ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

АВЕГРА^®

AVEGRA^®

 

Препаратнинг савдо номи: Авегра^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): бевацизумаб

Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат

Таркиби:

1 мл эритма қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 25 мг бевацизумаб;

ёрдамчи моддалар: 60 мг α,α-трегалоза дигидрати, 5,8 мг натрий дигидрофосфат моногидрати, 1,2 мг натрий гидрофосфати, 0,4 мг полисорбат 20, инъекция учун сув 1,0 мл гача.

Таърифи: тиниқ ёки товланувчи, рангсиздан оч-жигарранг ранггача бўлган суюқлик.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита, мооклонал антителалар.

АТХ коди: L01XC07

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Авегра^® (бевацизумаб) препарати – қон томирларнинг эндотелийсини ўсишини биологик фаол фактори (vascular endothelial growth factor – VEGF) билан танлаб боғланади ва уни нейтрализация қилади. Бевацизумаб қон томирларнинг эндотелийсини ўсиши факторини эндотелиал хужайралар юзасида унинг 1 ва 2 тип рецепторлари (Flt-1, KDR) билан боғланишини ингибиция қилади, бу ўсманинг васкуляризациясини камайиши ва ўсишини сусайишига олиб келади.

Бевацизумаб VEGF билан боғланувчи сичқонларнинг гиперхимер антителаларининг соҳалари билан комплементарликни белгиловчи тўлиқ одам каркасли соҳаларини сақлайди. Бевацизумаб хитой оғмахонининг тухумдон хужайраларидан иборат экспрессия учун тизимдаги рекомбинант дезоксирибонуклеин кислотаси (ДНК) технологияси бўйича олинади. Бевацизумаб 214 та аминокислотадан иборат ва тахминан 149000 дальтон молекуляр вазнга эга.

Бевацизумабни юбориш касалликни метастатик авж олиши сусайишига ва одамнинг турли ўсмаларида, шу жумладан чамбар ичак, сут бези, меъда ости бези ва простата бези ракида микро қон томир ўтказувчанлигини пасайишига олиб келади.

Хавфсизлик бўйича клиника олди маълумотлари

Бевацизумабнинг канцероген ва мутаген потенциали ўрганилмаган.

Бевацизумаб ҳайвонларга юборилганда эмбриотоксик ва тератоген таъсирлари кузатилган.

Ўсиш соҳалари очиқ бўлган фаол ўсувчи ҳайвонларда бевацизумабни қўллаш тоғай пластинкасини дисплазияси билан ассоциацияланган.

Фармакокинетикаси

Бевацизумабнинг фармакокинетикаси турли солид ўсмалари бўлган пациентларда турли дозаларни (0,1–10 мг/кг ҳар ҳафтада; 3–20 мг/кг ҳар 2 ёки 3 ҳафтада; 5 мг/кг ҳар 2 ҳафтада ёки 15 мг/кг ҳар 3 ҳафтада) вена ичига (в/и) юборилгандан кейин ўрганилган.

Бевацизумабнинг ва бошқа антителаларнинг фармакокинетикаси икки камерали модел билан таърифланади. Бевацизумабни тақсимланиши паст клиренс, марказий камерада тақсимланиш хажмини пастлиги (V_c) ва давомли ярим чиқарилиш даври билан характерланади, бу 2-3 ҳафтада 1 марта юборилганда плазмадаги препаратнинг зарур терапевтик концентрациясини тутиб туришга эришиш имконини беради.

Бевацизумабнинг клиренси пациентнинг ёшига боғлиқ эмас.

Популяцион фармакокинетик мета-талил маълумотларига кўра таҳлилга тана вазни киритилганда ёки ёшга боғлиқ ҳолда бевацизумабнинг фармакокинетикасида аҳамиятли фарқлар аниқланмаган (креатинин клиренси ва пациентнинг ёши ўртасида корреляция йўқ [ёш медианаси — 59 ёш, 5-чи ва 95-чи процентили — 37 ва 76 ёш]).

Бевацизумабнинг клиренси альбуминнинг кўрсаткичлари ва ўсма вазни ўртача бўлган пациентларга нисбатан альбуминнинг даражаси паст бўлган пациентларда 30% га юқори ва ўсма вазни катта бўлган пациентларда 7% га юқори.

Тақсимланиши

V_c аёллар ва эркакларда мувофиқ равишда 2,73 л ва 3,28 л ни ташкил қилади, бу G синф иммуноглобулинлари (IgG) ва бошқа моноклонал антителаларнинг тақсимланиш хажмига мос келади. Бевацизумабни ўсмаларга қарши бошқа препаратлар билан бирга буюрилганда периферик камерада тақсимланиш хажми (V_p) аёллар ва эркакларда мувофиқ равишда 1,69 л ва 2,35 л ни ташкил қилади. Тана вазнига қараб дозага тузатиш киритилгандан кейин эркакларда аёлларга нисбатан V_c 20% га юқори.

Метаболизми

¹²⁵I-бевацизумаб вена ичига бир марта юборилгандан кейин унинг метаболик характеристикалари VEGF билан боғланмайдиган табиий IgG молекуласининг характеристикаларига ўхшаш. Бевацизумабнинг метаболизми ва чиқарилиши эндоген IgG нинг метаболизмига ва чиқарилишига мос келади, яъни буйрак ва жигар орқали эмас асосан организмнинг барча хужайраларида, шу жумладан эндотелиал хужайраларда протеолитик катаболизм йўли орқали амалга оширилади. IgG ни кристаллизация қилувчи ферментга  IgG ни неонатал рецепторлар билан (FcRn-рецепторлар билан) боғланиши уни хужайра метаболизмидан ҳимоя қилади ва давомли ярим чиқарилиш даврини таъминлайди.

Чиқарилиши

Ҳафтада 1,5 дан 10 мг/кг гача дозалар диапазонида бевацизумабнинг фармакокинетикаси пропорционал характерга эга.

Бевацизумабнинг клиренси аёлларда суткада 0,188 л ни ва эркакларда суткада 0,220 л ни ташкил қилади.

Тана вазнига қараб дозага тузатиш киритилгандан кейин бевацизумабнинг клиренси аёлларга нисбатан эркакларда 17% га юқори. Икки камерали моделга мувофиқ ярим чиқарилиш даври аёллар учун 18 кунни, эркаклар учун эса – 20 кунни ташкил қилади.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳларидаги фармакокинетикаси

Кекса ёшдаги (65 ёшдан катта) пациентлар

Бевацизумабнинг фармакокинетикасида ёшга боғлиқ аҳамиятли фарқлар аниқланмаган.

Болалар ва ўсмирлар

Болалар ва ўсмирлардаги бевацизумаб фармакокинетикасининг чекланган маълумотлари мавжуд. Мавжуд маълумотлар солид ўсмалари бўлган болалар, ўсмирлар ва катталарда бевацизумабнинг тақсимланиш хажми ва клиренси ўртасида фарқлар йўқлигидан далолат беради.

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда бевацизумабнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган, чунки буйраклар бевацизумабни метаболизми ва чиқарилишининг асосий аъзоси бўлиб ҳисобланмайди.

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда бевацизумабнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган, чунки жигар бевацизумабни метаболизми ва чиқарилишининг асосий аъзоси бўлиб ҳисобланмайди.

