ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ПЕТРЕКСА

PETREXA

Препаратнинг савдо номи: Петрекса

Таъсир этувчи модда (ХПН): пеметрексед

Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат

Таркиби:

1 флакон қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: динатрий пеметрекседи 551,430 мг (500 мг пеметрекседга мос келади),

ёрдамчи моддалар: маннитол 500 мг, хлорид кислотаси, натрий гидроксиди, инъекция учун сув.

Таърифи: оқдан сарғиш ёки кўкиш рангилигача бўлган қумоқ кўринишидаги лиофилизация қилинган ғовак масса.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита, антиметаболит

АТХ коди: L01BА04

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Пеметрексед фолат кислотасининг метаболизмини кўпгина нишонларига таъсир қилувчи ва тимидин ва пурин нуклеотидларини биосинтезида фолат кислотасига боғлиқ асосий ферментлар ҳисобланган тимидилатсинтаза (TS), дигидрофолатредуктаза (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазани (GARFT) in vitro шароитида ингибиция қилувчи фолат кислотасининг антагонистидир. Пеметрексед ҳужайраларга кимёвий қайтарилган фолатларни ўтказувчиси ва оқсилли фолатни боғловчи транспорт тизимлари ёрдамида тушади. Ҳужайрага тушиб, пеметрексед фолилполиглутаматсинтетаза ферменти ёрдамида полиглутамат шаклларга тез ва самарали айланади.

Полиглутамат шакллар ҳужайраларда ушланиб қолади ва TS ва GARFT нинг кучли ингибиторлари ҳисобланади. Полиглутаминланиш – бу вақт ва концентрацияга боғлиқ жараён бўлиб, у ўсма ҳужайраларида ва камроқ даражада нормал тўқималарда учрайди. Полиглутаминланган метаболитларда ярим чиқарилиш даври ошган бўлади, бунинг натижасида ўсма ҳужайраларида препаратнинг таъсири ортади.

In vitro шароитларида ўтказилган тадқиқотларда пеметрексед ва цисплатинни мажмуада қўлланганда ўсмаларга қарши таъсирнинг синергизми кузатилган.

Фармакокинетикаси

Пеметрекседнинг доимий тақсимланиш ҳажми 9 л/м² га тенг. Препаратнинг тахминан 81% плазма оқсиллари билан боғланади. Оқсил билан боғланиши яққол буйрак етишмовчилигида бузилмайди.

Пеметрексед жигарда чекланган ҳолда метаболизмга учрайди. Асосан буйрак орқали чиқарилади, препаратнинг 70 дан 90% гача қисми, юборилгандан кейин биринчи 24 соат давомида ўзгармаган ҳолда чиқарилади. Пеметрекседнинг умумий плазма клиренси минутига 92 мл ни ташкил этади, плазмадан ярим чиқарилиш даври буйрак фаолияти нормал бўлган бемораларда 3,5 соатни ташкил этади.

Қўлланилиши

• маҳаллий тарқалган ёки метастатик ясси ҳужайрали бўлмаган майда ҳужайрали бўлмаган ўпка раки бўлган пациентларни, сквамоз ҳужайраларнинг доминант гистологияси ҳоллатларидан ташқари ҳолларда бошланғич даволаш учун цисплатин билан мажмуада;
• маҳаллий тарқалган ёки метастатик ясси ҳужайрали бўлмаган майда ҳужайрали бўлмаган ўпка раки бўлган, уларнинг касаллиги платина препаратлари асосидаги биринчи қатор препаратлари билан кимётерапиянинг тўртта циклидан кейин дарҳол авж олмаган пациентларни самарани бир маромда тутиб турувчи даволаш учун монотерапия кўринишида;
• маҳаллий тарқалган ёки метастатик ясси ҳужайрали бўлмаган майда ҳужайрали бўлмаган ўпка раки бўлган пациентларни, сквамоз ҳужайраларнинг доминант гистологияси ҳоллатларидан ташқари ҳолларда, иккинчи қатор препаратлари билан даволаш учун монотерапия кўринишида;
• операция қилиб бўлмайдиган хавфли плевра мезотелиомаси бўлган, илгари кимётерапия қабул қилмаган пациентларни даволаш учун цисплатин билан мажмуада қўлланилади.

Пеметрексед ясси ҳужайрали майда ҳужайрали бўлмаган ўпка раки бўлган пациентларни даволаш учун мўлжалланмаган.

