ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ДАКЛОС

DACLOS

Препаратнинг савдо номи: Даклос

Таъсир этувчи модда (ХПН): даклатасвир дигидрохлориди

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби:

1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 60 мг даклатасвирга эквивалент бўлган 66,0000 мг даклатасвир дигидрохлориди;

ёрдамчи моддалар: сувсиз лактоза, микрокристалл целлюлоза (Avicel 101), натрий кроскармеллоза, коллоид кремний диоксиди (Аэросил 200), магний стеарати,

қобиғининг таркиби: яшил Опадрай II 85G51286, тозаланган сув.

Таърифи: Даклос (даклатасвир дигидрохлориди) таблеткалари бир томонида бўлиш учун чизиқчаси бўлган, оч-яшил рангли қобиқ билан қопланган ромбсимон таблеткалардан иборат.

Фармакотерапевтик гуруҳи: бевосита таъсирга эга вирусларга қарши восита.

АТХ коди: J05AX14

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Даклатасвир СВГ репликацияси комплексининг муҳим компонентига ҳисобланган кўп функционал оқсил 5А ноструктур оқсил (NS5А) нинг ингибитори бўлиб ҳисобланади. Даклатасвир вирус РНК сини ҳам, вирионни ҳосил бўлишини ҳам ингибиция қилади.

Хужайра культурасидаги вирусларга қарши фаоллиги

Даклатасвир таҳлил усулига қараб 0,003-0,050 ва 0,001-0,009 нМ катталикдаги самарали концентрацияларда хужайра репликонлари таҳлилларида мувофиқ равишда СВГ 1а ва 1b генотиплари репликациясининг ингибитори бўлиб ҳисобланади. Репликон тизимида даклатасвирнинг ЕС₅₀ кўрсаткичи 3а, 4а, 5а ва 6а генотинлар учун 0,003-1,25 нМ ва 2а генотипи учун 0,034-19 нМ, шунингдек инфекцион генотип 2а (JFH-1) учун 0,020 нМ ни ташкил қилган.

Даклатасвир СВГ репликонларининг хужайра тизимни қўллаш билан мажмуавий тадқиқотларда интерферон альфа, 3 HCV ноструктур оқсили (NS3), 5В ноструктур оқсилнинг (NS5В) СВГ нонуклеозид ингибиторлари ва СВГ NS5В нуклеотид аналоглари билан қўшимча синергик ўзаро таъсир намоён қилган. Вирусларга қарши фаолликнинг ҳеч қандай антагонизми кузатилмаган.

Бир қатор РНК ва ДНК-вируслар, шу жумладан ОИТВ га нисбатан аҳамиятли вирусларга қарши фаоллик кузатилмаган, бу СВГ-специфик нишонни ингибиция қилувчи даклатасвир СВГ учун юқори селектив эканлигини тасдиқлайди.

Хужайра культурасидаги резистентлик

С гепатити вирусининг 1-4 генотипларида даклатасвирга резистентликни чақирувчи аминокислоталарни алмашиниши репликон хужайра тизимида ажратиб олинган ва NS5А 100 аминокислотали қолдиқнинг N-терминал соҳасида кузатилган. L31V ва Y93H алмашинишлар 1b генотипида тез-тез кузатиладиган, M28T, L31V/M, Q30E/H/R ва Y93С/H/N алмашинишлари эса 1а генотипида тез-тез кузатиладиган ҳисобланади. Аминокислоталарни айрим алмашинишлари 1b генотипи учун резистентликнинг паст даражасини (ЕС₅₀ <1 нмоль/л) ва 1а генотипи учун резистентликнинг юқорироқ даражасини (350 нмоль/л гача) чақиради. 2а генотипи ва 3а генотипида аминокислоталарни бир марта алмашиниши билан энг чидамли вариантлар мувофиқ равишда F28S (EC50> 300 нМ) ва Y93H (EC50> 1000 нМ) бўлган. 4 генотипда 30 ва 93 да алминокислоталар алмашинуви кузатилган. (ЕС50 <16 нМ).

