ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ГЕМЦИТАБИН ЭБЕВЕ®
- ДОРИ ПРЕПАРАТИНИНГ НОМИ
Гемцитабин Эбеве® 40 мг/мл
Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат
- СИФАТ ВА МИҚДОРИЙ ТАРКИБИ
Препаратнинг 1 мл 45,6 мг гемцитабин гидрохлориди сақлайди, бу 40 мг гемцитабинга
(40 мг/мл) мос келади. Битта 5 мл ли флаконда 200 мг гемцитабин (гидрохлориди кўринишида) сақланади.
Битта 25 мл ли флаконда 1000 мг гемцитабин (гидрохлориди кўринишида) сақланади. Битта 50 мл ли флаконда 2000 мг гемцитабин (гидрохлориди кўринишида) сақланади.
Ёрдамчи моддаларнинг тўлиқ рўйхати 6.1-бўлимда тақдим этилган.
- ДОРИ ШАКЛИ
Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат.
Заррачаларни деярли сақламайдиган, тиниқ, рангсиз ёки бироз сарғиш эритма.
- КЛИНИК ХАРАКТЕРИСТИКАЛАРИ
4.1 Қўлланилиши
Гемцитабин цисплатин билан мажмуада қовуқнинг маҳаллий тарқалган ёки метастастик ракини даволаш учун қўлланилади.
Гемцитабин меъда ости безининг маҳаллий тарқалган ёки метастатик аденокарциномасини даволаш учун қўлланилади.
Гемцитабин цисплатин билан мажмуада ўпканинг маҳаллий тарқалган ёки метастатик майда бўлмаган ҳужайрали ракида (ЎМБҲР) биринчи қатор даволаш сифатида қўлланилади. Гемцитабин монотерапия сифатида кекса ёшдаги пациентларда ёки умумий ҳолати ECOG шкаласи бўйича 2 балл билан баҳоланган пациентларда қўлланилиши мумкин.
Гемцитабин карбоплатин билан мажмуада тухумдонларнинг маҳаллий тарқалган ёки метастатик эпителиал ракини даволаш учун платина препаратлари билан биринчи қатор даволашдан кейин касаллик қайталанганда (ремиссия давомийлиги камида 6 ой бўлганида) қўлланилади.
Гемцитабин паклитаксел билан мажмуада операция қилиб бўлмайдиган кўкрак безининг маҳаллий тарқалган ёки метастатик ракини даволаш учун антрациклинларни ўз ичига олган (агар уларни қўллаш мумкин бўлса) адъювант/неоадъювант химиотерапиясидан кейин касаллик қайталанганда қўлланилади.
4.2 Дозалари ва қўллаш усули
Гемцитабин билан даволаш фақат онкологик касалликларни химиотерапиясини ўтказишда тажрибага эга бўлган шифокор назорати остида амалга оширилиши керак.
Тавсия этиладиган дозалари:
Қовуқ раки
Мажмуавий даволаш
Гемцитабин ва цисплатин билан мажмуавий даволашда ҳар бир 28 кунлик курснинг 1, 8 ва 15-кунларида тана юзасининг ҳар квадрат метрига 1000 мг дозада вена ичига 30 минутлик инфузия йўли билан юбориш тавсия этилади.
Цисплатинни гемцитабин юборилганидан кейин даволаш курсининг биринчи кунида ёки ҳар бир 28 кунлик курснинг иккинчи кунида тана юзасининг ҳар квадрат метрига 70 мг дозада юбориш тавсия этилади. Сўнгра мазкур 4 ҳафталик курс такрорланади. Препарат дозаси (барча курслар учун ёки битта курс доирасида) токсик ҳолатларнинг яққоллигига боғлиқ равишда пасайтирилиши мумкин.
Меъда ости бези раки
Монотерапия
Гемцитабинни кетма-кет 7 ҳафтагача муддат давомида кейинги бир ҳафталик танаффус билан ҳар ҳафтада тана юзасининг ҳар квадрат метрига 1000 мг дозада вена ичига 30 минутлик инфузия йўли билан юбориш тавсия этилади. Кейинги курслар давомида гемцитабин кетма-кет уч ҳафта давомида кейинги бир ҳафталик танаффус билан ҳар ҳафтада юборилади. Препарат дозаси (барча курслар учун ёки битта курс доирасида) токсик ҳолатларнинг яққоллигига боғлиқ равишда пасайтирилиши мумкин.
Ўпканинг майда бўлмаган ҳужайрали раки
Монотерапия
Гемцитабинни кетма-кет 3 ҳафта давомида кейинги бир ҳафталик танаффус билан ҳар ҳафтада тана юзасининг ҳар квадрат метрига 1000 мг дозада вена ичига 30 минутлик инфузия йўли билан юбориш тавсия этилади. Сўнгра мазкур 4 ҳафталик курс такрорланади. Препарат дозаси (барча курслар учун ёки битта курс доирасида) токсик ҳолатларнинг яққоллигига боғлиқ равишда пасайтирилиши мумкин.
Мажмуавий даволаш
Гемцитабин ва цисплатин билан мажмуавий даволашда гемцитабинни ҳар бир 21 кунлик курснинг 1 ва 8-кунларида тана юзасининг ҳар квадрат метрига 1250 мг дозада вена ичига 30 минутлик инфузия йўли билан юбориш тавсия этилади. Цисплатинни гемцитабин юборилганидан кейин даволаш курсининг биринчи кунида ёки ҳар бир 3 ҳафталик курснинг иккинчи кунида тана юзасининг ҳар квадрат метрига 75–100 мг дозада юборилади. Препарат дозаси (барча курслар учун ёки битта курс доирасида) токсик ҳолатларнинг яққоллигига боғлиқ равишда пасайтирилиши мумкин.
Кўкрак бези раки
Мажмуавий даволаш
Паклитаксел ва гемцитабин билан мажмуавий даволашда паклитакселни даволаш курсининг биринчи кунида тана юзасининг ҳар квадрат метрига 175 мг дозада вена ичига уч соатлик инфузия йўли билан юбориш тавсия этилади. Сўнгра гемцитабин ҳар бир 21 кунлик курснинг 1 ва 8-кунларида тана юзасининг ҳар квадрат метрига 1250 мг дозада вена ичига 30 минутлик инфузия йўли билан юборилади. Препарат дозаси (барча курслар учун ёки битта курс доирасида) токсик ҳолатларнинг яққоллигига боғлиқ равишда пасайтирилиши мумкин. Гемцитабин ва паклитаксел мажмуаси билан даволашни гранулоцитларнинг камида 1 500 × 106/л бўлган мутлоқ миқдорида бошлаш мумкин.
Тухумдонлар раки
Мажмуавий даволаш
Гемцитабин ва карбоплатин билан мажмуавий даволашда гемцитабинни ҳар бир 21 кунлик курснинг 1 ва 8-кунларида тана юзасининг ҳар квадрат метрига 1000 мг дозада вена ичига 30 минутлик инфузия йўли билан юбориш тавсия этилади. Карбоплатин гемцитабиндан кейин даволаш курсининг биринчи кунида минутига 4,0 мг/мл бўлган мақсадли AUC (фармакокинетик эгри чизиғи остидаги майдон) қийматига эришишга имкон берадиган дозада юборилади. Препарат дозаси (барча курслар учун ёки битта курс доирасида) токсик ҳолатларнинг яққоллигига боғлиқ равишда пасайтирилиши мумкин.
