ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ЗОЭЛИ

ZOELY

Препаратнинг савдо номи: Зоэли

Таъсир этувчи моддалар (ХПН): номегэстрол ацетати ва эстрадиол

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби:

ҳар бир оқ рангли таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол моддалар: 2,5 мг номегэстрол ацетати ва 1,5 мг эстрадиол (гемигидрат кўринишида);

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, микрокристалл целлюлоза (Е460), кросповидон (Е1201), тальк (E553b), магний стеарати (E572), сувсиз коллоид кремний диоксиди, поливинил спирти (E1203), титан диоксиди (E171), макрогол 3350.

ҳар бир сариқ рангли таблетка қуйидагиларни сақлайди:

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, микрокристалл целлюлоза (Е460), кросповидон (Е1201), тальк (E553b), магний стеарати (E572), сувсиз коллоид кремний диоксиди, поливинил спирти (E1203), титан диоксиди (E171), макрогол 3350, темир II оксиди (Е172), темир II ва III оксиди (Е172).

Таърифи:

Плёнка қобиқ билан қопланган фаол моддаси бўлган таблеткалар: оқдан деярли оқ ранглигача, думалоқ, ҳар бир томонига “ne” коди туширилган таблеткалар.

Плёнка қобиқ билан қопланган плацебо таблеткалари: сариқ рангли, думалоқ, ҳар бир томонига “р” коди туширилган.

Фармакотерапевтик гуруҳи: жинсий гормонлар ва жинсий тизимнинг модуляторлари, прогестогенлар ва эстрогенлар, фиксацияланган комбинациялар.

АТХ коди: G03AA14.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Номегэстрол ацетати прогестероннинг табиий стероид гормонидан олинган, юқори селектив прогестерондир. Номеэстрол ацетати одам прогестерони рецепторларига нисбатан юқори яқинликка, шунингдек прогестерон рецепторлари билан боғлиқ антигонадотроп фаолликка, антиэстроген фаолликка, ўртача антиандроген фаолликка эга бўлиб, эстроген, андроген, глюкокортикоид ёки минералокортикоид таъсир кўрсатмайди.

Зоэли препаратининг таркибига кирувчи эстроген 17β-эстрадиолдир. Бу табиий, одам эндоген 17β-эстрадиоли (Е2) га ўхшаш бўлган эстрогендир. Бу эстроген бошқа мажмуавий преорал контрацептивларда, 17-альфа позициясида этинил гуруҳи бўлмагани сабабли, қўлланиладиган этинилэстрадиол эстрогенидан фарқ қилади. Зоэли препарати қўлланганида Е2 нинг ўртача даражалари ҳайз кўриш циклининг илк фолликуляр ва кечки лютеинли фазалари вақтидаги Е2 даражалари билан бир хил бўлган.

Зоэли препаратининг контрацептив таъсири турли омилларнинг ўзаро таъсирига асосланган бўлиб, уларнинг энг муҳимлари овуляцияни сусайтириш ва цервикал секрецияни ўзгартириш кўринишида намоён бўлади.

Клиник самардорлиги ва хавфсизлиги

Самарадорлик ва хавфсизликни қиёслаш юзасидан ўтказилган иккита рандомизацияланган очиқ тадқиқот давомида 18 ёшдан 50 ёшгача бўлган 3200 нафардан ортиқ аёл 13 та кетма-кет цикл мобайнида Зоэли препаратини ва 1000 нафардан ортиқ аёл 3 мг дроспиренон/30 мкг этинилэстрадиол (21/7 схемаси бўйича) қабул қилганлар.

Зоэли препарати гуруҳида 8,6% аёлда тана вазнини ошгани (қиёсий гуруҳда бу кўрсаткич 5,7%), бекор қилиш оқибатидаги патологик қон кетиши (асосан бекор қилиш оқибатидаги қон кетишини йўқлиги тўғрисида) – 10,5% (қиёсий гуруҳда – 0,5%), шунингдек акне ҳолати тўғрисида аёлларнинг 15,4% да (қиёсий гуруҳда – 7,9%) бўлгани хабар берилган. Зоэли препаратини қўллаш даврида акнени юз бериши юзасидан таҳлил шуни кўрсатдики, аёлларнинг аксарият қисмида (73,1%) дастлабки ҳолатга нисбатан акне ҳолатини ўзгариши кузатилмаган, аёлларнинг 16,8% да эса акне ҳолатини яхшиланиши ва 10,1% да эса – акнени пайдо бўлиши ёки акне ҳолатини ёмонлашуви кузатилган.

Европа Иттифоқи, Осиё ва Австралияда Зоэли препаратини қўллаш билан ўтказилган клиник тадқиқотда 18-35 ёшдаги аёллар гуруҳида Пирл индекси бўйича қуйидаги натижалар олинган:

• усулнинг самарасизлиги: 0,40 (95% ли ишонч интервалининг юқори чегараси 1,03);
• усулнинг самарасизлиги ёки истеъмолчидаги самарасизлик: 0,38 (95% ли ишонч интервалининг юқори чегараси 0,97).

АҚШ, Канада ва Лотин Америкасида Зоэли препаратини қўллаш билан ўтказилган клиник тадқиқотда 18-35 ёшдаги аёллар гуруҳида Пирл индекси бўйича қуйидаги натижалар олинган:

• усулнинг самарасизлиги: 1,22 (95% ли ишонч интервалининг юқори чегараси 2,18);
• усулнинг самрасизлиги ёки истеъмолчидаги самарасизлик: 1,16 (95% ли ишонч интервалининг юқори чегараси 2,08).

Рандомизацияланган очиқ тадқиқот давомида 32 нафар аёл 6 цикл мобайнида Зоэли препаратини қабул қилишган.

Зоэли препаратини қўллаш тўхтатилганидан кейин охирги таблетка қабул қилганидан сўнг ўртача ҳисобда 20,8 кун ўтиб, овуляцияни қайта тикланиши юз берган, энг эрта овуляция 16 кундан кейин кузатилган.

Фолат кислотаси ҳомиладорликнинг илк даврида муҳим витамин ҳисобланади. Қон зардобидаги фолат кислотасининг даражаси Зоэли препаратини кетма-кет 6 цикл давомида қўллаш мобайнида ва қўллаш тўхтатилганидан кейин, бошланғич даражаларга нисбатан, ўзгармаган ҳолатда қолган.

Икки йиллик очиқ рандомизацияланган қиёсий тадқиқотда 21 ёшдан 35 ёшгача бўлган аёллар Зоэли препаратини қабул қилишган, бу суякнинг минерал зичлигига клиник аҳамиятли таъсири билан кечмаган.

Очиқ рандомизацияланган қиёсий тадқиқот Зоэли препаратини гемостазга, липидларга, углеводлар алмашинувига, буйрак усти безлари ва қалқонсимон без функциясига, шунингдек андрогенларга таъсирини баҳолаш учун ўтказилган эди. 18 ёшдан 50 ёшгача бўлган олтмиш нафар аёл 6 та кетма-кет цикл давомида Зоэли препарати билан даволанишган. Глюкозани ўзлаштира олиниши ва инсулинга нисбатан сезувчанлик ўзгармаганлигича қолган; Зоэли препарати қўлланганда липидлар метаболизми ва гемостазга клиник аҳамиятли таъсири кузатилмаган. Зоэли препарати ТБГ (тироксин боғловчи глобулин) ва КБГ (кортикоид боғловчи глобулин) ташувчи оқсил даражасини оширган ва ЖГБГ (жинсий гормонни боғловчи глобулин) ни бироз ошишини индукция қилган. Андростенедион, ДЭАС (дегидроэпиандростерон-сульфат), умумий ва эркин тестостероннинг андроген кўрсаткичлари Зоэли препаратини қўллаш давомида сезиларли даражада камайган.

Эндометрийнинг гистологик тадқиқотлари аёлларнинг кичик гуруҳида (n=32) даволашнинг 13 циклидан кейин ўтказилди. Патологик натижалар кузатилмаган.

Болалар

18 ёшдан кичик ўсмирларда препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги юзасидан маълумотлар йўқ. Фармакокинетикаси бўйича мавжуд маълумотлар “Фармакокинетикаси” бўлимида келтирилган.

Фармакокинетикаси

Номегэстрол ацетати

Сўрилиши. Номегэстрол ацетати перорал қўлланганида тез сўрилади.

Номегэстрол ацетатининг қон плазмасидаги максимал концентрацияси тахминан 7 нг/мл ни ташкил қилади ва бу кўрсаткичга бир марта қабул қилинганидан кейин 2 соатдан сўнг эришилади. Номегэсторолнинг бир марта қабул қилинганидан кейинги биологик жиҳатдан мутлақ биокираолишлиги 63% ни ташкил этади. Овқат қабул қилишни номегэсторолнинг биокира олишлигига клиник аҳамиятли таъсири кузатилмаган.

Тақсимланиши. Номегэстрол ацетати оқсиллар билан экстенсив равишда боғланади (97-98%), лекин КБГ ёки ЖГБГ билан боғланмайди. Номегэстрол ацетатининг мувозанат ҳолатдаги кўринарли тақсимланиш ҳажми 1 645±576 литрни ташкил этади.

