ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

1. ДОРИ ВОСИТАСИНИНГ НОМИ

Этопозид Эбеве^® 20 мг/мл инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат

2. СИФАТ ВА МИҚДОРИЙ ТАРКИБИ

ХПН: этопозид/etoposide

1 мл концентрат 20 мг этопозид сақлайди.

Таъсири маълум бўлган ёрдамчи моддалар:

1 мл концентрат 260,60 мг этанол ва 20 мг бензил спирти сақлайди.

Ёрдамчи моддаларнинг тўлиқ рўйхатининг 6.1-бўлимига қаранг.

3. ДОРИ ШАКЛИ

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат

Оч сариқ рангли тиниқ эритма.

4. КЛИНИК ХАРАКТЕРИСТИКАСИ

4.1 Қўлланилиши

Этопозид Эбеве венага юбориладиган ўсмаларга қарши препарат ҳисобланади.

Уни мажмуавий даволашда қуйидаги онкологик касалликларни даволашда фойдаланилади:

• майда ҳужайрали ўпка раки;
• тухумдонниг рефрактер семеном бўлмаган раки;
• ўткир миеломоноцитар ва миелоцитар лейкоз (AML, FAB-тип ости М4 ёки М5), индукцион химотерапия самара бермаганда;
• ўтиб кетган босқичдаги майда ҳужайрали бўлмаган ўпка ракини паллиатив даволаш;
• стандарт даволаш самара бермаганда Ходжкин касаллигининг кечки босқичини реиндукцион даволаш;
• юқори даражада хавфли ноходжкин лимфомани индукцион даволаш;
• юқори даражада хавфли хориокарциномани индукцион ва реиндукцион даволаш.

4.2 Доза ва қўллаш усули

Онкологик касалларни даволашда химотерапия ўтказиш тажрибасига эга бўлган шифокор томонидан ёки унинг назорати остида олиб борилиши керак.

Ҳомиладор ходимлар химотерапевтик препаратлар билан ишлашга йўл қўйилмайди.

Қўллаш усули

Препарат суюлтирилгандан кейин фақат вена орқали юборишга мўлжалланган.

Этопозид Эбеве секин узоқ давом этадиган вена ичи инфузияси орқали юборилади (қуйидагиларга қаранг).

Инфузион эритма тайёрлаш учун концентратни алоҳида қўллашдан олдин суюлтириш керак (“Муомала қилиш ва утилизация қилишда махсус эҳтиёткорлик чоралари” 6.6 бўлимига қаранг).

Тўғридан-тўғри қўллашдан олдин Этопозид Эбевенинг керакли дозасини глюкозанинг 5% ли эритмаси ёки инъекция учун натрий хлоридининг 0,9% ли эритмаси билан 0,2 дан
0,4 мг/мл концентрацияга етгунча суюлтирилади; бунда одатдаги якуний концентрация
0,25 мг/мл дан ошмаслиги керак.

Суюлтирилгандан кейин, доза вена ичи инфузияси орқали 30 минут дан кам бўлмаган вақт давомида юборилади.

Қўллашда алоҳида эҳтиёткорлик чоралари

Вена орқали тез юборилганда гепотензия ҳолатлари кузатилган. Шунинг учун Этопозид Эбеве препарати эритмасининг инфузия давомийлиги 30 минутдан 60 минутгача ташкил этиши керак. Пациентларнинг ўзлаштираолишига боғлиқ ҳолда инфузияга узоқроқ вақт керак бўлиши мумкин. Потенциал бошқа токсик моддаларни қўллагандаги каби, Этопозид Эбеве қўллаганда ёки эритмани тайёрлаётган вақтда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Этопозид Эбеве препарати беҳосдан тегиб кетганда тери реакциялари келиб чиқиши мумкин. Препарат билан қўлқопда ишлаш тавсия этилади. Препарат терига ёки шиллиқ қаватларга тушса, теккан жойни зудлик билан совун ва сув билан ювиб ташлаш лозим.

Дозалар

Катталар

Этопозиднинг тавсия этилган дозаси суткада вена орқали ва кейинги 5 кун давомида 60-120 мг/м² ни ташкил этади. Этопозид миелосупрессив таъсир кўрсатгани учун, кейинги даволаш курслари ораси камида 10-20 кун кейин мумкин. Кейинги курслар орасидаги интервал гематологик бўлмаган кўрсаткичлар бўйича камида 21 кунни ташкил этади. Этопозид Эбеве билан даволашнинг қайта курслари фақат қон таҳлилида миелосупрессия белгилари бўлмаганда амалга оширилади.

Кўпчилик ҳолларда Этопозид Эбеве 100 мг/м² дозада ҳар куни 5 кун давомида ёки
120 мг/м² дозада икки кунли интервал билан 1, 3 ва 5 куни қўлланилади.

Дозага тузатиш киритиш

Дозага тузатиш киритишда мажмуадаги бошқа препаратларнинг миелосупрессив таъсири, шунингдек суяк кўмигининг функционал заҳирасини бузиши мумкин бўлган аввалги нур ва химотерапия таъсирини ҳисобга олиш керак.

Агар цитопения сабабли хавфли ўсма бўлмаса, Этопозид Эбеве билан даволашнинг янги курсини нейтрофиллар сони 1500/мм³ ёки тромбоцитлар 100000/мм³ дан кам бўлса, бошламаслик керак.