Токсик ҳолатларнинг мониторинги ва токсикликка боғлиқ ҳолда препарат дозасига тузатиш киритиш
Ногематологик токсиклик ҳолатлари муносабати билан дозаларга тузатиш киритиш
Ногематологик токсикликни назорат қилиш учун пациентларни даврий текширувдан ўтказиш ва жигар ва буйраклар функциясини баҳолаш зарур. Препарат дозаси (барча курслар учун ёки битта курс доирасида) токсик ҳолатларнинг яққоллигига боғлиқ равишда пасайтирилиши мумкин. Одатда ногематологик токсикликнинг оғир (3 ёки 4-даражали оғирликдаги) ҳолатлари ривожланганида, кўнгил айниши/қусиш бундан мустасно, даволовчи шифокорнинг қарорига кўра гемцитабин билан даволаш тўхтатиб турилади ёки препарат дозаси пасайтирилади. Гемцитабин билан даволаш фақат токсик самаралар белгилари йўқолганидан кейин қайта бошланиши мумкин.
Мажмуавий даволаш доирасида цисплатин, карбоплатин ва паклитаксел дозаларига тузатиш киритиш бўйича тавсиялар мазкур препаратларни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаларда тақдим этилган.
Гематологик токсиклик ҳолатлари муносабати билан дозаларга тузатиш киритиш
Даволаш курси бошланишида
Кўрсатмалардан қатъий назар препаратни ҳар бир юборилишидан олдин қонда тромбоцитлар ва гранулоцитлар миқдорини аниқлаш зарур. Агар гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори камида 1 500 × 106/л ни, тромбоцитларнинг миқдори эса камида 100 000 × 106/л ни ташкил этса, даволаш курсини бошлаш мумкин.
Даволаш курси давомида
Даволаш курси давомида гемцитабин дозаларига тузатиш киритиш қуйида жадвалда келтирилган тавсияларга мувофиқ амалга оширилади:
| Препаратни монотерапия кўринишида ёки цисплатин билан мажмуада қабул қилаётган қовуқ раки, ЎМБҲР ёки меъда ости бези раки бўлган пациентларни даволаш давомида гемцитабин дозасига тузатиш киритиш | ||
| Гранулоцитларнинг
мутлоқ миқдори (× 106/л) |
Тромбоцитлар
миқдори (× 106/л) |
Гемцитабиннинг стандарт дозасидан фоиз (%) |
| > 1 000 ва | > 100 000 | 100 |
| 500–1 000 ёки | 50 000–100 000 | 75 |
| < 500 ёки | < 50 000 | Дозани ўтказиб юборинг* |
* Даволаш курси давомида гемцитабин юборилишини фақат гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори камида 500 × 106/л га ва тромбоцитлар миқдори камида 50 000 × 106/л га эришилганида қайта бошлаш мумкин.
| Препаратни паклитаксел билан мажмуада қабул қилаётган кўкрак бези раки бўлган пациентларни даволаш курси давомида гемцитабин дозасига тузатиш киритиш | ||
| Гранулоцитларнинг
мутлоқ миқдори (× 106/л) |
Тромбоцитлар
миқдори (× 106/л) |
Гемцитабиннинг стандарт дозасидан фоиз
(%) |
| ≥ 1 200 ва | > 75 000 | 100 |
| 1 000–< 1 200 ёки | 50 000–75 000 | 75 |
| 700–< 1 000 ва | ≥ 50 000 | 50 |
| < 700 ёки | < 50 000 | Дозани ўтказиб юборинг* |
* Даволаш курс доирасида қайта бошланмайди. Даволашни кейинги курснинг биринчи кунида гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори камида 1500 × 106/л га ва тромбоцитлар миқдори камида 100 000 × 106/л га эришилганида бошланади.
| Препаратни карбоплатин билан мажмуада қабул қилаётган тухумдон раки бўлган пациентларни даволаш курси давомида гемцитабин дозасига тузатиш киритиш | ||
| Гранулоцитларнинг
мутлоқ миқдори (× 106/л) |
Тромбоцитлар
миқдори (× 106/л) |
Гемцитабиннинг стандарт дозасидан фоиз (%) |
| > 1 500 ва | ≥ 100 000 | 100 |
| 1000–1 500 ёки | 75 000–100 000 | 50 |
| <1000 ёки | < 75 000 | Дозани ўтказиб юборинг* |
* Даволаш курс доирасида қайта бошланмайди. Даволашни кейинги курснинг биринчи кунида гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори камида 1500 × 106/л га ва тромбоцитлар миқдори камида 100 000 × 106/л га эришилганида бошланади.
Гематологик токсиклик ҳолатлари муносабати билан даволашнинг кейинги курсларида дозаларга тузатиш киритиш (барча кўрсатмалар бўйича)
Қуйидаги ҳолларда гематологик токсиклик ривожланганида:
- 5 кундан ортиқ вақт давомида гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори < 500 × 106/л бўлганида;
- 3 кундан ортиқ вақт давомида гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори < 100 × 106/л бўлганида;
- фебрил нейтропенияда;
- тромбоцитлар миқдори < 25 000 × 106/л бўлганида;
- токсик ҳолатлар муносабати билан даволаш курси 1 ҳафтадан ортиқ ушланиб қолинганида гемцитабиннинг дастлабки дозаси 25% га пасайтирилади.
Юбориш усули
Гемцитабин инфузиялари пациентлар томонидан яхши ўзлаштирилади, шунинг учун препаратни амбулатория шароитларида юбориш мумкин. Экстравазация юз берганида инфузия дарҳол тўхтатилади ва препаратни бошқа венага юборилади. Гемцитабин юборилганидан кейин пациент синчков кузатув остида бўлиши керак.
Препарат қўлланилишидан олдин суюлтирилади (6.6-бўлимда суюлтириш бўйича йўриқномага қаранг). Вена ичига юбориш йирик веналарда (томир шикастланиши ёки экстравазацияни олдини олиш учун) амалга оширилади.
Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари
Жигар ёки буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентлар
Гемцитабинни жигар ёки буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентларга эҳтиёткорлик билан буюриш мумкин, чунки клиник тадқиқотлар давомида олинган, ҳозирги кунга мавжуд бўлган маълумот мазкур тоифадаги пациентлар учун препарат дозасига тузатишлар киритишга доир аниқ тавсияларни ишлаб чиқиш учун етарли эмас (4.4, 4.8 ва 5.2-бўлимларига қаранг).
Кекса ёшдаги (65 ёшдан катта) пациентлар
Гемцитабин 65 ёшдан катта бўлган пациентлар томонидан яхши ўзлаштирилади. Кекса ёшдаги пациентлар учун препарат дозасига тузатиш киритишга доир махсус тавсиялар мавжуд эмас. Уларга нисбатан барча пациентлар учун аввал келтирилган умумий тавсиялар қўлланса бўлади (5.2-бўлимига қаранг).
Болалар (18 ёшгача)
Қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги бўйича маълумот етарли бўлмаганлиги туфайли, 18 ёшгача бўлган болаларга препаратни буюриш тавсия этилмайди.
4.3 Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
- Препаратнинг таъсир этувчи моддасига ёки 6.1-бўлимда санаб ўтилган ёрдамчи моддаларига ўта юқори сезувчанликда.
- Эмизиш даврида (4.6-бўлимига қаранг) қўллаш мумкин эмас.
4.4 Махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари
Инфузиялар давомийлиги ва гемцитабинни юбориш тез-тезлиги ошганида препаратнинг токсик таъсири кучаяди.
Гематологик токсиклиги
Гемцитабин суяк кўмиги функцияси сусайиши мумкин, бу лейкопения, тромбоцитопения ва анемия билан намоён бўлади.
Гемцитабинни ҳар бир юборилишидан олдин тромбоцитлар, лейкоцитлар ва гранулоцитлар миқдорини аниқлаш лозим. Дори миелосупрессияси ривожланганида даволашни тўхтатиб туриш ёки дозаларни пасайтириш лозим (4.2-бўлимга қаранг). Одатда гемцитабин билан даволаш фонида миелосупрессия узоқ бўлмаган давомийликка эга ва препарат дозасини пасайтиришни талаб қилмайди (ва фақат кам ҳолларда препарат қўлланилишини бекор қилиш талаб қилинади).