Метаболизм. Номегэстрол ацетати жигарнинг Р450 цитохроми ферментлари, асосан, CYP3A4 ва CYP3A5 иштирокида, CYP2C19 ва CYP2C8 нинг эҳтимолий кўмаклашувида метаболизмга учрайди ва бир нечта нофаол гидроксилланган метаболитлар ҳосил бўлади. Номеэстрол ацетати ва унинг гидроксилланган метаболитлари глюкуронид- ва сульфат-конъюгатларини ҳосил бўлиши билан экстенсив метаболизмнинг 2-фазасига ўтадилар. Мувозанат ҳолатида намоён бўладиган клиренс соатига 26 л ни ташкил этади.

Чиқарилиши. Ярим чиқарилиш даври (t_1/2) 46 соатни ташкил қилади (28 соатдан 83 соатгача бўлган диапазонда). Метаболитларнинг ярим чиқарилиш даври аниқланмаган.

Номегэстрол ацетати сийдик ва аҳлат билан чиқарилади. Қабул қилинган дозанинг тахминан 80% сийдик ва аҳлат билан 4 кун давомида чиқарилади. Номегэстрол ацетатини чиқарилиши 10 кундан кейин деярли тўлиқ амалга оширилади, препарат кўпроқ сийдик билан эмас, балки аҳлат билан чиқарилади.

Пропорционаллик. Дозага нисбатан пропорционаллик дозалар диапазони 0,625 дан 5 мг гача бўлганида кузатилади (фертил аёлларда ва постменопауза даврида аниқланган).

Мувозанат ҳолатлари. ЖГБГ номегэстрол ацетатининг фармакинетикасига таъсир кўрсатмайди. Мувозанат ҳолатга 5 кундан кейин эришилади. Номегэстрол ацетатининг қон плазмасидаги максимал концентрацияси тахминан 12 пг/мл ни ташкил этиб, доза қабул қилинганидан кейин 1,5 соатдан сўнг эришилади. Мувозанат ҳолатдаги қон плазмасидаги ўртача концентрацияси 4 нг/мл ни ташкил қилади.

Бошқа препаратлар билан ўзаро таъсири. Номегэстрол ацетати in vitro шароитида Р450 цитохром тизимидаги бирон-бир ферментларнинг сезиларли индукцияси ёки ингибициясини чақирмайди, шунингдек Р-гликопротеин ташувчиси билан клиник аҳамиятга эга ўзаро таъсирни намоён этмайди.

Эстрадиол (E2)

Сўрилиши. Эстрадиол перорал қабул қилинганидан кейин сезиларли тизим олди метаболизмига учрайди. Биокираолишлиги 1% ни ташкил этади. Овқат қабул қилишни эстрадиолнинг биокира олишлигига клиник аҳамиятга эга таъсири кузатилмаган.

Тақсимланиши. Экзоген ва эндоген эстрадиолнинг тақсимланиши бир хил. Эстрогенлар организм тўқималарида кенг тақсимланади ва одатда, уларнинг энг юқори концентрациялари жинсий гормонларнинг нишон-аъзоларида кузатилади. Эстрадиол ЖГБГ (37%) ва альбумин (61%) билан боғланган ҳолатда, ва фақат 1-2% боғланмаган ҳолатда қонда айланиб юради.

Метаболизм. Экзоген эстрадиол перорал қабул қилинганидан кейин экстенсив метаболизмга учрайди. Экзоген ва эндоген эстрадиолнинг метаболизмлари бир-бирига ўхшаш. Эстрадиол ичак ва жигарда бир нечта метаболитларга, асосан, эстронга тез айланади, кейинчалик бу метаболитлар конъюгацияга учрайди ва жигар-ичак циркуляциясига дучор бўлади.

Эстрадиол, эстрон ва эстронсульфат ўртасида турли ферментлар, жумладан эстрадиол-дегидрогеназалар, сульфотрансферазалар ва арилсульфатазаларнинг фаоллигини оқибати ҳисобланган динамик мувозанат мавжуддир. Эстрон ва эстрадиолни оксидланиши Р450 цитохром, асосан, CYP1A2, CYP1A2 (жигардан ташқаридаги), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 ва CYP2C9 иштирокида содир бўлади.

Чиқарилиши. Эстрадиол айланаётган қондан тез чиқарилади. Метаболизм ва жигар-ичак циркуляцияси туфайли, қонда эстрогенсульфатларнинг йирик бирикмалари ва глюкуронидлар бўлади. Бу эстрадиолнинг ярим чиқарилиш даврини, дастлабки кўрсаткичи бўйича мувофиқлаштирилган вена ичига юборилганидан кейин 3,6±1,5 соатни ташкил этувчи юқори ўзгарувчанлигига олиб келади.

Мувозанатли ҳолатлари. Эстрадиолнинг қон зардобидаги максимал концентрацияси тахминан 90 пг/мл ни ташкил этади ва доза қўлланганидан кейин 6 соатдан сўнг эришилади. Қон зардобидаги ўртача концентрацияси 50 пг/мл ни ташкил қилади; эстрадиолнинг бундай даражалари аёллардаги ҳайз кўриш циклнинг дастлабки ва охириги фазаларига мос келади.

Алоҳида гуруҳлар

Болалар. Менархе бошланган соғлом ўсмир қизлар томонидан Зоэли препаратини перорал бир марта қабул қилинганидан кейинги номегэстрол ацетатининг фармакокинетикаси (асосий мақсад) катта ёшли аёлларники билан бир хил бўлган. Ўсмир қизлардаги эстрадиолнинг экспозицияси (иккламчи мақсад) биринчи 24 соат мобайнида худди катталарники билан бир хил бўлган, 24 соат ўтганидан кейин эса пастроқ бўлган. Бу натижаларнинг клиник аҳамияти аниқланмаган.

Буйрак функциясини бузилишида таъсири. Буйрак касалликларини Зоэли препаратининг фармакокинетикасига таъсирини баҳолаш учун тадқиқотлар ўтказилмаган.

Жигар функциясини бузилишида таъсири. Жигар касалликларини Зоэли препаратининг фармакокинетикасига таъсирини баҳолаш учун тадқиқотлар ўтказилмаган. Бироқ, жигар функциясини бузилиши бўлган аёлларда стероид гормонлари суст метаболизмга учраши мумкин.

Этник гуруҳлар. Этник гуруҳларда фармакокинетикани баҳолаш учун расмий тадқиқотлар ўтказилмаган.

Хавфсизлик бўйича клиник олди маълумотлар

Эстрадиол, номегэстрол ацетати ёки уларнинг мажмуаларининг такрорий дозаларини токсиклигини ўрганиш бўйича тадқиқотларда кутилган эстрогенли ва гестагенли самаралар кузатилган. Ушбу мажмуани қўллаш билан ўтказилган репродуктив токсиклик бўйича тадқиқотлар фетотоксикликни намойиш этган, бу эстрадиолнинг таъсирига мос келади.

Препаратларнинг ушбу мажмуасининг генотоксиклиги ва канцерогенлиги бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Номегэстрол ацетати генотоксик ҳисобланмайди.

Бироқ, жинсий стероид гормонлари баъзи гормонал жиҳатдан боғлиқ тўқима ва шишлар ўсишини фаоллаштириши мумкинлигини ёдда тутиш лозим.

Қўлланилиши

Перорал қўллаш учун контрацепция воситаси.

Зоэли препаратини буюриш тўғрисида қарор қабул қила туриб, ҳар бир аёлда ҳозирги вақтда, айниқса веноз тромбоэмболия (ВТЭ) ни ривожланиши юзасидан индивидуал хавф омилларини ҳисобга олиш, шунингдек Зоэли препарати ва бошқа мажмуавий гормонал контрацептивларни қўллаганда ВТЭ ни ривожланиш хавфини қиёслаш керак (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” ва “Эҳтиёткорлик чоралари” бўлимларига қаранг).

Қўллаш усули ва дозалари

Дозалаш

Суткада 1 таблеткадан ҳар куни кетма-кет 28 кун давомида буюрилади. Ҳар бир ўрам фаол моддаси бўлган 24 та оқ таблеткалардан бошланади, улардан кейин 4 та плацебо сариқ таблеткалар қабул қилинади. Кейинги ўрамни қўллаш бевосита ишлатилаётган ўрам тугаганидан кейин, ҳар куни қўлланганда танаффус қилмай ва бекор қилиш оқибатидаги қон кетишлари пайдо бўлиши ёки бўлмаслигидан қатъий назар бошланади. Одатда, бекор қилиш оқибатидаги қон кетиши охириги оқ таблетка қабул қилинганидан кейин 2-3 кундан сўнг бошланади ва кейинги ўрамни қабул қилиш бошланганда ҳам давом этиши мумкин. “Эҳтиёткорлик чоралари. Циклни назорат қилиш” бўлимига қаранг.

Алоҳида гуруҳлар

Буйрак функциясини бузилиши

Гарчи буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар юзасидан маълумотлар бўлмасада, бундай ҳолатларни номегэстрол ацетати ва эстрадиолни чиқарилишига таъсир қилиш эҳтимоли камдир.