Қўлланилиши

Метастатик колоректал рак:

• фторпиримидин ҳосилалари асосидаги химиотерапия билан мажмуада.

Сут безининг маҳаллий-қайталанувчи ёки метастатик раки:

• паклитаксел билан мажмуада биринчи қатор даволаш сифатида.

Ўпканинг тарқалган операция қилиб бўлмайдиган, метастатик ёки қайталанувчи ясси хужайрали бўлмаган майда хужайрали бўлмаган раки:

• платина препаратлари асосидаги химиотерапияга қўшимча биринчи қатор даволаш сифатида;
• эрлотиниб билан мажмуада EGFR (эпидермал ўсишнинг факторининг рецептори) генида мутацияларни фаоллаштирувчи ўпканинг тарқалган операция қилиб бўлмайдиган, метастатик ёки қайталанувчи ясси хужайрали бўлмаган майда хужайрали бўлмаган ракида биринчи қатор даволаш сифатида.

Тарқалган ва/ёки метастатик буйрак-хужайрали раки:

• интерферон альфа-2а билан мажмуада биринчи қатор даволаш сифатида.

Глиобластома (Жаҳон соғлиқни сақлаш ташкилотининг (ЖССТ) таснифи бўйича IV хавфлилик даражасидаги глиома):

• глиобластома биринчи марта диагностика қилинган пациентларда нур билан даволаш ва темозоломид билан мажмуада;
• глиобластома қайталанишида ёки касаллик авж олганида монотерапияда иринотекан билан мажмуада.

Тухумдонлар, бачадон найларининг эпителиал раки ва қорин парданинг бирламчи раки:

• тарқалган (акушер-гинекологларнинг Халқаро федерацияси (FIGO) таснифи бўйича IIIB, IIIC ва IV босқичдаги) тухумдонлар, бачадон найларининг эпителиал раки ва қорин парданинг бирламчи ракида карбоплатин ва паклитаксел билан мажмуада биринчи қатор даволаш сифатида;
• аввал бевацизумаб ёки VEGF нинг бошқа ингибиторлари билан даволанмаган пациентларда қайталанувчи, платина препаратларига сезгир тухумдон, бачадон найларининг эпителиал раки ва қорин парданинг бирламчи ракида карбоплатин ва гемцитабин билан мажмуада;
• аввал химиотерапиянинг иккитадан ортиқ бўлмаган тартибларини қабул қилган пациентларда қайталанувчи, платина препаратларига резистент тухумдон, бачадон найларининг эпителиал раки ва қорин парданинг бирламчи ракида паклитаксел ёки топотекан ёки пегилирланган липосомал доксорубицин билан мажмуада.

Бачадон бўйнининг доимий давом этувчи, қайталанувчи ёки метастатик раки:

• паклитаксел ва цисплатин ёки паклитаксел ва топотекан билан мажмуада қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Авегра^® препарати фақат вена ичига томчилаб юборилади; препаратни вена ичига оқим билан юбориш мумкин эмас!

Авегра^® препарати интравитреал юбориш учун мўлжалланмаган.

Авегра^® препарати дектроза эритмалари билан фармацевтик жиҳатдан номутаносиб.

Авегра^® препаратининг керакли миқдори асептика қоидаларига риоя қилган ҳолда 0,9% ли натрий хлориди эритмасида талаб этиладиган хажмгача суюлтирилади. Тайёрланган эритмада бевацизумабнинг концентрацияси 1,4-16,5 мг/мл чегараларида бўлиши керак.

Препаратнинг бошланғич дозаси биринчи 90 минут давомида вена ичига инфузия кўринишида юборилади. Агар биринчи инфузия яхши ўзлаштирилса, икки инфузияни 60 минут давомида ўтказиш мумкин. Агар 60 минут давомида инфузия яхши ўзлаштирилса, кейинги барча инфузияларни 30 минут давомида ўтказиш мумкин.

Нохуш кўринишлар сабабли Авегра^® препаратининг дозасини камайтириш тавсия этилмайди. Зарурати бўлганида Авегра^® препарати билан даволашни тўлиқ ёки вақтинча тўхтатиш керак.

Стандарт дозалаш тартиби

Метастатик колоректал рак:

Биринчи қатор даволаш сифатида: 5 мг/кг 2 ҳафтада бир марта ёки 7,5 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, узоқ вақт буюрилади.

Касалликни авж олиши белгилари ёки номаъқул токсиклик пайдо бўлгунигача Авегра^® препарати билан даволашни ўтказиш тавсия этилади.

Иккинчи қатор даволаш сифатида: аввал Авегра^® препарати билан даволанган пациентлар, касалликни биринчи авж олишидан кейин химиотерапия тартибини ўзгартириш шарти билан Авегра^® препарати билан даволашни давом эттиришлари мумкин:

• Авегра^® препаратини ўз ичига олган биринчи қатор даволагандан кейин касаллик авж олганда: 5 мг/кг 2 ҳафтада бир марта ёки 7,5 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, узоқ вақт буюрилади;
• Авегра^® препаратини ўз ичига олмаган биринчи қатор даволагандан кейин касаллик авж олганда: 10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта ёки 15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, узоқ вақт буюрилади.

Сут безининг (СБР) маҳаллий-қайталанувчи ёки метастатик раки:

10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, узоқ вақт буюрилади.

Касалликни авж олиши белгилари ёки номаъқул токсиклик пайдо бўлганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Ўпканинг тарқалган операция қилиб бўлмайдиган, метастатик ёки қайталанувчи ясси хужайрали бўлмаган майда хужайрали бўлмаган раки:

• Ўпканинг майда хужайрали бўлмаган ракини платина препаратлари асосидаги химиотерапия билан мажмуада биринчи қатор даволаш

Авегра^® препарати платина препаратлари асосидаги химиотерапияга (химиотерапиянинг максимал давомийлиги 6 цикллар) қўшимча буюрилади, кейинчалик Авегра^® препаратини юбориш монотерапия сифатида давом эттирилади. Касалликни авж олиши белгилари ёки номаъқул токсиклик пайдо бўлганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Тавсия этилган дозалар:

• 7,5 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида цисплатин асосидаги химиотерапияга қўшимча буюрилади;
• 15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида карбоплатин асосидаги химиотерапияга қўшимча буюрилади.

Эрлотиниб билан мажмуада EGFR генида мутацияларни фаоллаштирувчи ўпканинг майда хужайрали бўлмаган ракида биринчи қатор даволаш

15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида эрлотиниб билан даволашга қўшимча буюрилади.

Касалликни авж олиши белгилари ёки номаъқул токсиклик пайдо бўлганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Пациентларни танлаш ва дозалар ҳақидаги маълумотни эрлотинибни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.

Тарқалган ва/ёки метастатик буйрак-хужайрали рак:

10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, узоқ вақт буюрилади.

Касалликни авж олиши белгилари ёки номаъқул токсиклик пайдо бўлганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Глиобластома (ЖССТ таснифи бўйича IV хавфлилик даражасидаги глиома):

Касаллик биринчи марта диагностика қилинганда: 10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида нур билан даволаш ва темозолид билан мажмуада 6 ҳафта давомида буюрилади. 4-ҳафталик танаффусдан кейин Авегра^® препаратини 2 ҳафтада бир марта 10 мг/кг дозада темозоломид билан мажмуада такроран юборилади. Темозоломид 4-ҳафталик цикллар билан буюрилади, темозоломид билан даволаш давомийлиги – 6 циклгача.