Бошланғич дозадаги кейинги дозаларни: 5 кун давомида нейтрофиллар сони 500/мм³ камайса ёки иситмалаш ёки инфекция бўлса, тромбоцитлар сони 25000/мм³ дан камайса, III ёки IV даражадаги ҳар қандай токсиклик ривожланса ёки буйрак клиренси минутига
50 мл дан кам бўлса тузатиш киритиш керак.

Препарат юборилаётган вақтда экстравазацияга йўл қўймаслик керак.

Болалар ва ўсмирлар

Бу тоифадаги пациентларда қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги тўғрисида маълумотлар етарли эмас.

Кекса ёшдаги пациентлар (65 ёшдан катта)

Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган, лекин жигар фаолияти нормал бўлган пациентларда Этопозид дозасини камайтириш ва гематологик кўрсаткичларнинг чегара даражасини ва буйрак фаолиятини назорат қилиб туриш керак. Бошланғич суткалик дозага қуйидагича тузатиш киритиш керак:

Кейинчалик доза дозалаш тартиби препаратни ўзлаштираолиниши ва клиник самарасига қараб буюрилади.

Препарат билан муомала қилиш ва утилизация қилиш йўриқномасини 6.6-бўлимга қаранг.

4.3 ҚЎЛЛАШ МУМКИН БЎЛМАГАН ҲОЛАТЛАР

• Этопозидга ёки 6.1-бўлимда санаб кўрсатилган препаратнинг ҳар қандай ёрдамчи моддаларга бўлган юқори сезувчанлик;
• оғир жигар дисфункциясида;
• оғир буйрак дисфункцияси (креатинин клиренси <15 мл/мин, “Дозалар ва қўллаш усули” 4.2-бўлимга қаранг);
• оғир миелосупрессия;
• артерия ичига ёки бўшлиқларига (қорин, кўкрак ва бошқа бўшлиқларга) юбориш;
• лактация даври (“Фертиллик, ҳомиладорлик ва лактация даври” 4.6-бўлимга қаранг);
• сариқ иситма қарши вакцинация ёки иммуно танқислиги бўлган пациентларда бошқа тирик вакциналар билан бир вақтда қўллаш (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсир ва таъсирнинг бошқа турлари” 4.5-бўлимга қаранг) мумкин эмас.

4.4 АЛОҲИДА КЎРСАТМАЛАР ВА ЭҲТИЁТКОРЛИК ЧОРАЛАРИ

Этопозидни фақат онкологик касалликларни химотерапия ўтказиш тажрибасига эга бўлган шифокор кузатуви остида қўллаш керак. Ушбу препаратни қўллаганда юбориш жойида реакциялар бўлиши мумкин.

Экстравазацияга йўл қўймаслик учун, этопозидни вена орқали юборганда алоҳида эҳтиёткорликка амал қилиш керак. Инфузия вақтида келиб чиқиши мумкин бўлган инфильтрацияни ҳисобга олиб, юборилаётган жойни синчиклаб кузатиб туриш керак. Ҳозирги пайтда экстравазацион реакцияларни махсус даволаш усули номаълум.

Оғир миелосупрессия инфекция ва қон кетишга олиб келиши мумкин. Этопозид билан даволангандан кейин миелосупрессия ривожаланиши натижасида ўлим ҳолатлари кузатилганлиги ҳақида хабарлар бўлган. Этопозид Эбеве препарати билан даволаш вақтида ва ундан кейин пациентларни миелосупрессия келиб чиқишини ҳисобга олиб, тез-тез ва синчиклаб текшириб туриш керак. Дозани чекловчи миелосупрессия Этопозид Эбеве токсиклигининг асосий кўриниши ҳисобланади.

Этопозид Эбеве билан даволашдан олдин ва кейинги ҳар бир дозани юборишдан олдин қуйидаги кўрсаткичларни: тромбоцитлар ва лейкоцитлар сони, гемоглобин, лейкоцитар формуласини текшириш керак. Агар Этопозид Эбеве билан даволашдан олдин нур ёки химотерапия ўтказилган бўлса, суяк кўмиги фаолиятини тиклашни таъминлаш учун бу турдаги даволашлар ва Этопозид билан даволаш орасида етарли интервалга амал қилиш керак.

Жигар фаолияти ва периферик қон кўрсаткичларни назорат қилиб туриш керак.

Агар цитопения сабаби ҳавфли ўсма бўлмаса, нейтрофиллар сони 1500/мм³ ёки тромбоцитлар сони 100000/мм³ дан кам бўлса препаратни буюриш мумкин эмас.

Бошланғич дозадан кейинги дозаларни нейтрофиллар сони 5 кундан кўп вақт давомида 500/мм³ кам бўлса ёки иситмалаш ва инфекция бўлса, тромбоцитлар сони 25000/мм³ дан камайса III ва IV даражали токсиклик ривожланса ёки буйрак клиренси минутига 50 мл дан кам бўлса, дозага тузатиш киритиш керак. Мажмуавий даволаганда бошқа препаратларнинг миелосупрессив таъсири, шунингдек суяк кўмиги функционал заҳирасини бузиши мумкин бўлган аввалги нур ва химиотерапия таъсирини ҳисобга олган ҳолда этопозид дозасига тузатиш киритиш керак. Этопозид монотерапия кўринишида ёки мажмуавий даволаш таркибида боғлиқ ҳолда қон кўрсаткичларни нормаллашуви 21 кун давомида амалга ошади.