Цитопенияни кучайиб бориши гемцитабин қўлланилишини бекор қилишдан кейин ҳам давом этиши мумкин. Препаратни суяк кўмиги функциясини бузилишлари бўлган пациентларга эҳтиёткорлик билан буюриш лозим. Ҳар қандай цитотоксик препаратларни қўллагандаги каби, гемцитабин ва бошқа химиотерапия препаратлари билан мажмуавий даволаш фонида кумулятив миелосупрессия хавфини эътиборга олиш зарур.
Жигар ва буйрак етишмовчилиги
Гемцитабинни жигар ёки буйрак бузилишлари бўлган пациентларга эҳтиёткорлик билан буюриш лозим, чунки клиник тадқиқотлар давомида олинган, ҳозирги кунга мавжуд бўлган маълумот мазкур тоифадаги пациентлар учун препарат дозаларига тузатишлар киритишга доир аниқ тавсияларни ишлаб чиқиш учун етарли эмас (4.2-бўлимига қаранг).
Гемцитабинни жигарда метастатазлари ёки гепатити бўлган, алкоголга қарамлиги бўлган ёки анамнезда жигар циррози бўлган пациентларда қўлланилиши мавжуд жигар етишмовчилигини ёмонлашишига сабаб бўлиши мумкин.
Гемцитабин билан даволашда жигар ва буйрак функциясини даврий лаборатория баҳоланиши (шу жумладан вирусологик таҳлиллари) ўтказилиши керак.
Ёндош қўлланиладиган нур билан даволаш
Ёндош қўлланиладиган нур билан даволаш вақтида (гемцитабинни юбориш билан бир вақтда ёки гемцитабин ва нур билан даволашни қўлланилиши орасида ≤ 7 кунлик интервал билан ўтказиладиган) токсик ҳолатлар ривожланиши ҳақида хабар берилган (янада тўлиқ маълумот ва тавсиялар 4.5-бўлимда келтирилган).
Тирик вакциналарни қўлланилиши
Гемцитабин билан даволаш вақтида сариқ безгакка қарши вакцинани ва бошқа тирик кучсизлантирилган вакциналарни қўллаш тавсия этилмайди (4.5-бўлимга қаранг).
Қайтувчан орқа лейкоэнцефалопатия синдроми
Гемцитабинни монотерапия сифатида ёки бошқа химиотерапияси препаратлари билан мажмуада қабул қилган пациентларда потенциал оғир оқибатлар билан кечувчи қайтувчан орқа лейкоэнцефалопатия синдроми (ҚОЛС) ҳоллари кузатилган. Гемцитабинни қабул қилган ҚОЛС ли пациентларнинг кўпчилигида ўткир артериал гипертензия ва тиришиш фаоллиги кузатилган, аммо шунингдек бош оғриғи, летаргия, онгнинг хиралашиши ва кўрлик каби бошқа симптомлар ҳам мавжуд бўлиши мумкин. Бундай ҳолларда магнит-резонанс томография оптимал диагностика усули бўлиб ҳисобланади. ҚОЛС одатда тегишли тутиб турувчи даволаш ўтказилиши шарти билан қайтувчан бўлган. Даволаш вақтида ҚОЛС ривожланган тақдирда гемцитабинни қўллаш тўлиқ бекор қилинади ва тутиб турувчи даволаш, шу жумладан артериал босимни назорат қилиш ва тиришишларга қарши даволаш бошланади.
Юрак-қон томир токсиклиги
Юрак ва (ёки) қон томирда бузилишлар ривожланиши хавфи туфайли препаратни анамнезда юрак-қон томир касалликлари бўлган пациентларга ўта эҳтиёткорлик билан буюриш лозим.
Капиллярларнинг юқори ўтказувчанлик синдроми
Капиллярларнинг юқори ўтказувчанлик синдроми гемцитабинни монотерапия сифатида ёки бошқа химиотерапия препаратлари билан мажмуада (4.8-бўлимга қаранг) қабул қилган пациентларда кузатилган. Мазкур ҳолат одатда эрта ташҳис қўйилганда ва тўғри даволаниш йўлга қўйилганганда даволанади. Бироқ ўлим билан якунланувчи ҳолатлар ҳам кузатилган. Мазкур ҳолатда капиллярларнинг тизимли юқори ўтказувчанлиги кузатилади, бунинг натижасида суюқлик ва оқсиллар томир ички бўшлиғидан интерстицияга ўтади. Клиник ўзига хос жиҳатлари тарқалган шиш, тана вазнини ошиши, гипоальбуминемия, оғир артериал гипотензия, ўткир буйрак етишмовчилиги ва ўпка шишини ичига олади. Агар гемцитабинни қўллаш давомида капиллярларнинг юқори ўтказувчанлик синдроми ривожланса, препарат қўлланилиши бекор қилинади ва тегишли тутиб турувчи даволаш буюрилади. Капиллярларнинг юқори ўтказувчанлик синдроми даволашнинг кейинги курслари давомида ривожланиши мумкин ва адабиёт манбаларининг маълумотларига кўра катта ёшлиларнинг респиратор дистресс-синдроми билан бирга кечиши мумкин.
Ўпка токсиклиги
Гемцитабин билан даволаш фонида ўпка томонидан ножўя самаралар, гоҳида оғир бўлган самаралар (хусусан, ўпка шиши, интерстициал пневмонит ва катта ёшлиларнинг респиратор дистресс-синдроми (КРДС)) ривожланиши ҳақида хабар берилган. Бундай ҳолатлар ривожланганида гемцитабин билан даволашни тўхтатиш мақсадга мувофиқлиги масаласини кўриб чиқиш лозим. Тутиб-турувчи даволашни эрта бошланиши пациент ҳолатини яхшилашга имкон беради.
Нефротоксиклик
Гемолитик-уремик синдром
Препарат савдога чиқарилганидан кейин гемцитабин билан даволашда гемолитик-уремик синдром (ГУС) ривожланишининг кам учрайдиган ҳоллари ҳақида хабар берилган (4.8-бўлимга қаранг). ГУС ҳаёт учун потенциал хавфли бўлган бузилиш ҳисобланади. Тромбоцитопения, қон зардобида билирубин, креатинин ва мочевина азоти даражасини ошиши ёки ЛДГ фаоллигини ошиши билан кечадиган гемоглобин даражасининг тезда пасайиши каби микроангиопатик гемолитик анемиянинг биринчи белгилари пайдо бўлганида препаратнинг қўлланилиши бекор қилиниши керак. Гемцитабиннинг қўлланилиши бекор қилинганидан кейин буйрак етишмовчилиги қайтмас бўлиши ва пациент гемодиализга муҳтож бўлиши мумкин.
Фертилликка таъсири
Фертилликка оид тадқиқотлар гемцитабин сичқонларнинг эркакларида гипосперматогенезни келтириб чиқаришини кўрсатади (5.3-бўлимга қаранг). Шунинг учун гемцитабинни қабул қилаётган эркакларга даволаш вақтида ва даволанишдан кейин 6 ой давомида ҳомиладор қилишдан сақланиш ҳамда препарат билан даволаниш оқибатида бепуштлик ривожланиши хавфи муносабати билан даволаш бошланишидан олдин спермани криоконсервация қилишдан фойдаланиш тавсия қилинади (4.6-бўлимга қаранг).
4.5 Бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсири ва ўзаро таъсирнинг бошқа шакллари
Гемцитабинни ўзаро таъсирларига доир махсус тадқиқотлар ўтказилмаган (5.2-бўлимга қаранг).