Кесишган резистентлик

Даклатасвирга алмашинган резистентликни экспрессия қилувчи СВГ репликонлари NS3 протеаза ва NS5B-полимераза (нуклеозид ва нонуклеозид) ингибиторлари каби турли таъсир механизмлар билан интерферон альфа ва бошқа анти-СВГ агентларга тўлиқ сезгирликни сақлаб қолган.

Клиник самарадорлиги ва хавфсизлиги

Клиник тадқиқотларда даклатасвир софосбувир ёки пегинтерферон альфа ва рибафирин билан мажмуада плазмадаги СВГ РНК кўрсаткичи миқдорий аниқлашнинг пастки чегараси (LLOQ) 25 МЕ / мл бўлган юқори тозаликдаги тизимни қўллаш учун COBAS TaqMan HCV (2,0 версияси) тестини қўллаб аниқланган. УВО СВГ дан соғайиш тезлигини аниқлаш учун бирламчи якуний нуқта бўлган, у AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 ва AI444043 тадқиқотлар учун даволаш якунлангандан кейин 12 хафта ўтгач СВГ РНК LLOQ дан паст, шунингдек AI444010 тадқиқоти учун даволаш якунлангандан кейин 24 хафта ўтгач (SVR24) СВГ РНК аниқланмаган.

Даклатасвир софосбувир билан бирга

60 мг кунига бир марта даклатасвирнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги 400 мг кунига бир марта софосбувир билан бирга сурункали СВГ-инфекцияси бўлган пациентларни даволанганда тўртта очиқ тадқиқотларда (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 ва ALLY-3) баҳоланган.

Фармакокинетикаси

Даклатасвирнинг фармакокинетик хусусиятлари соғлом катта пациентларда ва ССГ бўлган пациентларда баҳоланган. Аввал даволанмаган 1 генотипдаги ССГ бўлган пациентларда кунига 1 марта 60 мг дозада даклатасвирни пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада кўп марта қабул қилингандан кейин даклатасвир С_max нинг ўртача кўрсаткичи (CV%) 1534 (58) нг/мл, AUC_0-24 – 14122 (70) нг*соат/мл ва С_min – 232 (83%) нг/мл ни ташкил қилган.

Сўрилиши.

Даклатасвир таблетка кўринишида бир неча марта перорал дозалари қабул қилингандан кейин осон сўрилган, плазмадаги максимал концентрацияларига 1 соатдан 2 соатгача эришган.

Даклатасвирнинг С_max, AUC ва С_min дозага пропорционал равишда ошган. Барқарор даражасига кунига 1 марта юборилганда 4-чи куни эришилган. 60 мг дозада даклатасвир билан нурланиш соғлом пациентларда СВГ-инфекцияланган пациентларда бир хил бўлган.

Лаборатор ва клиник шароитлардаги тадқиқотлар даклатасвир Р-gp нинг субстрати эканлигини кўрсатади. Дактатасвирнинг мутлоқ биокираолишлиги 67% ни ташкил қилади.

Перорал сўрилишга овқатнинг таъсири

Соғлом кўнгиллиларда оч қоринга қабул қилганга нисбатан ёғларни кўп миқдорда сақловчи овқат истеъмол қилгандан кейин 60 мг даклатасвирни бир марта қабул қилиш қонда даклатасвирнинг С_max ни 28% га ва AUC ни 23% га камайтириши аниқланган. Енгил овқатлангандан кейин даклатасвир 60 мг таблеткасини қабул қилиш даклатасвирнинг таъсирини камайишига олиб келмаган.

Тақсимланиши

СВГ инфекцияланган пациентларда барқарор ҳолатда даклатасвирни оқсиллар билан боғланиши тахминан 99% ни ташкил қилган ва текширилаётган дозалар диапазонида (1 мг дан 100 мг гача) дозага боғлиқ бўлмаган. 60 мг дозада таблетка қабул қилган пациентларда кейинчалик 100 мкг (13С, 15Н)- даклатасвир вена ичига юборилганда барқарор ҳолатдаги тахминий тақсимланиш хажми 47 л ни ташкил қилган. Лаборатор шароитдаги тадқиқотлар даклатасвир гепатоцитларга фаол ва пассив ташилишини намойиш қилган. Фаол ташилиш ОСТ1 ва бошқа аниқланмаган ютилишнинг ташувчилари билан боғлиқ, лекин натрий-таурохлолат (NTCP) полипептиди ёки OATPs контранспортация қилинувчи органик анионларнинг транспортери (ОАТ)2 га боғлиқ эмас.

