ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
Н-ЭКАВИР
N–ECAVIR
Препаратнинг савдо номи: Н-Экавир
Таъсир этувчи модда (ХПН): энтекавир
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Таркиби:
Плёнка қобиқ билан қопланган ҳар бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: энтекавир – 0,5 мг ёки 1,0 мг;
ёрдамчи моддалар: микрокристалл целлюлоза, лактоза, повидон К-30, кросповидон, магний стеарати, тозаланган сув*;
плёнка қобиғи: Tabcoat Yellow (TC 520052) (гипромеллоза, титан диоксиди, этилцеллюлоза, триацетин, тальк, темир (II) оксиди, хинолин сариғи, сариқ сансет) Spraycel White (SCMB 3181), изопропил спирти*, дихлорметан*.
Таърифи:
0,5 мг ли таблеткалар: сариқ рангли, овал шаклли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.
1,0 мг ли таблеткалар: думалоқ, икки томонлама қавариқ, бир томонидан бўлиш учун чизиғи бўлган, плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Фармакотерапевтик гуруҳи: вирусларга қарши восита.
АТХ коди: J05AF10.
Фармакологик ҳусусиятлари
Фармакодинамикаси
Энтекавир HBV полимеразага нисбатан кучли ва селектив фаолликка эга бўлган гуанозин нуклеозидининг аналоги ҳисобланади. Энтекавир ҳужайра ичидан ярим чиқарилиш даври 15 соат бўлган фаол трифосфат (ТФ) ни ҳосил қилиб фосфорланади. Ҳужайра ичидаги ТФ нинг концентрацияси ҳужайра ташқарисидаги энтекавирнинг миқдори билан бевосита боғланган, гарчи “плато”нинг дастлабки даражасига эришилгандан сўнг препаратни аҳамиятли даражада тўпланиши кузатилмайди. Табиий субстрати деоксигуанозин-ТФ билан рақобатлашиши орқали, энтекавир-ТФ вирус полимеразасининг барча функционал фаолиятини: (1) HBV полимеразани прайминги, (2) иРНК нинг прегеномидан салбий занжирини қайта транскрипцияси ва (3) HBV нинг ДНК сидан ижобий занжирини синтезланишини ингибирлайди. Энтекавир-ТР Ki (ингибиторлаш констанцияси)
18-40 мкм бўлган α, b ва d ҳужайраларнинг ДНК полимеразаларини кучсиз ингибитори ҳисобланади. Бундан ташқари, энтекавир-ТФ ва энтекавирни юқори концентрацияларида γ-полимераза ва HepG2 ҳужайраларнинг митохондрияларида ДНК синтезига нисбатан ножўя самаралар кузатилмаган.
Фармакокинетикаси
Сўрилиши
Соғлом одамларда энтекавир тез сўрилади, ва плазмада максимал концентрацияси 0,5-1,5 соатдан кейин аниқланади. Энтекавир 0,1 мг дан 1 мг гача дозада такроран қабул қилинганида максимал концентрациясини (Cmax) ва “концентрация-вақт” эгрилиги остидаги майдонни (AUC) препаратни дозасига пропорционал равишда ошиши кузатилади. Мувозанатли ҳолатга ичга кунига бир марта қабул қилинганида 6-10 кундан кейин эришилади, бунда плазмадаги концентрацияси тахминан 2 марта ошади. Мувозанатли ҳолатда препаратнинг максимал (Cmax) ва минимал (Cmin) концентрациялари 0,5 мг дозада қабул қилинганида мувофиқ 4,2 ва 0,3 нг/мл, 1 мг дозада қабул қилинганида мувофиқ 8,2 ва 0,5 нг/мл ни ташкил қилган. 0,5 мг энтекавир ёғнинг миқдори юқори бўлган овқат ёки енгил овқат билан ичга қабул қилинганида препаратнинг сўрилишини минимал даражада кечикиши (овқат билан бирга қабул қилинганида 1-1,5 соатга ва оч қоринга қабул қилинганида 0,75 соатга кечиккан), Cmax ни 44-46% га, ва AUC ни 18-20% га пасайиши кузатилган.
