📜 Инструкция по применению РЕБЕТОЛ
💊 Состав препарата РЕБЕТОЛ
✅ Применение препарата РЕБЕТОЛ
📅 Условия хранения РЕБЕТОЛ
⏳ Срок годности РЕБЕТОЛ

ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

РЕБЕТОЛ

REBETOL®

 

Препаратнинг савдо номи: РЕБЕТОЛ

Таъсир этувчи модда (ХПН): рибавирин (ribavirin)

Дори шакли: капсулалар

Таркиби:

1 капсула қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 200 мг рибавирин;

ёрдамчи моддалар: микрокристалл целлюлоза, лактоза моногидрати, натрий кроскармеллоза, магний стеарати; капсула қобиғининг таркиби: титан диоксиди, желатин; капсулага ёзувларни тушириш учун сиёҳ таркиби: шеллак, сувсиз этанол, изопропанол, n-бутанол, пропиленгликоль, аммоний гидроксиди, FD&C хаворанг №2 алюмин лаки (Е132).

Таърифи: хира, оқ рангли, оқ рангли кукун сақловчи қаттиқ желатин капсулалар. Корпусига ҳаворанг сиёҳ билан “200 mg” ва ҳаворанг йўл, қопқоқчасига – “SP” ҳарфлари ва ҳаворанг йўл туширилган;

Фармакотерапевтик гуруҳи: бевосита таъсир этувчи вирусларга қарши воситалар; нуклеозидлар ва нуклеотидлар.

АТХ коди: J05A B04.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Ребетол (рибавирин) нуклеозидларнинг синтетик аналоги бўлиб, in vitro шароитда айрим РНК- ва ДНК-вирусларига нисбатан фаол. Сурункали С гепатитини рибавирин билан монотерапия, даволашни 6 – 12 ойидан кейин ва кейинги кузатишнинг 6 ойи давомида вируснинг элиминациясига (С гепатитининг РНК-вируси) ёки жигарнинг гистологик манзарасини яхшиланишига олиб келмайди. Лекин клиник синовларда рибавиринни пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуаси, пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b монотерапияси билан солиштирганда, даволашга жавоб даражасини ошишига олиб келган. Рибавиринни пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуаси туфайли С гепатити вирусига самарани ўзгартириш механизми номаълум.

Фармакокинетикаси

Бир марталик доза ичга қабул қилинганидан кейин рибавирин осон сўрилади (Тmax=1,5 с) ва организмда тез тақсимланади. Организмдан чиқарилиш фазаси узоқ вақтни эгаллайди. Бир марталик дозани сўрилиши, тақсимланиши ва чиқарилишини ярим даврлари мувофиқ 0,05, 3,73 ва 79 соатларни ташкил қилади. Рибавирин жадал сўрилади; нишонланган дозанинг тахминан 10% ахлат билан чиқарилади. Лекин мутлоқ биокираолишлиги тахминан 45%-65% ни ташкил қилади, бу, эхтимол, биринчи ўтиш метаболизми билан боғлиқ. Рибавериннинг 200 мг дан 1200 мг гача миқдордаги бир марталик дозалари қабул қилинганида, доза ва биокиралишлиги (AUCtf) кўрсатгичи орасида тўғри чизиқли боғлиқлик бор. Тақсимланиш ҳажми тахминан 5000 л ни ташкил қилади. Ребетол плазма оқсиллари билан боғланмайди.

Рибавиринни плазма ташқари йўли билан олиб ўтилиши эритроцитлар учун айниқса батафсил ўрганилган; ташилишни асосан еs тур мувозанатловчи нуклеозидли олиб ўтувчи иштирокида юз бериши кўрсатилган. Бу тур олиб ўтувчи деярли барча тур хужайраларда мавжуд ва рибавириннинг катта тақсимланиш хажмини белгиловчи омил бўлиши мумкин. Янги қон/плазмадаги рибавириннинг концентрациясини нисбати – тахминан 60:1, янги қондаги рибавириннинг ошиқчаси эритроцитларда алоҳида рибавириннинг нуклеотидлари кўринишида мавжуд бўлади.

Рибавирин икки йўл билан метаболизмга учрайди: 1) қайтувчи фосфорланиш ва
2) парчаланувчи айланиш, унга дерибозилация ва триазолли карбоксил метаболити хосил бўлиши билан амидли гидролиз киради. Рибавириннинг ўзи ва унинг метаболитлари – триазолкарбоксамид ва триазолкарбон кислотаси – организмдан сийдик билан чиқарилади.

Бир марталик доза перорал қўлланганидан кейин рибавирин фармакокинетикани юқори интер- ва интрасубъектив ўзгарувчанликни намойиш қилади (AUC ва Cmax кўрсатгичлар учун интрасубъектив ўзгарувчанлик тахминан 30% ни ташкил қилади), бу жигар орқали биринчи ўтишда экстенсив метаболизми, шунингдек қон тизими  учун ҳам, ҳамда ташқи олиб ўтиши билан боғлиқ бўлиши мумкин.

Кўп марта қўлланганида рибавирин жигарда экстенсив тўпланади; кўп марта қабул қилинганида ва бир марта қабул қилингандаги биокираолишлигининг (AUCtf) кўрсатгичларини нисбати олтига тенг. Перорал қабул қилинганида (600 мг кунига икки марта) рибавириннинг плазмадаги стационар концентрациясига 4-нчи ҳафтанинг охирида эришилган; бунда у тахминан 2200 мг/мл ни ташкил қилган. Қабул қилиш тўхтатилганидан кейин рибавириннинг ярим чиқарилиш даври тахминан 298 соатни ташкил қилган, бу, эҳтимол, уни плазмадан ташқари структуралардан секин чиқарилишини кўрсатади.

Уруғ суюқлигига кириш қобиляти

Рибавиринни уруғ суюқлигига кириш қобилияти ўрганилган. Уруғ суюқлигидаги рибавириннинг концентрацияси, қон зардобидагига нисбатан тахминан 2 марта юқори. Лекин даволанаётган эркак билан жинсий алоқадан кейин аёлдаги рибавириннинг тизимли экспозицияси, қон плазмасидаги рибавириннинг терапевтик концентрациялари билан солиштирганда жуда чекланган бўлиб қолади.

Рибавириннинг бир марталик перорал дозасининг биокираолишлиги ёғларни юқори сақловчи овқат билан бир вақтда қабул қилинганида ошади (икки кўрсатгичлари AUCtf ва Cmax 70% га ошади). Эҳтимол, бу текширишдаги биокираолишлигини ошиши секинлашган ташилиши ёки ўзгарган рН ҳисобига юз берган. Бу тадқиқотнинг клиник аҳамияти номаълум. Самарадорлигини бахолаш бўйича асосий клиник тадқиқотда, рибавириннинг максимал плазма концентрациясига эришиш учун пациентларга рибавиринни овқат билан бирга қабул қилиш таклиф этилган.

Буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда рибавириннинг фармакокинетикаси бир марта қабул қилинганида, назорат билан солиштирганда (креатин клиренси >90 мл/мин) ўзгаради (AUCtf ва Cmax кўрсатгичлари ошади). Бу ўзгаришлар, кўпроқ бундай беморларда хақиқий клиренсни пасайиши билан боғлиқ. Рибавириннинг концентрацияси гемодиализда аҳамиятли ўзгармайди.

Оғирлиги паст, ўртача ёки яққол даражали жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью таснифи бўйича А, В ёки С турлари) бўлган беморларга бир марталик доза юборилганида рибавириннинг фармакокинетикаси, назорат гуруҳидаги соғлом шахслардаги рибавириннинг фармакокинетикасига ўхшаш.

65 ёшдан ошган беморларда ёшга қараб капсулалардаги рибавириннинг фармакокинетикасини аҳамиятли ўзгаришлари аниқланмаган.

Популяцион фармакокинетик таҳлил 4 назоратли клиник тадқиқотларни ишлатиш билан қон зардобидаги (намуналарни кам олишда) концентрацияни даражаларига нисбатан ўтказилган. Клиренснинг кўрсатгичларида ишлаб чиқилган модель, тана вазни, жинс, ёш ва қон зардобидаги креатинин асосий ковариатлар бўлганини кўрсатган. Эркакларда клиренс, аёлларга қараганда тахминан 20% га юқори бўлган. Тана вазни кўрсатгичи билан клиренс ошган ва 40 ёшдан ошганларда пасайган. Бу ковариатларни рибавириннинг клиренсига таъсири, аҳамиятли ўзгарувчанлиги сабабли чекланган клиник ахамиятга эга, у ушбу тахлил моделида хисобга олинмаган.

Ребетолнинг капсула шакли сурункали С гепатити бўлган 5-16 ёшли болалардаги фармакокинетикаси, катталардаги билан ўхшаш.

Қўлланилиши

Учта препаратлар билан даволаш схемаси. Ребетол боцепревир ва пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада жигарнинг компенсацияланган касаллиги билан сурункали С гепатити бўлган, илгари даволанмаган ёки олдинги даволаш самарасиз бўлган катта (18 ёшли ва катта) пациентларни даволаш учун кўрсатилган.

Агар Ребетол препарати пегинтерферон альфа-2b ва боцепревир билан мажмуада қўлланса, бу препаратларнинг қўллаш бўйича йўриқномалари билан танишиш керак.

Иккита препаратлар билан даволаш схемаси. Ребетол катталар, ўсмирлар ва 3 ёшли ва ундан катта болаларда сурункали С гепатитини даволаш учун кўрсатилган: препаратни фақат пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуада қўллаш керак. Ребетолни монотерапия сифатида қўллаш мумкин эмас.

Агар Ребетол препарати пегинтерферон альфа-2b ва интерферон альфа-2b билан мажмуада қўлланса, бу препаратларнинг қўллаш бўйича йўриқномалари билан танишиш керак.

Ребетол препаратини интерфероннинг бошқа шакллари (масалан, альфа-2b бўлмаган шакллари) билан мажмуада қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги бўйича маълумотлар йўқ.

Илгари даволанмаган пациентлар.

Катталар (18 ёшли ва катта).

Ребетол қуйидагиларда кўрсатилган:

  • учта препаратлар билан даволаш схемасида: пегинтерферон альфа-2b ва боцепревир билан мажмуада жигарнинг компенсацияланган касаллиги билан сурункали С гепатити (генотип 1) бўлган катта пациентларда;
  • иккита препаратлар билан даволаш схемасида: пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуада илгари даволанмаган сурункали С гепатити бўлган катта пациентларда, жигар фаолиятининг декомпенсацияси бўлмаганда, АЛТ ва С гепатити вирус РНК даражаси юқори бўлганида;
  • иккита препаратлар билан даволаш схемасида: пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада компенсацияланган циррози ва/ёки клиник барқарор ёндош ОИТВ-инфекцияси бўлган пациентларда сурункали С гепатитини даволаш учун.

3 ёш ва ундан катта болалар, ўсмирлар.

Ребетол илгари даволанмаган, жигар фаолиятининг декомпенсацияси бўлмаган ва С гепатити вируси РНК си бўлган 3 ёшли ва ундан катта болаларда, шунингдек ўсмирларда пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуада сурункали С гепатитини даволаш учун кўрсатилган.

Агар катта ёшга етгунча даволашни қолдириш масаласи ҳал қилинаётган бўлса, мажмуавий даволаш ўсишни кечикишини чақиришини ёдда тутиш керак, у айрим пациентларда қайтмас бўлиши мумкин. Даволаш хақидаги қарор шахсий равишда асосда қабул қилиниши керак.

Илгари даволанган пациентлар.

Катталар.