Нур билан даволаш
Ёндош қўлланилувчи нур билан даволаш (гемцитабинни бир вақтда юбориш билан ёки гемцитабин ва нур билан даволаш қўлланилиши орасида ≤ 7 кунлик интервал билан): бундай мажмуавий даволашнинг токсиклиги кўпгина омилларга, хусусан гемцитабин дозаси ва уни юбориш тез-тезлигига, нурланиш дозасига, нур билан даволаш тартибига, нурлантириладиган тўқима тури ва унинг ҳажмига боғлиқ. Клиник олди ва клиник тадқиқотларида гемцитабин радиосенсибилизацияловчи фаолликка эга эканлиги намойиш этилган. Ўпканинг майда бўлмаган ҳужайрали раки мавжуд бўлган пациентлар кўкрак қафаси соҳасида нур билан даволаш билан бирга гемцитабинни тана юзасининг квадрат метрига 1000 мг дозада 6 ҳафта давомида кетма-кет қабул қилган ҳолда ўтказилган тадқиқотларнинг бирида даволашнинг оғир ва ҳаёт учун потенциал хавф солувчи мукозитлар (айниқса эзофагитлар) ва пневмонитлар кўринишида намоён бўладиган сезиларли токсиклиги энг аввало юқори дозада нурланиш олган (нурлантириладиган тўқима ҳажмининг медианаси 4 795 см3) пациентларда қайд этилган. Кейинги тадқиқотларда гемцитабиннинг пастроқ дозалари ва нур билан даволашни бирга қўлланилишинг таъсири пациентлар томонидан яхшироқ ўзлаштирилиши ва токсикликни тахмин қилиш профили билан характерланиши кўрсатилган. Масалан, II фаза доирасида ўтказилган тадқиқотларнинг бирида ўпканинг майда бўлмаган ҳужайрали раки мавжуд пациентларда кўкрак қафаси соҳасида 66 Гр дозада нур билан даволаш гемцитабинни (тана юзасининг квадрат метрига 600 мг дозада 4 марта) ва цисплатинни (тана юзасининг квадрат метрига 80 мг дозада 2 марта) 6 ҳафта давомида юбориш билан бирга ўтказилган. Гемцитабин ва нур билан даволашни хавфсиз мажмуада қўлланишининг мақбул тартиби барча турдаги ўсмалар учун аниқланмаган.
Кетма-кет ўтказиладиган нур билан даволаш (гемцитабинни юбориш ва нур билан даволаш орасидаги интервал 7 кундан ортиқ): мавжуд маълумотларнинг таҳлили шундан далолат берадики, гемцитабинни нур билан даволаш бошланишига қадар 7 кун олдин ёки нур билан даволаш якунланганидан кейин юборилиши даволаш токсиклигини кучайиши билан кечмайди, илгари нурлантирилган соҳада нурланишга нисбатан реакциянинг қайталаши бундан мустасно. Гемцитабин билан даволашни нур билан даволашнинг ўткир самаралари йўқолганидан кейин, аммо у якунланганидан кейин камида 7 кун ўтгач бошлаш мумкин.
Гемцитабин ва нур билан даволаш бирга қўллаганда ҳам, кейинги қўллашда ҳам нурланган тўқималарнинг радиацион шикастланиши (хусусан, эзофагит, колит ва пневмонит ривожланиши) эҳтимоли бўлиши мумкин.
Ўзаро таъсирларнинг бошқа турлари
Тизимли, потенциал ўлимга олиб келувчи касаллик ривожланиши хавфи туфайли, айниқса иммунитети заиф пациентларда сариқ безгакка қарши вакцинани ва бошқа кучсизлантирилган тирик вакциналарни гемцитабин билан даволаш вақтида қўлланилиши тавсия этилмайди.
4.6 Фертиллик, ҳомиладорлик ва эмизиш даври
Ҳомиладорлик.
Гемцитабинни ҳомиладор аёлларда қўлланилиши бўйича ишончли маълумотлар мавжуд эмас. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда препаратнинг репродуктив токсиклиги аниқланган (5.3-бўлимга қаранг). Клиник олди тадқиқотларнинг натижаларидан ва гемцитабиннинг таъсир механизмидан келиб чиққан ҳолда препаратни ҳаётий муҳим кўрсатмалардан ташқари ҳомиладорлик даврида буюриш мумкин эмас. Аёллар гемцитабин билан даволаш даврида ҳомиладор бўлишдан сақланишлари ва ҳомиладорлик юзага келганлиги ҳақида даволовчи шифокорни дарҳол хабардор қилишлари лозим.
Эмизиш даври
Ҳозирги кунда гемцитабинни кўкрак сутига ўтиши номаълум, шу сабабли эмизикли болаларда нохуш ҳолатлар ривожланиши эҳтимолини истисно этиб бўлмайди. Гемцитабин билан даволаш вақтида эмизишни тўхтатиб туриш зарур.
Фертиллик
Фертилликка доир ўтказилган тадқиқотлар гемцитабин сичқонларнинг эркакларида гипосперматогенезни келтириб чиқаришини кўрсатади (5.3-бўлимга қаранг). Шунинг учун гемцитабинни қабул қилаётган эркакларга даволаш вақтида ва даволанишдан кейин 6 ой давомида ҳомиладор қилишдан сақланиш ҳамда препарат билан даволаниш оқибатида бепуштлик ривожланиши хавфи туфайли, спермани криоконсервация қилишдан фойдаланиш тавсия қилинади.
4.7 Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири
Тадқиқотлар ўтказилмаган. Бироқ гемцитабин, айниқса алкоголь билан бирга қабул қилинганида, енгил ёки ўртача даражада уйқучанликни келтириб чиқариши мумкинлиги қайд этилган. Шунинг учун пациентларга уларда уйқучанлик ҳолати йўқлигига ишонч ҳосил қилингунча, транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлашдан сақланиш тавсия этилади.
4.8 Ножўя самаралари
Қусиш билан кечувчи ёки усиз кўнгил айниши, жигар трансаминазалари (АСТ/АЛТ) ва ишқорий фосфатаза фаоллигининг ошиши (тахминан 60% пациентларда), протеинурия ва гематурия (тахминан 50% пациентларда), ҳансираш (10–40% пациентларда, кўпинча ўпка раки бўлган пациентларда), аллергик тери тошмалари (тахминан 25% пациентларда, қичишиш билан кечадиган ҳолларда 10% пациентларда) гемцитабин билан боғлиқ энг кўп учрайдиган нохуш реакциялар бўлиб ҳисобланади.
Нохуш реакциялар ривожланиши тез-тезлиги ва оғирлик даражаси гемцитабин дозасига, инфузия тезлигига ва юборилишлар орасидаги интервалга боғлиқ (4.4-бўлимга қаранг). Тромбоцитлар, лейкоцитлар ва гранулоцитлар миқдорининг пасайиши дозани чекловчи нохуш реакциялар бўлиб ҳисобланади (4.2-бўлимга қаранг).
Клиник тадқиқотларнинг маълумотлари
Учраш тез-тезлигига боғлиқ равишда ножўя самаралар қуйидаги гуруҳларга ажратилган: жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥ 1/100 – < 1/10), тез-тез эмас (≥ 1/1000 – < 1/100), кам ҳолларда (≥ 1/10000 – < 1/1000) ва жуда кам ҳолларда (< 1/10000).