Этопозид билан даволашдан олдин бактериал инфекцияларни даволаш керак. Этопозид юборилганда анафилактик реакция ривожланиш хавфи бўлган ва у ўлимга олиб келиши мумкин. Унинг симптомлари: қалтираш, иситмалаш, қизиб кетиш ҳисси, тахикардия, бронхоспазм, ҳансираш, гипотонияни ўз ичига олади (“Ножўя таъсирлари” 4.8-бўлимга қаранг). Даволаш симптоматик. Препарат инфузиясини тезда тўхтатиш ва даволовчи шифокор қарорига кўра симпатомиметиклар, кортикостероидлар, антигистамин препаратлар ёки ҳажмни тўлдирувчи эритмалар билан даволашни бошлаш керак.

30-40% пациентларда кўнгил айниш ва қусиш кузатилади. Бу ножўя ҳолатларни қусишга қарши воситаларни қўллаш орқали самарали йўқотиш мумкин.

Препаратни нур ёки химотерапия олаётган беморларга, аритмияси бўлган пациентларга, анамнезида миокард инфаркти, жигар ёки буйрак дисфункцияси, периферик нейропатияси, сийдик чиқарилиши бузилишлари, тутқаноғи ёки церебрал бузилишлари, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватлари яллиғланишлари бўлган пациентларга буюрилганда эҳтиёткорликка амал қилиш кекрак.

Этопозид Эбевени фақат вена инфузияси орқали (одатда 30-60 минут давомида) юбориш керак, чунки юборилганда ножўя реакция сифатида гипотензия ривожлангани тўғрисида хабарлар берилган.

Ҳамма ҳолатларда, этопозидни химиотерапияда фойдаланиш тўғирисида масала кўрилганда, шифокор препаратни қўллаш зарурлиги ёки фойдасини келиб чиқиши мумкин бўлган ножўя таъсирлар нуқтаи назаридан кўриб чиқиш керак. Кўпчилик ҳолатларда, агар ножўя реакциялар бошланғич босқичида аниқланган бўлса, улар қайтувчан бўлиши мумкин. Оғир реакциялар ривожланса, дозани камайтириш ёки препаратни юборишни тўхтатиш ва шифокор қарори бўйича керакли мувофиқлаштириш чораларни кўриш керак. Этопозид билан даволашни қайта давом эттириш, препаратни давом эттириш кераклиги баҳолаш ва токсик таъсирини қайталаниши мумкинлигига алоҳида аҳамият бериб, эҳтиёткорлик билан амалга оширилиши керак.

Қон зардобида альбумин даражаси паст бўлган пациентларда этопозид қўлланиши билан боғлиқ бўлган токсикнинг юқори хавфи мавжуд.

Жигар ва буйрак дисфункцияси бўлган пациентларда препарат тўпланиш хавфи бўлгани учун мунтазам равишда жигар ва буйрак фаолиятини назорат қилиб туриш керак.

Бошқа ўсмаларга қарши препаратлар ва Этопозид Эбеве билан мажмуада даволанаётган пациентларда миелодиспластик синдром билан ёки усиз кечадиган ўткир лейкоз ривожланиши кузатилган. Этопозидни умумий кумулятив дозаси >2000 мг/м² бўлганда иккиламчи ўткир лимфобласт бўлмаган лейкоз ривожаланиш хавфи ошади. Иккиламчи лейкоз ривожланиши билан боғлиқ бўлган кумулятив хавф ва ривожланишга олиб келувчи омиллар тўғрисида маълумотлар йўқ. Даволаш схемалари ва этопозиднинг кумулятив дозалари қандай роль ўйнаши номаълум.

Эпиподофиллотоксинлар қабул қилган пациентларда иккиламчи лейкознинг баъзиларида 11q23 хромосомаларининг аномалияси кузатилган. Бундай бузилиш эпиподофиллотоксинларни ўз ичига олмаган химиотерапиядан кейинги рифожланган иккиламчи лейкози бўлган пациентларда ва лейкозни қайталанишида кузатилган. Эпиподариллотоксинларни қабул қилган пациентлардаги иккиламчи лейкознинг ўзига хос хусусияти шундан иборатки, унинг латент даври қисқа; лейкоз ривожланишигача бўлган ўртача вақт тахминан 32 ойни ташкил этган.

Этопозиднинг мутагенлиги ва концерогенлигини узоқ вақт давомида режалаштирилганда ҳисобга олиш керак (5.3-бўлимга қаранг).

Этопозиднинг мутагенлигини (5.3-бўлимга қаранг) ҳисобга олган ҳолда даволаниш вақтида ва даволанишдан кейин камида 6 ой давомида эркаклар ва аёллар контрацепциянинг ишончли усулларини қўллашлари керак. Даволаш курси тамом бўлгандан кейин ҳомиладорликни режалаштираётган аёл пациентлар генетик маслаҳат марказига мурожаат қилишлари керак. Этопозид билан даволаниш натижасида эркакларда фертиллик пасайиши мумкинлиги туфайли, кейинчалик бола бўлиши учун сперма консервациясини кўриб чиқиш тавсия этилади.