Ребетол қуйидагиларда кўрсатилган

  • учта препаратлар билан даволаш схемасида: пегинтерферон альфа-2b ва боцепревир билан мажмуада жигарнинг компенсацияланган касаллиги билан сурункали С гепатити (генотип 1) бўлган катта пациентларда;
  • иккита препаратлар билан даволаш схемасида: пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада сурункали С гепатити бўлган пациентларда, уларда фақат интерферон альфа (полиэтиленгликоль билан боғланган ёки боғланмаган (пегилирланган ёки пегирилланмаган)) ёки унинг рибавирин билан мажмуаси билан илгариги даволаш самарасиз бўлганда;
  • иккита препаратлар билан даволаш схемасида: пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада сурункали С гепатити бўлган пациентларни даволаш учун, уларда интерферон альфа билан илгариги монотерапия бошидан самарасиз бўлган (даволаш курсини тамомланиши вақтида АЛТ ни нормаллашиши), лекин кейинчалик қайталаниш юз берган.

Қўллаш усули ва дозалари

Даволаш ва назоратни сурункали С гепатитини даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор ўтказиши керак.

Ребетол пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуада (иккита препаратлар билан даволаш схемаси), ёки сурункали С гепатити (генотип 1) бўлган катталарда – боцепревир ва пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада (учта препаратлар билан даволаш схемаси) қўлланиши керак.

Уларни буюриш хақидаги маълумотлар бўйича боцепревир ва пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b нинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномалари билан танишиш керак.

Дозалаш.

Ребетол препаратининг дозаси пациентнинг тана вазнига боғлиқ. Ребетол (капсулалар) ҳар куни, овқат билан, икки марта (эрталаб ва кечқурун) ичга қабул қилинади.

Катта пациентлар.

Ребетол препаратининг дозаси пациентнинг тана вазнига боғлиқ (1-жадвалга қаранг).

Ребетол пегинтерферон альфа-2b (ҳафтада 1,5 мкг/кг), ёки интерферон альфа-2b (3 млн. ХБ ҳафтада 3 марта) билан мажмуада қўллаш керак. Мажмуавий даволаш схемасини танлаш, танланган мажмуанинг кутилаётган самарадорлиги ва хавфсизлигини хисоби билан, хар бир пациент учун шахсий равишда ўтказилади. Агар боцепревир учта препаратлар билан даволаш схемасида ишлатилса, унинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан танишиш керак.

1-жадвал. С гепатити вируси моноинфекцияси ёки С гепатити вируси коинфекцияси ва ОИТВ бўлган, шунингдек генотипдан қатъий назар, пациентлар учун Ребетол препаратининг дозаси (тана вазнига қараб)
Пациентнинг тана вазни, кг Ребетол препаратининг суткалик дозаси, мг 200 мг ли капсулалар миқдори
< 65    800 4 (2 эрталаб, 2 кечқурун)
65-80 1000 5 (2 эрталаб, 3 кечқурун)
81-105 1200 6 (3 эрталаб, 3 кечқурун)
>105 1400 7 (3 эрталаб, 4 кечқурун)

Ребетол (капсулалар) препаратини боцепревир ва пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада ёки пегинтерферон альфа-2b билан қўллаш.

Илгари даволанмаган пациентлардаги даволаш давомийлиги.

Учта препаратлар билан даволаш схемаси. Боцепревир ва пегинтерферон альфа-2b нинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномалари билан танишиш керак.

Иккита препаратлар (пегинтерферон альфа-2b) билан даволаш схемаси.

Турғун вирусологик жавоб ривожланишини прогнозлаш. С гепатити вируси РНК сини йўқолишига ёки 4 ёки 12 ҳафта даволашдан кейин адекват вирусологик жавобга эришилмаган С гепатити вирусининг 1 генотипи билан инфекцияланган пациентларда, турғун вирусологик жавобни ривожланиш эҳтимоли жуда паст; даволашни тўхтатиш масаласини кўриш керак.

  • Генотип 1:
  • 12 ҳафта даволашдан кейин С гепатити вируси РНК сини йўқотилишига эришилган пациентларда, даволашни 9 ой давомида давом эттириш керак (умумий, 48 ҳафта даволаш);
  • Даволашнинг 12-нчи ҳафтасида С гепатити вируси РНК сини даражасини пасайиши ≥2 log ни ташкил қилган пациентлар, даволашнинг 24-нчи ҳафтасида қайта текширилишлари керак ва агар С гепатити вируси РНК си аниқлаш чегарасидан ташқарида бўлса, даволашни тўлиқ курс тугагунича давом эттириш керак (умумий, 48 ҳафта даволаш). Агар 24-нчи ҳафтада С гепатити вируси РНК сини даражаси аниқланса, даволашни тўхтатиш масаласини кўриш керак:
  • Генотип 1 инфекцияси ва вирус юкламаси паст (<600000 ХБ/мл) бўлган пациентларда, уларда 4-нчи ҳафтада С гепатити вируси РНК сини йўқотилишига эришилади ва 24-нчи ҳафтада сақланади, даволаш 24-нчи ҳафтада тўхтатилади ёки қўшимча 24 ҳафта давомида давом эттирилади (умумий, 48 ҳафта даволаш). Лекин 24 ҳафталик даволаш курси, 48 ҳафталик даволаш курсига қараганда, қайталанишнинг юқорироқ хавфи билан бирга кечади.
  • Генотип 2 ёки 3: иккита препаратлар билан тавсия этилган даволаш давомийлиги,  С гепатити вируси коинфекцияси ва ОИТВ бўлган пациентлардан ташқари, барча пациентлар учун 24 ҳафтани ташкил қилади, улар даволашни 48 ҳафта давомида олишлари керак.
  • Генотип 4: одатда генотип 4 вируси билан инфекцияланган пациентлар, гарчи чекланган клиник маълумотлар (n=66) бу пациентларда ва генотип 1 бўлган пациентларда иккита препаратлар билан даволаш давомийлигининг ўхшашлигини кўрсатсада, даволашга оғирроқ бериладилар.

Илгари даволанмаган, С гепатити вируси ва ОИТВ  билан коинфекцияланган пациентларда даволаш давомийлиги.

Иккита препаратлар билан даволаш схемаси.  Ребетол препаратини қўллашнинг тавсия этилган давомийлиги (дозалаш тана вазнига қараб) С гепатити вируси ва ОИТВ  билан коинфекцияланган пациентларда, генотипдан қатъий назар 48 ҳафтани ташкил қилади

(1-жадвалга қаранг).

С гепатити вируси ва ОИТВ  билан коинфекцияси бўлган пациентларда жавобни ривожланиши ёки йўқлигини прогнозлаш. Даволашнинг 12 ҳафтасидаги эрта вирусологик жавоб (вирусологик юкламани 2 log га пасайиши сифатида белгиланган ёки С гепатити вируси РНК даражаси аниқлаш даражасидан паст турғун вирусологик жавоб ривожланишига нисбатан прогностик омил хисобланади. Ребетолни пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада қабул қилган, С гепатити вируси ва ОИТВ коинфекцияси бўлган пациентларда турғун вирусологик жавоб ривожланишига нисбатан салбий прогноз кўрсатгичи 99% (67/68; 1-тадқиқот) ни ташкил қилган. С гепатити вируси ва ОИТВ коинфекцияси бўлган, иккита препаратлар билан даволаш схемасини қабул қилган пациентлар орасида ижобий прогноз кўрсатгича 50% (52/104) ни ташкил қилган.

Такрорий даволанган пациентларда даволаш давомийлиги.

Учта препаратлар билан даволаш схемаси. Боцепревир ва пегинтерферон альфа-2b нинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан танишиш керак.

Иккита препаратлар (пегинтерферон альфа-2b) билан даволаш схемаси.

Турғун вирусологик жавоб ривожланишини прогнозлаш. Даволашни 12-нчи ҳафтасида зардобдаги С гепатити вируси РНК сини даражаси аниқлаш даражасидан паст бўлган, генотипидан қатъий назар барча пациентлар, иккита препаратлар билан 48 ҳафталик даволаш курсини олишлари керак. 12-нчи ҳафтада вирусологик жавобга (С гепатити вируси РНК даражаси аниқлаш чегарасидан паст)  эришилмаган пациентларни такрорий даволашда, 48 ҳафта даволашдан кейин турғун вирусологик жавоб ривожланишини эҳтимоли кам.

Вирусологик жавоб кузатилмаган генотип 1 бўлган пациентларда давомийлиги 48 ҳафтадан кўпроқ бўлган полиэтиленгликоль билан боғланган интерферон альфа-2b ва рибавирин мажмуаси билан такрорий даволаш ўрганилмаган.

Ребетол (капсулалар) препаратини интерферон альфа-2b билан мажмуада қўллаш (фақат иккита препаратлар билан даволаш схемаси).

Интерферон альфа-2b қўллашдаги даволаш давомийлиги. Клиник тадқиқотларнинг тажрибасига асосланиб, иккита препаратлар билан тавсия этилган даволаш давомийлиги камида 6 ойни ташкил қилади. Бу клиник тадқиқотлар вақтида пациентлар йил давомида даволанганлар; даволашнинг 6 ойидан кейин вирусологик жавобга (С гепатити вируси РНК даражаси аниқлаш чегарасидан паст) эришилмаган пациентларда, турғун вирусологик жавоб ривожланишини (С гепатити вируси РНК даражаси даволаш курси тугаганидан кейин 6 ой давомида аниқлаш чегарасидан паст) эхтимоли жуда паст бўлган.

  • Генотип 1. 6 ой даволашдан кейин С гепатити вируси РНК си бўлмаган пациентларда, иккита препаратлар билан даволашни кейинги 6 ой давомида давом эттириш керак (умуман 1 йил).
  • Генотип 1. Бўлмаган 6 ой даволашдан кейин С гепатити вируси РНК сига салбий тести бўлган 1 ёшгача бўлган пациентларда иккита препаратлар билан даволашни узайтириш хақидаги қарор, бошқа прогностик омилларга (масалан, 40 ёшдан катта пациентлар, эркак жинси, жигарни кўприксимон фибрози) асосланиши керак.

Болалар (иккита препаратлар билан даволаш схемаси).

Болалар ва ўсмирларда Ребетол препаратининг дозаси тана вазнига қараб, пегинтерферон альфа-2b ва интерферон альфа-2b – тана юзасининг майдонига қараб аниқланади.

Болалар учун пегинтерферон альфа-2b билан мажмуавий даволашда дозалаш.

Пегинтерферон альфа-2b нинг тавсия этилган дозаси суткада 15 мг/кг дозадаги Ребетол препарати билан мажмуада ҳафтасига 60 мкг/м2 ни (тери остига)  ташкил қилади (2-жадвалга қаранг).

Болалар учун интерферон альфа-2b билан мажмуавий даволашда дозалаш.

Болалар иштирокидаги клиник тадқиқотларда рибавирин ва интерферон альфа-2b мувофиқ суткада 15/мг/кг ва ҳафтада 3 млн. ХБ/м2 дозаларда қўлланган (2-жадвалга қаранг).

2жадвал. Интерферон альфа-2b, пегинтерферон альфа-2b мажмуасини қўллашда болалар учун Ребетол препаратининг дозаси (тана вазнига қараб)
Пациентнинг тана вазни, кг Ребетол препаратининг суткалик дозаси, мг 200 мг ли капсулалар миқдори
47–49 600 3 (1 эрталаб, 2 кечқурун)
50-65 800 4 (2 эрталаб, 2 кечқурун)
> 65 Катталар учун дозалашга мувофиқ келади (1 жадвалга қаранг.

Болаларда даволаш давомийлиги.