Тақсимланиши
Энтекавирни баҳоланадиган тақсимланиш ҳажми организмдаги умумий сув миқдоридан ошган, бу препаратни тўқималарга яхши ўтишидан далолат беради. In vitro шароитларда энтекавир одам зардоби оқсиллари билан тахминан 13% га боғланади.
Метаболизми ва чиқарилиши
Энтекавир CYP450 ферментлар тизимининг субстрати, ингибитори ёки индуктори ҳисобланмайди. Белгиланган 14С-энтекавир одамларга ва каламушларга юборилгандан сўнг оксидланган ёки ацетилланган метаболитлари аниқланмаган, II фаза метаболитлари (глюкуронидлар ва сульфатлар) катта бўлмаган миқдорда аниқланган.
Плазмада энтекавирнинг концентрацияси максимал даражага етганидан сўнг биоэкспотенциал равишда пасайган, бунда ярим чиқарилиш даври 128-149 соатни ташкил этган. Препарат кунига бир марта қабул қилинганида препаратнинг концентрациясини 2 мартага ошиши (кумуляцияси) кузатилган, яъни самарали ярим ҳаёт даври тахминан 24 соатни ташкил этган.
Энтекавир асосан буйраклар орқали чиқарилади, бунда мувозанатли ҳолатда сийдикда ўзгармаган ҳолда 62-73% дозаси аниқланади. Буйрак клиренси дозасига боғлиқ эмас ва минутига 360 мл дан 471 мл гача диапазонда ўзгаради, бу препаратни калавалар фильтрацияси ва найчалар орқали секрециясидан далолат беради.
Қўлланилиши
Вирус репликациясини белгилари ва зардоб трансаминазалари (АЛТ ёки АСТ) нинг фаоллик даражаси юқори бўлган ёки жигарда яллиғланиш жараёнининг гистологик белгилари бўлган катта ёшдаги одамларда сурункали В гепатитини даволаш учун қўлланади.
Қўллаш усули ва дозалари
Энтекавирни оч қоринга (яъни овқатлангандан сўнг камида 2 соатдан кейин ва навбатдаги овқатланишдан олдин камида 2 соат олдин) қабул қилиш керак. Жигарни компенсацияланган шикастланиши бўлган пациентлар учун энтекавирнинг тавсия этилган дозаси кунига бир марта 0,5 мг ни ташкил этади. Ламивудинга резистентлиги бўлган пациентларга (яъни анамнезида ламивудин билан даволаш фонида В гепатити вируси билан виремия сақланиб турган, ламивудинга резистентлиги тасдиқланган пациентларга) энтекавирни 1 мг дан кунига бир марта буюриш тавсия этилади. Жигарни декомпенсацияланган шикастланиши бўлган пациентларга 1,0 мг энтекавирни кунига бир марта буюриш тавсия этилади.
Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар
Креатинин клиренси пасайганида энтекавирнинг клиренси камаяди. Креатинин клиренси минутига < 50 мл бўлган, шу билан бирга гемодиализ ва амбулатор шароитда узоқ муддатли перитонеал гемодиализдаги пациентларга энтекавирнинг дозасига 1-жадвалга мувофиқ тузатиш киритиш тавсия этилади.
1-жадвал. Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар учун энтекавирни тавсия этилган дозалари
| Креатинин клиренси (мл/мин) | Илгари нуклеозид препаратларни қабул қилмаган пациентлар | Ламивудинга резистентлиги бўлган пациентлар ва жигарни декомпенсацияланган шикастланиши бўлган пациентлар |
| ≥ 50 | 0,5 мг кунига бир марта | 1,0 мг кунига бир марта |
| 30 – < 50 | 0,5 мг ҳар 48 соатда | 1,0 мг ҳар 48 соатда |
| 10 – < 30 | 0,5 мг ҳар 72 соатда | 1,0 мг ҳар 72 соатда |
| < 10
Гемодиализ* ёки амбулатор шароитида ўтказиладиган узоқ муддатли перитонеал диализ |
0,5 мг ҳар 5-7 кунда | 1,0 мг ҳар 5-7 кунда |
*Энтекавирни гемодиализ сеанси тугаганидан сўнг қабул қилиш керак.
Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда энтекавирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Кекса ёшдаги пациентларда энтекавирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Ножўя таъсирлари
Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: кам ҳолларда (>1/1000, <1/100): диарея, диспепсия, кўнгил айниши, қусиш;
Марказий нерв тизими томонидан: тез-тез (>1/100, <1/10): бош айланиши, бош оғриғи, толиқиш; кам ҳолларда (>1/1000, <1/100): уйқусизлик, уйқучанлик.
Иммун тизими томонидан: анафилактоид реакциялар;
Тери ва тери ости ёғ тўқимаси томонидан: алопеция, тошма;
Жигар томонидан: трансаминазаларнинг фаоллигини ошиши;
Моддалар алмашинуви томонидан: лактацидоз (умумий ҳолсизлик, кўнгил айниши, қусиш, қорин бўшлиғида оғриқ, тана вазнини бирдан камайиши, ҳансираш, тез-тез нафас олиш, мушакларни бўшлиги), айниқса жигарни декомпенсацияланган шикастланиши бўлган пациентларда кузатилади.
Бундан ташқари, жигарни декомпенсацияланган шикастланиши бўлган пациентларда яна қуйидаги ножўя самаралар: тез-тез – қонда бикарбонатнинг концентрациясини пасайиши, АЛТнинг фаоллиги ва билирубиннинг концентрациясини НЮЧ (нормани юқори чегараси) га нисбатан 2 мартадан кўп ошиши, альбуминнинг концентрацияси 2,5 г/дл дан кам бўлиши, липазанинг фаоллигини нормага нисбатан 3 мартадан кўп ошиши, тромбоцитларнинг концентрацияси 50000/мм3 бўлиши, кам ҳолларда – буйрак етишмовчилиги кузатилган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
- энтекавир ва препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентига юқори сезувчанлик;
- 18 ёшгача бўлган болалар.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Энтекавир асосан буйраклар орқали чиқарилиши туфайли, энтекавир ва буйраклар фаолиятини пасайтирадиган ёки найчалар секрецияси даражасида рақобатлашадиган дори воситалар билан бир вақтда қўлланганида, қон зардобида энтекавир ва бу дори воситаларнинг концентрацияси ошиши мумкин. Энтекавир ламивудин, адефовир ёки тенофовир билан бир вақтда буюрилганида дори воситаларни аҳамиятли даражадаги ўзаро таъсири аниқланмаган. Буйраклар орқали чиқариладиган ёки буйраклар фаолиятига таъсир кўрсатадиган бошқа препаратлар билан энтекавирни ўзаро таъсири ўрганилмаган. Энтекавир бундай препаратлар билан бир вақтда буюрилганида пациентларни синчиклаб тиббий кузатувдан ўтказиш керак.
Махсус кўрсатмалар
Нуклеозидларнинг аналоглари билан монотерапия ҳолида ва антиретровирус препаратлари билан мажмуада даволанганда лактацидоз ва стеатозли яққол гепатомегалия, баъзан пациентни ўлимига олиб келадиган ҳоллар хақида гапириб ўтилган.
Лактацидоз ривожланганлигини кўрсатиши мумкин бўлган симптомлар: умумий ҳолсизлик, кўнгил айниши, қусиш, қорин бўшлиғида оғриқ, тана вазнини тўсатдан камайиши, ҳансираш, нафасни тезлашиши, мушакларни кучсизлиги. Хавф омиллари бўлиб аёллар, семириш, нуклеозид аналогларини узоқ муддат қўллаш, гепатомегалия ҳисобланади. Юқорида кўрсатилган симптомлар пайдо бўлганида ёки лактацидоз лаборатор тасдиқланганида препарат билан даволашни тўхтатиш керак.