Даклатасвир Р-gp, ОАТР 1В1 ва BCRP нинг ингибитори бўлиб ҳисобланади. Лаборатор шароитларда даклатасвир жигар хужайралари ютилишини транспортерлари, ОАТ1 ва 3 ва ОСТ2 нинг ингибитори бўлиб ҳисобланади, лекин бу ташувчиларнинг субстратларнинг фармакокинетикасига клиник самара кутилмайди.

Метаболизми

Лаборатор ва клиник шароитдаги тадқиқотлар даклатасвир CYP3A изоферментининг субстрати эканлигини кўрсатди, бунда CYP3A4 даклатасвирнинг метаболизми учун жавобгар CYP нинг асосий изоформаси ҳисобланади. Дастлабки модда концентрациясининг 5% дан кўпроқ метаболитлари мавжуд эмас. Дактатасвир лаборатор шароитларда CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ёки 2D6 ферментларини ингибиция қилмаган (IC50> 40 мкМ).

Чиқарилиши

Соғлом субъектларда 14С-даклатасвир бир марта перорал қабул қилингандан кейин умумий радиофаолликнинг 88% ахлат (53% ўзгармаган дори воситаси кўринишида), 6,6% эса сийдик (энг аввало ўзгармаган кўринишда) билан чиқарилган. Бу маълумотлар жигар одамларда даклатасвирни чиқарилишининг энг асосий йўли эканлигини намойиш қилади. Лаборатория шароитидаги тадқиқотлар даклатасвир гепатоцитларга фаол ва пассив ташилишини намойиш қилган. Фаол ташилиш ОСТ1 ва бошқа аниқланмаган ютилишнинг ташувчилари билан боғлиқ. СВГ инфекцияланган пациентларга даклатасвир кўп марта юборилгандан кейин даклатасвирнинг ярим чиқарилиш даври 12 соатдан 15 соатгачани ташкил қилган. 60 мг дозада таблетка қабул қилган пациентларда кейинчалик 100 мкг (13С, 15Н)- даклатасвир вена ичига юборилган пациентларда умумий клиренс соатига 4,24 л ни ташкил қилган.

Буйрак етишмовчилиги

60 мг дозада перорал бир марта қабул қилингандан кейин даклатасвирнинг фармакокинетикаси СГВ инфекцияланган ва буйрак етишмовчилиги бўлган шахсларда ўрганилган. Буйрак функцияси нормал бўлган пациентларга нисбатан креатинин клиренси (CLCR) минутига 60, 30 ва 15 мл бўлган бўлган пациентларда даклатасвир билан боғланмаган AUC катталиги мувофиқ равишда 18%, 39% ва 51% га юқори бўлган. Гемодиализни ўтказишни талаб этувчи терминал босқичдаги буйрак касаллиги бўлган пациентларда буйрак функцияси нормал бўлган пациентларга нисбатан AUC ни 27% (боғланган – 20%) га ошиши кузатилган.

Жигар етишмовчилиги

30 мг дозада даклатасвирнинг фармакокинетик тадқиқотлари жигар функциясини бузилиши бўлмаган пациентлар билан солиштирганда енгил (Чайлд-Пью бўйича А), ўртача (Чайлд-Пью бўйича В) ва оғир даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича С) билан С гепатити бўлган пациентларда ўтказилган. Даклатасвирнинг С_max ва AUC кўрсаткичлари (эркин ва оқсиллар билан боғланган препарат) жигар етишмовчилиги бўлганида пастроқ бўлган; лекин жигар етишмовчилиги эркин даклатасвирнинг концентрацияга клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаган.

Кекса пациентлар

Популяциялардаги клиник тадқиқот маълумотларини фармакокинетик таҳлили пациентларнинг ёши даклатасвирнинг фармакокинетикасига сезиларли таъсир кўрсатмаслигини намойиш қилган.

Болалар

Педиатрик пациентларда даклатасвирнинг фармакокинетикаси баҳоланмаган.