  • Генотип 1. Иккита препаратлар билан тавсия этилган даволаш давомийлиги 1 йилни ташкил қилади. Болаларда стандарт интерферон билан мажмуавий даволаш бўйича клиник маълумотларни экстраполяциясига мувофиқ (интерферон альфа-2b/Ребетол учун салбий прогноз кўрсатгичи – 96%), 12-нчи ҳафтада вирусологик жавобга эришилмаган пациентларда, турғун вирусологик жавобга эришишни эхтимоли жуда паст. Шунинг учун агар 12-нчи ҳафтада С гепатити вируси РНК даражаси, дастлабки кўрсатгичи билан солиштирганда <2 log10 пасайган ёки агар 24-нчи ҳафтада С гепатити вируси РНК даражалари аниқланса, болалар ва ўсмирларда даволашни тўхтатиш тавсия этилади.
  • Генотип 2 ёки 3. Иккита препаратлар билан тавсия этилган даволаш давомийлиги 24 ҳафтани ташкил қилади.
  • Генотип 4. Клиник тадқиқотларда фақат генотип 4 бўлган 5 болалар ва ўсмирларда пегинтерферон альфа-2b/Ребетол мажмуаси билан даволанганлар. Иккала препаратлар билан тавсия этилган даволаш давомийлиги 1 йилни ташкил қилади. Агар пегинтерферон альфа-2b ва Ребетол препарати мажмуасини қабул қилаётган болалар ва ўсмирларда даволашнинг 12-нчи ҳафтасида даражалариС гепатити вируси РНК даражалари дастлабки кўрсатгичи билан солиштирганда <2 log10 пасайган ёки агар 24-нчи ҳафтада С гепатити вируси РНК даражалари аниқланса, даволашни тўхтатиш тавсия этилади.

Барча пациентлар учун дозани модификация қилиш.

Мажмуавий даволаш. Ребетол препарати ва пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b ёки Ребетол препарати, пегинтерферон альфа-2b ва боцепревир билан мажмуавий даволаш вақтида оғир ножўя реакциялар ёки лаборатория кўрсатгичларида патологик оғишлар пайдо бўлганида, ножўя реакциялар йўқолгунича дозани модификация қилиш керак (3-жадвалда кўрсатилганидек). Боцепревирнинг дозасини пасайтириш тавсия этилмайди. Дозаларни модификация қилиш бўйича қўлланма клиник тадқиқотлар давомида ишлаб чиқилган (3-жадвал). Даволашнинг натижалари учун даволаш схемасига риоя қилиш мухим бўлиши мумкинлиги туфайли, доза тавсия этилган стандарт дозага максимал яқин сақланган бўлиши керак. Самарадорлик натижаларига рибавириннинг дозасини пасайтиришни потенциал салбий таъсирини истисно қилиш мумкин эмас.

3-жадвал. Мажмуавий даволашда лаборатория кўрсатгичларидан келиб чиқиб, дозаларни модификация қилиш бўйича қўлланма
Лаборатория кўрсатгичлари Фақат Ребетол препаратининг суткалик дозасини пасайтириш (1 изохга қаранг)      агар: Фақат пегинтерферон

альфа-2b ёки интерферон альфа-2b

дозасини пасайтириш

(2 изохга қаранг)

агар:

Мажмуавий даволашни тўхтатиш, агар**:
Гемоглобиннинг миқдори < 10 г/дл < 8,5 г/дл
Катталар

– анамнезида юрак касал-лиги (барқарор кечиши) бўлган пациентларда ге-моглобиннинг миқдори.

Болалар ва ўсмирлар

қўлланмайди

Даволаш вақтида хар қандай 4 ҳафта давомида гемоглобиннинг миқдори

≥ 2 г/дл га пасайтирилган (пасайган дозани доимо қўллаш)

Доза пасайтирилганидан кейин 4 ҳафта ўтгач < 12 г/дл
Лейкоцитлар миқдори                 – <1,5 х 109 < 1,0 х 109
Нейтрофиллар миқдори                 – < 0,75 х 109 < 0,5 х 109
Тромбоцитлар миқдори                – < 50 х 109/л (катталар);

< 70 х 109/л (болалар ва ўсмирлар)

< 25 х 109/л (катталар);

< 50 х 109/л (болалар ва ўсмирлар)

Боғланмаган билирубиннинг миқдори                –                 – 2,5 х ВГН*
Боғланган билирубиннинг миқдори >  5 мг/дл                 – > 4 мг/дл (катталар); > 5 мг/дл (4 ҳафтадан кўпроқ) (интерферон альфа-2b қабул қилаётган болалар ва ўсмирлар)

ёки

> 4 мг/дл (4 ҳафтадан кўпроқ) (пегинтер-ферон альфа-2b қабул қилаётган болалар ва ўсмирлар)

Қон зардобида креати-ниннинг миқдори                 –                 – > 2,0 мг/дл
Креатинин клиренси

(КК)

               –                 – Агар КК <50 мл/мин бўлса Ребетол препа-рати бекор қилинади
АЛТ ёки АСТ                –                   – Бошланғич даража-дан 2 х қиймати ва

> 10 х НЮГ*

* НЮГ – норманинг юқори чегараси.

** Дозани модификация қилиш ва препаратни бекор қилиш бўйича полиэтиленгликоль билан боғланган интерферон альфа-2b ва интерферон альфа-2b ни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномалари билан танишиш керак.

  1. Изох. Катта пациентларда Ребетол препаратининг дозасини 1-нчи пасайтириш – суткада 200 мг га (1400 мг қўллаётган пациентлардан ташқари, улар учун дозани суткада 400 мг га пасайтириш керак). Зарурати бўлганида, Ребетол препаратининг дозасини 2-нчи пасайтириш қўшимча суткада 200 мг ни ташкил қилади. Ребетол препаратининг дозаси суткада 600 мг гача пасайтирилган пациентлар, 1 капсулани (200 мг) эрталаб ва 2 капсулани (200 мг дан) кечқурун қабул қилишлари керак.

Ребетол препарати ва пегинтерферон альфа-2b қабул қилаётган болалар ва ўсмирларда Ребетол препаратининг дозасини 1-нчи пасайтириш – суткада 12 мг/кг га, Ребетол препаратининг дозасини 2-нчи пасайтириш – суткада 8 мг/кг га. Ребетол препарати ва интерферон альфа-2b қабул қилаётган болалар ва ўсмирларда Ребетол препаратининг дозасини 1-нчи пасайтириш – суткада 7,5 мг/кг га.

  1. Изох. Катта пациентларда Ребетол препарати ва пегинтерферон альфа-2b билан даволанаётган катта пациентларда пегинтерферон альфа-2b дозасини 1-нчи пасайтириш – ҳафтада 1 мкг/кг гача. Зарурати бўлганида, пегинтерферон альфа-2b дозасини 2-нчи пасайтириш ҳафтада 0,5 мкг/кг гачани ташкил қилади.

Ребетол препарати ва пегинтерферон альфа-2b қабул қилаётган болалар ва ўсмирларда пегинтерферон альфа-2b дозасини 1-нчи пасайтириш – ҳафтада 40 мкг/м2 гача; пегинтерферон альфа-2b дозасини 2-нчи пасайтириш – ҳафтада 20 мкг/м2 гача

Ребетол препарати ва интерферон альфа-2b қабул қилаётган болалар ва ўсмирларда интерферон альфа-2b дозаси ярмига пасайтирилади.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари.

Буйрак фаолиятини бузилиши. Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда, бундай пациентларда креатининнинг кўринадиган клиренсини пасайиши оқибатида рибавириннинг фармакокинетикаси ўзгаради. Шу сабабга кўра Ребетол препаратини қўллашдан олдин барча пациентларда буйрак фаолиятини текшириш тавсия этилади. Креатинин клиренси < 50 мл/мин бўлган пациентларда Ребетол препаратини қўллаш мумкин эмас. Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларни анемия ривожланишига нисбатан кўпроқ текшириш керак. Агар қон зардобида креатининнинг даражаси
> 2,0 мг/дл гача ошса (3-жадвалга қаранг) Ребетол препарати ва пегинтерферон альфа-2b/ интерферон альфа-2b ни бекор қилиш керак.

Жигар фаолиятини бузилиши. Рибавирин ва жигар фаолияти орасида фармакокинетик ўзаро таъсир кузатилмаган. Шунинг учун жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда Ребетол препаратининг дозасига тузатиш киритиш зарурати йўқ. Жигар фаолиятини бузилишини оғир шакли ёки декомпенсацияланган циррози бўлган пациентларда рибавиринни қўллаш мумкин эмас.

Кекса ёшли пациентлар (≥ 65 ёш). Рибавириннинг фармакокинетикасига ёшни яққол таъсири кузатилмаган. Лекин, ёшроқ пациентлардаги каби Ребетол препаратини қўллашдан олдин буйрак фаолиятини текшириш керак.

18 ёшгача бўлган пациентлар. Ребетол 3 ёшли ва ундан катта болаларда, шунингдек ўсмирлар пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуада қўлланиши мумкин. Бундай пациентларда интерфероннинг бошқа шакллари (альфа-2b бўлмаган) қўлланганида Ребетолнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган.

С гепатити вируси ва ОИТВ коинфекцияси бўлган пациентлар. Тескари транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторларини (ТТНИ) рибавирин ва интерферон альфа-2b ёки пегинтерферон альфа-2b билан бирга даволанаётган пациентларда, митохондриал токсиклик, лактоацидоз ва жигар фаолиятининг декомпенсацияси пайдо бўлишининг хавфи юқори бўлиши мумкин. Антиретровирусли препаратнинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан танишиш керак.

Қўллаш усули

Ребетол препаратини перорал қўллаш керак. Утилизация ва ишлов бериш бўйича махсус чоралар талаб қилинмайди.

Ножўя таъсирлари

Катталар.

Учта препаратлар билан даволаш схемаси. Боцепревирнинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан танишиш керак.

Иккита препаратлар билан даволаш схемаси.

Ребетол (капсулалар) препаратининг хавфсизлиги илгари интерферонлар билан даволанмаган пациентлар иштирокидаги 4 клиник тадқиқотларнинг маълумотлари бўйича бахоланган: 2 тадқиқотларда Ребетол препарати интерферон альфа-2b билан мажмуада ва яна икки – пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада қўллашда ўрганилган.

Интерферон альфа-2b ва рибавирин билан даволанган пациентларда интерферон билан олдинги даволаш тугатилиши билан қайталанишдан кейин, шунингдек қисқароқ  даври давомида даволанганлар, эҳтимол, қуйида таърифланганга қараганда яхшироқ хавсизлик профилига эгалар.

4-жадвалда кўрсатилган ножўя реакциялар, илгари даволанмаган катталар иштирокидаги клиник тадқиқотлар давомида, 1 йил давомида даволанган ва препаратни постмаркетинг қўллаш давомида кузатилган. Айрим ножўя реакциялар, одатда интерферонни қўллаш билан боғлиқ бўлган, лекин С гепатитини даволашда (рибавирин билан мажмуада) пайдо бўлганлари ҳам 4-жадвалда кўрсатилган. Шунингдек интерферонлар билан монотерапияда пайдо бўлиши мумкин бўлган ножўя реакциялар бўйича пегинтерферон альфа-2b ва интерферон альфа-2b ни қўллаш бўйича йўриқномалар билан танишиш керак. Ножўя реакциялар тез-тезлигини камайиши тартибида аъзолар тизими синфлари бўйича кўрсатилган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача), тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача), кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача), жуда кам ҳолларда (<1/10000), номаълум. Гуруҳларда ножўя реакциялар пайдо бўлишини тез-тезлиги жиддийлигини камайиши тартибида кўрсатилган.