Қўллаш усули ва дозалари

Пеметрексед вена ичига томчилаб 10 минут давомида юборилади.

Маҳаллий тарқалган ёки метастатик ясси ҳужайрали бўлмаган майда ҳужайрали бўлмаган ўпка раки

Даволашнинг биринчи қатори. Цисплатин билан мажмуавий даволаш:

Пеметрекседнинг тавсия қилинган дозаси – ҳар 21 кунлик циклнинг биринчи куни 500 мг/м² юборилади. Цисплатин 75 мг/м² дозада ҳар 21 кунлик циклнинг биринчи куни пеметрексед юборилганидан кейин тахминан 30 минутдан сўнг гидратация фонида юборилади (цисплатинни қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг).

Платина препаратлари асосидаги биринчи қатор препаратлари билан даволашдан кейин касаллик дарҳол авж олмаган пациентларни самарани бир маромда тутиб турувчи кимётерапия. Монотерапия:

Пеметрекседнинг тавсия қилинган дозаси – ҳар 21 кунлик циклнинг биринчи куни 500 мг/м² юборилади.

Хавфли  плевра мезотелиомаси

Цисплатин билан мажмуавий даволаш:

Пеметрекседнинг тавсия қилинган дозаси – ҳар 21 кунлик циклнинг биринчи куни 500 мг/м² юборилади. Цисплатин 75 мг/м² дозада ҳар 21 кунлик циклнинг биринчи куни пеметрексед юборилганидан кейин тахминан 30 минутдан сўнг гидратация фонида юборилади (цисплатинни қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг).

Пеметрекседни қўллашни бошлашдан олдинги тавсиялар

Дексаметазонни (ёки аналогини) пеметрексед билан даволашни бошлашдан 1 кун олдин,  пеметрекседни юбориш куни ва юборилгандан сўнг кейинги куни 4 мг дозада кунига 2 марта буюрилиши тери реакцияларининг сони ва яққоллигини пасайтиради.

Пеметрекседни қабул қилаётган пациентларга препаратнинг токсиклигини камайтириш учун фолат кислотаси препаратлари ёки фолат кислотасини сақловчи, унинг суткалик эҳтиёжини таъминловчи мультивитаминлар буюрилиши лозим. Фолат кислотаси суткалик дозада (350 мкг дан 1000 мкг гача, ўртача 400 мкг) пеметрекседни биринчи марта юборишдан олдин 7 кун давомида камида 5 кун буюрилиши керак, бундай дозалаш бутун даволаш цикли давомида ва пеметрексед сўнгги марта юборилганидан кейин 21 кун давомида давом эттирилиши керак. Пациентларга шунингдек В12 витаминини 1000 мкг дозада пеметрекседни биринчи марта юборишдан олдин 7 кун давомида, сўнгра, даволаш бошланганидан кейин ҳар 3 та циклдан кейин мушак ичига юбориш керак. В12 витаминини худди шундай дозада кейинги юборишлари пеметрекседни юбориш куни ўтказилиши мумкин.

Кузатув

Пеметрекседни қабул қилаётган барча пациентлар учун, препаратни ҳар гал юборишдан олдин умумий клиник қон тахлили бўйича, шу жумладан лейкоцитар формула ва тромбоцитлар сонини аниқлаш бўйича кузатув олиб бориш лозим. Буйрак ва жигар фаолиятини баҳолаш учун пеметрекседни ҳар гал юборишдан олдин қоннинг биокимёвий тахлилини ўтказиш керак. Кимётерапиянинг ҳар бир цикли бошланишидан олдин қоннинг биокимёвий тахлилини ўтказиш керак. Нейтрофилларнинг мутлоқ сони (НМС) ≥1500 ҳужайра/мм³, тромбоцитлар сони – ≥100000 ҳужайра/мм³ ни, умумий билирубин концентрацияси норманинг юқори чегарасидан (НЮЧ) – ≤1,5 марта, ишқорий фосфатаза, аспарагин ва аланин аминотрансферазаларнинг фаоллиги НЮЧ дан ≤3 марта ёки жигарда метастазлар бўлганида эса  НЮЧ дан ≤5 марта кўрсаткични ташкил этган.