Жинс

Фармакокинетик таҳлил пастроқ CL/F кўрсаткичига эга аёл субъектларга нисбатан эркак жинсини даклатасвирни орал қўллаш нисбий клиренси (CL/F) юзасидан статистик аҳамиятли вариант сифатида аниқланган, лекин даклатасвирнинг таъсири клиник аҳамиятли бўлиб ҳисобланмайди.

Ирқ

Клиник тадқиқот маълумотларини популяцион фармакокинетик таҳлили даклатасвирни орал қўллаш (CL/F) ва тахминий тақсимланиш хажми (Vc/F) юзасидан статистик аҳамиятли ковариант сифатида ирқ (“бошқа” тоифадаги (оқ, қора танли ёки осиёлик бўлмаган пациентлар) ва “қора танли”) ирқни аниқлаган, бу оқ танли пациентларга нисбатан юқорироқ даражада таъсир кўрсатишига олиб келган, лекин даклатасвирнинг таъсир кўрсатиш катталиги клиник аҳамиятли бўлиб ҳисобланмайди.

Қўлланилиши

• Даклатасвир софосбувир билан бирга сурункали С гепатити (ССГ) инфекциясини даволаш учун буюрилади.

Қўллаш усули ва дозалари

Препарат сурункали С гепатитини даволаш тажрибасига эга фақат даволовчи шифокор томонидан буюрилиши мумкин.

Тавсия этилган доза – овқатланиш вақтида ёки овқатланишдан олдин кунига бир марта 60 мг ни ташкил қилади. Даклатасвир бошқа дори воситалари билан буюрилиши керак. Даклосни қабул қилишни бошлашдан олдин бирга қўлланадиган дори воситаларини тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномалари билан танишиб чиқинг.

Даклатасвир бошқа дори воситалари билан буюрилиши керак.

• Жигар циррозисиз сурункали С гепатити бўлган СВГ-моноинфекцияланган ёки СВГ/ОИТВ-инфекцияланган пациентлар, шу жумладан даволанмаган пациентлар ва пегинтерферон альфа ва рибавирин асосида даволанмаган пациентлар
• Барча генотиплар: Даклатасвир + Софосбувир 12 хафта давомида
• Компенсацияланган жигар циррози (Чайлд-Пью таснифи бўйича А) С гепатити бўлган СВГ-моноинфекцияланган ёки СВГ/ОИТВ-инфекцияланган пациентлар, шу жумладан даволанмаган пациентлар ва пегинтерферон альфа ва рибавирин асосида даволанмаган пациентлар
• 1, 4, 5, 6 генотиплар: Даклатасвир + Софосбувир 24 хафта давомида ёки Даклатасвир + Софосбувир + Рибавирин 12 хафта давомида
• 2 генотип: Даклатасвир + Софосбувир 12 хафта давомида
• 3 генотип: Даклатасвир + Софосбувир + Рибавирин 24 хафта давомида

Даклатасвир билан бирга қўлланадиган рибавириннинг дозаси тана вазнига боғлиқ (<75 кг ёки ≥75 кг бўлган пациентларда мувофиқ равишда 1000 ёки 1200 мг).

Ножўя таъсирлари

Даклатасвир софосбувир билан мажмуада

Толиқиш, бош оғриғи, кўнгил айниши.