4-жадвал. Ребетол препарати полиэтиленгликоль билан боғланган интерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан клиник тадқиқотлар ёки постмаркетинг қўллашда хабар берилган ножўя реакциялар.
               Аъзолар тизими синфи Ножўя реакциялар
Инфекциялар ва инвазиялар
жуда тез-тез вирусли инфекция, фарингит
тез-тез бактериал инфекция (шу жумладан сепсис), замбуруғли инфекция, грипп, нафас йўлларининг инфекциялари, бронхит, герпес, синусит, ўрта отит, ринит, сийдик йўлларининг инфекциялари
тез-тез эмас инъекция қилинган жойдаги инфекция, нафас йўлларининг қуйи бўлимини инфекцияси
кам ҳолларда пневмония*
Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар (шу жумладан кисталар ва полиплар)
тез-тез Аниқланмаган ўсмалар
Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар
жуда тез-тез анемия, нейтропения
тез-тез гемолитик анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения
жуда кам ҳолларда апластик анемия*
номаълум ҳақиқий эритроцитар аплазия, идеопатик тромбоцитопеник пурпура, тромботик тромбоцитопеник пурпура
Иммун тизими томонидан бузилишлар
тез-тез эмас дорили ўта юқори сезувчанлик
Кам ҳолларда саркоидоз*, ревматоид артрит (биринчи марта ёки ёмонлашиши)
номаълум Вогт-Коянаги-Гарад синдроми, тизимли югурикли эритематоз, дарҳол тур ўта юқори сезувчанлик реакцияси, шу жумладан эшакеми, ангионевротик шиш, бронхоспазм, анафилаксия
Эндокрин тизими томонидан бузилишлар
тез-тез гипотиреоз, гипертиреоз
Метаболизм ва овқатланишнинг бузилишлари
жуда тез-тез анорексия
тез-тез гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, иштаҳани ошиши
тез-тез эмас қандли диабет, гипертриглицеридемия*
Руҳият томонидан бузилишлар
жуда тез-тез депрессия, хавотирлик, эмоционал беқарорлик, уйқусизлик
тез-тез суицидал фикрлаш, психоз, тажаввузкор хулқ, онгни чалкашиши, ажитация, ғазаб, кайфиятни ўзгариши, патологик хулқ, асабийлик, уйқуни бузилиши, либидони пасайиши, апатия, патологик тушлар, йиғлоқилик
тез-тез эмас суицидга уриниш, саросимали хуруж, галлюцинациялар
кам ҳолларда биполяр бузилишлар*
жуда кам ҳолларда суицид*
номаълум фикрлашни гомицидал йўналганлиги*, мания*, ментал статусни ўзгариши
Нерв тизими томонидан бузилишлар
жуда тез-тез бош оғриғи, бош айланиши, оғизни қуриши, диққатни жамлашни ёмонлашиши
тез-тез амнезия, хотирани ёмонлашиши, синкопе, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, таъмни йўқотилиши, гипестезия, гиперестезия, гипертония, уйқучанлик, диққатни бузилиши, тремор, дисгевзия
тез-тез эмас нейропатия, периферик невропатия
кам ҳолларда тутқаноқ хуружи (тиришишлар)*
жуда кам ҳолларда Цереброваскуляр қон кетиши*, цереброваскуляр ишемия*, энцефалопатия*, полиневропатия*
номаълум юз нервининг фалажи, мононевропатия
Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар
тез-тез кўришни бузилиши, кўришни ноаниқлиги, конъюнктивит, кўзларни таъсирланиши, кўзларда оғриқ, кўришни патологик ўзгариши, кўз ёши чиқарувчи безлар томонидан бузилишлар, кўзларнинг шиллиқ қаватини қуруқлиги
кам ҳолларда кўз тўр пардасига қон қуйилиши*, ретинопатия (шу жумладан макуляр шиш)*, кўз тўр пардаси артериясини окклюзияси*, кўз тўр пардаси венасини окклюзияси*, кўрув нерви дискининг шиши*, кўриш ўткирлигини йўқолиши ёки кўриш майдонини торайиши*, кўз тўр пардаси экссудатлари
Эшитиш ва лабиринт томонидан бузилишлар
тез-тез Вертиго, эшитишни ёмонлашиши/йўқолиши, қулоқларда жаранглаш, қулоқларда оғриқ
Юрак томонидан бузилишлар
тез-тез пальпитация, тахикардия
тез-тез эмас миокард инфаркти
кам ҳолларда кардиомиопатия, аритмия*
жуда кам ҳолларда юрак ишемияси*
номаълум перикардиал суюқлик*, перикардит*
Қон-томир тизими томонидан бузилишлар
тез-тез гипотензия, гипертензия, қонни оқиб келишлари
кам ҳолларда васкулит
жуда кам ҳолларда периферик ишемия*
Респиратор тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонида бузилишлар
жуда тез-тез диспноэ, йўтал
тез-тез бурундан қон кетиши, респиратор бузилишлар, нафас аъзоларида димланиш кўринишлари, синусларда димланиш кўринишлари, бурунни битиши, ринорея, нафас йўлларининг юқори бўлимларида секрецияни ошиши, фаринголарингеал оғриқ, қуруқ йўтал
жуда кам ҳолларда ўпка инфильтратлари*, пневмонит*, интерстициал пневмонит*
МИЙ томонидан бузилишлар
жуда тез-тез диарея, қусиш, кўнгил айниши, қорин оғриғи
тез-тез ярали стоматит, стоматит, оғиз бўшлиғида яра пайдо бўлиши, колит, қоринни ўнг юқори квадрантида оғриқ, диспепсия, гастроэзофагал рефлюкс*, глоссит, хейлит, қоринни дам бўлиши, милклардан қон кетиши, гингивит, шаклланмаган ахлат, тишлар томонидан бузилишлар, қабзият, метеоризм
тез-тез эмас панкреатит, оғиз бўшлиғида оғриқ
кам ҳолларда ишемик колит
жуда кам ҳолларда ярали колит*
номаълум периодантал бузилишлар, дентал бузилишлар
Гепатобилиар йўли томонидан бузилишлар
тез-тез гепатомегалия, сариқлик, гипербилирубинемия
жуда кам ҳолларда гепатотоксиклик (шу жумладан ўлим билан якунланиши)*
Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар
жуда тез-тез алопеция, қичишиш, терини қуруқлиги, тошма
тез-тез псориаз, псориазда холатни ёмонлашиши, экзема, фотосезувчанлик реакциялари, макулопапулёз тошма, эритематоз тошма, тунги терлаш, гипергидроз, дерматит, акне, фурункул, эритема, эшакеми, тери томонидан бузилишлар, қонталаш, тер ажралишини кучайиши, сочлар текстурасини патологик ўзгаришлари, тирноқлар томонидан бузилишлар*
кам ҳолларда тери саркоидози
жуда кам ҳолларда Стивенс-Джонсон синдроми*, токсик эпидермал некролиз*, кўп шаклли эритема*
Скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар
жуда тез-тез артралгия, миалгия, мушак-скелет оғриғи
тез-тез артрит, белда оғриқ, мушак спазмлари, оёқ-қўлларда оғриқ
тез-тез эмас суякларда оғриқ, мушак кучсизлиги
кам ҳолларда рабдомиолиз*, миозит*
Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар
тез-тез тез-тез сийиш, полиурия, сийдикнинг патологик ўзгаришлари
кам ҳолларда буйрак етишмовчилиги, буйраклар фаолиятини бузилиши*
жуда кам ҳолларда нефротик синдром*
Репродуктив тизими ва сут безлари томонидан бузилишлар
тез-тез

 

 

аёллар: аменорея, меноррагия, хайз кўришни                                                   бузилишлари, дисменорея, сут безида оғриқ,

овариал бузилишлар, вагинал ўзгаришлар;

эркаклар: импотенция, простатит, эректил дисфункция.

Сексуал фаолиятни бузилишлари ( аниқланмаган

Умумий холатни ва препаратни қўллаш усули билан боғлиқ бўлган бузилишлар
жуда тез-тез инъекция жойида яллиғланиш, инъекция жойида реакция, чарчоқлик, этни увишиши, пирексия, гриппсимон касаллик, астения, таъсирчанлик
тез-тез кўкрак қафасида оғриқ, кўкрак қафасида дискомфорт, периферик шишлар, лоҳаслик инъекция жойида оғриқ, ўзини хис қилишни патологик ўзгаришлари, чанқоқлик
тез-тез эмас юзни шиши
кам ҳолларда инъекция жойида некроз
Текшириш
жуда тез-тез тана вазнини камайиши
тез-тез                                                                     юракда шовқин
* Рибавирин доимо альфа интерферон билан қўлланиши ва кўрсатилган ножўя реакциялар постмаркетинг қўллаш давомида кузатилгани туфайли, бу уларнинг тез-тезлигини аниқ аниқлаш имкониятини бермайди, бунинг оқибати сифатида бу реакцияларнинг тез-тезлиги рибавирин интерферон альфа-2b (полиэтиленгликоль билан боғланган ёки боғланмаган) мажмуада қўлланган клиник тадқиқотларнинг маълумотлари бўйича аниқланган.

Ребетол ва пегинтерферон альфа-2b қабул қилган 30% пациентларда, ва Ребетол ва интерферон альфа-2b қабул қилган 37% пациентларда гемоглобиннинг концентрациясини >4 г/дл гача пасайиши кузатилган. Ребетолни пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуада қабул қилган 14% катта пациентларда ва 7% болалар ва ўсмирларда гемоглобиннинг миқдорини 10 г/дл дан камга пасайиши кузатилган.

Анемия, нейтропения ва тромбоцитопениянинг кўпчилик холлари оғирлик даражаси енгил (ЖССТ таснифи бўйича 1-2 даражали) бўлган, Ребетолни пегинтерферон альфа-2b билан мажмуаси билан даволанган пациентларда оғирроқ нейтропениянинг (ЖССТ таснифи бўйича 3 даражали – 186 дан 39 та (21%) ва 4 даражали – 186 дан 13 та (7%) бир неча ҳоллари кузатилган.

ЖССТ таснифи бўйича 3 даражали лейкопения шу гурухдаги 7% пациентларда кузатилган.

Сут кислотаси ва гемолиз оқибатидаги боғланган билирубиннинг даражаларини ошиши клиник синовлар давомида Ребетолни пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуада олган айрим пациентларда кузатилган, лекин даволаш тугаганидан кейин 4 ҳафта ўтгач дастлабки даражаларига қайтган. Сут кислотасининг юқори даражалари бўлган пациентлар орасида фақат бир нечтасида (мажмуавий даволанган) клиник подагра ривожланган ва биронта пациент учун ҳам даволашни модификациялаш ёки клиник тадқиқотлардан чиқариш талаб қилинмаган.

ОИТВ ва С гепатити вируси билан коинфекция

ОИТВ ва С гепатити вируси билан инфекцияланган ва Ребетолни пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада олган пациентларда бошқа ножўя реакциялар пайдо бўлган (ва моноинфекцияси бўлган пациентларда пайдо бўлмаган), тадқиқотлар давомида улар хақида >5% тез-тезликда хабар берилган: оғиз бўшлиғининг кандидози (14%), орттирилган липодистрофия (13%), CD4 лимфоцитлар миқдорини пасайиши (9%), иштаҳани пасайиши (8%), гамма-глутамилтрансфераза даражасини ошиши (9%), белда оғриқ (5%), қон амилазаси даражасини ошиши (6%), қонда сут кислотаси даражасини ошиши (5%), цитолитик гепатит (6%), липаза даражасини ошиши (6%), оёқ-қўлларда оғриқ (6).

Митохондриал токсиклик

С гепатити вируси инфекциясини даволаш учун НИОТ ва рибавирин қабул қилган ОИТВ бўлган пациентларда митохондриал токсиклик ва лактоацидоз ҳақида хабар берилган.

ОИТВ ва С гепатити вируси билан коинфекцияланган пациентлардаги лаборатория кўрсатгичлари.

Гарчи ОИТВ ва С гепатити вируси билан инфекцияланган пациентларда кўпроқ гематологик токсиклик (нейтропения, тромбоцитопения ва анемия) пайдо бўлсада, кўпчилик холларда бундай холат дозани модификациялаш йўли билан тузатиш киритилиши мумкин бўлган ва кам ҳолларда даволашни тўхтатишни талаб қилган.

Ребетолни пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада қабул қилган пациентларда,  Ребетолни интерферон альфа-2b билан мажмуада қабул қилган пациентларга қараганда, кўпроқ гематологик патологик ўзгаришлар хақида хабар берилган. 1 Тадқиқотда нейтрофилларнинг мутлоқ сони даражасини 50 х 109/л дан камга пасайиши 4% пациентларда кузатилган (8/194), тромбоцитлар даражасини 50 х 109/л дан камга пасайиши 4% пациентларда кузатилган (8/194). Анемия хақида (гемоглобин < 94 г/л) Ребетолни пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада қабул қилган 12% (23/194) пациентларда хабар берилган.