Дозани пасайтириш бўйича тавсиялар

Такрорий цикллар олдидан дозага тузатиш киритишни, гематологик кўрсаткичларнинг энг паст қийматига ёки илгариги даволаш цикли давомидаги максимал намоён бўлган ногематологик токсикликка асосланиб ўтказиш керак. Даволаш токсиклик кўринишларидан тикланиш мақсадида кечиктирилиши мумкин. Кейинчалик тикланиб борган сари даволашни, пеметрекседни монотерапияда ёки цисплатин билан мажмуада қўлланишига тааллуқли 1-3 жадвалларда келтирилган тавсияларга мувофиқ давом эттириш керак.

1 жадвал – Пеметрексед ва цисплатиннинг дозасига (монотерапияда ва мажмуавий даволашда) тузатиш киритиш

^а бу мезонлар қон кетишини кўрсаткичи Миллий рак институти (NCI-СТС) нинг умумий токсиклик мезонларининг ≥2 даражасига мувофиқ келади.

Ногематологик ≥3 даражали токсиклик (нейротоксикликдан ташқари) ривожланганда, даволашни даволаш бошлангунича бўлган қийматларга мувофиқ кўрсаткичларгача тикланшунича кечиктириш лозим. Кейинчалик даволашни 2 жадвалда келтирилган тавсияларга мувофиқ давом эттирилади.

2 жадвал – Пеметрексед ва цисплатиннинг дозасига (монотерапияда ва мажмуавий даволашда) тузатиш киритиш

^а NCI-СТС мезонларига мувофиқ;

^б нейротоксикликдан ташқари.

Нейротоксиклик ривожланганида пеметрексед ва цисплатиннинг дозасига тузатиш киритиш 3 жадвалда келтирилган. 3 ёки 4 даражали нейротоксикликда даволашни бекор қилиш керак.

3 жадвал – Пеметрексед ва цисплатиннинг дозасига (монотерапияда ва мажмуавий даволашда) тузатиш киритиш

Пеметрексед билан даволашни, агар пациентда дозани икки марта пасайтиргандан кейин 3 ёки 4 оғирлик даражасидаги ногематологик токсиклик аниқланса, бекор қилиш керак ёки 3 ёки 4 оғирлик даражасидаги гематологик токсиклик бўлганида дарҳол бекор қилиш керак.

Махсус пациентлар гуруҳи

Кекса ёшдаги пациентлар: 65 ёш ва ундан ошган пациентларда ножўя самараларни юз бериш хавфини ошиши тўғрисида маълумотлар йўқ. Дозаларни пасайтириш тартиби умумий тавсияларга мувофиқ келади.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар: буйрак калавалари фильтрацияси (креатинин клиренси – КК) кўрсаткичлари минутига камида 45 мл бўлганида дозага ва юбориш тартибига тузатиш киритиш талаб этилмайди. КК минутига 45 мл дан кам бўлган пациентларда пеметрекседни қўллаш (бу тоифа беморларда препаратни қўллаш бўйича маълумотлар етарли эмаслиги туфайли) тавсия этилмайди.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар: жигар фаолиятини билирубин концентрациясини норманинг юқори чегарасидан (НЮЧ) камида 1,5 баробар ортиқ ёки аминотрансферазалар фаоллигини НЮЧ уч баробар юқори (жигарда метастазлар бўлмаганида) ёки НЮЧ 5 баробардан ортиқ ошиши (жигарда метастазлар бўлганида) билан кечувчи бузилиши бўлган пациентларда препаратни қўллаш бўйича маълумотлар етарли эмас.

Инфузия учун эритмани тайёрлаш бўйича тавсиялар

1. Эритувчи сифатида фақат 0,9% ли натрий хлориди эритмаси ишлатилади.
2. Инфузия учун эритмани тайёрлаш учун флакон ичидаги модда 0,9% ли натрий хлориди эритмасининг 20 мл да 25 мг/мл концентрацияга эришилгунича эритилади. Ҳар бир флакон лиофилизат тўлиқ эригунича эҳтиёткорлик билан чайқатилади. Олинган эритма тиниқ бўлиши лозим, эритманинг рангини рангсиздан сарғиш ёки яшил-сарғиш ранглигача ўзгариши мумкин эмас. Эритмани кейин яна суюлтириш талаб этилади.
3. Олинган эритманинг тегишли ҳажмини 0,9% ли натрий хлориди эритмасининг 100 мл да қўшимча равишда суюлтириш керак.
4. Юборишдан олдин препаратнинг эритмасини заррачалар борлиги ва рангини ўзгариши юзасидан кўрувдан ўтказиш лозим.
5. Юбориш учун эритмани дарҳол ёки 2-8ºС ҳароратда сақланган шароитда 24 соат давомида ишлатиш лозим, чунки пеметрексед ва тавсия қилинган эритувчи антибактериал консервантлар сақламайди.
6. Пеметрекседнинг юқорида таърифланганидек тайёрланган инфузион эритмалари вена ичига юбориладиган тўпламлар ва поливинилхлорид ва полиолефиндан тайёрланган инфузия учун пакетлар билан мутаносибдир.
7. Пеметрексед эритмаси фақат бир марта ишлатиш учун мўлжалланган. Ишлатилмаган дори препаратининг исталган миқдори ёки чиқиндилар амалдаги нормалар ва қоидаларга мувофиқ утилизация қилиниши лозим.