Қуйидаги жадвалда клиник тадқиқотлар давомида олинган ножўя таъсирлар тез-тезлиги ҳақидаги маълумотлар келтирилган. Ҳар бир кичик гуруҳда ножўя самаралар уларнинг оғирлик даражаси камайиб бориши тартибида санаб ўтилган.
| Тизим-аъзо синфи | Ножўя самаралар тез-тезлиги |
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез
– Лейкопения (19,3% беморларда – 3-даражали; 6% беморларда – 4-даражали оғирликдаги нейтропения). – Одатда енгил ёки ўртача даражали оғирликдаги миелосупрессия энг аввало гранулоцитлар миқдори пасайишида намоён бўлади (4.2-бўлимига қаранг). – Тромбоцитопения – Анемия Тез-тез – Фебрил нейтропения Жуда кам ҳолларда – Тромбоцитоз |
| Иммун тизими томонидан бузилишлар | Жуда кам ҳолларда
– Анафилактоид реакция |
| Модда алмашинуви ва озиқланиш томонидан бузилишлар | Тез-тез
– Анорексия |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Тез-тез
– Бош оғриғи – Уйқусизлик – Уйқучанлик Тез-тез эмас – Бош мияда қон айланишининг ўткир бузилиш клиникаси Жуда кам ҳолларда – қайтувчан орқа лейкоэнцефалопатияси синдроми (ҚОЛС), 4.4-бўлимга қаранг. |
| Юрак томонидан бузилишлар | Тез-тез эмас
– Аритмия (кўпинча суправентрикуляр) – Юрак етишмовчилиги Кам ҳолларда – Миокард инфаркти |
| Қон томирлар томонидан бузилишлар | Кам ҳолларда
– Артериал гипотензия – Периферик васкулитнинг клиник белгилари ва гангрена Жуда кам ҳолларда – Капиллярларнинг юқори ўтказувчанлиги синдроми (4.4-бўлимга қаранг) |
| Нафас олиш тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез
– Ҳансираш – кўпчилик ҳолларда енгил даража-да бўлади ва даволашсиз тезда ўтиб кетади Тез-тез – Йўтал – Ринит Тез-тез эмас – Интерстициал пневмонит (4.4-бўлимга қаранг). – Бронхоспазм – одатда енгил даражали оғирликда бўлади ва транзитор табиатга эга, аммо парентерал даволаш буюрилишини талаб қилиши мумкин. Кам ҳолларда – Ўпка шиши – Катталарнинг респиратор дистресс-синдроми (4.4-бўлимга қаранг) |
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез
– Қусиш – Кўнгил айниши Тез-тез – Диарея – Стоматит ва оғиз бўшлиғида яралар – Қабзият Жуда кам ҳолларда – Ишемик колит |
| Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез
– Жигар трансаминазалари (АСТ ва АЛТ) ва ишқорий фосфатаза фаоллигининг ошиши Тез-тез – Билирубин концентрациясини ошиши Тез-тез эмас – Жиддий гепатотоксик самаралар, шу жумладан жигар етишмовчилиги ва ўлим билан якунланувчи ҳолат Кам ҳолларда – Гамма- глутамилтрансфераза (ГГТ) фаоллигини ошиши |
| Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез
– Кўпинча қичишиш билан кечадиган аллергик тери тошмаси – Алопеция Тез-тез – Тери қичишиши – Кучли терлаш Кам ҳолларда – Оғир тери реакциялари, шу жумладан десквамация ва буллёз тошма – Яралар пайдо бўлиши – Везикулалар ва яраларнинг ҳосил бўлиши – Терини кепакланиши Жуда кам ҳолларда – Токсик эпидермал некролиз – Стивенс-Джонсон синдроми |
| Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқималар томонидан бузилишлар | Тез-тез
– Белда оғриқ – Миалгия |
| Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез
– Гематурия – Енгил даражали протеинурия Тез-тез эмас – Буйрак етишмовчилиги (4.4-бўлимга қаранг) – Гемолитик-уремик синдром (4.4-бўлимга қаранг) |
| Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар | Жуда тез-тез
– Гриппсимон симптомлар – кўпинча тана ҳароратини ошиши, бош оғриғи, эт увишиши, миалгия, астения ва анорексия кузатилади. Шунингдек йўтал, ринит, лоҳаслик, кучли терлаш ва уйқу бузилишининг ривожланиб бориши ҳақида хабар берилган. – Шиш/периферик шиш, шу жумладан юз шиши. Кўпчилик ҳолларда шишлар даволаш тўхтатилганидан кейин орқага қайтади. Тез-тез – Иситма – Астения – Эт увишиши Кам ҳолларда – Юбориш жойидаги реакция – кўпчилик ҳолларда енгил даражали оғирликда |
| Жароҳатлар, заҳарланишлар ва муолажаларнинг асоратлари | Кам ҳолларда
– Нурланиш токсиклиги (4.5-бўлимга қаранг) – Илгари нурланиш соҳасида нурланиш реакциясининг қайталаниши |
Кўкрак бези ракини мажмуавий даволаш
3 ва 4-даражали оғирликдаги гематологик токсиклик ҳолатларининг, айниқса нейтропениянинг тез-тезлиги гемцитабин ва паклитаксел бирга қўлланилганида ошиб боради. Шунга қарамасдан, кўрсатилган нохуш реакциялар тез-тезлигининг ошиши қон кетишларда инфекция асоратлари ривожланиши тез-тезлигининг ошиши билан кечмайди. Гемцитабин ва паклитаксел билан мажмуавий даволашда шунингдек кўпинча юқори даражада чарчаш ва фебрил нейтропения кузатилади. Юқори даражада чарчаш анемия билан боғлиқ эмас, одатда даволашнинг биринчи курсидан кейин йўқолади.
| Паклитаксел билан монотерапияда ҳамда гемцитабин ва паклитаксел билан мажмуавий даволашда 3 ва 4-даражали оғирликдаги нохуш самаралар | ||||
| Пациентлар миқдори (%) | ||||
| Паклитакселни қабул қилаётган гуруҳ
(N = 259) |
Гемцитабин + паклитакселни қабул қилаётган гуруҳ
(N = 262) |
|||
| 3-даражали | 4-даражали | 3-даражали | 4-даражали | |
| Лаборатория кўрсаткичлари | ||||
| Анемия | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Тромбоцитопения | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Нейтропения | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| Бошқа ҳолатлар | ||||
| Фебрил нейтропения | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) |
| Кучли даражада чарчаш | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Диарея | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| Ҳаракатланиш нейропатияси | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1 (0,4) |
| Сенсор нейропатия | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
* Мажмуавий даволаш гуруҳидаги 12,6% пациентларда ва паклитаксел гуруҳидаги 5,0% пациентларда 7 кундан ортиқ давом этувчи 4-даражали нейтропения кузатилган.
Қовуқ ракини мажмуавий даволаш
| MVAC схемаси бўйича даволашда ҳамда гемцитабин ва цисплатин билан мажмуавий даволашда 3 ва 4-даражали оғирликдаги нохуш самаралар | ||||
| Пациентлар миқдори (%) | ||||
| MVAC гуруҳи (метотрексат,
винбластин, доксорубицин ва цисплатин) (N = 196) |
Гемцитабин + цисплатинни
қабул қилаётган гуруҳ (N = 200) |
|||
| 3-даражали | 4-даражали | 3-даражали | 4-даражали | |
| Лаборатория кўрсаткичлари | ||||
| Анемия | 30(16) | 4(2) | 47(24) | 7(4) |
| Тромбоцитопения | 15(8) | 25(13) | 57(29) | 57(29) |
| Бошқа ҳолатлар | ||||
| Кўнгил айниши ёки қусиш | 37(19) | 3(2) | 44(22) | 0(0) |
| Диарея | 15(8) | 1(1) | 6(3) | 0(0) |
| Инфекциялар | 19(10) | 10(5) | 4(2) | 1(1) |
| Стоматит | 34(18) | 8(4) | 2(1) | 0(0) |
Тухумдон ракини мажмуавий даволаш
| Карбоплатин билан монотерапияда ҳамда гемцитабин ва карбоплатин билан мажмуавий даволашда 3 ва 4-даражали оғирликдаги нохуш самаралар | ||||
| Пациентлар миқдори (%) | ||||
| Карбоплатинни қабул қилаётган гуруҳ (N = 174) | Гемцитабин + карбоплатинни қабул қилаётган гуруҳ
(N = 175) |
|||
| 3-даражали | 4-даражали | 3-даражали | 4-даражали | |
| Лаборатория кўрсаткичлари | ||||
| Анемия | 10(5,7) | 4(2,3) | 39(22,3) | 9(5,1) |
| Нейтропения | 19(10,9) | 2(1,1) | 73(41,7) | 50(28,6) |
| Тромбоцитопения | 18(10,3) | 2(1,1) | 53(30,3) | 8(4,6) |
| Лейкопения | 11(6,3) | 1(0,6) | 84(48,0) | 9(5,1) |
| Бошқа ҳолаталар | ||||
| Геморрагия | 0(0,0) | 0(0,0) | 3(1,8) | (0,0) |
| Фебрил нейтропения | 0(0,0) | 0(0,0) | 2(1,1) | (0,0) |
| Нейтропениясиз инфекциялар | 0(0) | 0(0,0) | (0,0) | 1(0,6) |
Сенсор нейропатия ривожланиши тез-тезлиги карбоплатин билан монотерапия гуруҳига таққосланганда мажмуавий даволаш гуруҳида шунингдек юқори бўлган.