Жигар функциясини бузилиши

Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар иштирокида клиник тадқиқотлар ўтказилмаган. Жигар хасталигининг оғир шакллари бўлган пациентларда стероид гормонларининг метаболизми ёмонлашиши мумкинлиги туфайли, жигар функцияси кўрсаткичлари нормаллашгунига қадар бундай аёлларда Зоэли препаратини қўллаш мумкин эмас (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаралсин).

Қўллаш усули

Перорал қўллаш учун буюрилади.

Зоэли препаратини қандай қабул қилиш керак

Таблеткаларни ҳар куни, овқат қабул қилишдан қатъий назар тахминан айнан бир вақтда қабул қилиш керак. Таблеткаларни сув билан ичиш лозим, блистердан чиқариб олиш эса – кўрсатилган тартибга мувофиқ бажарилади. Ҳафтанинг 7 куни маркировкаланган стикерлар илова қилинади. Аёл таблетка қабул қилишни бошлаган кун кўрсатилган стикерни танлаши ва уни блистерга ёпиштириб қўйиши керак.

Зоэли препаратини қўллашни қандай бошлаш керак

Агар ҳеч қандай гормонал ҳомилага қарши восита (аввалги ой давомида) қўлланилмаган бўлса

Таблеткани қўллашни циклнинг биринчи куни (яъни ҳайз кўриш оқибатидаги қон кетишининг биринчи куни) бошлаш керак. Бунда қўшимча контрацепция усулларини қўллаш зарурати бўлмайди. Шунингдек, препаратни қабул қилишни ҳайз кўриш циклнинг 2-5 кунларидан бошлаш мумкин, лекин бундай ҳолларда биринчи ўрамдаги оқ рангли таблеткаларни биринчи 7 кун давомида қабул қилиш давомида контрацепциянинг қўшимча тўсиқли усулидан фойдаланиш лозим (1-расмга қаранг).

Бошқа мажмуавий гормонал контрацептивлардан (мажмуавий перорал контрацептивлар (МПК), вагинал ҳалқа ёки трансдермал пластирдан) ўтишда

Зоэли препаратини қўллашни аввалги МПК препаратининг ўрамидаги сўнгги таъсир этувчи таблетка (фаол моддаларни сақловчи сўнгги таблетка) қабул қилинганидан кейин бошлаш мақсадга мувофиқдир, лекин энг кечи билан аввалги МПК препаратининг таблеткаси ёки плацебо таблеткаси қабул қилинмайдиган одатдаги интервалдан кейин келаси куни бошлаш лозим. Агар илгари вагинал ҳалқа ёки трансдермал пластирдан фойдаланилган бўлса, Зоэли препаратини ҳалқа/пластирь олинган кундан бошлаб, лекин ҳалқа/пластирь олиниши режалаштирилган кундан кечиктирмай қабул қилган афзалдир.

Фақат прогестогон (мини-пили, импланта, инъекция) ёки гормон сақловчи бачадон ички тизимлар (ГБТ) ни қўллашдан ўтишда

Мини-пили қабул қилишни исталган кунда тўхтатиб, эртасига Зоэли препаратини қабул қилишни бошлаш мумкин. Имплантат ёки БИТ ни исталган куни олиб ташлаш ва ўша куниёқ Зоэли препаратини қабул қилишни бошлаш мумкин. Инъекция йўли билан қабул қилинадиган прогестогендан ўтишда, Зоэли препаратини қабул қилишни навбатдаги инъекция бажарилиши керак бўлган куни бошлаш лозим. Барча ҳолатларда оқ рангли фаол таблеткаларни 7 кун узлуксиз қўллаш давомида контрацепциянинг қўшимча тўсиқли усулини қўллаш тавсия этилади.

Ҳомиладорликнинг биринчи уч ойлигида муддатидан аввал тўхтатилганидан кейин

Препаратни қабул қилишни бевосита абортдан кейин бошлаш мумкин. Бунда контрацепциянинг қўшимча усулларини қўллаш зарурати йўқ.

Туғруқдан ёки ҳомиладорликнинг иккинчи уч ойлигида муддатидан аввал тўхтатилганидан кейин

Препаратни туғруқдан ёки ҳомиладорликнинг иккинчи уч ойлигида муддатидан аввал тўхтатилганидан кейин 21-28 кунлари қўллаш лозим. Агар препаратни қабул қилиш кечроқ бошланган бўлса, у ҳолда аёлга оқ рангли таъсир этувчи таблеткаларни биринчи 7 кун узлуксиз қўллаш мобайнида контрацепциянинг қўшимча тўсиқли усулидан фойдаланишни тавсия этиш керак. Агар, жинсий алоқа юз берган бўлса, МПК дан фойдаланиш бошланишига қадар ҳомиладорликни истисно қилиш керак ёки аёл биринчи ҳайз кўриш даврини келишини кутиши лозим. Эмизганда “Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланилиши” бўлимини қаранг.

Туғруқдан кейинги даврда Зоэли препаратини қабул қилишни қайта давом эттиришда венозли тромоэмболияни (ВТЭ) юз бериш хавфи юқори бўлишини инобатга олиш зарур (“Эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).

Ўтказиб юборилган таблеткаларни қабул қилиш

Қуйидаги тавсиялар таъсир этувчи оқ таблеткаларни қабул қилишни ўтказиб юборишга тааллуқлидир:

Агар фаол таблеткани қабул қилиш ўтказиб юборилган вақтидан 24 соатдан кам вақт ўтган бўлса, контрацептив ҳимоя сусаймайди. Аёл ўтказиб юборилган таблеткани иложи борича тезроқ қабул қилиши лозим, ҳомилага қарши навбатдаги таблетка эса – одатдаги вақтда қабул қилинади.

Агар фаол оқ таблеткани қабул қилиш вақтидан 24 соатдан кўпроқ вақт ўтган бўлса, контрацептив ҳимоя сусайиши мумкин. Таблетка қабул қилиниши ўтказиб юборилганида қуйидаги иккита асосий қоидаларга риоя қилиш зарур:

• гипоталамо-гипофизар-тухумдон тизими функциясини адекват сусайтириш учун оқ фаол таблеткаларни 7 кун узлуксиз қабул қилиш талаб этилади;
• оқ фаол таблеткаларни қабул қилиш қанчалик кўп ўтказиб юборилган бўлса ва улар 4 сариқ плацебо таблеткаларига қанчалик яқин бўлса, ҳомиладорликни юз бериш хавфи ҳам шунчалик юқори бўлади.

1-расм

1-7-чи кунлар

Аёл сўнгги ўтказиб юборилган таблеткани, ҳаттоки, бу ҳомилага қарши иккита таблеткани бир вақтда қабул қилишни англатсада, иложи борича тезроқ қабул қилиши лозим. Кейинчалик таблеткаларни одатдаги вақтда қабул қилиш керак. Бундан ташқари, контрацепциянинг қўшимча тўсиқли усулини (масалан, презерватив) оқ рангли таблеткаларни 7 кун узлуксиз қўллаш давомида ишлатиш керак. Агар жинсий алоқа бундан аввалги 7 кун ичида содир этилган бўлса, унда ҳомиладорликни юз бериши мумкинлиги тўғрисидаги масалани кўриб чиқиш керак.

8-17-чи кунлар

Аёл сўнгги ўтказиб юборилган таблеткани, ҳаттоки, бу ҳомилага қарши иккита таблеткани бир вақтда қабул қилинишини англатсада, иложи борича тезроқ қабул қилиши лозим. Кейинчалик таблеткаларни одатдаги вақтда қабул қилиш керак. Аёл 1 таблеткани қабул қилишни ўтқазиб юборишдан олдин 7 кун давомида таблеткаларни тўғри қўллаган бўлса, унга қўшимча контрацепция усулларини қўллашга зарурат йўқ. Лекин, агар аёл 1 таблеткадан ортиқни қабул қилишни ўтказиб юборган бўлса, қўшимча контрацепция усулини оқ таблеткаларни узлуксиз 7 кун узлуксиз қўллаш давомида қўллаш лозим.

18-24-чи кунлар

Контрацепция ишончилиги пасайишининг хавфи муқаррар, чунки кейинчалик сариқ плацебо таблеткаларини қабул қилиш даври келади. Бироқ, таблеткаларни қабул қилиш схемасини мувофиқлаштириш йўли билан ҳомилага қарши ҳимояни сусайишини олдини олиш мумкин. Препаратни иккита қабул қилиш схемасидан бирига риоя қилган ҳолда қўлланганда 1 таблеткани қабул қилишни ўтказиб юборишдан олдин аёл 7 кун давомида таблеткаларни тўғри қўллаган шароитида, қўшимча контрацепция усулларини қўллашга зарурат йўқ. Акс ҳолда аёл препаратни иккита схемасидан бирига риоя қилиш ва кейинги 7 кун давомида қўшимча контрацепция усулини қўллаш лозим.