Кейинчалик Авегра^® препаратини юбориш 3 ҳафтада бир марта 15 мг/кг дозада монотерапия кўринишида давом эттирилади.

Касалликни авж олиши белгилари ёки номаъқул токсиклик пайдо бўлганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Касаллик қайталанганда: 10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, узоқ вақт буюрилади.

Касалликни авж олиши белгилари ёки номаъқул токсиклик пайдо бўлганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Тухумдонлар, бачадон найларининг эпителиал раки ва қорин парданинг бирламчи раки:

Биринчи қатор даволаш сифатида: 15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида карбоплатин ва паклитакселга (химиотерапиянинг максимал давомийлиги 6 цикл) қўшимча буюрилади, кейинчалик Авегра^® препаратини юбориш монотерапия кўринишида давом эттирилади. Авегра^® препарати билан даволашнинг умумий давомийлиги – 15 ой.

Касалликни авж олиши белгилари ёки номаъқул токсиклик пайдо бўлганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Касаллик қайталанганида:

• платина препаратига сезгир: 15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида карбоплатин ва гемцитабин билан мажмуада (6-10 цикл), кейинчалик Авегра^® препаратини юбориш монотерапия кўринишида давом эттирилади.

Касалликни авж олиши белгилари ёки номаъқул токсиклик пайдо бўлганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

• платина препаратларига резистент:

10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида қуйидаги препаратлардан бири билан мажмуада: паклитаксел, топотекан (топотеканни “ҳар ҳафталик” юбориш тартибида – яъни ҳар 4 ҳафтада 1, 8 ва 15-чи кунлари) ёки пегилирланган липосомал доксорубицин билан

ёки 15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида ҳар 3 ҳафтада 5 кун кетма-кет ҳар куни қўлланадиган топотекан билан мажмуада буюрилади.

Касалликни авж олиши белгилари ёки номаъқул токсиклик пайдо бўлганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Бачадон бўйнининг доимий давом этувчи, қайталанувчи ёки метостатик раки

15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида химиотерапевтик тартиблар: паклитаксел ва цисплатин ёки паклитаксел ва топотекан билан мажмуада буюрилади.

Касалликни авж олиши белгилари ёки номаъқул токсиклик пайдо бўлганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳларида қўлланиши

Болалар ва ўсмирлар

Болаларда ва ўсмирларда Авегра^® препаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. 18 ёшгача бўлган болаларда Авегра^® препарати қўллаш мумкин эмас. Нашрларда бевацизумаб қабул қилган 18 ёшгача бўлган пациентларда кузатилган жағ остеонекрозидан ташқари турли локализацияли остеонекроз ҳолатлари таърифланган.

Кекса ёшдаги (65 ёшдан катта) пациентлар

65 ёшдан ошган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда бевацизумабнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган.

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда бевацизумабнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган.

Қўллаш, муомала қилиш ва йўқ қилиш бўйича йўриқнома

Эритмани қўллашдан олдин механик киритмалар ва рангини ўзгариши юзасидан кўриб чиқиш керак.

Авегра^® препарати микробларга қарши консервант сақламайди, шунинг учун тайёрланган эритманинг стериллигини таъминлаш ва уни дарҳол ишлатиш керак. Агар препарат дарҳол ишлатилмаса, тайёрланган эритмани сақлаш вақти ва шароити учун жавобгар истеъмолчи ҳисобланади. Агар суюлтирил назоратланган ва валидация қилинган асептик шароитларда амалга оширилса, тайёрланган эритмани +2°С дан +8°С гача ҳароратда 24 соатгача сақлаш мумкин. Тайёрланган эритманинг кимёвий ва физик барқарорлиги +2°С дан +30°С гача ҳароратда 0,9% ли натрий хлориди эритмасида 48 соат давомида сақланади. Флаконда қолган ишлатилмаган препарат йўқотилади, чунки у консервантлар сақламайди.

Ножўя таъсирлари

Энг жиддий ножўя таъсирлари: меъда-ичак йўллари перфорацияси, қон қуйилиши, шу жумладан ўпкадан қон кетиши/қон тупуриш (кўпинча ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки бўлган пациентларда кузатилади), артериал тромбоэмболия.

Бевацизумаб қабул қилган пациентларда қуйидагилар кўпроқ кузатилган: артериал босимни ошиши, ҳолсизлик ёки астения, диарея ва қоринда оғриқ.

Артериал босимни ошиши ва протеинурияни ривожланиши эҳтимол дозага боғлиқ характерга эга.

Қуйида барча кўрсатмлар бўйича бевацизумабни турли химиотерапевтик тартиблар билан мажмуада қабул қилган пациентларда кузатилган Рак миллий институти (NCI-CTC) таснифи бўйича барча оғирлик даражасидаги ножўя реакциялар келтирилган.

Ножўя реакцияларнинг тез-тезлигини таърифлаш учун қуйидаги тоифалар ишлатилади: жуда тез-тез (≥10%), тез-тез (≥1% – <10%), тез-тез эмас (≥0,1% – <1%), кам ҳолларда (≥0,01% – <0,1%) ва жуда кам ҳолларда (<0,01%), тез-тезлиги номаълум.

Нохуш реакциялар юзага келиш тез-тезлигига мувофиқ маълум тоифаларга киритилган. Тез-тезликнинг бир тоифаси доирасида нохуш реакциялар жиддийликни камайиши тартибида келтирилган. Санаб ўтилган нохуш реакциялардан айримлари химиотерапияда тез-тез кузатилади, лекин бевацизумаб химиотерапевтик препаратлар билан мажмуада бу реакцияларни намоён бўлишини кучайтириши мумкин. Мисоллар капецитабин ёки пегилирланган липосомал доксорубицин билан даволанганда кафт-панжа синдроми, паклитаксел ёки оксалиплатин билан даволаганда сенсор нейропатия, паклитаксел билан даволаганда тирноқларни шикастланиши ёки алопецияни ўз ичига олади.

Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – фебрил нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; тез-тез – анемия, лимфоцитопения.

Нерв тизими томонидан: жуда тез-тез – периферик сенсор нейропатия, дисгевзия, бош оғриғи, дизартрия; тез-тез – инсульт, синкопе, уйқучанлик.

Кўриш аъзоси томонидан: жуда тез-тез – кўришни бузилиши, кўз ёши оқишини ошиши.

Юрак томонидан бузилишлар: тез-тез – сурункали юрак етишмовчилиги, суправентрикуляр тахикардия.