4.9 Дозани ошириб юборилиши
Антидоти номаълум. Гемцитабин ҳар икки ҳафтада 30 минутли вена ичига инфузия йўли билан тана юзасининг квадрат метрига 5700 мг гача дозаларда юборилганида даволашнинг токсиклиги даражаси клиник нуқтаи назардан мақбул бўлиб қолган. Дозани ошириб юборилишига шубҳа қилинганида қонда шаклли элементлари миқдорини назорат қилиш ва зарурат бўлганида тутиб турувчи даволашни буюриш лозим.
- ФАРМАКОЛОГИК ХУСУСИЯТЛАРИ
5.1 Фармакодинамик хусусиятлари
Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита, пиримидиннинг структур аналоглари. ATХ коди: L01BC05.
Ҳужайралар культурасидаги цитотоксик фаоллиги
Гемцитабин сичқон ва одамда ўсма ҳужайраларининг турли культураларига нисбатан яққол ифодаланган цитотоксик таъсир кўрсатади. Гемцитабин таъсири ҳужайра цикли фазасига боғлиқ, препарат биринчи навбатда ДНК синтези (S-фаза) юз берадиган ҳужайраларга таъсир кўрсатади ва маълум шароитларда ҳужайра циклининг G1- фазасидан S-фазасига ўтишни блоклайди. Гемцитабиннинг цитотоксик таъсири in vitro шароитда унинг концентрациясига ва экспозицияси давомийлигига боғлиқ.
Клиник олди тадқиқотларида ўсмаларга қарши фаоллиги
Ҳайвонларда ўтказилган ўсма моделларидаги клиник олди тадқиқотларида гемцитабиннинг ўсмаларга қарши фаоллиги уни юбориш схемасига боғлиқ бўлган. Ҳар куни юборилганида минимал ўсмаларга қарши таъсир бўлгани ҳолда ҳайвонларда юқори ўлим ҳолати қайд этилган. Ўлимга олиб келмайдиган дозаларда ҳар 3 ёки 4 кунда юборилганида сичқонларда ўсмаларнинг кўп турига нисбатан ўсмаларга қарши сезиларли фаоллик кузатилган.
Таъсир механизми
Ҳужайра метаболизми ва таъсир механизми: пиримидинни антиметаболити бўлган гемцитабин (dFdC) нуклеозидкиназа иштирокида фаол нуклеозиддифосфат (dFdCDP) ва нуклеозидтрифосфатни (dFdCTP) ҳосил қилган ҳолда ички ҳужайра даражасида метаболизмга учрайди. Гемцитабиннинг цитотоксик таъсири dFdCDP ва dFdCTP иштирокида икки томонлама таъсир механизми воситасида ДНК синтезини ингибиция қилишдан келиб чиқади. Биринчидан, dFdCDP ДНК синтези учун зарур бўлган дезоксинуклеозидтрифосфатларни (dCTP) ҳосил қилиш реакцияларини катализация қилувчи ягона фермент бўлган рибонуклеотидредуктазани ингибиция қилади. Умуман дезоксинуклеозидларни ва хусусан dCTP концентрацияларини пасайиши бундай ингибиция қилишларнинг натижаси бўлиб ҳисобланади. Иккинчидан, dFdCTP ДНК занжирига кириш учун dCTP билан рақобатлашади (ўзини ўзи потенциялайди).
Бундан ташқари, катта бўлмаган миқдорларда гемцитабин РНК занжирига жойлашиши мумкин. Шундай қилиб, dCTP ички ҳужайра концентрациясини пасайиши dFdCTP ни ДНК га янада фаолроқ киришига ёрдам беради. ДНК-полимераза эпсилон кириб жойлашган гемцитабинни элиминация қилишга ва ўсаётган ДНК занжири репарациясини ўтказишга қодир эмас. ДНК занжирига dFdCTP дан кейин дарҳол яна бир нуклеотид киради, ундан сўнг ДНК нинг кейинги синтези тўлиқ блокланади (занжирнинг яширин терминацияси юз беради). ДНК га кирганидан кейин гемцитабин дастурланган ҳужайра ўлими жараёнларини (апоптоз) индукция қилади.
Клиник маълумотлар
Қовуқ раки
Уротелийнинг тарқалган ёки метастатик эпителиал хужайрадан ўсма хужайрасига ўтувчи-хужайрали раки бўлган 405 нафар пациент иштирокида ўтказилган III фазанинг рандомизация қилинган тадқиқотида гемцитабин/цисплатин ва метотрексат/винбластин/адриамицин/цисплатин (MVAC) ни қабул қилаётган иккита гуруҳ ўртасида яшаб қолиш медианаси (мувофиқ равишда 12,8 ой ва 14,8 ой, р = 0,547), касалликнинг ривожланиб боришига қадар бўлган вақт (мувофиқ равишда 7,4 ой ва 7,6 ой, р = 0,842) ва ремиссиялар тез-тезлиги (мувофиқ равишда 49,4% ва 45,7%, р = 0,512) борасида фарқлар қайд этилмаган. Бироқ гемцитабин ва цисплатин билан мажмуавий даволаш токсиклиги профили MVAC схемасидаги токсиклиги профилига нисбатан мақбулроқ бўлган.
Меъда ости бези раки
Меъда ости безининг тарқалган ёки метастатик раки бўлган 126 нафар пациент иштирокида ўтказилган III фазанинг рандомизация қилинган тадқиқотида гемцитабин билан даволашда 5-фторурацил билан даволашга таққосланганда ремиссиялар тез-тезлигининг статистик ишончли ошиши (мувофиқ равишда 23,8% ва 4,8%, р = 0,0022) қайд этилган. Шунингдек гемцитабинни қабул қилган пациентларда (5-фторурацилни қабул қилган пациентлар билан таққосланганида) касаллик ривожланишига қадар бўлган вақтнинг статистик ишончли ошиши (мувофиқ равишда 2,3 ой ва 0,9 ой, p < 0,0002 – логранг мезони бўйича) ва яшаб қолиш медианасининг статистик ишончли ошиши (мувофиқ равишда 5,7 ой ва 4,4 ой, p < 0,0024 – логранг мезони бўйича) қайд этилган.
Ўпканинг майда бўлмаган ҳужайрали раки
Операция қилиб бўлмайдиган маҳаллий тарқалган ёки метастатик МБҲЎР ли 522 нафар пациент иштирокида ўтказилган III фазанинг рандомизация қилинган тадқиқотида гемцитабин ва цисплатин билан мажмуавий даволашда цисплатин билан монотерапияга таққосланганда ремиссиялар тез-тезлигининг статистик ишончли ошиши мажмуавий даволаш гуруҳида цисплатин билан монотерапияни қабул қилган пациентларга таққосланганда шунингдек касаллик ривожланишига қадар бўлган вақтнинг статистик ишончли ошиши (мувофиқ равишда 5,6 ой ва 3,7 ой, p < 0,0012 – логранг мезони бўйича) ва яшаб қолиш медианасининг статистик ишончли ошиши (мувофиқ равишда 9,1 ой ва 7,6 ой, p < 0,004 – логранг мезони бўйича) қайд этилган.