Препарат терига ва шиллиқ қаватларга тушса, шикастланган жойларни сув билан яхшилаб ювиб ташлаш керак.

Болалар ва ўсмирлар

Этопозидни қўллашда ҳавфсизлиги ва самарадорлиги болалар ва ўсмирларда ўрганилмаган.

Ёрдамчи моддалар тўғрисида маълумотлар

Препарат ёрдамчи модда сифатида 260,60 мг/мл миқдорда этанол сақлайди. Этопозиднинг 120 мг/м² дозасида пациент тана майдони 1,6 м² га тенг бўлганда 2,5 г этанол қабул қилади. Буни пациентларда дисульфирам қўллаганда ва анамнезида алкоголизми бўлган пациентларда ҳисобга олиш керак.

Этопозид Эбеве таркибида бензил спирти бўлгани туфайли у 6 ойгача бўлган чақалоқларда метаболик ацидоз ривожалниш хавфи бўлгани сабабли қўлланмаслиги керак.

Этопозид Эбеве полисорбат 80 сақлайди Ўзида полисорбат 80 сақловчи Е витамини препарати инъекцияларни қабул қилган вақтда чала туғилган чақалоқлар ҳаёти учун хавфли жигар ва буйрак етишмовчилиги синдроми, ўпка фаолиятининг ёмонлашуви, тромбоцитопения ва асцит ривожланиши тўғрисида хабарлар берилган.

4.5 БОШҚА ДОРИ ВОСИТАЛАРИ БИЛАН ЎЗАРО ТАЪСИРИ ВА ЎЗАРО ТАЪСИРНИНГ БОШҚА КЎРИНИШЛАРИ

Этопозид бошқа препаратларнинг цитотоксиклик ва миелосупрессив таъсирини кучайтириши мумкин (масалан, циклоспорин).

Этопозид ва циклоспориннинг юқори дозаларини бирга ичга қабул қилиш (концентрацияси 2000 нг/мл дан ошгунча) этопозид билан монотерапия кўрсаткичларга нисбатан этопозид экспозицияси (AUC) 80% га ошган ва этопозиднинг умумий клиренси 38% га камайган.

Цисплатин билан бирга олиб борувчи даволашда этопозиднинг умумий клиренси камаяди.

Фенитоин билан бирга олиб борувчи даволашда этопозид клиренси ошади ва самарадорлиги камаяди.

Нур терапияси ва миелосупрессия чақирадиган препаратлар этопозид индукция қилинган миелосупрессияни кучайтириши мумкин. Этопозид каби миелосупрессив таъсирга эга препаратларни аввал ёки бир вақтда қўллаш аддитив ва синергетик самаралар чақириши тахмин қилиш мумкин.

Перорал антикоагулянтларнинг таъсири кучайиши мумкин. Варфарин билан бирга даволаш халқаро меъёрлаштирилган муносабатларнинг (ХММ) ошишига олиб келиши мумкин. ХММ ни синчиклаб мониторинг қилиш тавсия этилади.

In vitro шароитида плазма оқсиллари билан боғланиш 97% ни ташкил этади. Фенилбутазон, натрий салицилати ва салицил кислотаси этопозиднинг оқсиллар билан боғланишига таъсир этиши мумкин. Клиника олди тадқиқотларда антрациклинлар ва этопозид орасида кесишган резистентлик борлиги кўрсатилган.

Этопозид ва фосфотазани индукция қилувчи препараталар (масалан, левамизол гидрохлорид) ни бирга қўллаш тўғрисида муносабатлар йўқ.

Бир вақтда сариқ иситмага қарши вакцинация амалга оширилганда вакцинага нисбатан касаллик ривожланиш каби тизимли реакция ёки ўлимнинг юқори хавфи бор.

Химиотерапевтик препаратлар келтириб чиқарган иммун танқислиги бўлган пациентларда тирик вакциналар билан эмлаш оғир инфекция чақириши ёки ўлимга олиб келиши мумкин бўлгани туфайли, тирик вакциналарни бундай пациентларда қўллаш мумкин эмас (4.3-бўлимга қаранг).

Бўлиши мумкин бўлган ижобий ўзаро таъсирлар

Одатда, этопозид бошқа цитостатиклар билан мажмуавий даволаш таркибида қўлланилади ва кўпчилиги билан синергик даволовчи самара кўрсатади (масалан, метотрексат ва цисплатин билан).

4.6 ФЕРТИЛЛИК, ҲОМИЛАДОРЛИК ВА ЛАКТАЦИЯ

Ҳомиладорлик

Этопозидни ҳомиладорликда қўллаш жиддий туғма нуқсонларга олиб келиши мумкин деб тахмин қилинади. Каламушлар ва сичқонларда ўтказилган тадқиқотлар этопозиднинг тератоген таъсири аниқланган. Ҳомиладор аёллар иштирок этган назоратланган тадқиқотлар ўтказилмаган. Ҳомиладорликда этопозидни жуда зарур бўлганда қўллаш керак. Ушбу препарат билан даволаш вақтида туғруқ ёшидаги аёллар контрацепциянинг ишонарли усулларини қўллашлари керак. Агар препарат ҳомиладорлик пайтида қўлланса ёки даволаниш вақтида ҳомиладорлик юзага келса, генетик маслаҳат марказига мурожаат қилиш ва даволаш фойдасини ҳомила учун потенциал хавфига нисбатини ўлчаб туриш керак.