Қон томирлар томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – артериал босимни ошиши, веноз эмболия; тез-тез – артериал тромбоэмболия, чуқур веналар тромбози, қон кетиши, шу жумладан ўпкадан, бош мия ички, шиллиқ қават ва тери томонидан, меъда-ичак йўлларидан ва ўсмадан қон кетиши.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – ҳансираш, бурундан қон кетиши, ринит; тез-тез – ўпкадан қон кетиши, қон тупуриш, ўпка артерияси тромбоэмболияси (ЎАТЭ), гипоксия.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – анорексия, диарея, кўнгил айниши, қусиш, қоринда оғриқ, қабзият, стоматит, ректал қон кетиши; тез-тез – меъда-ичак йўллари перфорацияси, ичак тутилиши, шу жумладан обтурацион ичак тутилиши, қин ва тўғри ичак орасида оқма яра (кўпинча қин ва меъда-ичак йўллари орасида оқмаларнинг яраларнинг энг кўп учрайдиган варианти), гастроинтестинал бузилишлар, тўғри ичакда оғриқ.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тезлиги номаълум – ўт қопи перфорацияси.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – яраларни битиши асоратлари, эксфолиатив дерматит, терини қуриши, тери рангини ўзгариши; тез-тез – кафт-панжа синдроми, тери ости ёғ клетчаткасини яллиғланиши.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – артралгия; тез-тез – оқма яралар, мушак кучсизлиги, миалгия, белда оғриқ.

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – тухумдонлар функциясини етишмовчилиги (3 ой ва ундан кўпроқ давомийликдаги аменорея (одам бета хорионик гонадотропинини β-ОХГ ни аниқлаш билан ҳомиладорликка тест манфий бўлганда зардобда фолликула стимулация қилувчи гормон (ФСГ) концентрацияси
≥ 30 мХБ/мл)), тез-тез – кичик чаноқда оғриқ.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: жуда тез-тез – оғриқ, шу жумладан препаратни юбориш жойида оғриқ, астения, юқори толиқиш, пирексия, турли локализацияли шиллиқ қаватларни яллиғланиши, тана вазнини камайиши, паронихия; тез-тез – летаргия, тормозланиш, сепсис, абсцесс, целлюлит, иккиламчи инфекцияларни қўшилиши, дегидратация.

Лаборатор ва инструментал маълумотлар: гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, протромбин вақтини узайиши, ҳалқаро нормаллашган нисбати (ХНН) ошиши.

Бевацизумабни қайд этилгандан кейинги қўллаш тажрибаси

Нерв тизими томонидан бузилишлар: кам ҳолларда – орқа қайтувчан энцефалопатия синдроми; жуда кам ҳолларда – гипертензив энцефалопатия.

Қон томирлар томонидан бузилишлар: тез-тезлиги номаълум – клиник жиҳатдан протеинурия билан намоён бўлувчи буйракнинг тромботик микроангиопатияси.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: тез-тез – дисфония; тез-тезлиги номаълум – бурун тўсиғи перфорацияси, ўпка гипертензияси.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: тез-тезлиги номаълум – гастроинтестинал яра.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тезлиги номаълум – ўт қопи перфорацияси.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: тез-тезлиги номаълум – жағ остеонекрози (асосан бифосфонатлар билан ёндош даволаёнтган ёки аввал бифосфонатлар билан даволанган пациентларда), бошқа локализацияли остеонекроз (пастки жағдаги эмас).

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: кам ҳолларда – некрозланувчи фасциит, одатда ярани битишини бузилиши фонида, меъда-ичак йўллари перфорацияси ёки фистулаларни пайдо бўлиши; тез-тезлиги номаълум – ўта юқори сезувчанлик реакциялар, инфузион реакциялар, кейинчалик қуйидагиларни бир вақтда намоён бўлиши билан: ҳансираш/нафас олишни қийинлашиши, “қуйилишлар”/қизариш/тошма, артериал босимни пасайиши ёки ошиши, кислород билан тўйинишни пасайиши, кўкракда оғриқ, қалтираш ва кўнгил айниши/қусиш.

Туғма, наслий ва генетик бузилишлар: бевацизумабни монотерапияда ёки маълум эмбриотоксик химиотерапевтик препаратлар билан мажмуада қабул қилган аёлларда ҳомилани ривожланиш нуқсонлари ҳолатлари кузатилган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Бевацизумабга ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентига, хитой оғмахонининг тухумдон хурайралари асосидаги ёки одам рекомбинант ёки одам антителаларига яқинлашган препаратларига юқори сезувчанлик.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.

18 ёшгача бўлган болалар, буйрак ва жигар етишмовчилигида қўллаш мумкин эмас (қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган).

 

 

Эҳтиёткорлик билан

Анамнезида артериал тромбоэмболия; қандли диабет; 65 ёшдан ошганлар; туғма геморрагик диатез ва орттирилган коагулопатия; бевацизумаб билан даволашни бошлашдан олдин тромбоэмболияни даволаш учун антикоагулянтларни қабул қилганда; клиник аҳамиятли юрак-қон томир касалликлари (анамнезида юрак ишемик касаллиги ёки сурункали юрак етишмовчилиги); артериал гипертензия; веноз тромбоэмболия; яраларни битиши; қон кетиши/қон тупуриш; анамнезида меъда-ичак перфорациялари; орқа қайтувчан энцефалопатия синдроми; нейтропения; протеинурияда эҳтиёткорлик билан қўлланади.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Фармакокинетик ўзаро таъсир

Ўсмаларга қарши препаратларни бевацизкмабнинг фармакокинетикаси:

Химиотерапия билан бирга қўлланилганда бевацизумабнинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсири қайд этилмаган. Монотерапия олган пациентларда ва бевацизумабни интерферон альфа-2а, эрлотиниб ёки химиотерапевтик препаратлар (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин ёки цисплатин/гемцитабин) билан мажмуада қабул қилаётган пациентларда бевацизумабнинг клиренсида статистик ёки клиник жиҳатдан аҳамиятли фарқлар аниқланмаган.

Бевацизумабни ўсмаларга қарши бошқа препаратларнинг фармакокинетикасига таъсири:

Бевацизумабни ёндош препаратлар: интерферон альфа-2а, эрлотиниб (ва унинг фаол метаболити OSI-240); ёки химиотерапевтик препаратлар: иринотекан (ва унинг фаол метаболити SN38), капецитабин, оксалиплатин (платинанинг эркин ва умумий даражаси бўйича аниқланган) ва цисплатиннинг фармакокинетикасига аҳамиятли таъсири қайд этилмаган.

Бевацизумабни гемцитабиннинг фармакокинетикасига таъсири ҳақида ишончли маълумотлар йўқ.

Фармакодинамик ўзаро таъсир:

Бевацизумаб ва сунитиниб мамжуаси:

Метастатик буйрак-хужайрали раки бўлган пациентларда бевацизумабни (10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта) сунитиниб (50 мг ҳар куни) билан мажмуада қўлланилганда микроангиопатик гемолитик анемия (МАГА) ривожланиши ҳолатлари қайд этилган. МАГА эритроцитларни фрагментацияси, анемия ва тромбоцитопения билан намоён бўлиши мумкин бўлган гемолитик анемияларнинг кичик гуруҳига мансуб. Айрим пациентларда қўшимча равишда неврологик бузилишлар, креатинин концентрациясини ошиши, артериал гипертензия, шу жумладан гипертоник криз кузатилади. Бевацизумаб ва сунитиниб билан даволаш тўхтатилгандан кейин бу симптомлар қайтувчан бўлган.

Платина ёки таксан препаратлари асосидаги химиотерапия билан мажмуаси

Оғир нейтропения, фебрил нейтропения ёки оғир нейропения билан кечувчи ёки кечмайдиган инфекциялар (шу жумладан ўлимга олиб келувчи) ривожланиши тез-тезлигини ошиши асосан ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки ва сут безининг метастатик ракни даволаш учун таксанлар ёки платина препаратлари асосида химиотерапия олган пациентларда кузатилган.