1. Аёл охирги ўтказиб юборилган оқ таблеткани иложи борича тезроқ қабул қилиши керак, ҳатто агар бу, ҳомилага қарши иккита таблеткаларни бир вақтда қабул қилишни билдирса ҳам. Охирги қатордаги 4 плацебо таблеткани ташлаш лозим ва дарҳол янги ўрамдан препаратни қабул қилишни бошлаш лозим. Аёлларда иккинчи ўрамдаги фаол таблеткаларни қабул қилиш тугагунича бекор қилиш оқибатидаги қон кетишни бошланишининг эҳтимоли кам, аммо уларда таблеткаларни қабул қилмаган даврида бачадондан суркалувчан шиддатли қон кетиш ёки қонли ажрамалар кузатилиши мумкин.
2. Аёл шунингдек ўрамдаги бор фаол таблеткаларни қўллашни тўхтатиши ва 3 кун давомида (максимум) охирги қатордаги плацебо таблеткаларни қабул қилиш мумкин. Кейин 4 тадан ортиқ бўлмаган фаол таблеткаларни қабул қилиш ва янги ўрамдаги таблеткаларни қабул қилишга ўтиш керак.

Агар аёл таблеткаларни қабул қилишни ўтказиб юборган ва плацебо таблеткаларини қабул қилиш вақтида бекор қилиш оқибатидаги қон кетиши кузатилса, ҳомиладорликни бошланиши тўғрисидаги масалани кўриб чиқиш лозим.

Эътибор беринг: агар аёл ўтказиб юборилган таблеткалар сони ва рангини эслай олмаса ва қайси тавсия бўйича иш тутишни билмаса, у ҳолда оқ рангли таблеткаларни 7 кун узлуксиз қўллаш давомида контрацепциянинг қўшимча тўсиқли усулини ишлатиш керак.

Сариқ плацебо таблеткаларини қабул қилиш ўтказиб юборилса

Контрацептив ҳимоя сусаймайди. Блистернинг сўнгги (тўртинчи) қаторидаги сариқ таблеткаларни инобатга олмаса ҳам бўлади. Лекин, ўтказиб юборилган таблеткаларни, плацебо таблеткаларини қабул қилиш фазасини беихтиёр чўзилишини олдини олиш мақсадида, ташлаб юбориш керак.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлари бўлган ҳолат учун тавсиялар

Меъда-ичак йўллари томонидан оғир бузилишлар (масалан, қусиш ёки диарея) бўлган ҳолларда таъсир этувчи моддаларни сўрилиши тўлиқ бўлмаслиги мумкин, шунинг учун контрацепциянинг қўшимча усулларидан фойдаланиш лозим.

Агар оқ таблетка қабул қилинганидан кейин 3-4 соат давомида аёлда қусиш кузатилган бўлса, таблетка қабул қилинмаган деб ҳисоблаш мумкин, ва янги таблеткани иложи борича тезроқ қабул қилиш лозим. Янги таблеткани препаратни одатдаги қабул қилиш вақтида 24 соат мобайнида қабул қилиш керак. Кейинги таблеткани одатдаги вақтда қабул қилиш керак. Агар охирги таблетка қабул қилингандан кейин 24 соатдан кўпроқ вақт ўтган бўлса, таблеткаларни қабул қилиш ўтказиб юборилганда кўриладиган чоралар юзасидан “Қўллаш усули ва дозалари. Ўтказиб юборилган таблеткаларни қабул қилиш” бўлимига қаранг. Агар аёл таблеткаларни нормал қабул қилиш тартибини ўзгартиришни хоҳламаса, ушбу препаратнинг бошқа ўрамидаги қўшимча бир (ёки бир нечта) оқ таблеткани қабул қилиши лозим.

Қандай қилиб ҳайз кўришни бошланиш кунини ўзгартириш ёки ҳайз кўришни бошланишини кечиктириш мумкин

Ҳайз кўришни бошланиш кунини кечиктириш учун аёл жорий ўрамдаги сариқ плацебо таблеткаларини қабул қилмай, Зоэли препаратининг янги ўрамидаги ҳомилага қарши таблеткаларни қабул қилишни давом эттириши лозим. Таблеткаларни аёл истаганича, иккинчи ўрамдаги таблеткалар тугамагунича қабул қилиши мумкин. Зоэли препаратини мунтазаб қабул қилишни иккинчи ўрамдаги сариқ плабецо таблеткалари қабул қилиниб бўлганидан кейин давом эттириш мумкин. Иккинчи ўрамдаги ҳомилага қарши таблеткаларни қабул қилиш даврида аёлда шиддатли қон кетишлари ёки қонли ажралмалар кузатилиши мумкин.

Ҳайз кўришни бошланиш кунини ҳафтанинг бошқа кунига кечиктириш учун аёл сариқ плацебо таблеткаларини қабул қилишнинг яқинлашаётган фазасини қисқартириши лозим (максимал муддат – 4 кун). Интервал қанчалик қисқа бўлса, бекор қилиш оқибатидаги қон кетишини юз бериш хавфи шунча юқори бўлади ва кейинчалик, препаратнинг кейинги ўрамини қабул қилиш вақтида аёлда шиддатли қон кетишлари ёки қонли ажралмалар (ҳайз кўришни бошланишини кечиктиришда бўлгани каби) кузатилади.

Ножўя таъсирлари

Хавфсизлик профилининг қисқача тавсифи

Зоэли препаратининг хавфсизлигини баҳолаш учун 2 йилгача давом этган еттита кўп марказли клиник тадқиқотлар ўтказилган. Ҳаммаси бўлиб, 18 ёшдан 50 ёшгача бўлган 3490 нафар аёл қайд этилган ва иштирок этган; цикллар сони – 35028.

Ножўя реакцияларни жадвал кўринишидаги рўйхати

Қуйида Зоэли препаратини клиник тадқиқотлари ва постмаркетинг синовларида қўлланилганида кузатиладиган препаратни қўлланилиши боғлиқ бўлган ножўя реакциялар кўрсатилган.

Барча ножўя реакциялар аъзолар тизимининг синфи ва учраш тез-тезлигига мувофиқ кўрсатилган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача), тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача) ва кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача).

¹ Маълум бир ножўя реакцияни таърифлаш учун энг мос келадиган MedDRA атамалари (13.1 таҳрир) кўрсатилган.

² Акне – бу, тадқиқот давомида ҳар бир ташриф вақтида спонтан тарзда маълум қилинган эмас, балки кўпроқ сўраб олинган реакция.

Зоэли препаратини қабул қилган аёлларда, юқорида кўрсатилган ножўя реакциялардан ташқари, ўта юқори сезувчанлик реакцияси (учраш тезлиги номаълум) кузатилган.

Айрим ножўя реакциялар таърифи

Аёлларда КПК қўлланганда артериал ва веноз тромботик ва тромбоэмболик асоратларни юқори хавфи, шу жумладан миокард инфаркти, инсульт, бош мия қон айланишини ўткинчи бузилиши, веналар тромбози, ўпка қон томирларини эмболияси кузатилган; бу реакциялар “Эҳтиёткорлик чоралари” бўлимида батафсил кўриб чиқилади.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Мажмуавий гормонал контрацептивлар (МГК) ни қуйида келтирилган ҳолатларда қўллаш мумкин эмас. Бугунги кунда таркибида17β-эстрадиол сақлаган МПК га тааллуқли эпидемиологик маълумотлар бўлмагани туфайли, Зоэли препаратини қўллаганда таркибида этинилэстрадиол сақлаган МГК га тааллуқли ҳолатлар назарда тутилади. Агар қуйида келтирилган ҳолатларнинг биронтаси Зоэли препаратини қўллаш вақтида юз берса, препаратни қўллашни дарҳол тўхтатиш лозим.

• Веноз тромбоэмболия (ВТЭ) ёки унинг ривожланиш хавфи:
• ҳозирги вақтдаги ёки анамнездаги веноз тромбоэмболия (антикоагулянтларни қўлланилиши) (масалан, чуқур веналарни тромбози ёки ўпка қон томирларини эмболияси);
• веноз тромбоэмболияни ривожланишига бўлган маълум наслий ёки орттирилган мойиллик, масалан, фаоллаштирилган С протеини (шу жумладан Ляйден V омили) га резистентлик, антитромбин III танқислиги, С протеини танқислиги, S протеин танқислиги;
• иммобилизация даври узоқ бўлган жиддий жарроҳлик аралашувлари (“Эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг);
• кўп хавф омиллари бўлганлиги сабабли, веноз тромбоэмболиясини ривожланишининг юқори хавфи (“Эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг).
• Артериал тромбоэмболия (АТЭ) ёки унинг ривожланиш хавфи:
• ҳозирги вақтда ёки анамнезида (масалан, миокард инфаркти) артериал тромбоэмболия ёки продромал ҳолатлар (масалан стенокардия);
• цереброваскуляр касаллиги – ҳозирги вақтда ёки анамнезида инсульт, ёки продромал ҳолатлар (масалан, бош мия ишемик қон айланишини ўткинчи бузилиши);
• веноз тромбоэмболияга бўлган маълум наслий ёки орттирилган мойиллик, масалан гипергомоцистеинемия ва антифосфолипид антителалар (кардиолипинга антителалар, югуриксимон антикоагулянт);
• анамнезида ўчоқли неврологик симптомлари билан мигрень;
• кўп хавф омиллари бўлганлиги сабабли, веноз тромбоэмболиясини ривожланишининг юқори хавфи (“Эҳтиёткорлик чоралари” бўлимига қаранг) ёки қуйидаги жиддий хавф омилларидан бирини мавжудлиги: қон томирларни шикастланиши билан бўлган қандли диабет, оғир шаклли артериал гипертензия, оғир шаклли дислипопротеинения.
• Панкреатит, шу жумладан анамнезида, оғир даражали гипертриглицеридемия билан.
• Жигар оғир касалликлари (ҳозирги вақтида ёки анамнезида), жигар функциясини кўрсаткичлари меъёрга келгунича.
• Ҳозирги вақтида ёки анамнезида жигар ўсмалари (хавфли ёки хавфсиз).
• Жинсий стероид гормонлар билан боғлиқ жинсий аъзолар ёки кўкрак безларини аниқланган ёки гумон қилинадиган хавфли ўсмалар.
• Этиологиялари аниқланмаган қиндан қон кетиш.
• Таъсир этувчи ва ҳар қандай ёрдамчи моддаларга юқори сезувчанлик (“Таркиби” бўлимига қаранг).
• Ҳомиладорлик (шу жумладан тахмин қилинаётган) да қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Ўзаро таъсирлар