Препарат билан муомала қилинганда эҳтиёткорлик чоралари: бошқа потенциал токсик ўсмаларга қарши препаратлар билан бўлгани каби, пеметрекседнинг инфузион эритмалари билан муомала қилинганда ва уларни тайёрлашда эҳтиёткорликка амал қилиш лозим. Қўлқопларни ишлатиш тавсия қилинади. Пеметрексед тери қопламаларига тушганида терини дарҳол катта миқдордаги сув ва совун билан яхшилаб ювиб ташлаш керак. Пеметрексед шиллиқ қаватларга тушганида уларни катта миқдордаги сув билан ювиб ташлаш керак. Пеметрексед пуфакчаларни ҳосил бўлишини чақирмайди. Пеметрекседнинг эритмасини экстравазациясида (қон томиридан ташқарига тушганида) специфик антидоти мавжуд эмас. Тадқиқотчилар томонидан пеметрекседнинг экстравазациясини, жиддий асоратлар сифатида баҳоланмаган бир неча ҳоллари қайд қилинган. Экстравазация юз берган ҳолларда, пуфакчаларни ҳосил бўлишини чақирмайдиган бошқа препаратлар билан бўлгани каби, қабул қилинган стандартларга мувофиқ даволашни бошлаш керак.

Ножўя таъсирлари

Пеметрекседни монотерапияда (маҳаллий тарқалган ёки метастатик ясси ҳужайрали бўлмаган майда ҳужайрали бўлмаган ўпка раки) фолат кислотаси ва В12 витамини қўшиб қўлланганда кузатилган ножўя реакциялар қуйидаги тез-тезликка мувофиқ қуйида келтирилган: жуда тез-тез (>10%); тез-тез (<10% ва ≥1%); тез-тез эмас (<1% ва ≥0,1%); кам ҳолларда (<0,1%).

Қон яратиш тизими томонидан: жуда тез-тез – лейкопения, нейтропения, анемия; тез-тез – тромбоцитопения.

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: жуда тез-тез – кўнгил айниши, қусиш, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; тез-тез – аланинаминотрансфераза (АЛТ) ва аспартатаминотрансфераза (АСТ) фаоллигини ошиши, қабзият, қоринда оғриқ.

Тери ва тери ҳосилалари томонидан: жуда тез-тез – тошма/қипиқланиш; тез-тез – терини қичишиши, алопеция, кўп шаклли эритема.

Периферик нерв тизими томонидан: тез-тез – сенсор ёки мотор нейропатия.

Сийдик чиқариш тизими томонидан: тез-тез – зардобда креатинин концентрациясини ошиши.

Юрак-қон томир тизими томонидан: тез-тез эмас – суправентрикуляр аритмия. Бошқалар: жуда тез-тез – кучли толиқиш; тез-тез – иситма, нейтропениясиз иккиламчи инфекцияларни қўшилиши, фебрил нейтропения, аллергик реакциялар.

Пеметрекседни цисплатин билан мажмуада (маҳаллий тарқалган ёки метастатик ясси ҳужайрали бўлмаган майда ҳужайрали бўлмаган ўпка раки) фолат кислотаси ва В12 витамини қўшиб қўлланганда кузатилган ножўя реакциялар қуйидаги тез-тезликка мувофиқ қуйида келтирилган: жуда тез-тез (>10%); тез-тез (<10% ва ≥1%); тез-тез эмас (<1% ва ≥0,1%); кам ҳолларда (< 0,1%).

Қон яратиш тизими томонидан: жуда тез-тез – лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: жуда тез-тез – кўнгил айниши, қусиш, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, қабзият; тез-тез – диспепсия, жиғилдон қайнаши, АЛТ ва АСТ фаоллигини ошиши; тез-тез эмас – гаммаглютамилтрансфераза (ГГТ) фаоллигини ошиши.