Нур билан даволаш:

Глиобластома биринчи марта диагностика қилинган пациентларда бевацизумабни нур билан даволаш ва химиотерапия (темозоломид) билан мажмуада қўлланилганда бевацизумаб билан ассоциацияланган янги нохуш кўринишлар қайд этилмаган.

Бошқа кўрсатмаларда бевацизумабни нур билан даволаш билан мажмуада хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

 

 

Одам эпителиал ўсиш факторининг рецепторларига специфик (EGFR) моноклонал антителалар бевацизумаб сақловчи химиотерапевтик тартиблар билан мажмуада

Дориларнинг ўзаро таъсири бўйича махсус тадқиқотлар ўтказилмаган. Метастатик колоректал ракни даволаш учун бевацизумаб сақловчи химиотерапевтик тартиблар билан мажмуада одам эпителиал ўсиш факторининг рецепторларига специфик (EGFR) моноклонал антителаларни қўллаш мумкин эмас. Метастатик колоректал раки бўлган пациентларда III фаза рандомизацияланган тадқиқотларда (PACCE ва CAIRO-23) бевацизумаб ва химиотерапия билан мажмуада EGFR га моноклонал антителаларни (панитумумаб ва цетуксимаб) қўллаш фақат бевацизумаб ва химиотерапия қўлланилганга нисбатан авж олишсиз яшаб қолиш ва/ёки умумий яшаб қолиш кўрсаткичини пасайиши ва токсикликни ошиши билан ассоциацияланади.

Фармацевтик ўзаро таъсир

Авегра^® препарати декстроза эритмалари билан фармацевтик жиҳатдан номутаносиб.

Махсус кўрсатмалар

Авегра^® препарати билан даволашни фақат ўсмаларга қарши даволашни ўтказиш тажрибасига эга шифокор кузатуви остида олиб бориш керак.

Меъда-ичак йўллари (МИЙ) ёки ўт қопи перфорацияси

Бевацизумаб қабул қилаётган пациентларда меъда-ичак йўллари (МИЙ) ва ўт қопи перфорацияси ривожланиши хавфи мавжуд. МИЙ перфорациясининг оғир ҳолатлари, шу жумладан ўлимга олиб келувчи ҳолатлари кузатилган (бевацизумаб қабул қилган барча пациентларнинг 0,2%-1% да).

Бачадон бўйнининг доимий давом этувчи, қайталанувчи ёки метастатик раки бўлган пациентларда бевацизумабни қўллаганда МИЙ перфорацияси (барча оғирлик даражалари) 3,2% пациентларда кузатилган, барча бундай пациентлар аввал нур билан даволанган.

МИЙ перфорациясининг клиник манзараси оғирлик даражаси бўйича фарқ қилган ва даволашсиз ўтиб кетадиган қорин бўшлиғи рентгенографиясида эркин газдан қорини бўшлиғи абсцесси билан кечувчи ва ўлим билан якунланувчи перфорациягача ўзгарган. Айрим ҳолларда химиотерапия билан ассоциацияланган меъда яра касаллиги, ўсма некрози, дивертикулит ёки колит оқибатида қорин бўшлиғи ички яллиғланиши кузатилган. Қорин бўшлиғи ички яллиғланиши ва МИЙ перфорацияси ривожланиши ва бевацизумаб билан даволаш ўртачида боғлиқлик аниқланмаган. МИЙ перфорацияси ривожланганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

МИЙ оқма яралари

Метастатик колоректал рак ва тухумдонлар раки бўлган пациентларда МИЙ оқма яралари (барча оғирлик даражалари) 2% пациентларда, ўсманинг бошқа локализациясида камроқ кузатилган. Бачадон бўйнининг доимий давом этувчи, қайталанувчи ёки метастатик ракни даволаш учун бевацизумаб қабул қилган пациентлар қин ва МИЙ нинг ҳар қандай бўлими орасида оқма яра (меъда-ичак-қин оқма яралари) ҳосил бўлишининг юқори хавфига эгадирлар.

Бачадон бўйнининг доимий давом этувчи, қайталанувчи ёки метастатик раки бўлган пациентларда бевацизумабни қўллашни ўрганишда меъда-ичак-қин оқма яраларини ҳосил бўлиш тез-тезлиги 8,3% ни ташкил қилган, барча ҳолатларда аввал кичик чаноқ аъзоларини нур билан даволаш ўтказилган. Меъда-ичак-қин оқма яралари бўлган пациентларда шунингдек ичак тутилиши кузатилиши мумкин ва жаррохлик аралашуви, шунингдек стома қўйиш талаб этилиши мумкин.

Бошқа локализациядаги (МИЙ бўлимларидан ташқаир) оқма яралар

Пациентлар Авегра^® препарати билан даволаш вақтида оқма яралар ривожланишининг юқори хавфига эгадирлар. Бевацизумаб билан даволаганда оқма яраларни ҳосил бўлишининг жиддий ҳолатлари, шу жумладан ўлим билан якунланган ҳолатлар қайд этилган.

Бачадон бўйнининг доимий давом этувчи, қайталанувчи ёки метастатик раки бўлган пациентларда бевацизумабни қўллашни ўрганишда ногастроинтестинал локализациядаги (қин, қовуқ ёки аёллар жинсий йўллари) оқма яраларни ҳосил бўлиши ҳолатлари бевацизумаб қабул қилган пациентларнинг 1,8% да кузатилган.

Тез-тез бўлмаган (≥0,1% – <1%) ҳолатларда бошқа локализацияли (бронхоплеврал, билиар) оқма яраларни ҳосил бўлиш ҳолатлари қайд этилган. Оқма яраларни ҳосил бўлиши кўпинча бевацизумаб билан даволашнинг биринчи 6 ойида кузатилади, лекин даволаш бошлангандан 1 ҳафтадан кейин ҳам, 1 йил ва ундан кўпроқ вақт ўтгандан кейин ҳам юзага келиши мумкин.

Трахео-эзофагеал оқма яра ёки 4 оғирлик даражасидаги ҳар қандай бошқа локализацияли оқма яралар юзага келганда Авегра^® препарати билан даволашни бекор қилиш керак. Бошқа локализацияли оқма яралари бўлган пациентларда бевацизумаб билан даволашни давом эттириш ҳақида чекланган маълумотлар мавжуд. МИЙ га тешиб ўтмаган ички оқма яра пайдо бўлганда Авегра^® препарати билан даволашни бекор қилиш масаласини кўриб чиқиш керак.

Қон кетиши

Авегра^® препаратини қабул қилаётган пациентларда қон кетиши, айниқса ўсмадан қон кетиши юзага келиши хавфи юқори. NCI-CTC таснифи бўйича 3 ёки 4 оғирлик даражасидаги қон кетиши юзага келганда Авегра^® препаратини бекор қилиш керак. Барча кўрсатмалар бўйича бевацизумаб қўлланилганда 3-5 оғирлик даражасидаги қон кетиши пайдо бўлиши тез-тезлиги 0,4%-6,9% ни ташкил қилади. Кўпинча ўсмадан қон кетиши ёки шиллиқ қаватлар ва тери томонидан катта бўлмаган қон кетишлар (масалан бурундан қон кетиши) кузатилган.