Изоҳ: дориларнинг потенциал ўзаро таъсирини аниқлаш учун бир вақтда қўлланилаётган препаратнинг қўллаш бўйича йўриқномаси билан танишиб чиқиш керак.

Бошқа дори воситаларининг Зоэли препаратига таъсири

Перорал контрацептивлар ва ферментларни қўзғатувчи препаратлар ўртасидаги ўзаро таъсир шиддатли қон кетишларни юз беришига ёки хатто контрацепцияни самарасизлигига олиб келиши мумкин.

Жигардаги метаболизм. Жигарнинг микросомал ферментларини, хусусан цитохром P450 (CYP) ферментларини индукция қилувчи дори препаратлари ёки ўсимликлардан олинадиган препаратлар ўзаро таъсирга киришиши мумкин, бу, клиренсни кучайишига, жинсий гормонларнинг қон плазмасидаги концентрациясини пасайишига ва мажмуавий перорал контрацептивлар, жумладан Зоэлининг самарадорлигини пасайишига олиб келиши мумкин. Бундай препаратларга: фенитоин, фенобарбитал, примидон, бозентан, карбамазепин, рифампицин ва далачой сақловчи дори ёки ўсимликлардан олинадиган препаратлар киради. Оксакарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, шунингдек  ОИТВ протеазаси айрим ингибиторлари (масалан, ритонавир ва нелфинавир) ва қайтувчан транскриптазанинг нонуклеозид ингибиторлари (масалан, невирапин ва эфавиренз) камроқ намоён бўлувчи таъсир кўрсатади. Ферментларнинг индукцияси даволаш бошлангандан кейин бир неча кундан сўнг юз бериши мумкин. Ферментларнинг максимал индукцияси, одатда бир неча ҳафтадан кейин кузатилган. Даволаш тугатилганидан сўнг ферментларнинг индукцияси 28 кун мобайнида сақланиб қолиши мумкин.

Гормонал контрацептивлар билан бир вақтда қўлланганда ОИТВ протеазаси ингибиторлари (масалан, нелфиравин) ва қайтувчан транскриптазанинг нонуклеозид ингибиторлари (масалан, невирапин) нинг кўпгина мажмуалари, ва/ёки С гепатитига қарши препаратлар (масалан, боцепревир, телапревир) билан мажмуаси прогестинлар, жумладан номегэстрол ацетати ёки эстрогеннинг плазмадаги концентрациясини ошириши ёки пасайтириши мумкин. Айрим ҳолларда бу ўзгаришларнинг самараси клиник аҳамиятга эга бўлиши мумкин.

Юқорида кўрсатилган жигар ферментларини индукция қилувчи дори препаратларидан ёки ўсимликлардан олинадиган препаратлардан биронтаси билан даволанаётган аёллар, Зоэлининг самарадорлигини пасайиши тўғрисида хабар беришлари керак. Жигар ферментларини индукция қилувчи дори препаратлари билан даволанганда ва даволаш тугатилганидан кейин 28 кун давомида контрацепциянинг тўсиқли усулидан қўшимча равишда фойдаланиш керак

Агар фаол таблеткаларни бир вақтда қўлланиши жорий ўрамда ниҳоясига етаётган бўлса, унда кейинги ўрам, плацебо таблеткаларини одатдаги қабул қилмасдан, дарҳол бошланиши керак.

Жигар ферментларини индукция қилувчи препаратлар билан узоқ муддатли даволаш курслари ўтказилган ҳолларда, аёллар жигар ферментларини индукция қилувчи препаратлар таъсир кўрсатмайдиган контрацепциянинг бошқа усулини қўллаш тўғрисидаги масалани кўриб чиқишлари керак.

CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари (масалан, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) ёки ўртача ингибиторлари (масалан, флуконазол, дилтиазем, эритромицин) билан бир вақтда қўлланиши қон плазмасида эстрогенлар ва прогестинларнинг концентрациясини ошириши мумкин.

Зоэли препаратини бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган, лекин рифампицин ва кетоконазол қўлланган иккита тадқиқотда мос равишда максимал дозадаги номегэстрол ацетати-эстрадиол комбинацияси (3,75 мг номегэстрол ацетати + 1,5 мг эстрадиол) менопауза даври бўлган аёлларда қўлланилган. Рифампициннинг бир вақтда қўлланилиши номегэстрол ацетатининг AUC_0-∞  кўрсаткичини 95% га камайтирган ва эстрадиолнинг AUC_{0-t якуний.} кўрсаткичини 25% га оширган. Кетоконазолни (бир марталик дозаси 200 мг) бир вақтда қўлланилиши эстрадиолнинг метаболизмига таъсир кўрсатмаган, лекин номегэстрол ацетатининг максимал концентрациясини (85%) ва AUC_0-∞ кўрсаткичини (115%) оширган, лекин бу клиник аҳамиятга эга бўлмаган. Бундай натижалар туғруқ ёшидаги аёлларга тааллуқли деб тахмин қилинади.

Зоэли препаратининг бошқа дори воситаларига таъсири

Перорал контрацептивлар бошқа дори воситаларининг метаболизимига таъсир кўрсатиши мумкин. Мувофиқ равишда, уларнинг қон плазмасидаги ва тўқималардаги концентрацияси ошиши (масалан, циклоспорин) ёки пасайиши (масалан, ламотриджин) мумкин.

Бошқа ўзаро таъсирлар

Клиник тадқиқотлар вақтида С гепатитига (HCV) қарши препаратлар омбитасвир/паритапревир/ритонавирнинг мажмуасини дасабувир билан ёки усиз қўлланганда АЛТ даражасини норманинг юқори чегарасидан (ULN) беш баробардан ортиқ ошиши МГК лар каби этинилэстрадиол сақловчи препаратларни қабул қилаётган аёлларда анча кўпроқ кузатилган. Этинилэстрадиолдан ташқари, эстрадиол каби бошқа эстрогенларни сақловчи препаратларни қабул қилаётган аёлларда АЛТ даражаси, эстрогенларни қабул қилмаётган аёлларда кузатиладиган АЛТ даржаси билан бир хил бўлган. Бироқ бошқа эстрогенларни қабул қилаётган аёллар сони челанганлиги туфайли, омбитасвир/паритапревир/ритонавир препаратларининг мажмуасини дасабувир билан ёки усиз бирга қўлланганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Лаборатор тестлар

МПК ни қўлланиши айрим лаборатор тестлар натижаларига, шу жумладан жигар, қалқонсимон без, буйрак усти безлари ва буйрак функциясининг биокимёвий кўрсаткичларига, қон плазмасидаги оқсиллар (ташувчи оқсиллар), кортикостероид-боғловчи глобулин даражасига ва липидлар/липопротеинлар фракциясига, углевод алмашинуви кўрсаткичларига, шунингдек қон ивиши ва фибринолиз кўрсаткичларига таъсир кўрсатиши мумкин. Одатда, лаборатория кўрсаткичларининг ўзгаришлари нормал кўрсаткичлар доирасида қолади.

Махсус кўрсатмалар

Огоҳлантириш

Қуйида кўрсатилган хавф ҳолатлари ёки омилларидан бирнтаси мавжуд бўлса, аёл билан Зоэли препаратини қўллаш мақсадга мувофиқлигини муҳокама қилиш лозим. Аҳволи ёмонлашган ҳолларда ёки бу ҳолатлар ёки хавф омилларининг илк кўринишлари бўлган ҳолларда, аёл ўзининг даволовчи шифокорига мурожаат қилиши лозим. Шифокор Зоэли препаратини қўллашни бекор қилиш ёки қилмаслик тўғрисидаги қарор қабул қилиши керак. Қуйида келтирилган барча ахборот – бу таркибида этинилэстрадиол сақлаган мажмуавий гормонал контрцептивларни қўллаш юзасидан эпидемиологик маълумотлардир. Зоэли препаратининг таркибига 17β-эстрадиол киради. Бугунги кунга келиб, таркибида 17β-эстрадиол сақлаган МПК лар бўйича эпидемиологик маълумотлар йўқлиги туфайли, бу эҳтиёткорлик чоралари Зоэли препарати ишлатилганда хам қўлланилиши мумкин деб қаралади.