IIIB ёки IV босқичдаги МБҲЎР ли пациентлар иштирокида ўтказилган III фазанинг рандомизация қилинган бошқа тадқиқотида гемцитабин ва цисплатин билан мажмуавий даволашда цисплатин ва этопозид билан мажмуавий даволашга таққосланганида ремиссиялар тез-тезлигининг статистик ишончли ошиши (мувофиқ равишда 40,6% ва 21,2%, p < 0,025) қайд этилган. Шунингдек гемцитабин ва цисплатинни қабул қилган пациентларда этопозид ва цисплатинни қабул қилган пациентларга таққосланганда касаллик ривожланишига қадар бўлган вақтнинг статистик ишончли ошиши (мувофиқ равишда 6,9 ой ва 4,3 ой, p = 0,014) кузатилган.
Ҳар иккала тадқиқотда даволашни ўзлаштираолиниши ҳар иккала гуруҳда ўхшаш бўлган.
Тухумдон раки
Тарқалган эпителиал тухумдон раки бўлган ва платина препаратлари билан даволаш якунланганидан кейин 6 ва ундан ортиқ ой ўтгач қайталаниш ривожланган 365 нафар пациент III фазанинг рандомизация қилинган тадқиқотида гемцитабин ва карбоплатин билан мажмуавий даволашни ёки карбоплатин билан монотерапияни қабул қилган. Мажмуавий даволаш гуруҳида карбоплатин билан монотерапияни қабул қилган пациентлар билан таққосланганда касаллик ривожланишига қадар бўлган вақтнинг статистик ишончли ошиши (мувофиқ равишда 8,6 ой ва 5,8 ой, p = 0,0038 – логранг мезони бўйича) қайд этилган. Ремиссиялар тез-тезлиги карбоплатин билан монотерапия гуруҳида 30,9% билан таққосланганда мажмуавий даволаш гуруҳида 47,2% ни (р = 0,0016) ташкил этган, яшаб қолиш медианаси эса карбоплатин билан монотерапия гуруҳида 17,3 ой билан таққосланганда мажмуавий даволаш гуруҳида 18 ойни (р = 0,73) ташкил этган.
Кўкрак бези раки
Операция қилиб бўлмайдиган кўкрак безининг маҳаллий тарқалган ёки метастатик раки бўлган ва адъювант/неоадъювант химиотерапиядан кейин қайталаниш ривожланган 529 нафар пациент иштирокида III фаза доирасида ўтказилган рандомизация қилинган тадқиқотда гемцитабин ва паклитаксел билан мажмуавий даволашда паклитаксел билан монотерапияни қабул қилган пациентларга таққосланганда касалликнинг тасдиқланган ривожланишига қадар бўлган вақтнинг статистик ишончли ошиши (мувофиқ равишда 6,14 ой ва 3,98 ой, p < 0,0002 – логранг мезони бўйича) қайд этилган. 377 та ўлим билан якун топган ҳоллардан кейин умумий яшаб қолиш паклитаксел билан монотерапияни қабул қилган пациентлардаги 15,8 ой билан таққосланганда гемцитабин ва паклитаксел билан мажмуавий даволашни қабул қилган пациентларда 18,6 ойни (р = 0,0489 – логранг мезони бўйича, хавфлар нисбати 0,82) ташкил этган; бунда ремиссияларнинг умумий тезлиги мувофиқ равишда 41,1% ва 26,2% ни (р = 0,0002) ташкил этган.
5.2 Фармакокинетикаси
Қуйида тақдим этилган фармакокинетик кўрсаткичлар гемцитабинни 0,4 дан 1,2 соатгача давом этадиган вена ичига инфузия йўли билан тана юзасининг квадрат метрига 500 дан 2592 мг гача дозаларда юборилганида олинган.
Сўрилиши
Қон плазмасида гемцитабиннинг максимал (инфузия якунланганидан кейин 5 минут давомида эришиладиган) концентрацияси 3,2 дан 45,5 мкг/мл гачани ташкил этган. Гемцитабинни тана юзасининг квадрат метрига 1000 мг дозада 30 минутлик инфузия йўли билан юборилганида қон плазмасида дастлабки бирикманинг концентрацияси инфузия якунланганидан кейин тахминан 30 минут давомида 5 мкг/мл дан ортиқ ва яна бир соат давомида 0,4 мкг/мл дан ортиқ бўлган.
Тақсимланиши
Марказий камера учун гемцитабиннинг тақсимланиш ҳажми аёлларда 12,4 л/м2 ни ва эркакларда 17,5 л/м2 ни ташкил этган (кўрсаткичларнинг индивидлар ўртасидаги ўзгарувчанлиги 91,9%). Периферик камера учун гемцитабиннинг тақсимланиш ҳажми
47,4 л/м2 ни ташкил этган ва жинсга боғлиқ бўлмаган.
Гемцитабиннинг қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши аҳамиятли эмас.
Ярим чиқарилиши даври пациентнинг ёши ва жинсига боғлиқ ҳолда 42 дан 94 минутгача ўзгариб турган. Тавсия этилган дозалаш тартибига риоя этилганида гемцитабиннинг тўлиқ чиқарилиши инфузия бошланишидан 5–11 соат давомида юз беради. Гемцитабин ҳафтада бир марта юборилганида организмда тўпланмайди.
Биотрансформацияси
Гемцитабин цитидиндезаминаза таъсири остида жигарда, буйракларда, қонда ва бошқа тўқималарда тезда метаболизмга учрайди, натижада гемцитабин моно-, ди- ва трифосфати (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP) ҳосил бўлади, улардан dFdCDP ва dFdCTP фаол ҳисобланади. Гемцитабиннинг ушбу ҳужайра ички метаболитлари қон плазмасида ёки сийдикда аниқланмаган. Гемцитабиннинг асосий метаболити 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридин (dFdU) фаол ҳисобланмайди ва плазма ва сийдикда аниқланади.
Чиқарилиши
Гемцитабиннинг тизимли клиренси пациентнинг жинси ва ёшига боғлиқ ҳолда 29,2 л/соат/м2 дан 92,2 л/соат/м2 гача ўзгариб турган (кўрсаткичларнинг индивидлар ўртасидаги ўзгарувчанлиги 52,2%). Препаратнинг клиренси эркакларга қараганда аёлларда тахминан 25% га паст бўлади. Гемцитабиннинг клиренси аёлларда ҳам, эркакларда ҳам ёш ўтган сари пасаяди, бироқ тез бўлиб қолаверади. Гемцитабинни 30 минутлик инфузия йўли билан тана юзасининг квадрат метрига 1000 мг бўлган тавсия этилган дозада юборилганида клиренси пастроқ бўлган аёллар ва эркаклар учун дозани пасайтириш зарурати йўқ.
Сийдик билан чиқарилиши: дозанинг 10% камроғи ўзгармаган гемцитабин кўринишида сийдик билан чиқарилади.
Буйрак клиренси 2 л/соат/м2 дан 7 л/соат/м2 гача ўзгариб туради.
Гемцитабин юборилганидан кейин бир ҳафта ичида организмдан препаратнинг 92% дан 98% гача бўлган дозаси, 99% сийдик билан, энг аввало dFdU кўринишида ва 1% ахлат билан чиқарилади.
dFdCТP кинетикаси
Мазкур метаболит периферик қон мононуклеарларида аниқланади, шу сабабли қуйида келтирилган маълумотлар ушбу ҳужайраларга тааллуқлидир. Гемцитабинни 30 минутлик инфузия йўли билан тана юзасининг квадрат метрига 35 дан 350 мг гача дозаларда юборилганида dFdCТP нинг мувозанат ҳужайра ички концентрацияси 0,4 дан 5 мкг/мл гача пропорционал равишда ошади. Қон плазмасида гемцитабиннинг 5 мкг/мл дан ортиқ концентрациясида мононуклеар ҳужайраларда dFdCTP концентрацияси ошмайди, бу мазкур метаболитнинг ҳосил бўлиши жараёнининг тўйинганлиги ҳақида далолат беради.
dFdCTP ярим чиқарилишининг терминал даври 0,7–12 соатни ташкил этади.
dFdU кинетикаси
Қон плазмасида dFdU макмимал концентрациясига 1000 мг/м2 дозада 30 минутлик инфузия якунланганидан кейин 3–15 минут ўтгач эришилади ва у 28–52 мкг/мл ни ташкил этади. Гемцитабинни ҳафтада бир марта юборилганида қон плазмасида dFdU минимал концентрацияси тўпланиш белгиларисиз 0,07–1,12 мкг/мл ни ташкил этади. Қон плазмасида dFdU концентрациясининг пасайиши жараёни уч фазали характерга эга, терминал фазада ўртача ярим чиқарилиши даври (33–84 соат диапазонида) 65 соатни ташкил этади.