Лактация

Этопозиднинг кўкрак сутига ажралиб чиқиши тўғрисида маълумотлар йўқ, лекин эмизикли бола учун хавф борлигини инкор этмаслик керак. Кўпчилик препаратлар кўкрак сутига ўтгани ва эмизикли чақалоқларда этопозиднинг оғир ножўя таъсирлари келиб чиқиши мумкин бўлгани туфайли, ёки эмизишни тўхтатиш ёки она учун препарат билан даволаш аҳамиятини синчиклаб баҳолаб, даволашни тўхтатиш керак.

Этопозид эмизиш даврида қатъиян қўллаш мумкин эмас; препарат билан даволанаётганда эмизишни тўхтатиш керак (4.3-бўлимга қаранг).

Фертиллик

Этопозиднинг мутагенлигини ҳисобга олган ҳолда эркаклар ва аёллар даволаниш вақтида ва тугагандан сўнг камида 6 ой давомида контрацепциянинг ишонарли усулларини қўллашлари керак. Даволаш курси тамом бўлгандан кейин ҳомиладорликни режалаштираётган аёллар генетик маслаҳат марказига мурожаат қилишлари керак. Этопозид билан даволаниш натижасида эркакларда фертиллик пасайиши мумкин бўлгани туфайли кейинчалик ҳомила бўлиши учун сперма консервациясини кўриб чиқиш тавсия этилади.

4.7 ТРАНСПОРТ ВОСИТАЛАРИНИ БОШҚАРИШ ВА МЕХАНИЗМЛАР БИЛАН ИШЛАШ ҚОБИЛИЯТИГА ТАЪСИРИ

Этопозиднинг транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири бўйича тадқиқот ўтказилмаган. Уйқучанлик, юқори толиқиш хисси ёки кўришни вақтинчалик йўқолиши каби ножўя таъсирлар келиб чиққанда, транспорт воситалари ҳайдаш ва механизмлар билан ишлаш тавсия этилмайди.

4.8 НОЖЎЯ ТАЪСИРИ

Ножўя самаралар рўйҳати қуйидаги тизим-аъзолар синфлари самаралари келиб чиқиш тез-тезлиги бўйича келитирилган ва улар қуйидагича таснифланган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача), тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача), кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача); жуда кам ҳолларда (<1/10000), тез-тезлиги номълум (мавжуд бўлган маълумотларга кўра аниқлаб бўлмайди). Ҳар бир тоифадаги самаралар тез-тезлиги оғирлиги камайиб бориши бўйича келтирилган.

Инфекция ва инвазиялар

Кам ҳолларда: этопозид билан даволаш вақтида иситма тўғрисида хабарлар келган. Жуда кам ҳолатдарда сепсис тўғрисида хабарлар бўлган.

Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар (шу жумладан киста ва полиплар)

Тез-тез: ўткир лейкоз

Этопозидни бошқа ўсмаларга қарши препаратлар билан қўлланганда ўткир лейкоз ривожлангани тўғрисида хабарлар берилган ва у лейкоздан олдинги фаза билан ёки давом этган, ёки давом этмаган.

Иккиламчи лейкоз ривожланганда эпиподофиллотоксинларни қабул қилган баъзи пациентлардан 11q23 хромосома аномалияси кузатилган. Эпиподофиллотоксинларни қабул қилган пациентлардаги иккиламчи лейкознинг бошқа ўзига хос хусусиятига қисқа латент вақт киради (лейкоз ривожланиши учун кетган вақт тахминан 32 ойга тенг). Метаболик бузилишлар: этопозидни бошқа химиотерапевтик препаратлар билан бирга мажмуада қўллаганда ўсма лизиси синдроми кузатилган (баъзи ҳолатларда ўлимга олиб келган).

Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар

Жуда тез-тез: ўлим билан якунланган миелосупрессия тўғрисида хабар берилган.

Анемия, нейтропения.

Этопозиднинг дозасини чеклайдиган токсикликка миелосупрессия, асосан лейкопения ва тромбоцитопения киради. Суяк кўмиги фаолияти одатда 20 суткадан кейин тикланади ва кумулятив токсиклик кузатилмайди.

Қўллаш усули ва даволаш схемасига боғлиқ ҳолда, гранулоцитлар ва тромбоцитларнинг максимал камайиши препарат қўлланилгандан кейин 10-14 кунда кузатилади. Препаратни вена орқали юборилганда максимал камайиши оғиз орқали қабул қилишга нисбатан олдинроқ кузатилади.

Одатда лейкопения тромбоцитопенияга нисбатан тез-тез кузатилади ва одатда ўртача ва оғир даражада ривожланади (ЖССТ таснифи бўйича III ва IV даражадаги). Лейкопения ва оғир лейкопения (1000 ҳужайра/мм³ дан кам) этопозид фосфати қўллаганда мувофиқ равишда 60-91% ва 7-17% ҳолатларда кузатилган. Тромбоцитопения ва оғир тромбоцитопения (1 мм³ да 50000 тромбоцитдан кам) этопозид/этопозид фосфати қўллаганда мувофиқ равишда 28-41% ва 4-20% ҳолатларда кузатилган. Этопозид қабул қилган нейтропенияси бўлган пациенларда кўпинча иситма ва инфекция кузатилган.