Веноз тромбоэмболияни (ВТЭ) юз бериш хавфи

Қандайдир мажмуавий гормонал контрацептивларни қўллаш, бундай даволашни ўтказилмаганига қараганда веноз тромбоэмболияни ривожланиш хавфини оширади.

Левоноргестрел, норгестимат ёки норэтистерон сақловчи препаратлар ВТЭ ни ривожланишининг анча пастроқ хавфига эгадирлар. Ҳозирги вақтга келиб, Зоэли препарати ва бу препаратлар қўллангандаги хавфларни бир хил эканлиги номаълум. ВТЭ ни ривожланишининг пастроқ хавфига эгалиги билан фарқ қилувчи ҳар қандай препаратни қўллаш тўғрисидаги қарор, қуйидаги тушунчани: МГК ни қўллаганда ундаги хавф омиллари сифатидаги ВТЭ ривожланиш хавфи унга таъсир қиладими ва ВТЭ хавфи препаратни биринчи йили қўллаш давомида юқорилигича қолишини билишни кафолатлаш учун аёл билан муҳокама қилингандан кейингина қабул қилиниши лозим. Шунингдек, хавф МГК ни 4 хафта ва ундан ортиқ давомийликдаги танаффусдан кейин даволашни қайта бошланганида ошиши тўғрисида айрим далиллар бор.

• МГК ни қўлламаётган ва ҳомиладор бўлмаган аёллар орасида, 10 000 одамдан тахминан 2 нафарида 1 йил давомида ВТЭ ривожланади. Бироқ аёлдаги асосий хавф омилларига қараб, хавф анча юқори бўлиши мумкин (қуйида қаранг).
• Паст дозали (<50 мкг этинилэстрадиол сақлаган) мажмуавий гормонал контрацептивларни қўллаётган аёллар иштирокида ўтказилган эпидемиологик тадқиқотлар шуни кўрсатдики, ВТЭ 1 йилдан кейин 10 000 аёлдан 6-12 нафарида ривожланар экан.
• Левоногестрел сақловчи МГК ни қўллаётган 10 000 аёлдан тахминан 6¹ нафарида 1 йилдан кейин ВТЭ ривожланиши аниқланган.

¹ Ўртача кўрсаткич, левоногестрел сақловчи МГК учун нисбий хавфдан келиб чиқиб, бундай препаратларни қабул қилмаган 2,3-3,6 га нисбатан, 10 000 аёл йилига 5-7 ни ташкил этади.

• Ҳозирги пайтда номегестрол сақловчи МГК ни қўллангандаги ВТЭ хавфи, паст дозали левоногестрел сақловчи МГК ни қўллангандаги хавф билан қанчалик даражада бир хил эканлиги номаълум.
• Паст дозали МГК қўлланганда йилига ВТЭ ҳолатларининг сони, аёлларда ҳомиладорлик даврида ёки туғруқджан кейинги даврдаги ВТЭ ҳолатларининг кутилган сонидан камроқ экан.
• ВТЭ 1-2% ҳолатларда фатал (ўлим билан) якунланиши мумкин.
• Жуда кам ҳолларда МГК ни қўллаётган аёлларда бошқа қон томирлари (жигар, ичак тутқичи, буйрак ёки кўз тўр пардаси веналари ва артериялари) тромбози тўғрсиида хабар берилган.

ВТЭ ни ривожланиш хавф омиллари

МГК ни қабул қилаётган аёлларда веноз тромбоэмболик асоратларни ривожланиш хавфи қўшимча хавф омиллари бўлган аёлларда, айниқса кўп сонли хавф омиллари бўлган ҳолларда сезиларли ошиши мумкин (жадвалга қаранг).

Зоэли препаратини веноз тромбозни ривожланиш хавфини ошишига олиб келувчи жуда кўп хавф омиллари бўлган аёлларда қўллаш мумкин эмас (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг). Агар аёлда биттадан ортиқ хавф омили бўлса, ва эҳтимол, хавфни бу ошиши, индивидуал хавфлар йиғиндисидан устун бўлса – бундай ҳолларда ВТЭ нинг умумий ривожланиш хавфини кўриб чиқиш лозим. Агар фойда ва хавф нисбати салбий бўлса, МГК ни буюриш мумкин эмас (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг).

Жадвал: ВТЭ ни ривожланиш хавф омиллари

• Веноз тромбозни юз бериши ёки авж олишида веналар варикози ва юза веналар тромбофлебитининг бўлиши мумкин бўлган роли тўғрисида якдил фикр йўқ.
• Ҳомиладорларда, айниқса туғруқдан кейинги 6 ҳафта давомида тромбоэмболияни ривожланиш хавфини ҳисобга олиш керак (шунингдек тегишли маълумотларни олиш юзасидан “Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланилиши” бўлимига қаранг).

ВТЭ (чуқур веналар тромбози ва ўпка қон томирларининг эмболияси) симптомлари

Симптомлар юз берган ҳолларда аёл дарҳол шифокорга мурожаат қилиши ва МГК ни қабул қилаётгани тўғрисида хабар бериши керак.

Чуқур веналар тромбози симптомлар қуйидагиларни ўз ичига олиши мумкин:

• оёқлар ва/ёки оёқ панжаларининг ёки оёқдаги веналар бўйлаб бир томонлама шиши;
• фақат турганда ёки юрганда ҳис этиладиган оёқдаги оғриқ ёки оғриқлик;
• шикастланган оёқда кўпроқ намоён бўлувчи иссиқлик ҳисси ёки оёқда тери рангини қизариши.

Ўпка қон томирларининг эмболияси симптомлари қуйидагиларни ўз ичига олиши мумкин:

• беҳосдан ҳансираш ёки тез нафас олиш;
• қон тупуриш билан кечиши мумкин бўлган беҳосдан йўтал;
• кўкрак қафасидаги ўткир оғриқ;
• кучли бош айланиши;
• юракни тез ёки номунтазам уриши.

Бу симптомларнинг айримлари (масалан “ҳансираш”, “йўталиб туриш”) носпецифик бўлиб, тез-тез юз берувчи симптомлар ва оғирлиги камроқ кўринишлар (масалан, респиратор йўлларнинг инфекцияларида) сифатида нотўғри таҳлил этилиши мумкин.

Қон томирлари окклюзиясининг бошқа белгилари ўз ичига: тўсатдан оғриқ, оёқларни шиши ва терисини мовийроқ рангини олиши мумкин.

Агар окклюзия кўз қон томирларида юз берса, симптомлар, кўришни оғриқли ноаниқ кўришидан кўришни йўқолишигача авж олиши мумкин. Баъзида кўришни йўқотиш деярли қўққисдан бошланиши мумкин.

Артериал тромбоэмболия (АТЭ) ни ривожланиш хавфи

Эпидемиологик тадқиқотлар, МГК ни қўлланиши артериал тромбоэмболия (миокард инфаркти) ёки бош мияда қон айланишини бузилишлари (масалан, бош мияда қон айланишини ўткинчи ишемик бузилиши, инсульт) ни юқори ривожланиш хавфи билан боғлиқ эканлигини кўрсатди. Артериал тромбоэмболик асоратлар ўлим билан якунланиши мумкин.

АТЭ ни ривожланиш хавф омиллари

МГК қўлланганда артериал тромбоэмболик асоратлар ёки бош мияда қон айланишини бузилишларини юз бериш хавфи хавф омиллари бўлган аёлларда ошади (жадвалга қаранг). Зоэли препаратини артериал тромбозни ривожланишининг юқори хавфига олиб келувчи  битта жиддий ёки жуда кўп АТЭ хавф омиллари бўлган аёлларда қўллаш мумкин эмас. Агар аёлда биттадан ортиқ хавф омили бўлса, эҳтимол, хавфни ортиши, хусусий хавф омилларининг йиғиндисидан ортиқ бўлса – бундай ҳолларда АТЭ ни ривожланишининг умумий хавфини кўриб чиқиш керак. Агар фойда ва хавфнинг нисбати манфий бўлса, МГК ни буюрмаслик керак (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг).

Жадвал: АТЭ ни ривожланиш хавф омиллари

АТЭ симптомлари

Симптомлар юз берган ҳолларда аёл дарҳол шифокорга мурожаат қилиши ва у МГК ни қабул қилаётгани тўғрисида хабар бериши лозим.

Бош мияда қон айланишини бузилишлари ўз ичига қуйидагиларни олиши мумкин:

• юз соҳасида, қўлда ёки оёқда, айниқса тананинг бир томонида тўсатдан увишиш;
• юришни тўсатдан бузилиши, бош айланиши, мувозанат ёки ҳаракат координациясини йўқолиши;
• онгни тўсатдан чалкашиши, нутқни ёки тушунишни қийинлашиши;
• бир ёки иккала кўзда кўришни тўсатдан бузилиши;
• тўсатдан, жадал ёки узоқ муддатли айтарли сабабларсиз бош оғриғи;
• ҳушни йўқотиш ёки тиришишсиз ҳушдан кетиш.