Кўпинча NCI-CTC таснифи бўйича 1 оғирлик даражасидаги бурундан қон кетиши кузатилган, у 5 минутдан камроқ давом этган, тиббиё аралашувсиз бартараф бўлган ва бевацизумабни дозалаш тартибини ўзгартиришни талаб этмаган. Шиллиқ қаватлар ва тери томонидан катта бўлмаган қон кетишлар тез-тезлиги препаратнинг дозасига боғлиқ. Милкдан ёки вагинал катта бўлмаган қон кетишлар камроқ ҳолларда кузатилган.

Кўп ёки массив ўпкадан қон кетишлар/қон тупуриш асосан майда хужайрали бўлмаган ўпка ракида кузатилган. Ревматизмга қарши/яллиғланишга қарши препаратларни, антикоагулянтларни қабул қилиш, олдиндан нур билан даволаш, атеросклероз, ўсмани марказий жойлашиши, даволашдан олдин ёки даволаш вақтида кавернани пайдо бўлиши ўпкадан қон кетиши/қон тупуриш ривожланишининг хавф омиллари бўлиши мумкин, бунда ўпканинг ясси хужайрали раки учун қон кетишини ривожланиши билан статистик ишончли боғлиқлиги аниқланган.

Яқинда қон кетиши/қон тупуриш (2,5 мл дан кўпроқ қон) кузатилган пациентлар Авегра^® препаратини қабул қилмасликлари керак.

Колоректал раки бўлган пациентларда ўсма билан боғлиқ меъда-ичак йўлларидан қон кетиши, шу жумладан ректал қон кетишлар ва мелена кузатилиши мумкин.

Кам ҳолларда қон кетишлар, шу жумладан бош мия ички қон қуйилишлари кузатилган, улар юзага келган ҳолларда Авегра^® препарати билан даволашни бекор қилиш керак.

Туғма геморрагик диатез, орттирилган коагулопатияси бўлган ёки тромбоэмболия сабабли антикоагулянтларнинг тўлиқ дозасини қабул қилган пациентларда Авегра^® препаратини буюришдан олдин, бундай пациентларда хавфсизлик профили ҳақида маълумотлар йўқлиги туфайли, эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Бевацизумаб ва варфарин қабул қилган пациентларда 3 ва ундан юқори оғирлик даражасидаги қон кетишлар ривожланиши тез-тезлигини ошиши кузатилмаган.

Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар

Бевацизумабни қайд этилмаган интравитреал юборилгандан кейин алоҳида ҳолатлар, шу жумладан кўриш аъзолари томонидан жиддий нохуш кўринишларнинг (шу жумладан инфекцион эндофтальмит ва бошқа яллиғланиш касалликлари) бир неча ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Бу кўринишларнинг айримлари турли оғирлик даражасидаги кўриш ўткирлигини пасайиши, шу жумладан турғун кўрликка олиб келган. Авегра^® препарати интравитреал юбориш учун мўлжалланмаган.

 

Артериал гипертензия

Бевацизумабни қўлланишни ўрганишда, EGFR генида мутацияларни фаоллашуви билан кечувчи ўпканинг ясси хужайрали бўлмаган майда хужайрали бўлмаган ракини биринчи қатор даволаш сифатида бевацизумабни эрлотиниб билан мажмуада қабул қилган пациентлардан ташқари барча оғирлик даражасидаги артериал гипертензияни юзага келиш тез-тезлиги ўзгарган (42,1% гача). NCI-CTC таснифи бўйича 3-4 оғирлик даражасидаги артериал гипертензияни юзага келишининг умумий тез-тезлиги 0,4-17,9% ни ташкил қилган; 4 оғирлик даражаси (гипертоник криз) 1% пациентларда кузатилган.

EGFR генида мутацияларни фаоллашуви билан кечувчи ўпканинг ясси хужайрали бўлмаган майда хужайрали бўлмаган ракини биринчи қатор даволаш сифатида бевацизумабни эрлотиниб билан мажмуада қабул қилган пациентларда барча оғирлик даражасидаги артериал гипертензия 77,3% тез-тезликда; 3 оғирлик даражаси 60,0% пациентларда кузатилган; 5-чи ёки 5-чи оғирлик даражасидаги артериал гипертензия кузатилмаган.

Хавфсизлик бўйича клиник маълумотлар артериал босим (АБ) ошиши ҳолатларининг тез-тезлиги эҳтимол бевацизумабнинг дозасига боғлиқлигини тахмин қилиш имконини беради.

Авегра^® препарати фақат АБ кейинчалик назоратланган дастлаб артериал гипертензия компенсацияланган беморларга буюрилиши мумкин. Даволашни бошида назоратланмаган артериал гипертензияси бўлган пациентларда бевацизумабнинг таъсири ҳақидаги маълумот йўқ. Дори воситалари билан даволашни талаб этувчи артериал гипертензияси бўлган пациентларда АБ ни нормаллашишига эришилгунча Авегра^® препарати билан даволашни вақтинча тўхтатиш тавсия этилади.

Кўпгина ҳолларда АБ ни нормаллашишига ҳар бемор учун индивидуал равишда танланган стандарт антигипертензив воситалар (ангиотензинга айлантирувчи фермент (ААФ) ингибиторлари, диуретиклар ва “секин” кальций каналлари блокаторлари) ёрдамида эришилади. Бевацизумабни бекор қилиш ёки госпитализация кам ҳолларда талаб этилган.

Жуда кам ҳолларда ўлим билан якунланувчи гипертензив энцефалопатия ҳолатлари кузатилган. Бевацизумаб билан даволаш билан ассоциацияланган артериал гипертензия юзага келиши хавфи беморнинг дастлабки характеристикалари, ёндош касалликлари ёки ёндош даволаш билан корреляция қилмайди.

АБ нормаллашиши кузатилмаганда, гипертоник криз ёки гипертензив энцефалопатия ривожланганда, Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Орқа қайтувчан энцефалопатия синдроми

Бевацизумаб билан даволаганда тутқаноқ хуружлари, бош оғриғи, руҳий бузилишлар, кўришни бузилиши, артериал гипертензия билан кечувчи ёки кечмайдиган бош мия пўстлоғидаги кўриш марказларини шикастланиши ва бошқа симптомлар билан намоён бўлувчи орқа қайтувчан энцефалопатия синдроми ривожланишининг якка ҳолатлари қайд этилган. Диагнозни бош мияни визуализацияси ёрдамида тасдиқлаш мумкин (магнит-резонанс томография (МРТ) ёрдамида аниқлаган афзал). Орқа қайтувчан энцефалопатия синдроми ривожланган ҳолатларда сипмтоматик даволаш буюриш, АБ ни синчковлик билан назорат қилиш ва Авегра^® препаратини бекор қилиш керак. Бундай пациентларда Авегра^® препаратини такроран буюриш хавфи аниқланмаган.

