ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ФЛУОРО-5 ДЕВА

FLUОRO-5 DEVA

Препаратнинг савдо номи: Флуоро-5 Deva.

Таъсир этувчи модда (ХПН): 5 – фторурацил.

Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат

Таркиби:

Ҳар бир флакон қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 1000 мг фторурацил;

ёрдамчи моддалар: натрий гидроксиди, инъекция учун сув.

Таърифи: тиниқ рангсиз ёки деярли рангсиз эритма.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита (антиметаболит).

АТХ коди: L01BC02.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Фторурацил – ўсмаларга қарши (цитостатик) восита, урацилнинг антиметаболити. Фторурацил ДНК синтезини бузади ва рак хужайраларининг бўлинишини сусайтириб, тузилиши етилмаган РНК ҳосил бўлишини чақиради. Таъсир механизми уни
5-фтордезоксиуридин-монофосфат ва 5-фторурацил трифосфатга метаболик айланиши билан белгиланади. 5-фтордезоксиуридин-монофосфат – тимидинсинтетаза ферментининг рақобатли ингибитори, у дезоксирибонуклеин кислотасининг синтезини блокланишига олиб келади. Дезоксиуридил кислотасининг метил гуруҳи реакциясини ва уни тимидил кислотасига айланишини блоклайди, бу тимидиннинг танқислигига олиб келади. Фторурацил уридин трифосфати ўрнига рибонуклеин кислотасининг структурасига
5-фторуридин трифосфатни киритилиш йўли билан унинг синтезини бостиради. Бу рибонуклеин кислотасининг процессингини ва оқсил синтезини бузилишига олиб келади.

Фторурацил юқори миелотоксиклик ва гастроинтестинал токсикликка эга. Таъсирининг максимал самарадорлиги пролифератив тўқималарда (суяк кўмиги, тери, шиллиқ қавати) кузатилади. Кўпчилик ўсмаларга қарши препаратлардан фарқли равишда препарат меъда-ичак йўлларининг ўсмаларида самарали.

Нисбатан кам заҳарли, айниқса кучли суяк кўмиги ва меъда-ичак йўлларининг фаолиятини бузади.

Фармакокинетикаси

Вена ичига ёки артерия ичига юборилганидан кейин фторурацил тез биотрансформацияга учрайди ва суяк кўмиги, меъда-ичак йўлларининг шиллиқ қавати ва ўсма тўқималари каби тез пролиферация қилувчи тўқималарда тақсимланади. Вена ичига юборилганида
5-фторурацилнинг биокираолишлиги тахминан 80% ни ташкил қилади. Тақсимланиш ҳажми тана вазнига 0,12 л/кг ни ташкил қилади, қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши тахминан 10% ни ташкил қилади. Орқа мия суюқлиги ва бош мия тўқималарига кириб, гематоэнцефалик тўсиқ орқали осон ўтади. Асосан жигарда фаол метаболити – дигидро-     5-фторурацил хосил бўлиши билан метаболизмга учрайди, унинг ярим чиқарилиш даври 5-фторурацил ва фаол бўлмаган метаболитларига қараганда аҳамияти катта. Фторурацилнинг ярим чиқарилиш даври юборилаётган дозага боғлиқ ва 8-22 минутни ташкил қилади. Вена ичига юборилганидан кейин 3 соат ўтгач, ўзгармаган 5-фторурацил плазмада аниқланмайди. 5-фторурацил асосан ўпкалар орқали углевод икки оксиди кўринишида (60-80%) чиқарилади. Препаратнинг тахминан 7-20% буйраклар орқали ўзгармаган ҳолда 6 соат давомида чиқарилади (бу миқдорнинг 90% биринчи соат давомида чиқарилади). 5-фторурацилнинг буйрак клиренси минутига 170-180 мл ни ташкил қилади. 5-фторурацилнинг аҳамиятсиз миқдори сафро билан чиқарилади.

Қўлланилиши

Йўғон ва ингичка ичак ракида, сут бези ракида, қизилўнгач ракида, меъда ракида, меъда ости бези ракида, жигарнинг бирламчи ракида, тухумдонлар ракида, бачадон бўйни ракида, қовуқ ракида, бош ва бўйиннинг хавфли ўсмаларида, простата безининг ракида, буйрак усти безларининг ракида, жинсий олат ракида, вульва ракида, карциноид ўсмаларда монотерапия ёки бошқа антинеопластик воситалар билан мажмуада қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Доза ва даволаш схемаси пациентнинг ҳолати ва ракнинг турига қараб, шунингдек 5-фторурацил монотерапия кўринишида ёки бошқа препаратлар билан мажмуада қўлланганига қараб шахсий равишда танланади. Даволашни стационар шароитларида бошлаш керак.