Қон манзараси одатда препаратнинг охирги дозасини олгандан 24-28 сутка ўтгандан кейин нормаллашади. Этопозид билан монотерапияда кумулятив токсиклик кузатилмаган. Гемоглобин миқдори камайиши тахминан 40% пациентларда кузатилган.

Тез-тез: оғир миелосупрессия натижасида инфекция ва қон кетишлар ривожланиши мумкин.

Иммун тизими томонидан бузилишлар

Тез-тез: этопозид юборилгандан кейин қалтираш, гиперемия, тахикардия, ҳансираш, бронхоспазм, гипотензия, каби анафилактик реакция симптомлари ривожланиши мумкин. Инфузия тавсия қилингандан кўп амалга оширилган болаларда анафилактик реакциялар кўпроқ кузатилган. Анафилактик реакция ривожаланишида инфузия концентрацияси (ёки тезлиги) аҳамияти ноаниқ бўлиб қолмоқда. Артериал босим одатда инфузия тўхтатилгандан кейин бир неча соат давомида меъёрлашади. Этопозиднинг биринчи дозасини юборилганда анафилактоид реакциялар ривожланиши мумкин.

Этопозид қўлланилганда ўлимга олиб келувчи ўткир бронхоспазм реакциялари тўғрисида ҳабарлар мавжуд. Этопозид фосфати инъекцияни қабул қилган пациентларда юз гиперемияси 2% пациентда ва тери тошмалари 3% пациентда кузатилган. Бундай реакциялар одатда даволашни тўхтатганда ва (зарур бўлганда) кортикостероидлар, адреналин (эпинефрин) каби симпотомиметик воситалар, гистаминга қарши препаратлар ёки ҳажм тўлдирувчи эритмалар қўлланилганда ўтиб кетади. Препарат таркибидаги бензил спирти жуда кам ҳолатларда юқори сезувчанлик реакцияларни чақириш мумкин

Метаболизми ва озиқланишни бузилиши

Кам ҳолларда: этопозид қўлланилганда гиперурикемия кузатилган.

Нерв тизими томонидан бузилишлар

Тез-тез: бош айланиши

Тез-тез эмас: периферик нейропатия (0,7-2% ҳолатларда). МНТ га таъсири 0-3% (толиқиш, уйқучанлик).

Тиришишлар.

Кам ҳолларда: онгни чалкашиши, гиперкенезия, акинезия, уйқучанлик, юқори толиқиш, таъм сезишни бузилишлари, кўришни вақтинчалик йўқолиши. Тиришишлар (баъзан аллергик реакциялар билан боғлиқ), мия пўстлоғи генезли ўтиб кетувчи кўрлик, нейротоксиклик (масалан, уйқучанлик ва юқори толиқиш).

Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: кўрув нерви неврити.

Юрак томонидан бузилишлар

Тез-тез: этопозид қўлланилганда миокард инфаркти ва юрак ритмининг бузилишлари кузатилган.

Қон томирлар томонидан бузилишлар

Тез-тез: вена орқали тез юборилганда артериал босимни ўтиб кетувчан пасайишлари. Артериал босимнинг ўтиб кетувчан пасайишлари юрак токсиклиги ёки ЭКГ даги ўзгаришлар билан боғлиқ бўлмаган. Қон босими одатда инфузия тўхтатилгандан кейин ва/ёки тутиб турувчи даволаш буюрилгандан кейин тикланади. Этопозид Эбевенинг инфузияси қайта тикланганда препаратни киритиш тезлигини пасайтириш керак.

Юборилгандан кейинги вақтларда гипотензия кузатилмаган.

Клиник тадқиқотларда этопозид қўлланилганда гипертензия ва (ёки) қизиб кетишлар кузатилган. Артериал босим препаратни юборишни тўхтатилгандан кейин бир неча соат давомида меъёрга қайтган.

Этопозид қабул қилаётган пациентларда клиник аҳамиятли гипертензия ривожланса тегишли тутиб турувчи даволашни бошлаш керак.

Флебит.

Нафас тизими ва кўкс оралиғи томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: этопозид билан даволаш тўхтатилганда нафас олиш спонтан тикланган апноэ ривожланиши тўғрисида хабарлар мавжуд. Ўлим билан якунланган брохоспазмнинг тўсатдан юзага келган хуружи кузатилган. Йўтал, ларингоспазм ва цианоз.

Кам ҳолларда: интерстициал пневмонит/ўпка фибрози. Пневмония.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар

Жуда тез-тез: қоринда оғриқлар, қабзият, кўнгил айниши ва қусиш этопозид токсиклигининг асосий кўрсаткичлари ҳисобланади; одатда бу кўринишларни қусишга қарши даволаш қўллаш орқали назорат қилиш мумкин. Кўнгил айниши ва қусиш этопозидни вена орқали юборилганда тахминан 31-43% пациентда кузатилади (4.4 бўлимга қаранг).