Даклатасвир пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада

Энг тез-тез хабар берилган нохуш реакцияси бўлиб толиқиш, бош оғриғи, қичишиш, уйқусизлик, гриппсимон ҳолат, терини қуриши, кўнгил айниши, иштаҳани пасайиши, алопеция, тошма, астения, таъсирчанлик, миалгия, анемия, пирексия, йўтал, ҳансираш, нейтропения, диарея, ва артралгия бўлган. Энг тез-тез хабар берилган камида 3 оғирлик даражасидаги нохуш реакциялар (тез-тезлиги 1% ёки кўпроқ) нейтропения, анемия, лимфопения бўлган. Пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуадаги даклатасвирнинг хавфсизлик профили пегинтерферон альфа ва рибавиринни алоҳида қўлланилганда, шу жумладан жигар циррози бўлган пациентлардаги билан бир хил бўлган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• даклатасвирга ёки препаратнинг ёрдамчи компонентларидан биронтасига юқори сезувчанлик
• тутқаноққа қарши (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериал дори воситалари (рифампицин, рифабутин, рифапентин), тизимли глюкокортикостероидлар (дексаметазон), ўсимликдан олинган дори воситалари (тешик далачой, Hypericum perforatum асосидаги) каби CYP3А4 изоферментининг кучли индукторлари билан мажмуада
• асунапревирни ўз ичига олган схемани қўллаганда CYP3А4 изоферментининг ўртача индукторини бир вақтда қўллаш
• лактаза танқислиги, лактозани ўзлаштираолмаслик, глюкозо-галактоз мальабсорбция
• ҳомиладорлик ва лактация даври
• болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Даклос мажмуавий даволаш схемалари таркибида қўлланиши туфайли, схеманинг ҳар бир дори воситаси билан бўлиши мумкин бўлган ўзаро таъсирлар билан танишиб чиқиш керак. Ёндош даволаш буюрилган ҳолларда консерватив тавсияларга риоя қилиш керак.

Даклатасвир CYP3А4 изоферментининг субстрати ҳисобланади, шунинг учун CYP3А4 нинг ўртача ва кучли индукторлари қон плазмасида даклатасвирнинг даражасини ва унинг терапевтик самарасини камайтириши мумкин. CYP3А4 нинг кучли ингибиторлари даклатасвирнинг зардобдаги концентрациясини ошириши мумкин. Даклос P-gp нинг ҳам субстрати ҳисобланади, лекин қон плазмасида даклатасвирнинг концентарциясига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатиши учун етарли даражада эмас. Давлатасвир 1B1 ва 1B3 органик анионларнинг транспорт полипептиди ва сут бези раки резистентлигининг (BCRP) оқсили P-gp нинг ингибитори ҳисобланади. Даклатасвирни қўллаш P-gp нинг ёки 1B1/1B3 органик анионларнинг транспорт полипептиди ёки BCRP нинг субстрати ҳисобланган дори воситаларининг тизимли таъсирини ошириши мумкин, бу уларнинг терапевтик самарасини ошириши ёки узайтириши ва нохуш кўринишларни кучайтириши мумкин. Даклатасвир ва кўрсатилган изоферментлар/ташувчиларнинг субстратларини бирга қўллаганда, айниқса уларнинг тор терапевтик диапазонида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Қуйида даклатасвирни бошқа дори воситалари билан аниқланган потенциал аҳамиятли дориларнинг ўзаро таъсири бўйича клиник тавсиялар тўпланган.

С гепатитини даволаш учун вирусларга қарши дори воситалари

Асунапревир. Даклатасвир ва асунапревирнинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгаришлари мавжуд эмас; асунапревирнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Хафтада 1 марта 180 мкг пегинтерферон альфа ва суткада 2 марта 500 ёки 600 мг рибавирин. Даклатасвир, пэгинтерферон альфа ва рибавириннинг концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгаришлари кузатилмайди; даклатасвир, пэгинтерферон альфа ва рибавириннинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Симепревир. Даклатасвир ва симепревирнинг концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгаришлари кузатилмайди; даклатасвир ва симепревирнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Софосбувир. Даклатасвир ва GS-331007 (софосбувирнинг асосий метаболити) нинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгаришлари кузатилмайди; даклатасвир ва софосбувирнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Телапревир. Бирга қўллаш қон плазмасида даклатасвирнинг концентрациясини оширади; телапревирнинг концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгаришлари кузатилмайди.

Турли таъсир механизмига эга ОИТВ ва В гепатитини даволаш учун вирусларга қарши дори воситалари

Атазанавир/ритонавир. Бирга қўллаш қон плазмасида даклатасвирнинг концентрациясини оширади; атазанавир/ритонавир ёки CYP3A4 нинг кучли ингибиторларини ёндош қўллаганда даклатасвирнинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача камайтириш керак.

Дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Протеаза ингибиторлари томонидан CYP3A4 ни ингибиция қилиниши туфайли, қон плазмасида даклатасвирнинг концентрациясини ошиши кутилади. Маълумотлар етарли бўлмаганлиги туфайли даклатасвир ва дарунавир ёки лопинавирни бирга қўллаш тавсия этилмайди.