Ўткинчи симптомлар бош мияда қон айланишини транзитор ишемик бузилишини кўрсатади.

Миокард инфаркти симптомлари қуйидагиларни ўз ичига олиши мумкин:

• кўкрак қафасида, қўлда ёки тўшни паст қисмида оғриқ, дискомфорт, босим, оғирлик ҳисси, сиқилиш ёки тўлиб кетиш ҳисси;
• белга, жағга, томоққа, қўлга, меъдага иррадиация бўлувчи дискомфорт;
• тўқлик ҳисси, овқат ҳазм бўлишини бузилиши ёки тиқилиб қолиш;
• кучли терлаш, кўнгил айниши, қусиш ёки бош айланиши;
• кескин ҳолсизлик, ҳавотирлик, ҳансираш;
• юракни тез ёки номунтазам уриши.

Ўсмалар

• Бир нечта эпидемиологик тадқиқотларда МПК ни узоқ муддат (>5 йил) қўллаётган аёлларда бачадон бўйни ракини ривожланишининг юқори хавфи тўғрисида хабар берилган, аммо жинсий ҳулқ хусусиятлари ва одам папилломаси вируси (HPV) каби бошқа омилларнинг аралаш таъсирининг роли юзасидан қарама-қаршиликлар сақланиб қолмоқда. Зоэли препаратини қўллаётган аёлларда бачадон бўйни ракини ривожланиш хавфи тўғрисида эпидемиологик маълумотлар йўқ.
• Юқори дозали МПК (50 мкг этинилэсрадиол) қўлланганда эндометрий ва тухумдонлар ракининг хавфи пасайган. Бу, шунингдек 17β-эстрадиол сақлаган мажмуавий перорал контрацептивлар учун хам тааллуқли бўлиши хали тасдиқланмаган.
• 54 эпидемиологик тадқиқотларнинг мета-таҳлилида ҳозирги вақтда мажмуавий перорал контрацептивларни қабул қилаётган аёлларда сут бези ракини диагностика қилинишининг бирмунча ошган нисбий хавфи (ОР=1,24) борлиги аниқланди.. Ошиқча хавф мажмуавий перорал контрацептивларни қабул қилиш тўхтагандан кейин 10 йил давомида аста-секин пасаяди. Сут бези раки 40 ёшдан кичик аёлларда камроқ юз бериши туфайли, мажмуавий перорал контрацептивларни қабул қилган ёки қабул қилаётган аёлларда сўнгги йилларда диагностика қилинган сут бези ракининг сонини ошиши, сут бези ракининг ривожланишини умумий хавфига нисбатан катта бўлмаган. Бу тадқиқотлар мажмуавий перорал контрацептивларни қабул қилиниши ва сут бези ракининг орасида сабаб-оқибат боғлиқлигини тасдиқламади. Хавфнинг кузатилган ошиши мажмуавий перорал контрацептивларни қабул қилган аёлларда сут бези ракини эртароқ диагностика қилиш, мажмуавий перорал контрацептивларнинг биологик самараси ёки иккала вариантнинг мажмуаси оқибатида юз бериши мумкин. Мажмуавий перорал контрацептивларни қачонлардир қабул қилган аёлларда сут безининг хавфли ўсмалари, уларни хеч қачон қабул қилмаган аёлларга қараганда клиник жиҳатдан камроқ намоён бўлган.
• Кам ҳолларда мажмуавий перорал контрацептивларни қўллаган аёлларда жигарнинг хавфсиз ўсмалари, яна хам камдан-кам ҳолларда эса – жигарнинг хавфли ўсмалари тўғрисида хабар берилган. Айрим ҳолларда бу ўсмалар ҳаёт учун хавф солувчи қорин ички қон кетишларини юз беришига олиб келган. Шунинг учун мажмуавий перорал контрацептивларни қабул қилаётган аёлда қориннинг юқори қисмида кучли оғриқ, жигарни катталашиши ёки қорин ички қон кетишининг белгилари пайдо бўлганида, уларни дифференциал диагностикасида жигар ўсмаларини кўриб чиқиш лозим.

С гепатити

• Клиник тадқиқотлар вақтида С гепатитига (HCV) қарши препаратлар омбитасвир/паритапревир/ритонавирнинг мажмуасини дасабувир билан ёки усиз қўлланганда АЛТ даражасини норманинг юқори чегарасидан (ULN) беш баробардан ортиқ ошиши МГК лар каби этинилэстрадиол сақловчи препаратларни қабул қилаётган аёлларда анча кўпроқ кузатилган. Этинилэстрадиолдан ташқари, эстрадиол каби бошқа эстрогенларни сақловчи препаратларни қабул қилаётган аёлларда АЛТ даражаси, эстрогенларни қабул қилмаётган аёлларда кузатиладиган АЛТ даржаси билан бир хил бўлган. Бироқ бошқа эстрогенларни қабул қилаётган аёллар сони челанганлиги туфайли, омбитасвир/паритапревир/ритонавир препаратларининг мажмуасини дасабувир билан ёки усиз бирга қўлланганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг)

Бошқа ҳолатлар

• Гипертриглицеридемияси бор аёлларда ёки оила анамнезида бу каби ҳолат мавжуд бўлганида мажмуавий перорал контрацептивлар қўлланганда панкреатитни ривожланиш хавфи юқорироқ бўлиши мумкин.
• Гарчи МПК ни қўллаётган аёлларда артериал босимни бироз ошиши тўғрисида хабар берилган бўлсада, АБ ни клиник аҳамиятга эга ошиши жуда кам кузатилган. МПК қўлланилиши ва клиник артериал гипертензия ўртасидаги ўзаро боғлиқлик аниқланмаган. Бироқ, агар МПК ни қўллаш вақтида клиник аҳамиятга эга барқарор гипертензия кузатилса, таблеткаларни қабул қилишни тўхтатиш ва артериал гипертензияни даволаш мақсадга мувофиқдир. Агар мақсадга мувофиқ ҳисобланса, унда антигипертензив даволаш ўтказилганда нормал артериал босим кўрсаткичларига эришилганида, МПК ни қўллаш қайтадан бошланиши мумкин.
• Ҳомиладорлик даврида ва МПК ни қўллаганда қуйидаги ҳолатларни: сариқлик ва/ёки холестаз оқибатида қичишиш; сафро тошларини шаклланиши; порфирия; тизимли қизил югурик; гемолитик уремик синдром; Сиденгам хореяси; ҳомиладорлар герпеси; отосклероз оқибатида эштиш қобиятини йўқотилишини юз бериши ёки ёмонлашиши тўғрисида хабар берилган, лекин МПК ни қўлланиши билан боғлиқлик тўғрисидаги маълумотлар ишонарли эмас.
• Наслий ангионевротик шиши бўлган аёлларда экзоген экстрагенлар ангионевротик шиш симптомларини индукциялаши ёки зўрайишини чақириши мумкин.
• Жигар функциясини ўткир ёки сурункали бузилишларида МКП ни қўллашни жигар функцияси кўрсаткичлари нормаллашгунига қадар вақтинча тўхтатиб туриш зарур. Ҳомиладорлик даврида илк бор ёки жинсий стероидларни илгари қўлланганда юз берган холестатик сариқликни қайталаниши мажмуавий перорал контрацептивларни қўллашни тўхтатишни талаб этади.
• Гарчи мажмуавий перорал контрацептивлар инсулинга нисбатан периферик резистентлигига ва глюкозани ўзлаштира олинишига таъсир кўрсатиши мумкин бўлсада, кам дозали (0,05 мг дан кам этинилэстрадиол сақлаган) МПК ни қўллаётган диабети бўлган беморларни даволаш схемасини ўзгартириш зарурати йўқ. Бироқ қандли диабети бўлган аёлларнинг ҳолатини МПК ни қўллаш даврида, айниқса, даволашнинг биринчи ойларида синчковлик билан кузатиш лозим.
• Мажмуавий перорал контрацептивларни қўлланиши депрессия, Крон касаллиги ва ярали колитни кечишининг ёмонлашуви билан боғлиқдир.
• Баъзида хлоазма пайдо бўлиши, айниқса, анамнезда ҳомиладорлар хлоазмаси бўлган аёлларда хлоазма юз бериши мумкин. Хлоазмага мойиллиги бўлган аёллар МПК қўллаётганда қуёш ва ультрабинафша нурлар таъсиридан сақланишлари лозим.
• Галактозани ўзлаштира олмаслик, Лапп лактаза танқислиги ёки глюкоза-галактоза мальабсорбцияси каби кам учрайдиган наслий касалликлари бўлган аёллар ушбу препаратни қабул қилмасликлари керак.