Тери ва тери ҳосилалари томонидан: жуда тез-тез – алопеция; тез-тез – тошма/қипиқланиш.

Периферик нерв тизими томонидан: тез-тез – сенсор нейропатия, таъмни бузилиши; тез-тез эмас – мотор нейропатия.

Сийдик чиқариш тизими томонидан: жуда тез-тез – зардобда креатинин концентрациясини ошиши; тез-тез – креатинин клиренсини пасайиши, буйрак етишмовчилиги.

Юрак-қон томир тизими томонидан: тез-тез эмас – аритмия.

Нафас аъзолари томонидан: тез-тез эмас – кўкрак қафасида оғриқ.

Бошқалар: жуда тез-тез – кучли толиқиш; тез-тез – иситма, иккиламчи инфекцияларни қўшилиши, конъюнктивит, сувсизланиш, фебрил нейтропения, тана ҳароратини ошиши.

Биринчи қатор препаратлари билан даволашдан кейин касалликни авж олиши аниқланмаган пациентларда пеметрекседни монотерапияда тутиб турувчи даволаш сифатида (маҳаллий тарқалган ёки метастатик ясси ҳужайрали бўлмаган майда ҳужайрали бўлмаган ўпка раки) фолат кислотаси ва В12 витамини қўшиб қўлланганда кузатилган ножўя реакциялар қуйидаги тез-тезликка мувофиқ қуйида келтирилган: жуда тез-тез (>10%); тез-тез (< 10% ва ≥1%); тез-тез эмас (<1% ва ≥0,1%); кам ҳолларда (<0,1%).

Қон яратиш тизими томонидан: жуда тез-тез – анемия; тез-тез – лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: жуда тез-тез – кўнгил айниши, анорексия; тез-тез – қусиш, шиллиқ қаватларни яллиғланиши/стоматит, диарея, қабзият, АЛТ ва АСТ фаоллигини ошиши.

Тери ва тери ҳосилалари томонидан: тез-тез – тошма/қипиқланиш, алопеция, терини қичишиши; тез-тез эмас –кўп шаклли эритема.

Периферик нерв тизими томонидан: тез-тез – сенсор ва мотор нейропатия.

Сийдик чиқариш тизими томонидан: тез-тез – зардобда креатинин концентрациясини ошиши, креатинин клиренсини пасайиши, буйрак етишмовчилиги.

Юрак-қон томир тизими томонидан: тез-тез эмас – суправентрикуляр аритмия.

Нафас аъзолари томонидан: тез-тез эмас – кўкрак қафасида оғриқ.

Бошқалар: жуда тез-тез – кучли толиқиш; тез-тез – шишлар, оғриқли синдром, фебрил нейтропения, иккиламчи инфекцияларни қўшилиши, нейтропениясиз иситма, конъюнктивит, сувсизланиш, кўзни кучли ёшланиши, бош айланиши, тез-тез эмас – аллергик реакциялар, ўпка артерияси тромбоэмболияси.

Пеметрекседни цисплатин билан мажмуада (хавфли плевра мезотелиомаси) фолат кислотаси ва В12 витамини қўшиб қўлланганда кузатилган ножўя реакциялар қуйидаги тез-тезликка мувофиқ қуйида келтирилган: жуда тез-тез (>10%); тез-тез (<10% ва ≥1%); тез-тез эмас (<1% ва ≥ 0,1%); кам ҳолларда (<0,1%).

Қон яратиш тизими томонидан: жуда тез-тез – лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: жуда тез-тез – кўнгил айниши, қусиш, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, қабзият; тез-тез – диспепсия, АЛТ, АСТ ва ГГТ фаоллигини ошиши.

Тери ва тери ҳосилалари томонидан: жуда тез-тез – тошма, алопеция.

Периферик нерв тизими томонидан: жуда тез-тез – сенсор нейропатия; тез-тез – таъмни бузилиши; тез-тез эмас – мотор нейропатия.

Сийдик чиқариш тизими томонидан: жуда тез-тез – зардобда креатинин концентрациясини ошиши, креатинин клиренсини пасайиши; тез-тез – буйрак етишмовчилиги.

Юрак-қон томир тизими томонидан: тез-тез эмас –аритмия.

Нафас аъзолари томонидан: тез-тез – кўкрак қафасида оғриқ.