Препарат вена ичига оқим билан ёки секин инфузия йўли билан, артерия ичига, бўшлиқ ичига юборилади.

5-фторурацилнинг суткалик дозаси 1 г дан ошмаслиги керак.

Қуйидаги дозалар ва тартиблар тавсия этилади:

• 500 мг/м2 ёки 12-13,5 мг/кг ҳар куни 3-5 кун давомида, курслар орасидаги интервал – 4 ҳафта;
• 600 мг/м2 ёки 15 мг/кг (юқори бир марталик доза 1 г) ҳафтада 1 марта, 6-10 доза;
• 600 мг/м2 1 ва 8 кунлари вена ичига бошқа цитостатиклар билан мажмуада;
• суткада 1 г/м2 вена ичига томчилаб 96-120 соат давомида доимий инфузия кўринишида.

Кальций фолинати билан бирга қўлланганида фторурацилнинг дозаси одатда 25-30% га камайтирилади.

Ножўя таъсирлари

Ножўя самараларини ривожланиш тез-тезлиги қуйидаги мезонларга мувофиқ таърифланган: жуда тез-тез – 10% дан кўп, тез-тез – 1% дан то 10% гача, тез-тез эмас – 0,1% дан то 1% гача, кам – 0,01% дан то 0,1% гача, жуда кам ҳолларда – 0,01% дан кам.

Қон яратиш аъзолари томонидан: жуда тез-тез: лейкопения, нейтропения; кам ҳолларда: агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Лейкоцитлар миқдорини энг ахамиятли пасайиши даволашнинг 9 кундан 14 кунгача (хатто 25 кунгача), тромбоцитларнинг – 7 кундан 17 кунгача кузатилади.

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: жуда тез-тез: иштаҳани пасайиши, меъда-ичак йўллари шиллиқ қаватини яллиғланиши ёки яраланиши (шу жумладан стоматит, эзофагит, фарингит, проктит); тез-тез: диарея, кўнгил айниши, қусиш, жиғилдон қайнаши, таъмни ўзгариши; тез-тез эмас: меъда-ичак йўлларидан қон кетиши, жигар фаолиятини бузилиши; жуда кам ҳолларда: жигар хужайраларини шикастланиши, жигарни летал некрози.

Юрак-қон томир тизими томонидан: тез-тез эмас: юрак соҳасида оғриқлар, аритмиялар, ишемия, гипотензия, тромбофлебит; кам ҳолларда: миокард инфаркти, юрак етишмовчилиги.

Нерв тизими томонидан: тез-тез: ўткинчи қайтувчи церебрал синдром (атаксия, онгни чалкашиши, экстрапирамид харакат ва кортикал бузилишлар), уйқучанлик, эйфория, нистагм, ретробульбар неврит, бош оғриғи; жуда кам ҳолларда: лейкоэнцефалопатия, бош мия инфаркти (митомицин ёки цисплатин билан мажмуавий даволашда).

Сезги аъзолари томонидан: кам ҳолларда: конъюнктивит, кўз ёши йўлларининг стенози оқибатида ошиқча кўз ёши оқиши, ёруғликдан қўрқиш, кўрув нервининг неврити, пўстлоқли кўрлик (юқори дозаларда), кўришни бузилиши.

Сийдик-жинсий тизими томонидан: тез-тез эмас: буйрак етишмовчилиги, аменорея ёки азоспермияга олиб келувчи жинсий безлар фаолиятини қайтувчан сусайиши.

Тери ва тери қўшимчалари томонидан: тез-тез: алопеция (қайтувчан); тез-тез эмас: веналарга яқин терини тасмалар кўринишидаги гиперпигментацияси ёки депигментацияси, терини қуруқлиги, терини ёриқлари, эритема, тери қопламаларини қичишиши, телеангиоэктазиялар, тирноқ пластинкаларини ўзгариши ва тушиб кетиши (кам ҳолларда), фотосенсибилизация; кам ҳолларда: қўл-оёқ кафти эритродизестезияси синдроми (кейинги оғриқ, гиперемия ва шиш пайдо бўлиши билан кечувчи қўл ва оёқ панжаларида санчилишни хис қилиш).

Бошқалар: тез-тез эмас: иситма, кучсизлик; кам ҳолларда: бурундан қон кетиши, йўтал, хансираш, гиперурикемия, иккиламчи инфекцияларни ривожланиши, сепсис.

Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар

• фторурацилга ва/ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентига юқори сезувчанлик;
• яққол лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
• суяк кўмигида қон ҳосил бўлишини бузилиши;
• фаол қон кетиши;
• стоматитлар, оғиз бўшлиғи ва меъда-ичак йўллари шиллиқ қаватида яра хосил бўлиши;
• сохтамембраноз энтероколит;
• жигар фаолиятини яққол бузилиши;
• буйраклар фаолиятини яққол бузилиши;
• ҳомиладорлик;
• лактация даври;
• болалар;
• дигидропиримидин дегидрогеназа ингибиторлари (бривудин, соривудин) билан мажмуада қўллаш мумкин эмас.

Қўллашдаги эхтиёткорлик чоралари

Буйрак етишмовчилиги, жигар етишмовчилиги, вирус, замбуруғ ёки бактериал табиатли ўткир инфекцион касалликлари (шу жумладан туберкулез, сувчечак, ўраб олувчи темиратки), анамнезида юрак-қон томир касалликлари, ўсма хужайралари билан суяк кўмигининг инфильтрацияси, илгари ўтказилган нур билан даволаш ёки химиотерапия олган пациентларда препарат эҳтиёткорлик билан қўлланади.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Кальций фолинати фторурацилнинг терапевтик ва токсик самараларини кучайтиради.

Бошқа цитостатиклар ва интерферон-альфа билан мажмуада ҳам фторурацилнинг ўсмаларга қарши самарасини хам, токсиклигини хам кучайиши кузатилиши мумкин.

Митомицин билан давомли бирга қўлланганида гемолитик уремик синдромни пайдо бўлиши кузатилган.

Суяк кўмигининг фаолиятини сусайтирувчи бошқа препаратлар билан бирга мажмуавий даволашда, 5-фторурацилнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилади.

5-фторурацил ва антрациклинлар бир вақтда қўлланганида антрациклинларнинг кардиотоксик самараси кучайиши мумкин.

Эндоген ва фторланган пиримидинларнинг катаболизмига жавобгар бўлган дигидропиримидин дегидрогеназа ферментининг ингибиторлари (бривудин, соривудин) билан бир вақтда қабул қилинганида, 5-фторурацилнинг токсиклиги аҳамиятли ошади. Фторурацилни аминофеназопом, фенилбутазон ва сульфонамид билан даволашдан кейин ва бирга қўллаш мумкин эмас.

Хлордиазопоксид, дисульфирам, гризеофульвин ва изониазид 5-фторурацилнинг фаоллигини кучайтириши мумкин. Фторурацил вакцинацияга иммунологик жавобни пасайтириши мумкин. 5-фторурацил билан даволаш даврида тирик вакциналарни қўллаш, вируснинг репликациясини кучайишига олиб келиши мумкин. Левамизол 5-фторурацилнинг гепатотоксиклигини кучайтириши мумкин.

5-фторурацил, фолин кислотаси ва винорельбин бир вақтда қўлланганида, оғиз бўшлиғи ва меъда-ичак йўллари шиллиқ қаватининг жиддий яллиғланиши ривожланиши мумкин.

Махсус кўрсатмалар

5-фторурацил билан даволаш антиметаболитларни қўллаш тажрибасига эга бўлган шифокор-онколог кузатуви остида амалга оширилиши керак. Оғир токсик реакциялар, шу жумладан ўлим билан якунланувчи, ривожланиши хавфини эътиборга олиб, шифокор пациентни мумкин бўлган хавф ва зарурий эҳтиёткорлик чоралари хақида мукаммал хабардор қилиши шарт. Даволашни стационар шароитларида бошлаш керак.

5-фторурацил эритмасини қўллаш олдидан паст хароратлар таъсири остида чўкма хосил бўлган холда эритмани яхшилаб силкитатуриб, 60оС гача иситиш, ва сўнгра хона ҳароратигача совутиш керак. Агар чўкма эримаса, препаратни хавфли чиқиндиларни йўқотишни амалдаги норматив актларини хисоби билан утилизация қилиш керак.

5-фторурацил билан адекват танланган даволашда одатда лейкопения ривожланади. Лейкоцитларнинг минимал миқдори одатда даволашнинг биринчи курсида 7-14 кунлар орасидаги даврда кузатилади, лекин баъзида бу минимум  20 кундан кейин хам кузатилиши мумкин, даволашнинг 30 кунига келиб нормага қайтади. 5-фторурацил билан даволаш жараёнида хафтада камда бир марта қоннинг клиник тахлилини ўтказиш керак.