Боцепревир. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Боцепревир томонидан CYP3A4 ни ингибиция қилиниши туфайли, қон плазмасида даклатасвирнинг концентрациясини ошиши кутилади. Боцепревир ёки CYP3A4 нинг кучли ингибиторларини ёндош қўллаганда даклатасвирнинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача камайтириш керак.

Тенофовир. Даклатасвир ва тенофовирнинг концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгаришлари кузатилмайди; даклатасвир ва тенофовирнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Ламивудин, зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, диданозин, ставудин. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Даклатасвир ва тескари транскриптазанинг нуклеотид ингибиторлари (ТТНИ) нинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгармаслиги кутилади; даклатасвир ва ТТНИ нинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Эфавиренз. Бирга қўллаш қон плазмасида даклатасвирнинг концентрациясини камайтиради; Даклатасвир ва бошқа CYP3A4 нинг ўртача индукторларини ёндош қўллаганда даклатасвирнинг дозасини суткада 1 марта 90 мг гача ошириш керак.

Этравирин, невирапин. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Этравирин ва невирапин томонидан CYP3A4 ни индукция қилиниши туфайли, қон плазмасида даклатасвирнинг концентрациясини камайиши кутилади. Маълумотлар етарли бўлмаганлиги туфайли даклатасвир ва этравирин ёки невирапинни бирга қўллаш тавсия этилмайди.

Рилпивирин. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Даклатасвир ва рилпивириннинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгаришлари кузатилмайди; даклатасвир ва рилпивириннинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Ралтегравир, долутегравир (интеграза ингибиторлари). Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Даклатасвир ва интеграза ингибиторларининг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгармаслиги кутилади; даклатасвир ва интеграза ингибиторларининг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Энфувиртид (бирикиш ингибитори). Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Даклатасвир ва энфувиртиднинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгармаслиги кутилади; даклатасвир ва энфувиртиднинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Маравирок (CCR5-рецепторлари антагонистлари). Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Даклатасвир ва маравирокнинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгармаслиги кутилади; даклатасвир ва маравирокнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Кобицистат. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Кобицистат томонидан CYP3A4 ни ингибиция қилиниши туфайли, қон плазмасида даклатасвирнинг концентрациясини ошиши кутилади. Кобицистат ёки CYP3A4 нинг кучли ингибиторларини ёндош қўллаганда даклатасвирнинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача камайтириш керак.

Кислота ҳосил бўлишини сусайтирувчи воситалар

Фамотидин (H₂-гистамин рецепторларининг антагонисти). Даклатасвирнинг концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгаришлари кузатилмайди; даклатасвирнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Омепразол (протон насоси ингибитори). Даклатасвирнинг концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгаришлари кузатилмайди; даклатасвирнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Антибактериал дори воситалари

Кларитромицин, телитромицин. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Антибиотиклар томонидан CYP3A4 ни ингибиция қилиниши туфайли, қон плазмасида даклатасвирнинг концентрациясини ошиши кутилади. Кларитромицин ёки CYP3A4 нинг кучли ингибиторларини ёндош қўллаганда даклатасвирнинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача камайтириш керак.

Эритромицин. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Эритромицин томонидан CYP3A4 ни ингибиция қилиниши туфайли, қон плазмасида даклатасвирнинг концентрациясини ошиши кутилади. Бирга қўллаш эҳтиёткорликни талаб этади.

Азитромицин, ципрофлоксацин. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Даклатасвир ва азитромицин ва ципрофлоксациннинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгармаслиги кутилади; даклатасвир ва азитромицин ёки ципрофлоксациннинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Антикоагулянтлар

Дабигатран этексилати. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Даклатасвир томонидан P-gp ни ингибиция қилиниши туфайли, дабигатран этексилатининг қон плазмасидаги концентрациясини ошиши кутилади. Дабигатран этексилати ёки тор терапевтик диапазонга эга P-gp нинг бошқа субстратларини қабул қилган пациентларда даклатасвир билан схемаларни қўллашнинг бошида хавфсизликни синчковлик билан мониторинг қилиш тавсия этилади.