Вирусларга қарши даволаш, шу жумладан энтекавир билан даволаш бекор қилинганидан сўнг гепатитни зўрайиши ҳоллари таърифланган. Кўпчилик бундай ҳоллар даволанмаган. Бироқ оғир асоратлар, шу жумладан фатал асоратлар ривожланиши мумкин. Бу асоратларни даволашни бекор қилиш билан боғлиқлиги номаълум. Даволаш тўхтатилганидан сўнг жигар фаолиятини вақти-вақти билан назорат қилиш керак. Зарурат бўлганида вирусларга қарши даволашни қайтадан бошлаш мумкин.
В гепатити/ОИТВ инфекцияси қўшилган пациентлар
ОИТВ бошқа инфекциялар билан қўшилган, антиретровирус даволаш олмаётган пациентларга энтекавир буюрилганида, ОИТВни чидамли штаммлари ривожланиши мумкинлигини ҳисобга олиш керак.
В гепатити/С гепатити/D гепатити қўшилган пациентлар
В гепатити/С гепатити/D гепатити қўшилган пациентларга энтекавирнинг самарадорлиги ҳақида маълумотлар йўқ.
Жигарни декомпенсацияланган шикастланиши бўлган пациентлар
Жигар томонидан, хусусан, жигарни декомпенсацияланган шикастланишини Чайлд-Пью таснифи бўйича С синфига мансуб бўлган пациентларда жиддий ножўя самараларни ривожланиш ҳавфини юқори бўлиши аниқланган. Шунингдек бундай пациентларда лактацидоз ва гепаторенал синдром каби махсус ножўя самараларни ривожланиш хавфи юқори. Шу сабабли, лактацидоз ва буйраклар фаолияти бузилишини клиник белгиларини аниқлаш мақсадида пациентларни синчиклаб кузатиш, шунингдек ушбу пациентлар гуруҳида тегишли лаборатор таҳлиллар (жигар ферментларининг фаоллиги, қондаги сут кислотасининг концентрацияси, қон зардобидаги креатинин концентрацияси) ни ўтказиш керак.
Ламивудинга резистентлиги бўлган пациентлар
В гепатити вирусида ламивудинга чидамлилик мутациясини мавжуд бўлиши энтекавирга резистентликни ривожланиш ҳавфини оширади. Шу сабабли ламивудинга резистентлиги бўлган пациентларда организмдаги вируслар миқдорини тез-тез мониторинг ўтказиш ва зарурат бўлганида чидамлилик мутациясини аниқлаш учун тегишли текширишлар ўтказиш талаб этилади.
Буйраклар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлар
Буйраклар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлар учун дозалаш тартибига тузатиш киритиш тавсия этилади.
Жигар трансплантацияси ўтказилган пациентлар
Жигар трансплантацияси ўтказилган пациентларда энтекавирнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги номаълум. Жигар трансплантацияси ўтказилган ва циклоспорин ва такролимус каби буйраклар фаолиятига таъсир қилиши мумкин бўлган иммунодепрессантлар олаётган пациентларни энтекавир билан даволашдан олдин ва даволаш вақтида буйраклар фаолиятини синчиклаб назорат қилиш керак.
Ҳомиладорлик ва лактация
Ҳомиладор аёлларда адекват ва назоратли клиник тадқиқотлар ўтказилмаган.
Препаратни қўллашдан кутилган потенциал фойда ҳомила учун потенциал хавфдан устун бўлган ҳолдагина, энтекавир препаратини ҳомиладорлик вақтида қўллаш мумкин.
Энтекавирни она сутига ўтиши ҳақида маълумотлар йўқ. Препаратни қўллаш вақтида эмизишни тўхтатиш тавсия этилади.
Препаратни болалар ололмайдиган жойда сақлаш керак ва ўрамида кўрсатилган яроқлилик муддати тугаганидан сўнг қўллаш мумкин эмас.
Дозани ошириб юборилиши
Энтекавирнинг дозасини ошириб юбориш ҳоллари қайд этилмаган. Дозаси ошириб юборилганида пациентларни синчиклаб тиббий кузатиш ва зарурат бўлганида стандарт тутиб турувчи даволаш ўтказиш керак.
Чиқарилиш шакли
10 таблеткадан алюмин фольгали блистерда. 3 блистердан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланган.
Сақлаш шароити
Қуруқ ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати
2 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.