Стоматит, диарея, меъда-ичак йўлларидан ёки ҳар қандай бошқа жойдан қон кетиши пайдо бўлганида, бу симптомлар йўқолгунича препарат билан даволашни тўхтатиш керак.

Тана вазни аҳамиятли пасайганида, суяк кўмигининг фаолияти пасайганида, жигар ёки буйраклар фаолиятини бузилишида, катта жаррохлик аралашувлардан кейинги эрта операциядан кейинги даврда (30 кунгача), бошланғич доза 1/3 ёки 1/2 га камайтирилиши керак.

Илгари кичик чаноқ сохасига радиациянинг юқори дозалари таъсирига дучор қилинган ёки алкил гуруҳини ажратувчи препаратларни қабул қилган беморларга буюришда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Дигидропиримидин дегидрогеназа ферментининг ингибиторлари (бривудин, соривудин) билан бир вақтда қабул қилинганида, 5-фторурацилнинг токсиклиги аҳамиятли ошади,  эндоген ва фторланган пиримидинларнинг фаоллигини тиклаш учун, 5-фторурацил препаратини қабул қилиш олдидан танаффус қилиш керак.

Эркаклар ва туғруқ ёшидаги аёллар 5-фторурацил билан даволаш вақтида ва кейин энг камида 3 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларини қўллашлари керак.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши

5-фторурацил D тоифадаги препаратларга киради.

Ҳомиладор аёлларда 5-фторурацилни қўллаш бўйича назоратланган тадқиқотлар йўқ, лекин, 5-фторурацилнинг фармакологик ва токсикологик хусусиятлари асосида, ҳомиладор аёлларга 5-фторурацил буюрилганида, у ҳомилага шикастловчи таъсир кўрсатиши мумкинлигини тахмин қилиш мумкин. Ҳайвонлардаги репродуктивликка таъсири бўйича ўтказилган тадқиқотларда 5-фторурацилни буюриш, эмбрионларнинг ўлимини ошиши ва тератоген таъсир билан бирга кечган, бу фторпиримидин ҳосилаларининг кутиладиган самараси ҳисобланади. 5-фторурацилни одам учун потенциал тератоген ҳисоблаш керак. Ҳомиладоролик вақтида 5-фторурацилни қўллаш мумкин эмас. Агар 5-фторурацил ҳомиладорлик вақтида буюрилса ёки агар бу препаратни қабул қилаётган пациентда ҳомиладорлик юз берса, уни ҳомила учун мумкин бўлган хавфи ҳақида огоҳлантириш керак. Репродуктив ёшидаги аёлларга 5-фторурацил билан даволашни фақат ишончли контрацепцияни қўллаш шарти билан буюриш керак.

5-фторурацил ва унинг метаболитларини кўкрак сути билан чиқарилиши номаълум. Одамнинг кўкрак сутига кўпчилик препаратлар тушиши, шунингдек эмизикли болаларда оғир ножўя реакциялар бўлиши мумкинлиги туфайли, эмизувчи онага 5-фторурацилни буюришдан сақланиш, ёки даволаниш даврида эмизишни тўхтатиш керак.

Транспорт воситалари, механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Уйқучанлик, бош оғриғи ва онгни чалкашиши каби ножўя самараларининг кўринишларини эҳтимоли туфайли, диққатни юқори жамлашни ва психомотор реакциялар тезлигини талаб қилувчи потенциал хавфли фаолият турлари билан шуғулланишда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати тугагандан сўнг ишлатилмасин. 

Дозани ошириб юборилиши

Симптомлари: уйқучанлик, кўнгил айниши, қусиш, диарея, ярали стоматит ва меъда-ичакдан қон кетиши, суяк кўмиги фаолиятини сусайиши (тромбоцитопения, лейкопения ва агранулоцитоз).

Даволаш: симптоматик. Фторурацилга специфик антидот номаълум.

Лейкоцитар ва тромбоцитар концентратлар трансфузиясини қўллаш мумкин, электролит балансини мувофиқлаштириш керак.

Чиқарилиш шакли

Кулранг бромбутилкаучук тиқинли ва пластик сариқ компонентли синдириб олинадиган алюмин қопқоқли қаҳрабо рангли шиша флаконлар (I тур). 1 флакондан йўриқномаси билан картон қутида.

Сақлаш шароити

25оС дан юқори бўлмаган хона ҳароратида сақлансин. Ёруғликдан ҳимоялансин ва оригинал ўрамда сақлансин. Совутгичда сақланмасин ва музлатилмасин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.