Варфарин. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Даклатасвир ва варфариннинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгармаслиги кутилади; даклатасвир ва варфариннинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Антидепрессантлар

Эсциталопрам (СҚҚОСИ). Даклатасвир ва эсциталопрамнинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгармаслиги кутилади; даклатасвир ва эсциталопрамнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Замбуруғларга қарши дори воситалари

Кетоконазол 400 мг. Кетоконазол томонидан CYP3A ва P-gp ни сусайтирилиши туфайли даклатасвирнинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ошиши кузатилади. Кетоконазол ёки CYP3A4 нинг кучли ингибиторларини ёндош қўллаганда даклатасвирнинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача камайтириш керак.

Итраконазол, позаконазол, вориконазол. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Замбуруғларга қарши дори воситалари томонидан CYP3A ни сусайтирилиши туфайли, даклатасвирнинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ошиши кутилади. Кетоконазол ёки CYP3A4 нинг кучли ингибиторларини ёндош қўллаганда даклатасвирнинг дозасини суткада 1 марта 30 мг гача камайтириш керак.

Флуконазол. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Замбуруғларга қарши дори воситалари томонидан CYP3A ни сусайтирилиши туфайли, иккала дори воситаларининг дозасини ўзгартиришни талаб этмайдиган даклатасвирнинг қон плазмасидаги концентрациясини ўртача ошиши кутилади. Флуконазолнинг концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгариши кутилмайди.

Юрак-қон томирга таъсир этувчи дори воситалари

Дигоксин. Дактатасвир томонидан P-gp ни сусайтирилиши туфайли даклатасвирнинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ошиши кутилади. Дигоксин ва тор терапевтик диапазонга эга P-gp нинг бошқа субстратларини даклатасвир билан бирга эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Дигоксиннинг энг паст дозасини буюриш ва қон плазмасида дигоксиннинг даражасини кузатиш керак. Кутилган терапевтик самарага эришиш учун дозани титрлашни ўтказиш керак.

Дилтиазем, нифедипин, амлодипин. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Кальций каналлари блокаторлари томонидан CYP3A ни ингибиция қилиниши туфайли, даклатасвирнинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ошиши кутилади. Даклатасвирни кальций каналлари блокаторлари билан эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Верапамил. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Верапамил томонидан CYP3A ва P-gp ни ингибиция қилиниши туфайли, даклатасвирнинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ошиши кутилади. Верапамилни даклатасвир билан бирга эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Перорал контрацептивлар

Суткада 1 марта 35 мкг этинилэстрадиол + 7 кун давомида суткада 1 марта 0,18/0,215/0,25 мг норгестимат. Перорал контрацептивларнинг концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгариши кузатилмайди. Бирга қўллаш даклатасвирнинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсирга эга эмас.

Суткада 1 марта 30 мкг этинилэстрадиол + суткада 1 марта 1,5 мг норэтиндрон ацетати (юқори дозадаги ҳомилага қарши восита). Перорал контрацептивларнинг (фақат перорал контрацептивларнинг паст дозаларини қўллашга нисбатан) концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгариши кузатилмайди. Бирга қўллаш даклатасвирнинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсирга эга эмас.

Иммунодупрессантлар

Суткада 1 марта 400 мг циклоспорин. Даклатасвир ва циклоспориннинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгармаслиги кузатилади. Даклатасвир ва циклоспориннинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Суткада 1 марта 5 мг такролимус. Даклатасвир ва такролимуснинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгармаслиги кузатилади. Даклатасвир ва такролимуснинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Сиролимус, микофенолат мофетили. Ўзаро таъсири ўрганилмаган. Даклатасвир ва иммунодепрессантнинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўзгармаслиги кутилади. Даклатасвир ва иммунодепрессантларнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Гиполипидемик дори воситалари

Розувастатин, аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, правастатин. Даклатасвир қон плазмасида розувастатиннинг концентрациясини оширади. Бошқа статинлар юзасидан ўзаро таъсирлар ўрганилмаган, лекин даклатасвир томонидан OATP 1B1 ва/ёки BCRP ни ингибиция қилиниши туфайли, қон плазмасида статинларнинг концентрациясини ошиши кутилади. Даклатасвир ва розувастатин ёки OATP 1B1, OATP 1B3 ва BCRP ларнинг бошқа субстратларини бирга қўллаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Наркотик анальгетиклар