Артериал тромбоэмболия

Бевацизумабни химиотерапия билан мажмуада қўллаганда артериал тромбоэмболия, шу жумладан инсульт, транзитор ишемик атака ва миокард инфаркти ва артериал тромбоэмболиянинг бошқа кўринишларнинг тез-тезлиги фақат химиотерапия буюрилгандагига нисбатан юқори бўлган. Артериал тромбоэмболия юзага келишининг умумий тез-тезлиги 5,9% ни (0,8% ўлим билан якунланиши) ташкил қилган. Артериал тромбоэмболия юзага келганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. Анамнезида артериал тромбоэмболия, қандли диабет ёки 65 ёшдан ошганлар бевацизумаб билан даволаш вақтида артериал тромбоэмболия юзага келиши хавфини ошиши билан ассоциацияланади. Бундай пациентларни даволаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Веноз тромбоэмболия

Авегра^® препарати билан даволаш вақтида веноз тромбоэмболия (ЎАТЭ, чуқур веналар тромбози, тромбофлебит) ривожланишининг юқори хавфи мавжуд. Веноз тромбоэмболияни (чуқур веналар тромбози ва ЎАТЭ) юзага келишининг умумий тез-тезлиги 2,8% дан 17,3% гача ўзгаради.

3-5 оғирлик даражасидаги веноз тромбоэмболия кўринишлари бевацизумабни химиотерапия билан мажмуада қабул қилган 7,8% пациентларда хабар берилган. Веноз тромбоэмболия кўринишларини ўтказган ва бевацизумаб ва химиотерапия билан даволанган пациентларда веноз тромбоэмболия қайталанишининг юқори хавфи мавжуд.

Бачадон бўйнининг доимий давом этувчи, қайталанувчи ёки метастатик ракини даволаш учун бевацизумаб қабул қилган пациентлар веноз тромбоэмболия ривожланишининг юқори хавфига эгалар. 3-5 оғирлик даражасидаги кўринишлар шундай пациентларнинг 10,6% да кузатилган.

3-5 оғирлик даражасидаги веноз тромбоэмболия кўринишлари химиотерапия ва нур билан даволанган 8,0% пациентларга нисбатан бевацизумабни химиотерапия ва нур билан даволаш билан мажмуада қабул қилган биринчи марта аниқланган глиобластомаси бўлган 7,6% пациентларда хабар берилган.

Хаёт учун хавф солувчи (4 оғирлик даражаси) веноз тромбоэмболия, шу жумладан ЎАТЭ юзага келганда Авегра^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак, веноз тромбоэмболиянинг ≤3 оғирлик даражасида эса пациентнинг ҳолатини синчковлик билан мониторинг қилиш керак.

Сурункали юрак етишмовчилиги

Сурункали юрак етишмовчилиги (СЮЕ) бевацизумабни барча кўрсатмалар бўйича қўлланилганда юзага келган, лекин асосан сут безининг метастатик ракида.

Чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажмини симптомсиз пасайиши ҳам, даволашни ёки госпитализацияни талаб этувчи СЮЕ ҳам кузатилган.

3 ва ундан юқори оғирлик даражасидаги СЮЕ бевацизумаб қабул қилган 3,5% пациентларда кузатилган. Бевацизумабни антрациклин қатори препаратлари билан мажмуада қабул қилган пациентларда 3 ва ундан юқори оғирлик даражасидаги СЮЕ тез-тезлиги сут безининг метастатик ракини даволагандаги мавжуд маълумотлардан фарқ қилмаган. Кўпгина пациентларда тегишли даволаганда симптомларни ва/ёки чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажмини яхшиланиши кузатилган.

Анамнезида Нью-Йорк кардиологлар ассоциацияси (NYHA) таснифи бўйича II-IV синф СЮЕ бўлган пациентларда СЮЕ ривожланиши хавфи ҳақидаги маълумотлар йўқ.

Кўпгина ҳолларда СЮЕ анамнезида антрациклинлар билан, кўкрак қафаси соҳасига нур билан даволанган ёки СЮЕ ривожланишининг бошқа хавф омиллари бўлган пациентларда юзага келган.

Анамнезида юрак ишемик касаллиги ёки СЮЕ каби клиник жиҳатдан аҳамиятли юрак-қон томир касалликлари бўлган пациентларга Авегра^® препаратини буюрганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Аввал антрациклин қатори препаратлари билан даволанмаган пациентдарда бевацизумаб ва антрациклин қатори препаратларини қўллаганда антрациклин қатори препаратлари билан монотерапияга нисбатан ҳар қандай оғирлик даражасидаги СЮЕ тез-тезлигини ошиши кузатилмаган. 3 ва ундан юқори оғирлик даражасидаги СЮЕ фақат химиотерапия гуруҳига нисбатан бевацизумабни химиотерапия билан мажмуада даволанган гуруҳда бироз кўпроқ юзага келган, бу сут безининг метастатик раки ва антрациклинлар билан тегишли даволанмаётган пациентларда олинган бошқа маълумотларга ҳам мос келади.

Диффуз В-йирик хужайрали лимфомаси бўлган пациентларда бевацизумаб ва 300 мг/м² дан юқори кумулятив дозада доксорубицин билан даволаганда СЮЕ нинг янги ҳолатлари сонини ошиши кузатилган. Ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/ преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб ва R-CHOP билан даволашни солиштирганда янги ҳолатлар сони фарқ қилмаган, лекин аввал доксорубицин билан даволаганда кузатилганига қарагандан юқори бўлган. R-CHOP + бевацизумаб гуруҳида СЮЕ тез-тезлиги юқори бўлган.

Яраларни битиши

Авегра^® яраларни битишига салбий таъсир кўрсатиши мумкин. Бевацизумабни қўллаганда ўлим билан якунланган яраларни битишининг асоратланган жиддий ҳолатлари қайд этилган. Авегра^® препарати билан даволашни катта жаррохлик операциясидан кейин камида 28 кундан кейин ёки жаррохлик яраси тўлиқ битгандан кейин бошлаш керак. Даволаш вақтида яраларни битиши билан боғлиқ асоратлар ривожланганда, яралар тўлиқ битгунча Авегра^® препарати билан даволашни вақтинча бекор қилиш керак. Шунингдек режали жаррохлик аралашуви ўтказилган ҳолларда ҳам Авегра^® препарати билан даволашни вақтинча бекор қилиш керак.

Биринчи марта аниқланган глиобластомани даволаганда яраларни битишининг операциядан кейинги 3-5 оғирлик даражасидаги асоратларининг (шу жумладан краниотомиядан кейинги асоратлар) тез-тезлиги бевацизумабни химиотерапия ва нур билан даволаш билан мажмуада қабул қилган пациентларда 3,3% ни ташкил қилган.

Некрозланувчи фасциит

Бевацизумаб қабул қилган пациентларда некрозланувчи фасциитнинг (шу жумладан ўлим билан якунланган) кам ҳолатлари қайд этилган. Ушбу кўриниш одатда яраларни битишини бузилиши, меъда-ичак йўллари перфорацияси ёки фистулаларни пайдо бўлиши фонидаривожланган.

Некрозланувчи фасциит аниқланган ҳолларда Авегра^® препарати бекор қилиниши ва дарҳол тегишли даволаш бошланиши керак.

Протеинурия

Бевацизумаб қабул қилган 0,7%-54,7% пациентларда протеинурия кузатилган. Протеинурия оғирлик даражаси бўйича сийдикда оқсил изларини транзитор симптомсиз аниқланишидан ва 1,4% пациентларда нефротик синдромгача (4 оғирлик даражасидаги протеинурия) ўзгарган. 3 оғирлик даражасидаги протеинурия турли кўрсатмалар бўйича бевацизумаб қабул қилган 8,1% пациентларда кузатилган.