CD4 лимфоцитлар миқдорини пасайиши.

Ребетол препаратини пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада даволаш биринчи 4 ҳафтада CD4 хужайраларининг мутлоқ сонини пасайишига олиб келган, CD4 хужайраларининг фоиз миқдори ўзгармасдан қолган. Доза пасайтирилганидан ёки даволаш тўхтатилганидан кейин CD4 хужайраларининг даражаси тикланган. Ребетол препаратини пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада қўллаш, даволаш давомида ва кейинги кузатиш даврида ОИТВ-виремияни назоратига салбий таъсир кўрсатмаган. Коинфекцияси ва CD4 хужайраларининг даражаси <200/мкл бўлган пациентларда (N=25) даволашнинг хавфсизлиги бўйича чекланган маълумотлар бор.

Бир вақтда қўлланаётган антиретровирусли препаратни бундай препарат учун специфик кўринишлар ва токсиклигини даволаш бўйича тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан, шунингдек Ребетол препаратини пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада токсиклигини такрорланиш потенциалини билан танишиш керак.

Болалар ва ўсмирлар (фақат иккита препаратлар билан даволаш схемаси).

Пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада.

Пегинтерферон альфа-2b ва Ребетол препарати билан мажмуавий даволанган 107 болалар ва ўсмирлар (3 дан 17 ёшгача) иштирокидаги клиник тадқиқотда, дозани модификация қилиш 25% пациентлар учун талаб қилинган, хаммадан кўпроқ анемия, нейтропения ва тана вазнини пасайиши сабабли. Гарчи болалар учун ўсишни кечикиши специфик бўлса хам, одатда, болалар ва ўсмирларда ножўя реакциялар профили катталардагига ўхшаш бўлган. Пегинтерферон альфа-2b ва Ребетол препарати билан мажмуавий даволашда 48 ҳафта давомида ўсишни кечикиши кузатилган, бу айрим пациентларда ўсишни пасайган кўрсатгичларига олиб келган. Тана вазнини пасайиши ва ўсишни кечикиши даволаш давомида жуда тез-тез кузатилган (даволашни тугатилиш вақтида, дастлабки кўрсатгичлар билан солиштирганда, тана массаси ва ўсишни пасайишини ўртача фоизи мувофиқ 15 ва 8 фоизларни ташкил қилган), ўсиш тезлиги эса секинлашган (70% пациентларда <3 фоиз).

Кейинги кузатишнинг 24-нчи ҳафтасини охирида тана вазни ва ўсишни дастлабки фоизидан ўртача пасайиши мувофиқ 3 ва 7 фоизларни ташкил қилган, 20% болаларда эса ўсишни кечикиши сақланган (ўсиш тезлиги <3 фоиз).

Давомли кейинги кузатувнинг 5 йиллик тадқиқотида 107 болалардан 94 таси иштирок қилган. 24 ҳафта давомида даволанган болаларда, 48 ҳафта давомида даволанганлар билан солиштирганда,  ўсишга таъсири камроқ ифодаланган. Даволашни бошлаш вақтидан то давомли кейинги кузатув тугагунича давр вақтида, 24 ёки 48 ҳафта давомида даволанган болаларда ёшига тўғри келадиган ўсиш фоизи мувофиқ 1,3 ва 9,0 фоизларга пасайган. 24 ҳафта давомида даволанган 24% болаларда (11/46), ва 48 ҳафта давомида даволанган 40% болаларда (19/48), даволашни бошлаш вақтидан то 5 йиллик давомли кузатув тугагунича давр вақтида, даволаш олдидаги фоизли дастлабки кўрсатгич билан солиштирганда, ёшига тўғри келадиган ўсиш фоизини >15 фоизга пасайиши кузатилган. 24 ҳафта давомида даволанган 11% болаларда (5/46), ва 48 ҳафта давомида даволанган 13% болаларда (6/48), даволашни бошлаш вақтидан то 5 йиллик давомли кузатув тугагунича давр вақтида, ёшига тўғри келадиган ўсишни дастлабки фоизини >30 фоизга пасайиши кузатилган. Даволашни бошлаш олдидан то давомли кейинги кузатув тугагунича давр вақтида, 24 ва 48 ҳафта давомида даволанган болаларда ёшига тўғри келувчи тана вазнининг фоизи мувофиқ 1,3 ва 5,5 фоизларга пасайган. Даволашни бошлаш олдидан то давомли кейинги кузатув тугагунича давр вақтида, 24 ва 48 ҳафта давомида даволанган болаларда ёшига тўғри келувчи ТМИ (тана вазнининг индекси) мувофиқ 1,8 ва 7,5 фоизларга пасайган. Кейинги кузатувнинг 1 йилидан кейин ўсиш фоизини ўртача кўрсатгичларини пасайиши препубертат ёшдаги болаларда яққолроқ бўлган. Даволаш фазаси давомида кузатилган ўсиш, тана вазни ва ТМИ нинг Z-кўрсатгичларини пасайиши, нормал популяция билан солиштирганда, 48 ҳафта давомида даволанган болаларда давомли кузатув даврини охирида бутунлай йўқолмаган.

Бу тадқиқотда даволаш фазасида барча пациентлар орасида энг тарқалган ножўя реакциялар қуйидагилар бўлган: пирексия (80%), бош оғриғи (62%), нейтропения (33%), чарчоқлик (30%), анорексия (29%) ва инъекция жойида эритема (29%). Фақат 1 пациентда ножўя реакция (тромбоцитопения) пайдо бўлиши сабабли даволаш тўхтатилган. Оғир ножўя реакциялар хақида 7% (8/107) пациентларда хабар берилган, улар қуйидагилар: инъекция жойида оғриқ (1%), оёқ-қўлларда оғриқ (1%), бош оғриғи (1%), нейтропения (1%) ва пирексия (4%). Даволаш билан боғлиқ бўлган мухим ножўя реакциялар, асабийлик (8%), тажоввузкорлик (3%), ғазаб (2%), депрессия/кайфиятсизлик (4%) ва гипотиреоз (3%) бўлган; 5 пациентлар гипотиреоз/ТТГ даражасини ошиши сабабли левотироксин билан даволанганлар.

Интерферон альфа-2b билан мажмуада.

Интерферон альфа-2b ва Ребетол препарати билан мажмуавий даволанган 3 дан 16 ёшгача бўлган 118 болалар ва ўсмирлар иштирокидаги клиник тадқиқотларда, ножўя реакциялар пайдо бўлганлиги сабабли 6% пациентларда даволаш тўхтатилган. Гарчи болаларда ўсишни кечикишига тааллуқли специфик муаммо бўлса ҳам – даволаш давомида ўсиш фоизини (фоизни ўртача пасайиши – 9 фоизга) ва тана вазнини фоизини (фоизни ўртача пасайиши – 13 фоизга) пасайиши кузатилган, одатда, болалар ва ўсмирларда ножўя реакциялар профили катталардагига ўхшаш бўлган. Даволаш тугатилганидан кейинги 5 йил давомида болаларда ўсишнинг ўртача кўрсатгичи 44 фоизни ташкил қилган, бу шу гурух учун ўртача норма кўрсатгичларидан паст ва уларни ўртача дастлабки ўсишидан паст (48 фоизга) бўлган. 97 тадан 20 та болаларда (21%) ўсиш фоизи >15 фоизга пасайган, улардан 20 болалардан 10 тасида, даволаш бошлангандан то кузатув охиригача (5 йил) даврида ўсиш фоизини пасайиши >30 фоиз бўлган. Якуний ўсиш ҳақида маълумотлар катта ёшда бу болалардан 14 таси бўйича олинган; бу маълумотларга мувофиқ 12 пациентларда ўсиш кўрсатгичини танқислиги, даволаш тугаганидан кейин 10-12 йил ўтгач >15 фоизида сақланган. Интерферон альфа-2b ва Ребетол препарати билан 48 ҳафта давомида мажмуавий даволаш давомида, қайтишини эҳтимоли кам бўлган ўсишни кечикиши кузатилган. Хусусан, ўсишни ўртача фоизини пасайиши, 1 йил давомли кейинги кузатувдан кейин препубертат ёшли болаларда яққолроқ бўлган.

Бундан ташқари, даволаш давомида ва 6 ойлик кузатув даврида болаларда, катта пациентларга (2,4% ва 1%) қараганда суицидал фикрлаш ёки суицидга уринишлар ҳақида кўпроқ хабар берилган. Болалар ва ўсмирларда (катта пациентардаги каби) руҳият томонидан бошқа ножўя реакциялар (депрессия, эмоционал беқарорлик, уйқучанлик) ҳам пайдо бўлган. Қўшимча, болалар ва ўсмирларда кўпроқ (катталар билан солиштирганда) инъекция сохасида бузилишлар, пирексия, анорексия, қусиш ва эмоционал беқарарлик пайдо бўлган. Дозани модификация қилиш 30% пациентдарда керак бўлган, хаммадан кўпроқ анемия ва нейтропения сабабли.

5-жадвалда кўрсатилган ножўя реакциялар Ребетол препарати  интерферон альфа-2b ёки пегинтерферон альфа-2b билан мажмуавий даволанган болалар ва ўсмирлар иштирокидаги икки кўп марказли клиник тадқиқотлар давомида қайд қилинган. Аъзолар тизими синфи чегараларида ножўя реакциялар пайдо бўлиш тез-тезлигига мувофиқ кўрсатилган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача) ва тез-тез эмас(≥1/1000 дан <1/100 гача). Ҳар бир гурухда ножўя реакцияларнинг тез-тезлиги жиддийлигининг камайишига мувофиқ берилган.

5жадвал. Ребетол препаратини рибавирин билан, интерферон альфа-2b ёки пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада қабул қилган болалар ва ўсмирлар иштирокидаги клиник тадқиқотлар давомида хабар берилган (жуда тез-тез, тез-тез ва тез-тез эмас) ножўя реакциялар
Аъзолар тизими синфи Ножўя реакциялар
Инфекциялар ва инвазиялар
жуда тез-тез вирусли инфекция, фарингит
тез-тез замбуруғли инфекция, бактериал инфекция, ўпка инфекцияси, назофарингит, стрептококкли фарингит, ўрта отит, синусит, тиш абцесси, грипп, орал герпес, оддий герпес, сийдик чиқариш йўли инфекцияси, вагинит, гастроэнтерит
тез-тез эмас пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, ўраб олувчи герпес, целлюлит
Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган (шу жумладан кисталар ва полиплар) ўсмалар
тез-тез аниқланмаган ўсмалар
Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар
жуда тез-тез анемия, нейтропения
тез-тез тромбоцитопения, лимфаденопатия
Эндокрин тизими томонидан бузилишлар
жуда тез-тез гипотиреоз
тез-тез гипертиреоз, вирилизм
Метаболизм ва овқатланиш томонидан  бузилишлари
жуда тез-тез анорексия, иштаҳани ошиши, иштаҳани пасайиши
тез-тез гипертриглицеридемия, гиперурикемия
Рухият томонидан бузилишлар
жуда тез-тез депрессия, уйқусизлик, эмоционал беқарорлик
тез-тез суицидал фикрлаш, тажоввузкорлик, онгни чалкашиши, аффектив мойиллик, хулқни бузилишлари, ажитация, сомнамбулизм, хавотирлик, кайфиятни ўзгариши, безовталик, асабийлик, уйқуни бузилиши, патологик тушлар, апатия
тез-тез эмас патологик хулқ, кайфиятсизлик, эмоционал бузилишлар, қўрқув, тунги дахшатлар
Нерв тизими томонидан бузилишлар
жуда тез-тез бош оғриғи, бош айланиши
тез-тез гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, диққатни жамлашни ёмонлашиши, уйқучанлик, диққатни бузилиши, уйқуни ёмонлиги
тез-тез эмас невралгия, летаргия, психомотор ўта юқори фаоллик
Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар
тез-тез конъюнктивит, кўзларда оғриқ, кўришни патологик ўзгариши, кўз ёши чиқарувчи безлар томонидан бузилишлар
тез-тез эмас