Гемцитабиннинг 91–98% dFdU га айланади.
Марказий камерада dFdU ни ўртача тақсимланиши ҳажми: 18 л/м2 (11–22 л/м2 диапазонда). Мувозанат ҳолатида dFdU ўртача тақсимланиши ҳажми (VSS): 150 л/м2 (96–228 л/м2 диапазонида).
Тўқималарда тақсимланиши: экстенсив.
Ўртача тахминий dFdU клиренси: 2,5 л/соат/м2 (1–4 л/соат/м2 диапазонида). Сийдик билан чиқарилиши: тўлиқ.
Гемцитабин ва паклитаксел билан мажмуавий даволаш
Гемцитабин ва паклитаксел мажмуада қўлланилганида ҳар иккала препаратнинг фармакокинетикаси ўзгармайди.
Гемцитабин ва карбоплатин билан мажмуавий даволаш
Гемцитабин ва карбоплатин мажмуада қўлланилганида гемцитабин фармакокинетикаси ўзгармайди.
Буйрак функциясини бузилиши
Енгил ёки ўртача даражада буйрак етишмовчилиги (КФТ минутига 30–80 мл) гемцитабин фармакокинетикасига доимий сезиларли таъсир кўрсатмайди.
5.3 Хавфсизлик бўйича клиник олди маълумотлари
Препаратни 6 ойгача муддат давомида кўп марталик юборилиши билан ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда суяк кўмиги функциясини сўндирилиши даражаси гемцитабин дозаси ва юборилиши схемасига боғлиқлиги кўрсатилган, бироқ миелосупрессияси қайтувчан бўлади.
Мутацияга in vitro шароитда ўтказилган тест ва суяк кўмигининг ҳужайраларида in vivo шароитда ўтказилган микроядровий тест гемцитабин мутаген эканлигини кўрсатган. Ҳайвонларда канцерогенлигига доир узоқ муддатли тадқиқотлар ўтказилмаган.
Фертилликка доир тадқиқотлар гемцитабин эркак сичқонларда қайтувчан гипосперматогенезни келтириб чиқаришини кўрсатган. Бунда препарат урғочиларда фертилликка таъсир кўрсатмаган.
Клиник олди тадқиқотларида шунингдек гемцитабиннинг репродуктив токсиклиги аниқланган. У ривожланиш нуқсонларини келтириб чиқарган, шунингдек эмбрион ёки ҳомила ривожланишига, гестация кечишига ва пери- ва постнатал даврда ривожланишига салбий таъсир кўрсатган.
- ФАРМАЦЕВТИК МАЪЛУМОТЛАР
6.1 Ёрдамчи моддалар рўйхати
Инъекция учун сув.
Суюлтирилган хлорид кислотаси.
6.2 Номутаносиблиги
Мазкур дори препаратини бошқа дори препаратлари билан аралаштириш мумкин эмас, 6.6-бўлимда санаб ўтилганлар бундан мустасно.
6.3 Яроқлилик муддати
Оригинал ўрамда: 2 йил. Ўрамида кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.
Ўрами очилганидан кейин барқарорлиги
Препарат 28 сутка давомида (2–8°C да ва хона ҳароратида) физик ва кимёвий жиҳатдан барқарор эканлигига қарамай, микробиологик нуқтаи назардан у дарҳол ёки 2–8°C ҳароратда сақланганида 24 соат давомида ишлатилиши керак.
Суюлтирилганидан кейин сақлаш муддати
Препаратни 5% ли глюкоза эритмаси ёки 0,9% ли натрий хлориди эритмаси билан суюлтириш йўли орқали тайёрланган инфузия учун эритма 28 сутка давомида 2–8°C да ёки хона ҳароратида сақланганида физик ва кимёвий жиҳатдан барқарор бўлиб ҳисобланади.
Препарат микробиологик нуқтаи назардан дарҳол ишлатилиши керак. Агар препарат дарҳол ишлатилмаса, уни сақлаш давомийлиги ва шароитлари учун фойдаланувчи масъул бўлади. Одатда сақлаш вақти, агар эритма назорат қилинадиган ва аттестациядан ўтказилган (валидация қилинган) асептик шароитларда тайёрланмаган бўлса, хона ҳароратида (15–25°C) 24 соатдан ошмаслиги керак.
6.4 Сақлашдаги алоҳида эҳтиёткорлик чоралари
Препарат оригинал ўрамида бўлганида
Совутгичда (2 дан 8°C гача) сақлансин. Музлатилмасин.
Суюлтирилган дори препаратини сақлаш шароитлари 6.3-бўлимда тақдим этилган.
6.5 Ўрам характери ва ичидагиси
Кулранг резина тиқинлар ва алюмин қалпоқчалар билан беркитилган I гидролитик синф рангсиз шиша флаконларда.
1 та флакон илова-варақа билан босма картон қутида.
200 мг/5 мл: 1 та флакон
1000 мг/25 мл: 1 та флакон
2000 мг/50 мл: 1 та флакон
6.6 Муомалада бўлганда ва утилизация қилинганида махсус эҳтиёткорлик чоралари
Юборишни бошлашдан олдин муаллақ зарралар мавжудлиги ёки ранги ўзгармаганлиги юзасидан кўрикдан ўтказиш керак. Агар эритма рангини ўзгартирган бўлса ёки муаллақ зарраларни сақласа, ундан фойдаланиш мумкин эмас.
Суюлтирилганидан кейин қўлланилсин. Йирик веналарга (томир шикастланишини ёки экстравазацияни олдини олиш учун) вена ичига юборилсин.
Препаратнинг зарур бўлган миқдорини инфузия қопчасига ёки флаконга асептик шароитларда ўтказилади. Эритма тегишли равишда 0,9% ли натрий хлориди эритмаси ёки 5% ли глюкоза эритмаси билан суюлтирилади. Эритма қопча ёки флаконни қўл билан айлантирган ҳолда яхшилаб аралаштирилади.
Препарат билан муомалада бўлиш
Инфузия эритмасини тайёрлашда ва утилизация қилишда цитотоксик препаратлар билан муомалада бўлиш хавфсизлиги умумий қоидаларига риоя қилиш зарур. Инфузия учун эритмани изоляция қилинган боксда ёки цитотоксик препаратлар билан ишлаш учун тортувчи шкафда тайёрлаш ва бунда ҳимоя воситаларидан (бир марталик қўлқоплар, ниқоб, кўзойнак, халат, қалпоқчадан) фойдаланиш лозим.
Гемцитабин эритмаси кўзларга тушганида қаттиқ ачишиши мумкин, шу сабабли уларни дарҳол ва яхшилаб кўп миқдордаги сув билан ювиб ташлаш лозим.
Агар ачишиш сақланса, шифокорга мурожаат қилиш тавсия этилади. Гемцитабин эритмаси терига тушганида уни кўп миқдордаги сув билан ювиб ташланади.
Препаратнинг ишлатилмаган қолдиқлари, инфузия учун эритмаларни тайёрлаш ва гемцитабинни юбориш учун фойдаланилган барча асбоблар ва материаллар цитотоксик моддалар чиқиндиларини утилизация қилишнинг тасдиқланган тартибига мувофиқ йўқ қилиниши керак.
Фақат бир марта фойдаланиш учун мўлжалланган.