Анамнезида артериал гипертензияси бўлган пациентларда протеинурия ривожланиши хавфи юқори. Эҳтимол, 1 оғирлик даражасидаги протеинурия бевацизумабнинг дозасига боғлиқ.

Нефротик синдром ривожланганда Авегра^® препаратини бекор қилиш керак.

Авегра^® препарати билан даволашдан олдин ва даволаш вақтида протеинурия юзасидан сийдик таҳлилини ўтказиш керак. Кўпгина ҳолларда суткада ≥2 г протеинурияда, протеинурия суткада <2 г гача камайгунча бевацизумаб билан даволаш вақтинча тўхтатилган.

Гематологик бузилишлар

Бевацизумаб химиотерапиянинг миклотоксик тартиблари билан мажмуада қўлланилганда оғир нейтропения, фебрил нейтропения ёки оғир нейтропения билан кечувчи инфекциялар (шу жумладан ўлим билан якунланувчи) ривожланиш тез-тезлигини ошиши кузатилган.

Инфузион реакциялар ва ўта юқори сезувчанлик реакциялари

Пациентларда инфузион реакциялар/ўта юқори сезувчанлик реакциялар ривожланишини юқори хавфи кузатилиши мумкин. Фақат химиотерапия олган пациентларга нисбатан бевацизумабни химиотерапия билан мажмуада қабул қилган пациентларда анафилактик реакциялар ва анафилактоид типдаги реакцияларни кўпроқ ривожланиши ҳақида маълумотлар бор. Бевацизумаб ўрганилганда бундай реакциялар тез-тез кузатилган (бевацизумаб қабул қилган 5% пациентларда).

Авегра^® препаратини юбориш вақтида ва юборгандан кейин пациентни синчковлик билан кузатиш тавсия этилади. Инфузион реакция юзага келганда инфузияни тўхтатиш ва тегишли тиббий чораларни кўриш керак. Тизимли премедикация инфузион реакциялар/ўта юқори сезувчанлик реакцияларини кузатилмаслигига кафолат бўла олмайди.

Жағ остеонекрози

Бевацизумаб қабул қилаётган онкологик пациентларда жағ остеонекрози ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Бу пациентларнинг кўпчилиги аввал ёки ёндош даволаш сифатида вена ичига бифосфонатлар қабул қилганлар; жағ остеонекрози бифосфонатлар учун аниқланган хавф ҳисобланади.

Авегра^® препаратини ва бифосфонатларни вена ичига бир вақтда ёки кетма-кет юборилганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Инвазив стоматологик муолажалар ҳам аниқланган хавф омиллари бўлиб ҳисобланади. Авегра^® препарати билан даволашни бошлашдан олдин стоматологик текширув ва тегишли профилактик стоматологик муолажаларни ўтказиш керак. бифосфонатларни вена ичига аввал қабул қилган ёки ҳозирги вақтда қабул қилаётган пациентларда инвазив стоматологик муолажаларни ўтказишдан сақланиш керак.

Инфекциялар

Бевацизумабни химиотерапия ва нур билан даволаш билан мажмуада ўрганилганда биринчи марта аниқланган глиобластомаси бўлган пациентларда ҳар қандай оғирлик даражасидаги инфекция 54,4% (3-5 оғирлик даражасидаги инфекция учун 12,8%) ни ташкил қилган.

Лаборатор кўрсаткичлар томонидан бузилишлар

Бевацизумабни ўрганганда протеинурия билан кечувчи ёки кечмайдиган зардобда креатинин концентрациясини транзитор ошиши (дастлабки концентрацияга нисбатан 1,5-1,9 марта) аниқланган. Кузатилган зардобда креатинин концентрациясини ошиши бевацизумаб билан даволанган пациентларда буйрак функциясини булишининг клиник кўринишларини тез-тезлигини ошиши билан кечмаган.

Кекса ёшдаги (65 ёшдан ошган) пациентлар

Авегра^® препаратини 65 ёшдан ошган пациентларга буюрганда ≤65 ёшдаги пациентларга нисбатан артериал тромбоэмболия (шу жумладан инсульт, транзитор ишемик атака, миокард инфарктини ривожланиши), 3-4 оғирлик даражасидаги лейкопения ва тромбоцитопения, шунингдек нейтропения (барча оғирлик даражасидаги), диарея, кўнгил айниши, бош оғриғи ва толиқиш юзага келиш хавфи юқори. 65 ёшдан ошган пациентларда метастатик колоректал ракда бевацизумабни ўрганилганда бевацизумабни қўллаш билан боғлиқ бошқа ножўя реакциялар (меъда-ичак йўллари перфорацияси, яраларни битиши билан боғлиқ асораталар, СЮЕ ва қон кетиши) ривожланиши тез-тезлигини ≤65 ёшдаги пациентларга нисбатан ошиши кузатилмаган.

Туғруқ фаолиятига таъсири

Туғруқ ёшидаги эркаклар ва аёллар Авегра^® препарати билан даволаш вақтида ва даволаш якунлангандан кейин камида 6 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланишлари керак.

Авегра^® аёлларда фертилликни издан чиқариши мумкин. Кўпгина пациентларда бевацизумаб билан даволаш тўхтатилгандан кейин фертиллик тикланган. Бевацизумабнинг фертилликка кейинги таъсирлари номаълум.

Авегра^® препарати билан даволаш вақтида ва даволаш якунлангандан кейин камида 6 ой давомида эмизиш тавсия этилмайди.

Препаратни утилизация қилиш

Ишлатилмаган ёки яроқлилик муддати ўтган препаратни утилизация қилиш даволаш муассасаси талабларига мувофиқ амалга оширилиши керак.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Ҳомиладорликда препаратни қўллаш мумкин эмас.

Туғруқ ёшидаги аёллар Авегра^® препарати билан даволаш вақтида ва даволаш тўхтатилгандан кейин камида 6 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланишлари керак.

Авегра^® препарати билан даволаш вақтида ва Авегра^® препарати билан даволаш тўхтатилгандан кейин камида 6 ой давомида кўкрак сути билан эмизиш тавсия этилмайди.

 

Транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Препаратни транспорт воситаларини, механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Сипкопе, уйқучанлик ёки кўришни бузилиши каби нохуш кўринишлар юзага келган пациентлар транспрот воситалари, механизмларни бошқаришдан сақланишлари керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Бевацизумабни ҳар 2 ҳафтада 20 мг/кг максимал дозада вена ичига буюрилганда бир нечта пациентларда оғир даражадаги бош оғриғи (мигрень) кузатилган. Доза ошириб юборилганда юқорида санаб ўтилган дозага боғлиқ кўринишлар кучайиши мумкин. Специфик антидоти йўқ. Даволаш симптоматик.

Чиқарилиш шакли

Инфузия учу эритма тайёрлаш учун концентрат 100 мг/4 мл ва 400 мг/16 мл.

4 ёки 16 мл дан 25 мг/мл концентрацияли препарат алюмин қалпоқчали, резина тиқин билан беркитилган, I гидролитик синф рангсиз нейтрал шиша флаконларда. Ҳар бир флаконга ўзи ёпишдиган этикетка ёпиштирилади.

1 флакондан (4 ёки 16 мл дан препарат) қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

Сақлаш шароити

2°С дан 8°С гача ҳароратда, ёруғликдан ҳимояланган жойда. Музлатилмасин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.