 

конъюнктивага қон қуйилиши, кўзларда қичишиш,

кератит, кўришни ноаниқлиги, фотофобия

Эшитиш ва лабиринт томонидан бузилишлар
тез-тез вертиго
Юрак томонидан бузилишлар
тез-тез тахикардия, пальпитация
Томирлар тизими томонидан бузилишлар
тез-тез оқариш, қонни оқиб келишлари
тез-тез эмас гипотензия
Респиратор тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар
тез-тез диспноэ, тахипноэ, бурундан қон кетиши, бурунни битиши, бурун шиллиқ қаватини таъсирланиши, ринорея, аксириш, фаринголарингеал оғриқ
тез-тез эмас хириллашлар, бурунда дискомфорт хисси
МИЙ томонидан бузилишлар
жуда тез-тез абдоминал оғриқ, қориннинг юқори қисмида оғриқ, қусиш, диарея, кўнгил айниши
тез-тез оғиз бўшлиғида яра пайдо бўлиши, ярали стоматит, стоматит, афтоз стоматит, диспепсия, хейлит, глоссит, гастроэзофагал рефлюкс, ректал бузилишлар, гастроинтестинал бузилишлар, қабзият, шаклланмаган ахлат, тишларда оғриқ, тишлар томонидан бузилишлар, меъда соҳасида дискомфорт, оғизда оғриқ
тез-тез эмас гингивит
Гепатобилиар йўллари томонидан бузилишлар
тез-тез жигар фаолиятини патологик ўзгаришлари
тез-тез эмас гепатомегалия
Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар
жуда тез-тез алопеция, тошма
тез-тез Қичишиш, фотосезувчанлик реакцияси, макулопапулёз тошма, экзема, гипергидроз, акне, тери томонидан бузилишлар, тирноқлар томонидан бузилишлар, терининг рангини ўзгариши, терини қуруқлиги, эритема, қонталаш
тез-тез эмас пигментацияни бузилиши, атопик дерматит, дерматит, терини кепакланиши
Скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар
жуда тез-тез артралгия, миалгия, мушак-скелет оғриғи
тез-тез оёқ-қўлларда оғриқ, белда оғриқ, мушак спазмлари
Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар
Тез тез энурез, сийишни бузилиши, сийдикни тутиб тураолмаслик, протеинурия
Репродуктив тизими ва сут безлари томонидан бузилишлар
тез тез қизлар: аменорея, меноррагия, ҳайз кўришни бузилишлари, вагинал ўзгаришлар;

йигитлар: моякларда оғриқ

тез-тез эмас қизлар: дисменорея
Умумий холат ва препаратни қўллаш усули билан боғлиқ бўлган бузилишлар
жуда тез-тез инъекция жойида яллиғланиш, инъекция жойида реакция, инъекция жойида эритема, чарчоқлик, этни увишиши, пирексия, гриппсимон касаллик, астения, лоҳаслик,таъсирчанлик
тез-тез кўкрак қафасида оғриқ, шишлар, инъекция жойида оғриқ, қичишиш, инъекция жойида тошма, инъекция жойида терини қуруқлиги, совуш хисси
тез-тез эмас кўкрак қафасида дискомфорт, юзда оғриқ, инъекция жойида индурация
Текшириш
жуда тез-тез ўсиш тезлигини пасайиши (ёшга мувофиқ ўсиш ва/ёки тана вазни кўрсатгичларини пасайиши)
тез-тез ТТГ даражасини ошиши, тиреоглобулиннинг даражасини ошиши
тез-тез эмас антитиреоид антителаларга ижобий тест
Жароҳатлар, захарланишлар ва муолажаларнинг асоратлари
тез-тез терининг ёриқлари
тез тез эмас Контузия

Ребетол препарати/пегинтерферон альфа-2b қўллашнинг клиник тадқиқотларида, лаборатория кўрсатгичларининг кўпчилик ўзгаришлари енгил ёки оғирлиги ўртача даражали бўлган. Гемоглобин, лейкоцитлар, тромбоцитлар, нейтрофиллар даражаларини пасайиши, шунингдек билирубиннинг даражасини ошиши дозани пасайтиришни ёки даволашни тўхтатишни талаб қилиши мумкин. Ребетол препарати ва пегинтерферон альфа-2b билан мажмуавий даволаш давомида айрим пациентларда кузатилган лаборатория кўрсатгичларининг ўзгаришларида, бу кўрсатгичлар даволаш тугатилганидан кейин бир неча ҳафта давомида дастлабки даражаларга қайтган.

Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар

Пегинтерферон альфа-2b ва интерферон альфа-2b учун қўллаш мумкин бўлмаган холатлар бўйича маълумотларга ҳам қаранг.

  • Рибавирин ёки препаратнинг хар қандай компонентига ўта юқори сезувчанлик;
  • улар даволашни бошлашгача энг камида 6 ой давомида кузатилган юракнинг оғир касалликлари, шу жумладан барқарор бўлмаган ва назорат қилинмайдиган шакллари;
  • хомиладорлик; хомиладорликка тестни салбий натижалари бўйича маълумотлар олинмагунича даволашни бошлаш мумкин эмас;
  • эмизаётган аёллар;
  • гемоглобинопатиялар (масалан, талассемия, ўроқ-хужайрали анемия);
  • оғир, ҳолдан тойдирадиган касалликлари бўлган пациентлар;
  • сурункали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар, креатинин клиренси минутига 50 мл дан паст бўлган пациентлар ва/ёки гемодиализ ўтказилаётган пациентлар;
  • жигар фаолиятининг оғир бузилиши ёки декомпенсацияланган жигар циррози;
  • анамнестик ёки оғир рухий бузилишлар, айниқса депрессия, суицидал фикрлар ёки ўз-ўзини ўлдиришга уриниш хақидаги клиник маълумотлар бўлган болалар ва ўсмирлар;
  • аутоиммун гепатит ёки анамнездаги аутоиммун касалликлар (пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуаси туфайли);
  • С гепатити вируси/ОИТВ коинфекцияланган жигар циррози ва Чайлд-Пью таснифи бўйича ≥6 балли жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларга пегинтерферон альфа-2b ни буюриш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Ўзаро таъсирнинг текширишлари фақат катта пациентлар иштирокида ўтказилган. Одам ва каламушлар жигарининг микросомал препаратларидаги in vitro шароитдаги текширишларнинг натижалари бўйича цитохром 450 ферментлари рибавириннинг метаболик айланишларида иштирок этмайди. Рибавирин цитохром 450 ферментларини сусайтирмайди. Токсикологик синовлар, рибавиринни жигар ферментларининг ферментатив фаоллигини рағбатлантириши мумкинлигига асос бермайди. Шунинг учун цитохром 450 билан ўзаро таъсирнинг минимал эхтимоли бор.

Рибавирин инозин монофосфати дегидрогеназага сусайтирувчи таъсир кўрсатиб, 6-метилтиоинозин монофосфатини кейинги тўпланиши билан азатиоприннинг метаболизмига таъсир қилиши мумкин, у азатиоприн билан даволанаётган пациентларда миелотоксиклик билан ассоциацияланган. Полиэтиленгликоль билан боғланган альфа интерферон ва рибавиринни азатиоприн билан бир вақтда қўллашдан сақланиш керак. Рибавиринни  азатиоприн билан бир вақтда қўллашнинг авзаллиги потенциал хавфдан юқори бўлган алоҳида ҳолларда, миелотоксиклик белгиларини идентификациялаш учун, азатиопринни бир вақтда ишлатишдан олдин гематологик кўрсатгичларни кўпроқ назорат қилиш тавсия этилади ва улар бўлганида бу препаратларни қўллашни тўхтатиш керак.

Ребетол препаратини пегинтерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b дан ташқари бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсирининг текширишлари ўтказилмаган.

Интерферон альфа-2b. Кўп марталик дозаларни қўллаш билан фармакокинетик текширишларда, Ребетол препарати ва пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b орасида фармакокинетик ўзаро таъсирлар кузатилмаган.

Антацидлар. Магний, алюминий ва симетикон сақловчи антацид препарати билан бир вақтда қабул қилинганида 600 мг дозада рибавириннинг биокираолишлиги пасайган; AUCtf кўрсатгичи 14% га пасайган. Эҳтимол, бу тадқиқотдаги биокираолишлигини пасайиши рибавириннинг ташилишини кечикиши ёки рН ўзгариши билан боғлиқ бўлган. Бу ўзаро таъсир клиник ахамиятга эга эмас деб хисобланади.

Нуклеозидларнинг аналоглари. Нуклеозидли аналогларни алоҳида ёки бошқа нуклеозидлар билан мажмуада қўллаш, лактоацидозни ривожланишига олиб келиши мумкин. Фармакологик жиҳатдан, рибавирин in vitro шароитда пуринли нуклеозидларнинг фосфорланган метаболитларининг миқдорини оширади. Бу самара нуклеозидларнинг пуринли аналоглари (масалан, диданозин ёки абакавир) индукциялаб қилиш лактоацидознинг пайдо бўлиши хавфини ошириши мумкин. Ребетол препарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди. Митохондриал токсикликнинг (лактоацидоз, панкреатит) ривожланиш ҳоллари қайд қилинган, улардан айримлари ўлим билан якунланган.

Зидовудин ОИТВ ни даволаш схемасини бир қисми сифатида қўлланганида, гарчи аниқ механизми хали ўрганилмаган бўлса ҳам, рибавиринни қўллаш чақирган анемияни зўрайиши хақида хабар берилган. Анемия ривожланишини юқори хавфи сабабли, рибавирин ва зидовудинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди. Бундай ҳолат аниқланган бўлса, мажмуавий антиретровирусли даволаш схемасида зидовудинни алмаштириш масаласини кўриш керак, бу айниқса анамнезида зидовудин чақирган анемияси бўлган пациентлар учун мухим.

Ребетол препаратини қўллаш тўхтатилганидан кейин икки ой давомида (рибавириннинг ярим чиқарилишини 5 даври) ўзаро таъсирнинг эҳтимоли сақланади.

Рибавиринни тескари транскрпиптазанинг нуклеозидли бўлмаган ингибиторлари ёки протеаза ингибиторлари билан ўзаро таъсири кузатилмаган.

Адабиётда абакавир ва рибавиринни бир вақтда қўллашга нисбатан қарама-қарши маълумотлар келтирилган. Айрим маълумотлар антиретровирусли даволашда абакавир қабул қилаётган, Сгепатити вируси ва ОИТВ коинфекцияси бўлган пациентларда полиэтиленгликоль билан боғланган интерферон/рибавирин билан даволашга кучсизроқ жавоб хавфини кўрсатади. Бу препаратлар бир вақтда қўлланганда эҳтиёткорлик чораларига риоя қилиш керак.

Махсус кўрсатмалар

Руҳият ва марказий нерв тизими (МНТ).