Тиббий текширувлар/маслаҳатлар

Зоэли препаратини қўллашни бошлашдан ёки қайта давом эттиришдан аввал тиббий анамнез (шу жумладан оилавий анамнез) билан тўлиқ танишиб чиқиш ва ҳомиладорликни истисно қилиш лозим. Артериал босимни ўлчаш ва қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар ва эҳтиёт чораларини ҳисобга олган ҳолда шифокор кўригидан ўтиш керак (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” ва “Эҳтиёткорлик чоралари” бўлимларини қаранг). Аёлнинг эътиборини веноз ва артериал тромбоз тўғрисидаги маълумотга, шу жумладан Зоэли препарати ва бошқа МПК ни қўллаш оқибатидаги хавф, ВТЭ ва АТЭ симптомлари, маълум бўлган хавф омиллари тўғрисидаги маълумотларга қаратиш, шунингдек тромбоз пайдо бўлганига шубҳа туғилганида нима қилиш кераклиги ҳақида хабар бериш муҳимдир.

Аёлга шунингдек қўллаш бўйича йўриқномани диққат билан қайта ўқиб чиқиш ва тавсияларга амал қилиш лозимлиги юзасидан кўрсатма бериш зарур. Келгусидаги даврий назоратнинг сони ва характери белгиланган амалий нормативларга боғлиқ бўлиши ва ҳар бир аёл учун индивидуал равишда танланган бўлиши лозим.

Аёлга, перорал контрацептивлар ОИТВ-инфекция (ОИТС) дан ва жинсий йўл билан юқадиган бошқа касалликлардан ҳимоя қилмаслигини эслатиб қўйиш лозим.

Самарадорликни пасайиши

Мажмуавий перорал контрацептивларнинг самарадорлиги, масалан таблеткалар қабул қилиниши ўтказиб юборилганида (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимини қаранг), таъсир этувчи таблеткалар қабул қилинаётган даврда МИЙ томонидан бузилишлар юз берганида “Қўллаш усули ва дозалари”) ёки бошқа дори воситалари бир вақтда қабул қилинаётганида пасайиши мумкин (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Циклни назорат қилиш

МПК қўлланганида, айниқса, қўллашнинг биринчи ойлари давомида номунтазам қон кетишлари (қонли ажралмалар ёки шиддатли қон кетишлари) юз бериши мумкин. Шунинг учун, ҳар қандай номунтазам қон кетишларини баҳолаш, фақат тахминан 3 та циклни ташкил этувчи адаптация интервалидан кейингина аҳамиятли ҳисобланади. Ана шу адаптация давридан кейин Зоэли препаратини қўллаётган интрациклик қон кетиши юз берадиган аёллар фоизи 15 дан 20% гачани ташкил қилади.

Агар номунтазам қон кетишлари давом этаётган ёки аввалги мунтазам цикллардан кейин пайдо бўлаётган бўлса, уларни юз беришининг ногормонал сабабларини ўрганиб чиқиш зарур, ундан ташқари, хатарли шиш ёки ҳомиладорликни истисно қилиш мақсадида тегишли диагностика чоралари ўтказилиши лозим. Қириб тозалаш ҳам қўлланилиши мумкин.

Зоэли препаратини қўллаётган аёлларда бекор қилиш қон кетишининг давомийлиги ўртача 3-4 кунни ташкил қилади. Зоэли препаратини қабул қилаётган аёлларда, шунингдек, ҳомиладорлик бўлмаганида ҳам бекор қилиш оқибатидаги қон кетиши бўлмаслиги мумкин. Клиник тадқиқотлар давомида бекор қилиш оқибатидаги қон кетишининг бўлмаслик ҳолатлари 18-32% ҳолатларда (1-12 цикллар давомида) кузатилган. Бундай ҳолатларда бекор қилиш оқибатидаги қон кетишининг йўқлиги шиддатли қон кетиши/қонли ажралмалар чиқишининг юқорироқ тез-тезлиги билан боғлиқ бўлмайди. Аёлларнинг 4,6% да препарат қўлланилишининг биринчи учта циклининг ҳар бирида бекор қилиш қон кетиши бўлмаган. Бу кичик гуруҳда кейинги циклларда бекор қилиш қон кетиши оқибатидаги бўлмаган аёллар сони кўпчиликни ташкил қилган – 76-78%. Бир цикл давомида (2-, 3- ёки 4-цикл давомида) камида бир марта бекор қилиш қон кетиши кузатилмаган 28% аёлларнинг 51-62% да кейинги циклларда ҳам бекор қилиш оқибатидаги қон кетиши бўлмаган.

Агар бекор қилиш оқибатидаги қон кетиши бўлмаса ва аёл Зоэли препаратини “Қўллаш усули ва дозалари” бўлимида келтирилган йўриқномаларга мувофиқ қабул қилган бўлса, у ҳолда ҳомиладорлик эҳтимоли жуда кам бўлади. Бироқ агар Зоэли препарати тавсияларга амал қилмасдан туриб қабул қилинган бўлса ёки икки кетма-кет цикл давомида бекор қилиш оқибатидаги қон кетиши кузатилмаса, Зоэли препаратини қўллашни давом эттиришдан олдин ҳомиладорликни истисно қилиш зарур.

Болалар

Ўсмирларда эстрадиол даражасини ушлаб туриш, айниқса, суяк массасини ошириш учун Зоэли препарати таркибидаги эстрадиол миқдори етарли ёки етарли эмаслиги тўғрисида маълумотлар йўқ.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланилиши

Ҳомиладорлик

Ҳомиладорлик даврида Зоэли препаратининг қўлланилиши кўрсатилмаган.

Агар ҳомиладорлик Зоэли препаратини қўллаш даврида юзага келса, препаратни қабул қилиш тўхтатилиши зарур. Эпидемилогик тадқиқотларнинг аксариятида агар аёл таркибида этинилэстрадиол сақлаган МПК қабул қилган бўлса, болада туғма патология ривожланиши хавфининг юқори даражаси кузатилмаган, шунингдек агар аёл ҳомиладорликнинг бошланғич даврида бу каби препаратларни билмасдан туриб қабул қилган бўлса, тератоген эффектлар ҳам кузатилмаган.

Кам сонли ҳомиладорликлар бўйича ўтказилган клиник тадқиқотлар Зоэли препаратининг ҳомила ёки чақалоққа ножўя таъсири йўқлигини кўрсатган.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда номегэстрол ацетати/эстрадиол комбинацияси қўлланилганида репродуктив токсиклик кузатилган (“Фармакологик хусусиятлари. Хавфсизлик бўйича клиник олди маълумотлар” бўлимига қаранг).

Эмизиш

МПК ни қўлланилиши лактацияга таъсир кўрсатиши мумкин, чунки бу препаратлар кўкрак сути миқдорини камайтириб, таркибини ўзгартиради. Шу боисдан, эмизикли аёллар болани эмизишни бутунлай тўхтатмагунича МПК ни ишлатмай туриш тавсия этилади; эмизикли аёлларга контрацепциянинг муқобил усулларидан фойдаланишни таклиф қилиш лозим. Контрацептив стероидлар ва/ёки уларнинг метаболитлари кўп бўлмаган миқдорда кўкрак сути билан бирга ажралиб чиқиши мумкин, лекин уларнинг боланинг соғлиғига ножўя таъсирини исботловчи маълумотлар йўқ.

Фертиллик

Зоэли препарати ҳомиладорликни олдини олиш учун кўрсатилган. Фертилликнинг тикланиши тўғрисидаги маълумотлар “Фармакодинамикаси” бўлимида берилган.

Болаларда қўлланилиши

18 ёшдан кичик ўсмирларда самарадорлиги ва хавфсизлиги хусусида маълумотлар йўқ. Фармакокинетика бўйича мавжуд маълумотлар “Фармакокинетикаси” бўлимида келтирилган.

Автотранспорт ва бошқа механизмларни бошқариш қобилиятига кўрсатиладиган таъсири

Зоэли препаратининг автотранспортни бошқариш ва бошқа механизмлар билан ишлаш қобилиятига бўлган таъсири бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Лекин, МПК қабул қилган аёлларда автотранспорт ва бошқа механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири кузатилмаган.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан кейин ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Аёллар Зоэли препаратининг суткалик дозасидан 5 марта ортиқ бўлган кўп марталик дозасини, шунингдек номегэстрол ацетатининг суткалик дозасидан 40 марта ортиқ бўлган бир марталик дозасини қабул қилганлар ва бу ҳолатларда хавфсизлик билан боғлиқ муаммолар кузатилмаган.

МПК ни қўллаш бўйича умумий тажрибадан келиб чиқиб, қуйидаги симптомларни: кўнгил айниши, қусиш (ёш қизларда) ва кучсиз вагинал қон кетишини юз бериш эҳтимоли мавжуд. Антидоти йўқ. Дозани ошириб юборилишини даволаш симптоматик бўлиши лозим.

Чиқарилиш шакли

Плёнка қобиқ билан қопланган 28 таблетка (плёнка қобиқ билан қопланган 24 оқ таблетка ва плёнка қобиқ билан қопланган 4 сариқ таблетка) сақловчи ПВХ/алюминий блистерларда.

1 блистер ҳафтанинг 7 куни кўрсатилган стикер билан бирга тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

Сақлаш шароити

2°С–30°С ҳароратда, болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналарда бериш тартиби

Рецепт бўйича.