Суткада 1 марта 8/2 дан 24/6 мг гача бупренорфин/налоксон, индивидуал доза (кунига 1 марта 60 мг даклатасвир). Бупренорфин/налоксон билан даволанган опиоидга қарам пациентларда даклатасвирнинг фармакокинетикасида (AUC, C_max, C_min) клиник аҳамиятли ўзгаришлар аниқланмаган. Бупренорфин ва норбупренорфиннинг қон плазмасидаги концентрацияларини клиник аҳамиятли ўгаришлари кузатилмаган. Даклатасвир ва бупренорфиннинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Метадон 40–120 мг бир марта, ҳар кунлик дозасиа (кунига 1 марта 60 мг даклатасвир). Метадон билан даволанган опиоидга қарам пациентларда даклатасвир ва R-метадоннинг қон плазмасидаги концентрацияларини клиник аҳамиятли ўгаришлари кузатилмаган. Даклатасвир ва метадоннинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Седатив воситалар

Мидазолам (5 мг бир марта), триазолам, алпразолам. Мидазоламнинг қон плазмасидаги концентрациясини клиник аҳамиятли ўгаришлари кузатилмаган. Триазолам ва алпразолам юзасидан ўзаро таъсирлар ўрганилмаган, лекин бу бензодиазепинларнинг қон плазмасидаги концентрацияларини ўзгариши кутилмайди. Мидазолам ва CYP3A4 нинг бошқа субстратларининг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.

Махсус кўрсатмалар

Софосбувир ва Амиодарон билан бирга буюрилгандаги брадикардия. Амиодаронни даклатасвир билан мажмуадаги софосбувир билан бирга қабул қилаётган пациентларда, айниқса шунингдек бета-блокаторлар қабул қилаётган пациентларда ёки асосий юрак ёндош касалликлари ва/ёки жигар касалликлари бўлган пациентларда жиддий симптоматик брадикардия юзага келиши мумкин. Амиодаронни даклатасвир билан мажмуадаги софосбувир билан бирга юбориш тавсия этилмайди.

Даклатасвирни монотерапия сифатида буюриш мумкин эмас. Даклатасвирни СВГ сурункали инфекциясини даволаш учун бошқа дори воситалари билан бирга юбориш керак.

Ҳомиладорлик

Даклатасвирни ҳомиладорларда қўллаш юзасидан маълумотлар йўқ.

Даклатасвирни ҳомиладорлик вақтида ёки контрацепциядан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларда қўллаш мумкин эмас. Даклатасвир билан даволаш якунлангандан кейин 5 хафта давомида контрацепциянинг юқори самарали усулларидан фойдаланиш керак.

Дори воситасининг транспорт воситалари ёки потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсирининг ўзига хослиги

Даклосни софосбувир билан бирга қўллаш вақтида бош айланиши, Даклосни пегинтерферон альфа ва рибавирин билан бирга қўллаганда диққатни жамлашни бузилиши, кўришни хиралашиши ва кўриш ўткирлигин пасайиши ҳақида хабар берилган.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Клиник тадқиқотларда даклатасвирнинг дозасини тўсатдан ошириб юборилиши маълумотлари чекланган. 1 фаза клиник тадқиқотлар вақтида кунига 100 мг бир марта 14 кун давомида ёки 200 мг гача бир марталик дозани қабул қилган соғлом пациентларда ножўя самалар кузатилмаган.

Даклатасвир дозаси ошириб юборилишида антидоти номаълум. Даклатасвир дозасини ошириб юборилишини даволаш умумий ёрдамчи чоралар, шу жумладан ҳаётий муҳим симптомлар мониторинги ва пациентнинг клиник холатини кузатишдан иборат бўлиши керак. Даклатасвир плазма оқсиллари билан юқори даражада (˃99%) боғланиши ва >500 молекуляр массага эга эканлиги туфайли, диализ даклатасвирнинг плазмадаги концентрациясини аҳамиятли даражада камайтиришининг эҳтимоли кам.

Чиқарилиш шакли

6 таблетка блистерда, 1 блистер қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

28 таблетка полимер флаконда, 1 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

Сақлаш шароити

30°С дан паст ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.