Ребетол препарати интерферон альфа-2b ёки пегинтерферон альфа-2b билан мажмуада

даволаш вақтида, шунингдек даволаш тўхтатилганидан кейин 6 ой давомида, айрим пациентларда МНТ томонидан оғир реакциялар, хусусан депрессия, суицидал фикрлар ёки суицидга уриниш кузатилган. Суицидал фикрлаш ёки суицидга уриниш хақида Ребетол препарати ва интерферон альфа-2b мажмуаси билан даволанган болалар ва ўсмирларда даволаш ва 6 ойлик кузатув даври давомида катта пациентларга қараганда кўпроқ (2,4% ва 1%) хабар берилган. Катталардаги каби, болалар ва ўсмирларда хам рухият томонидан бошқа ножўя реакциялар (депрессия, эмоционал беқарорлик, уйқучанлик) пайдо бўлган. Тажоввузкор хулқ (баъзида гомицидал ғоялар сифатида бошқаларга қарши қаратилган), биполяр бузилишлар, мания, онгни чалкашиши ва ментал статусни ўзгаришини ўз ичига олган МНТ томонидан бошқа реакциялар, альфа интерферонлар қўлланганида кузатилган. Пациентларнинг холатини рухий бузилишларнинг белгилари ва симптомларига нисбатан синчиклаб кузатиш керак. Бундай симптомлар пайдо бўлганида шифокор бу ножўя реакцияларни потенциал хавфлилигини ёдда тутиши ва мувофиқ даволашни ўтказиш масаласини кўриши керак. Агар руҳият томонидан симптомлар сақланса ёки ёмонлашса ёки суицидал фикрлаш кузатилса,  Ребетол препаратини ва  интерферон альфа-2b ёки пегинтерферон альфа-2b ни қўллашни тўхтатиш ва пациентнинг холатини кузатиш, зарурати бўлганида эса мувофиқ  психиатрик даволашни ўтказиш тавсия этилади.

Ҳозирги вақтда ёки анамнезда оғир руҳий ҳолатлари бўлган пациентлар.

Агар оғир руҳий ҳолати бўлган (ҳозирги вақтда ёки анамнезда) катта пациент учун Ребетол препарати ва  пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуада даволаш зарур бўлса, уни фақат руҳий ҳолатни шахсий диагностик ва терапевтик назоратини мувофиқ таъминлашдан кейин бошлаш керак.

Ребетол препарати ва интерферон альфа-2b ёки пегинтерферон альфа-2b ни оғир психиатрик ҳолатлари бўлган (ҳозирги вақтда ёки анамнезда) болалар ва ўсмирларда қўллаш мумкин эмас.

Руҳий фаол моддаларни истеъмол қилувчи/суиистеъмол қилувчи пациентлар.

Бир вақтда руҳий фаол моддаларни (алкоголь, марихуана ва бошқ.) истеъмол қилувчи С гепатити вируси бўлган пациентларда, руҳият томонидан бузилишлар ривожланишини ёки интерферон альфа билан даволашда мавжуд бўлган рухиятни бузилишларини зўрайишини хавфи юқори. Агар бундай пациентларда интерферон альфа билан даволаш зарур бўлса, ёндош руҳий касалликлар мавжудлиги ва бошқа воситаларни қўллаш учун потенциални синчиклаб баҳолаш ва даволашни бошлаш олдидан мувофиқ чораларни кўриш керак. Агар зарурати бўлса, ҳолатни баҳолаш, даволаш ва кейинги кузатув учун рухшунос ёки наркологни ўз ичига олувчи, сохалараро ёндошиш масаласини кўриш керак. Даволаш вақтида, шунингдек даволаш тўхтатилганидан кейин пациентнинг ҳолатини синчиклаб назорат қилиш керак. Психиатрик бузилишлар қайта пайдо бўлиши ёки ривожланиши ва руҳий фаол моддаларни қўллашга нисбатан эрта аралашув тавсия этилади.

Ўсиш ва ривожланиш (болалар ва ўсмирлар),

3 ёшдан 17 ёшгача бўлган пациентларда 48 ҳафта давомийликдаги интерферон (стандарт ёки полиэтиленгликоль билан боғланган)/рибавирин билан мажмуавий даволаш курси давомида кўпинча тана вазнини пасайиши ва ўсишни секинлашиши кузатилган. Болаларни полиэтиленгликоль билан боғланган интерферон/рибавирин мажмуаси билан даволаш бўйича давомли даврдаги мавжуд маълумотлар хам, ўсишни сезиларли секинлашишидан далолат беради. 32% пациентларда

(30/94) даволаш якунланганидан кейин 5 йил ўтгач, ёшга тўғри келувчи ўсиш фоизини >15 фоизга пасайиши кузатилган.

Болаларни стандарт интерферон/рибавирин мажмуаси билан даволашнинг давомлироқ давридаги мавжуд маълумотлар ҳам, хатто агар 5 йилдан олдинроқ якунланган бўлса хам 21% (n=20) болаларда ўсишни сезиларли секинлашишидан далолат беради (ўсиш фоизини дастлабки кўрсатгичлар билан солиштирганда >15 фоизга пасайиши). Катта ёшда якуний ўсиш бўйича маълумотлар бу болалардан 14 таси хақида олинган; бу маълумотларга мувофиқ 12 фоиз пациентларда даволаш тугатилганидан кейин 10-12 йил ўтгач ўсиш кўрсатгичини фоизи >15 фоизда сақланган.

Болаларда афзаллик/хавфни шахсий равишда  баҳолаш.

Даволашдаги кутилаётган фойдани болалар ва ўсмирлар иштирокидаги клиник тадқиқотларда олинган хавфсизлиги бўйича маълумотлар билан синчиклаб қиёслаш керак.

  • Мажмуавий даволаш ўсишни кечикишини чақиришини, бу айрим пациентларда ўсишни паст кўрсатгичларига олиб келишини хисобга олиш мухим.
  • Хавфни боладаги касалликни шундай характеристикалари – касалликни ривожланиб бориш белгилари (яққол фиброз), касалликни ривожланиб боришига салбий таъсир қилиши мумкин бўлган ёндош касалликлар (масалан, ёндош ОИТВ-инфекцияси), шунингдек вирусологик жавобга нисбатан прогностик омиллар (С гепатити вируси генотипи ва вирусли юклама) билан қиёслаш керак.

Агар иложи бўлса, болани даволашни ўсишни пубертат сакрашидан кейин ўтказиш керак. Гарчи маълумотлар чекланган бўлсада, кузатувли тадқиқотда 5 йил давомида жинсий етилишга нисбатан кечки кейинги таъсирининг белгилари кузатилмаган.

Клиник тадқиқотларнинг маълумотларидан келиб чиқиб, рибавиринни монотерапия сифатида қўллаш самарасиз, шунинг учун Ребетол бир ўзи қўлланмаслиги керак. Мажмуавий даволашни қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги фақат пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b, инъекциялар учун эритма билан мажмуадаги Ребетол учун аниқланган.

Сурункали С гепатитини тадқиқотларда барча пациентларда, тадқиқотга киритишгача жигарнинг биопсияси ўтказилган, лекин айрим холларда (масалан, 2 ва 3 генотипи бўлган пациентлар) даволашни ўтказиш гистологик тасдиқлашсиз мумкин бўлган. Даволашни бошлаш олдидан жигарнинг биопсиясини ўтказишнинг зарурати хақидаги масалани ҳал қилишда амалдаги етакчи кўрсатмаларга риоя қилиш керак.

Гемолиз.

Ребетол препаратини пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b мажмуаси билан даволанган 14% катта ва 7% болаларда гемоглобин даражасини пасайиши <10 г/дл гача бўлган. Гарчи рибавирин юрак-қон томир тизимига бевосита таъсир кўрсатмаса хам, юрак фаолиятини ёмонлашишига ва/ёки коронар касалликнинг симптомларини зўрайишига олиб келиши мумкин. Шунинг учун Ребетол препаратини юрак касалликлари бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Даволашни бошлаш олдидан ва даволаш давомида юракни ҳолатини баҳолаш керак. Белгиларнинг ҳар қандай ёмонлашиши аниқланган ҳолда, даволаш тўхтатилиши керак.

Юрак-қон томир тизими.

Анамнезида димланган юрак етишмовчилиги, миокард инфаркти ва/ёки хозирги вақтда ёки анамнезда юрак ритмини бузилишлари бўлган катта пациентлар, доимий кузатув остида бўлишлари керак. Юрак томонидан патологияси бўлган пациентларга, даволашни бошлаш олдидан ва даволаш давомида ЭКГ – текшириш ўтказиш тавсия этилади. Юрак аритмиялари (асосан, қоринча устки), одатда, стандарт даволашга берилади, лекин даволашни тўхтатиш талаб қилиниши мумкин. Анамнезида юрак касалликлари бўлган болалар ёки ўсмирлар бўйича маълумотлар йўқ.

Дарҳол намоён бўлувчи турдаги ўта юқори сезувчанлик.

Агар дарҳол намоён бўлувчи турдаги ўта юқори сезувчанлик реакцияси (эшакеми, ангионевротик шиш, бронхоспазм, анафилаксия) пайдо бўлса, Ребетол препаратини дарҳол бекор қилиш ва мувофиқ медикаментоз даволашни буюриш керак. Ўтувчан тери тошмаси препаратни бекор қилишни талаб қилмайди.

Кўрув аъзолари  томонидан бузилишлар.

Рибавирин интерферон альфа билан мажмуада қўлланади. Офтальмологик бузилишлар ҳақида, шу жумладан кўз тўр пардасига қон қуйилиши, ретинал экссудатлар, кўрув нерви дискини шиши, кўрув нервининг нейропатияси ва кўз тўр пардаси артериялари ёки веналарининг обструкцияси, бу кўришни йўқолишига олиб келади, интерферон альфа билан мажмуавий даволашда кам ҳолларда хабар берилган. Ҳамма пациентларда даволашни бошлаш олдидан офтальмологик текшириш ўтказиш керак. Кўришни пасайиши ёки йўқолишига шикоят қилган ҳамма пациентларда дархол тўлиқ офтальмологик текшириш ўтказиш керак. Интерферон альфа билан мажмуавий даволаш давомида, айниқса офтальмологик бузилишлари (масалан, диабетик ёки гипертензив ретинопатия) бўлган пациентларда вақти-вақти билан кўришни текшириш тавсия этилади. Офтальмологик касаллик пайдо бўлган ёки кечиши ёмонлашган пациентларда, интерферон альфа билан мажмуавий даволашни бекор қилиш керак.

Жигар фаолияти.

Даволаш вақтида жигар фаолиятини сезиларли ёмонлашишини белгилари бўлган ҳамма пациентлар, синчков кузатув остида бўлишлари керак. Қоннинг ивиш вақти узайган ҳолда, бу жигар фаолиятини декомпенсациясига ишора қилиши мумкин, даволашни тўхтатиш керак.

Иммуносупрессияни кучайтириш потенциали.

Адабиётда пегинтерферон ва рибавирин бир вақтда азатиоприн билан қўлланганидан кейин 3-7 ҳафта давомида пайдо бўлган панцитопения ва суяк кўмигини сусайиши ҳақида хабар берилган. Бундай миелотоксиклик С гепатити вируси антиретровирусли даволаш ва бир вақтда қўлланган азитромицин бекор қилинганидан кейин 4-6 ҳафта ўтгач қайтувчан характерга эга бўлган, шунингдек препаратлардан ҳар қандайи қайта шахсий равишда қўллангандан кейин янгидан пайдо бўмаган.

Болалар ва ўсмирларда қалқонсимон бези фаолиятини қўшимча мониторинги.

Ребетол препарати ва интерферон альфа-2b (полиэтиленгликоль билан боғланган ёки боғланмаган) билан даволанган тахминан 12-21% болаларда, ТТГ нинг даражасини ошиши кузатилган. Тахминан 4% пациентларда гормон даражасини ўтувчан пасайиши кузатилган (норманинг пастки чегарасидан камга). Интерферон альфа-2b ни қўллашни бошлаш олдидан ТТГ даражасини аниқлаш керак ва қалқонсимон бези томонидан бирон-бир патология аниқланганида, стандарт даволаш ўтказиш керак. Агар ТТГ даражасини дори билан даволашда норма даражасида тутиб туришга эришилса, интерферон альфа-2b (полиэтиленгликоль билан боғланган ёки боғланмаган) билан даволашни бошлаш керак. Ребетол препарати ва интерферон альфа-2b, шунингдек Ребетол препарати ва пегинтерферон альфа-2b билан даволаш давомида қалқонсимон бези фаолиятини бузилиши кузатилган. Қалқонсимон бези томонидан патология аниқланганида, тиреоид статусни аниқлаш ва мувофиқ даволашни ўтказиш керак. Болалар ва ўсмирларда қалқонсимон бези фаолиятини хар 3 ойда назорат қилиш керак (масалан, ТТГ даражасини аниқлаш).