Этопозид билан вена орқали даволанаётган пациентларнинг 10-13% да иштаҳанинг йўқолиши, 1-6% пациентларда стоматит кузатилади. Ич кетиш 1-13% ҳолатда кузатилган.

Тез-тез: шиллиқ қаватларнинг яллиғланиши (1-6% ҳолатда стоматит ва эзофагитлар). Диарея.

Кам ҳолларда: дисфагия, дисгевзия.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар

Жуда тез-тез: гепатотоксиклик. Этопозид жигарда юқори концентрацияларга етади, шунинг учун жигар дисфункцияси бўлган пациентларда жигарда тўпланиши эҳтимоли мавжуд.

Тез-тез эмас: этопозиднинг юқори дозалари қўлланилганда жигар ферментлари даражасини ошиши мумкин.

Тери ва тери ости тўқимасидаги ўзгаришлар

Жуда тез-тез: алопеция, пигментация.

Қайтувчан алопеция, баъзида сочнинг тўлиқ йўқолишига олиб келади ва у тахминан 66% пациентларда кузатилади.

Тез-тез: тошмалар, эшакеми, қичишишлар.

Тез эмас: юз ва тил шиши, кўп терлаш.

Кам ҳолларда: Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз (битта ўлим ҳолати), илгари нурланган жойдаги дерматит.

Сийдик чиқариш тизими томонидан бузилишлар

Этопозид буйракда юқори концентрацияга етади, шунинг учун буйрак дисфункциясида унинг унинг буйрак тўпланиши эҳтимоли мавжуд.

Репродуктив тизим ва сут бези томонидан бузилишлар

Тез-тезлиги номаълум: аменорея, ановулятор цикллар, фертилликни пасайиши ва гипоменорея.

Умумий ўзгаришлар ва юборилган жойдаги бузилишлар

Жуда тез-тез: астения, лоҳаслик.

Тез-тез: экстравазация. Препарат сотувга чиқарилгандан кейин экстравазация натижасида юмшоқ тўқималарга кучли маҳаллий токсик таъсири, шиш, оғриқ, целлюлит ва некроз, шу жумладан тери некрози каби асоратлар тўғрисида хабарлар берилган. Флебит.

4.9 ДОЗАНИ ОШИРИБ ЮБОРИЛИШИ

2,4-3,5 г/м² умумий дозани 3 кун давомида вена юборилганда оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватининг кучли яллиғланиши ва миелотоксиклик келиб чиққан. Этопозидни тавсия қилинган дозадан кўп қабул қилган пациентларда метаболик ацидоз ва жигар оғир токсиклиги ҳолатлари кузатилган.

Махсус антидот мавжуд эмас. Симптоматик ва умумий тутиб турувчи даволаш кўрсатилган, шунингдек пациентни аҳволини синчиклаб кузатиб бориш керак.

5. ФАРМАКОЛОГИК ХУСУСИЯТЛАРИ

5.1 Фармакодинамикаси

Фармакотерапевтик гуруҳи: подофиллотоксин ҳосилалари

АТХ коди: L01CB01

Этопозид подофиллиннинг ярим синтетик липофил ҳосиласи ҳисобланади; кучли цитотоксик таъсирга ва дозага боғлиқ самарага эга. Таъсир этиш механизми топоизомераза II (ДНК занжирларини очувчи фермент) га таъсири ва терминал фазада ДНК синтезини сусайтиради, шу орқали ДНК ни биттали ва иккитали занжирлари парчаланишига асосланган. Ҳужайралар ўлими этопозиднинг концентрацияси ва таъсир этиш давомийлигига боғлиқ.

Этопозид ҳужайра фазасига спецификликка эга ҳужайра циклининг S-фазада ва дастлабки G2 фазад блоклайди. У маълум бўлган подофиллотоксиинлардан шу билан фарқ қиладики, метафазада тўпланмайди, лекин ҳужайралар бўлинишини блоклайди ва ҳужайраларнинг бўлиниш фазасида ўлимга олиб келади.

5.2 Фармакокинетикаси

Этопозиднинг фармакокинетикаси ҳар хил пациентларда аҳамиятли даражада фарқ қилади. Этопозиднинг тақсимланиши тезда амалга ошади, плазма оқсиллари билан боғланиши тахминан 94% ни ташкил этади. Плазмадан чиқиб кетиш кинетикаси биоэкспоненциал эгри чизиқ билан тавсифланади ва икки фазали жараён деб таърифлаш мумкин; ярим чиқарилишнинг бошланғич даври тахминан 1,5 соат ва терминал ярим чиқиб кетиш даври 4-11 соатга тенг. Тақсимланишнинг ўрта ҳажми тахминан тана вазнининг 32% ташкил этади. Этопозид нисбатан кўп бўлмаган миқдорда орқа мия суюқлигидан ўтади. Юборилган дозанинг тахминан 45% сийдик орқали чиқарилиб юборилади, учдан икки қисми организмдан 72 соат давомида чиқиб кетади. Фенилбутазон, натрий салицилати, ацетилсалицил кислотаси этопозиднинг оқсиллар билан боғланишига таъсир этиши мумкин.

5.3 Хавфсизлиги бўйича клиника олди маълумотлар

Репродуктив токсиклиги: этопозид каламушларда одатдаги клиник дозалардан кам миқдорда тератоген хусусиятини кўрсатган.