С гепатити вируси ва ОИТВ коинфекцияси.

Митохондриал токсиклик  ва лактоацидоз.

Интерферон альфа-2b/рибавирин рибавирин билан бир вақтда НИОТ (айниқса диданозин ва ставудин) даволанаётган С гепатити бўлган ОИТВ-ижобий бўлган пациентларда даволашни эхтиёткорлик билан ўтказиш керак. НИОТ олаётган ОИТВ-ижобий бўлган пациентларда шифокорлар рибавирин қўлланганида митохондриал токсиклик маркерлари ва лактоацидозни синчиклаб назорат қилишлари керак. Хусусан:

  • митохондриал фаоллик ривожланишининг хавфи сабабли, Ребетол препарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш мумкин эмас.
  • Митохондриал фаолликни такрорланиш хавфини чеклаш учун, Ребетол препаратини ставудин билан бир вақтда қўллашдан сақланиш керак.

С гепатити вируси ва ОИТВ коинфекцияси ва ривожланиб борувчи циррози бўлган пациентларда жигар фаолиятини декомпенсацияси.

Юқори фаол вирусларга қарши даволаш (HAART) олаётган, коинфекцияси ва ривожланиб борувчи циррози бўлган пациентларда, жигар фаолиятининг декомпенсациясини хавфи ва ўлим билан якунланиш ошган. Фақат интерферон альфа ёки рибавирин мажмуаси билан қўшимча даволаш, бу гуруҳ пациентларида хавфни ошириши мумкин. Жигар фаолиятининг декомпенсациясини юқори хавфи билан боғлиқ бўлиши мумкин бўлган, коинфекцияли пациентларда бошқа дастлабки омиллари, диданозин билан даволашни ва қон зардобида билирубиннинг юқори концентрациясини ўз ичига олади. Антиретровирусли ва антигепатитли даволанаётган пациентларнинг ҳолатини, даволаш давомида Чайлд-Пью кўрсатгичини бахолаб, синчиклаб назорат қилиш керак. Касалликни жигар фаолиятини декомпенсациясигача кучайиши бўлган пациентларда, антигепатит даволашни дархол тўхтатиш ва антиретровирусли даволашни қайта кўриш керак.

С гепатити вируси ва ОИТВ коинфекцияси бўлган пациентларда гематологик кўрсатгичларнинг патологик ўзгаришлари.

С гепатити вируси ва ОИТВ коинфекцияси бўлган, пегинтерферон альфа-2b/рибавирин ва НААRT олаётган пациентларда, фақат С гепатити вируси билан инфекцияланган пациентлар билан солиштирганда, гематологик кўрсатгичларнинг (нейтропения, тромбоцитопения ва анемия) патологик ўзгаришларининг ривожланишини хавфи юқори бўлиши мумкин. Гарчи бундай ўзгаришларнинг кўпчилиги дозани пасайтириш йўли билан йўқотилиши мумкин бўлса хам, шунингдек бу гуруҳ пациентларида гематологик кўрсатгичларни кўпроқ назорат қилиш керак.

Рибавирин ва зидовудин билан даволанаётган пациентларда, анемия ривожланишининг хавфи юқори; шу сабабга кўра рибавирин ва зидовудинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

CD4-хужайраларининг миқдори кам бўлган пациентлар.

С гепатити вируси ва ОИТВ коинфекцияси бўлган пациентлар бўйича фақат CD4 миқдори 200 хужайра/мкл камлигида самарадорлик ва хавфсизлик бўйича чекланган маълумотлар бор (N=25). Шунинг учун CD4-хужайралар миқдори кам бўлган пациенгтларда даволашни эҳтиёткорлик билан ўтказиш талаб қилинади.

Антиретровирусли препаратнинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан, хар бир препарат учун специфик токсиклик кўринишлари ва даволашга, шунингдек Ребетол препарати ва пегинтерферон альфа-2b токсиклигини такрорланиш потенциалига нисбатан танишиш керак.

Дентал ва периодонтал бузилишлар. Тишларни тушиб кетишига олиб келиши мумкин бўлган дентал ва периодонтал бузилишлар ҳақида Ребетол препарати ва пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b билан мажмуавий даволанган пациентларда хабар берилган. Бундан ташқари, Ребетол препарати ва пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b мажмуаси билан давомли даволашда оғизни қуруқлиги тишларга ва оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватига шикастловчи таъсир кўрсатиши мумкин. Пациентлар кунига 2 марта тишларини яхшилаб тозалашлари ва мунтазам стоматологик кўрикдан ўтишлари керак. Бундан ташқари, айрим пациентларда қусиш пайдо бўлиши мумкин, ундан кейин оғиз бўшлиғини яхшилаб чайиб ташлаш керак.

Лаборатория таҳлиллари.

Даволашни бошлаш олдидан барча пациентларда қоннинг умумий ва биокимёвий таҳлилини ўтказиш керак (қоннинг кенг таҳлили ва лейкоцитар формула, тромбоцитлар миқдори, электролитлар, қон зардоби креатинини, жигар фаолиятининг кўрсатгичлари, сут кислотаси).

Ребетол препарати билан даволаш учун қон кўрсатгичларининг қуйидаги дастлабки қийматлари мувофиқ келадиган хисобланади:

  • * гемоглобин         катталар: аёлларда – ≥12 г/дл ва эркакларда – ≥13 г/дл;

болалар: қиз болаларда – ≥11 г/дл ва ўғил болаларда – ≥12 г/дл;

  • * тромбоцитлар      ≥100 х 109/л;
  • * нейтрофиллар     ≥1,5 х 109/л.

Лаборатория кўрсатгичларини аниқлашни даволашнинг 2 ва 4 ҳафталарида ва кейинчалик клиник заруратга мувофиқ вақти-вақти билан ўтказиш керак. Даволаш давомида вақти-вақти билан С гепатити вируси РНК даражасини аниқлаш керак.

Бола туғиш ёшидаги аёллар. Лактация даврида ва даволаш тугаганидан кейин 4 ой давомида аёлларда ҳар ойда ҳомиладорлик тестини ўтказиш керак. Даволанаётган эркак жинсий шерикларда, даволашни ҳамма даври давомида ҳар ойда ва даволаш якунланганидан кейин 7 ой ҳомиладорликка тестларни ўтказиш керак.

Ребетол препарати қўлланганида, гемодиализ ўтказиш оқибатида сийдик кислотасининг даражаси ошиши мумкин; шунинг учун мойиллиги бўлган пациентларда подагра ривожланиши эҳтимолини синчиклаб назорат қилиш керак.

Кам учрайдиган наслий бузилишлари бўлган пациентларда қўлланиши. Ребетол препаратининг ҳар бир капсуласи 40 мг лактоза сақлайди. Галактозани ўзлаштираолмаслик, Лаппа лактаза танқислиги ёки глюкоза-галактозани мальабсорбцияси каби кам учрайдиган наслий касалликлари бўлган пациентларда Ребетолни қўллаш мумкин эмас.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши.

Ҳомиладорлик.

Ребетол препаратини ҳомиладорлик даврида қўллаш мумкин эмас.

Фертиллик (клиника олди маълумотлари).

  • Фертиллик. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда Рибавирин сперматогенезга қайтувчан таъсир қилган.
  • Тератогенлик. Одам учун тавсия этилган дозанинг 1/20 ташкил қилувчи доза қўлланган мувофиқ тадқиқотлар ўтказилган барча тур ҳайвонларда рибавириннинг яққол тератоген ва/ёки эмбриоцидал потенциали намойиш қилинган.
  • Гепатотоксиклик. Рибавирин гепатотоксикликни индукция қилади.

Бола туғиш ёшидаги аёллар / эркаклар ва аёллардаги контрацепция.

Аёллар (пациентлар). Ребетолни  хомиладор аёлларда қўллаш мумкин эмас.

Хомиладорликни олдини олиш учун, пациентлар жуда ишончли контрацепция чораларини қўллашлари керак. Хомиладорликка тестни салбий натижалари олинмагунича, даволашни бошлаш мумин эмас. Бола туғиш ёшидаги аёллар даволаш вақтида ва даволаш тугаганидан кейин 4 ой давомида самарали контрацептив воситаларни ишлатишлари керак; шу вақт давомида мунтазам хомиладорликка тестни ўтказиш керак. Агар даволаш даврида ёки даволаш тўхтатилганидан кейин 4 ой давомида хомиладорлик юз берса, пациентга рибавиринни хомилага тератоген таъсирини аҳамиятли хавфи борлиги хақида хабар бериш керак.

Эркаклар (пациентлар) ва уларнинг жинсий шериклари. Ребетол қабул қилаётган эркакларнинг жинсий шерикларида хомиладорликни олдини олиш учун контрацепциянинг жуда ишончли усулларини қўллаш керак. Рибавирин хужайра ичида тўпланади ва организмдан жуда секин чиқарилади. Спермада сақланувчи рибавиринни эмбрион/хомилага потенциал тератоген ёки генотоксик таъсир қилиши номаълум. Гарчи 300 проспектив кузатилган хомиладорликларга нисбатан маълумотлар (оталари рибавирин қўллаган) умумий популяция билан солиштирганда мальфармациялар ривожланишини юқори хавфини ёки мольфармацияни бирон-бир специфик моделини кўрсатмаса ҳам, эркак пациентлар ва уларнинг бола туғиш ёшидаги жинсий шериклари, Ребетол препарати билан даволаниш давомида ва даволаш тугаганидан кейин 7 ой давомида контрацепциянинг самарали усулларини ишлатишлари керак. Жинсий шериклари хомиладор бўлган эркаклар, рибавиринни шеригига ўтишини минималлаштириш учун презерватив ишлатишлари керак.

Лактация.

Рибавиринни одам сутига чиқарилиши номаълум. Болага ноҳуш таъсири мумкинлиги натижасида, даволашни бошлашгача эмизишни тўхтатиш керак.

 

Автомобил ва мураккаб техникани бошқариш қобилияти.

Ребетол автотранспортни ёки механизмларни бошқариш қобилиятига таъсир қилмайди ёки ахамиятсиз таъсир қилади; мажмуада қўлланаётган пегинтерферон альфа-2b ёки интерферон альфа-2b таъсир кўрсатиши мумкин. Даволаш фонида толиқиш, уйқучанлик ёки онгни чалкашаши пайдо бўлганида, пациентларга автотранспорт ёки мураккаб техникани бошқаришдан сақланиш тавсия этилади.

Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Клиник синовлар вақтида Ребетолнинг дозани ошириб юборилишининг маълум бўлган максимал даражаси 10 г (200 мг дан 50 капсула) ва 30 млн. ХБ инъекциялар учун эритма кўринишидаги интерферон альфа-2b ни (3 млн. ХБ дан 13 тери остига инъекциялар) ташкил қилган. Бу миқдорларни пациент ўз-ўзини ўлдириш мақсадида кун давомида қабул қилган. Пациент 2 кун шошилинч даволаш бўлимида бўлган; шу вақт давомида дозани ошириб юборилиши билан боғлиқ бўлган хеч қандай нохуш кўринишлар аниқланмаган.

Чиқарилиш шакли

140 капсула (10 капсуладан 14 блистер ва 20 капсуладан 7 блистер) картон қутида.

Сақлаш шароити

25оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОКАЗАНИЯ. НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ
ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИЛИ ПОЛУЧИТЬ КОНСУЛЬТАЦИЮ СПЕЦИАЛИСТА

Лекарственные средства, информация о которых представлена на сайте, могут иметь противопоказания к их применению и использованию. Перед использованием необходимо ознакомиться с инструкцией по применению или получить консультацию у специалистов.