Мутагенлиги: in vitro ва in vivo шароитдаги тест натижалари генетик токсикликни тасдиқлайди ва шу асосида этопозиднинг мутагенлигини ҳисобга олиш керак.

Концерогенлик: ҳайвонларда этопозид концерогенлигини тасдиқловчи тажрибалар ўтказилмаган. Лекин ДНК ни шикастловчи таъсири ва одамда мутаген потенциалини ҳисобга олган ҳолда этопозидни потенциал концероген модда деб қараш мумкин.

6. ФАРМАЦЕВТИК ХАРАКТЕРИСТИКАСИ

6.1 Ёрдамчи моддалар рўйхати

Этанол 96%, бензил спирти, макрогол 300, полисорбат 80, лимон кислотаси.

6.2 Номутаносиблиги

Ушбу препаратни 6.6-бўлимда кўрсатилганлардан ташқари тиббиёт учун қўлланиладиган бошқа препаратлар билан аралаштириб бўлмайди.

Суюлтирилмаган Этопозид Эбеве акрил ва АБС-полимерлардан тайёрланган пластик асбобларда ёрилишлар чақиргани тўғрисида хабарлар берилган. Концентратни тегишли равишда инфузия учун эритмагача суюлтирилганда, этопозиднинг бундай таъсири кузатилмаган.

6.3 Яроқлилик муддати

3 йил. Ўрамда кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгандан кейин ишлатилмасин.

6.4 Сақлаш шароити

Болалар ололмайдиган, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25⁰С дан юқори бўлмаган ҳароратда, оригинал ўрамда сақлансин.

Суюлтирилгандан кейин турғунлиги

0,9% ли физиологик эритмада 0,2 мг/мл концентрациягача суюлтирилган Этопозид Эбевенинг инфузия учун эритмасига музлатгичда (2-8⁰С) ёки хона ҳароратида 7 кундан кўп сақланмасин.

5% ли глюкоза эритмаида 0,2 мг/мл концентрациягача суюлтирилган Этопозид Эбевенинг инфузия учун эритмаси музлатгичда (2-8⁰С) ёки хона ҳароратида 14 кундан кўп сақланмасин.

0,9% ли физиолигик эритма ёки 5% ли глюкоза эритмасида 0,3 мг/мл концентрациягача суюлтирилган Этопозид Эбевенинг инфузия учун эритмаси музлатгичда (2-8⁰С) 7 кундан ортиқ сақланмасин.

0,9% ли физиолигик эритма ёки 5% ли глюкоза эритмасида 0,4 мг/мл концентрациягача суюлтирилган Этопозид Эбевенинг инфузия учун эритмаси музлатгичда (2-8⁰С) ёки хона ҳароратида 24 соатдан кўп сақланмасин.

Микробиологик нуқтаи назаридан суюлтирилган эритма зудлик билан ишлатилиши керак. Акс ҳолда препарат ишлатулгунича сақлаш шароити ва вақтига истеъмолчи жавобгар ҳисобланади. Назоратланган ва валидацияланган асептик шароитда амалга оширилган суюлтириш ҳолатларидан ташқари, суюлтирилган эритма 25⁰С дан юқори бўлмаган ҳароратда 24 соатдан кўп бўлмаган вақтда сақлансин.

6.5 Чиқарилиш шакли

Галобутилкаучук тиқин, алюмин сиқувчи қопқоқли, рангли пластик қопқоқли жигарранг шиша (I синф) флаконлар.

Шиша флаконлар қўллаш бўйича йўриқнома билан картон қутиларга жойланган

1 флакон х 2,5 мл/50 мг

1 флакон х 5 мл/100 мг

1 флакон х 10 мл/200 мг

1 флакон х 20 мл/400 мг

Ўрамларнинг барча ўлчамлари сотувда бўлмаслиги мумкин.

6.6 Препарат билан ишлаганда ва утилизация қилинганда эҳтиёткорликнинг алоҳида чоралари

Этопозид билан ишлаганда цитостатиклар учун умумий бошқарувчи принципларга амал қилиш керак.

Суюлтирилганда чўкма пайдо бўлиш хавфи бўлгани туфайли, рН>8 бўлган буфер эритмалар қўлланмаслиги керак. Препаратни фақат инфузия учун натрий хлоридининг изотоник эритмаси ёки глюкозанинг изотоник эритмаси билан суюлтирилади.

Чўкма тушишини олдини олиш учун этопозиднинг инфузия учун қўллашга тайёр эритмаси концентрацияси 0,4 мг/мл дан ошмаслиги керак.

Бошқа потенциал цитотоксик препаратлар билан ишлагандаги каби, этопозид билан ишлаганда эҳтиёткорликка амал қилиш керак (қўлқоп, ниқоб, ҳимоя кийими). Тери ва шиллиқ қаватлар билан контактга йўл қўйиш мумкин эмас. Терига тушганда шикастланган жой яхшилаб сув билан ювиб ташланиши керак.

Деярли кўзга кўринадиган бўлакчалар бўлмаган тиниқ эритмани қўллаш мумкин.

Ҳомиладор ходимларга цитотоксик препаратлар билан ишлаш маън этилади.

Фойдаланилмаган препарат ёки чиқиндилар маҳаллий талаблар асосида утилизация қилиниши керак