Бошқалар: жуда тез-тез – кучли толиқиш; тез-тез – конъюнктивит, сувсизланиш, фебрил нейтропения, иккиламчи инфекцияларни қўшилиши, тана ҳароратини ошиши, эшакеми.

Пеметрекседни бошқа клиник тадқиқотларда қўлланганда кузатилган ножўя самаралар: жиддий юрак-қон томир ва цереброваскуляр нохуш кўринишлар, шу жумладан миокард инфаркти, стенокардия, инсульт, бош мияда қон айланишини ўткинчи бузилишлари пеметрекседни бошқа ўсмаларга препаратлар билан мажмуда қўлланганда кўп кузатилмаган; бунда улар асосан юрак-қон томир бузилишлари хавфи бўлган пациентларда кузатилган.

Шунингдек панцитопения, эзофагит/нур таъсирида эзофагит ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Кам ҳолларда потенциал оғир даражадаги гепатитни ривожланиши аниқланган. Пеметрексед қўлланганда колит ҳолатлари (шу жумладан ичакдан ва ректал қон кетиши, баъзида ўлим билан якунланган; ичак деворининг перфорацияси, ичак деворининг некрози ва кўр ичакни яллиғланиши) ва нафас етишмовчилиги, баъзан ўлим билан якунланувчи интерстициал пневмонит ҳолатлари (тез-тез эмас) қайд этилган.

Клиник тадқиқотларнинг натижалари бўйича тахминан 1% пациентларда айрим ҳолларда ўлим билан якунланувчи сепсисни ривожланиши аниқланган.

Постмаркетинг маълумотлар: тез-тез эмас – шишлар, қўл-оёқларнинг, айрим ҳолларда некрозни ривожланиши билан кечувчи ишемияси, ўткир буйрак етишмовчилиги, нурланиш таъсирида пневмонит; кам ҳолларда – илгари нур билан даволашни қабул қилган пациентларда, пеметрексед кейинчалик яна буюрилганда худди нурланишга ўхшаш тери реакцияларини такроран ривожланиши ҳолатлари (нурланишга бўлган анамнестик реакция) аниқланган; шунингдек Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролизни ўз ичига олувчи, айрим ҳолларда ўлим билан якунланувчи буллёз дерматит ҳолатлари қайд этилган; кам ҳолларда гемолитик анемия, анафилактик шокни ривожланиш ҳолатлари тўғрисида хабар берилган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• пеметрекседга ёки препаратнинг таркибига кирувчи ёрдамчи моддаларга ўта юқори сезувчанлик;
• миелосупрессия (нейтрофилларнинг мутлоқ сони <1500/мкл, тромбоцитларнинг мутлоқ сони <100000/мкл);
• яққол буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси (КК) <45 мл/мин);
• ҳомиладорлик ва эмизиш даври;
• 18 ёшгача бўлган болалар (самарадорлиги ва хавфсизлиги юзасидан етарли маълумотлар йўқ);
• Сариқ иситмани профилактикаси учун қўлланадиган вакцина билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Эҳтиёткорлик билан: жигар фаолиятини бузилишида, юрак-қон томир тизимининг оғир касалликларида, шу жумладан миокард инфарктида ва бош мияда қон айланиши бузилишида эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Дориларнинг ўзаро таъсири

In vitro шароитидаги тадқиқотлар, пеметрексед ОАТ3 (одам органик анионларини 3 типдаги ташувчиси) ёрдамида фаол секреция қилинишини намойиш этди. Нефротоксик препаратлар (масалан, аминогликозидлар, «халқали диуретиклар», платина сақловчи препаратлар, циклоспорин) ва/ёки буйрак орқали найчалар секрецияси ёрдамида чиқарилувчи моддалар (масалан, пробеницид) билан бирга қўлланилиши пеметрекседнинг клиренсини пасайишига олиб келиши мумкин. In vitro шароитдаги тадқиқотларнинг натижалари, пеметрексед CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 изоферментлари томонидан метаболизмга учрайдиган препаратлар билан минимал ўзаро таъсирга киришишидан далолат беради.

Пеметрекседнинг фармакокинетикаси фолат кислотасини ичга, В12 витаминини мушак ичига қўлланганда ва цисплатин билан мажмуада қўлланганда ўзгармайди. Пеметрекседни қўллаганда платина ҳосилаларининг умумий клиренси бузилмайди.

Ностероид яллиғланишга қарши препаратларни (НЯҚП) юқори дозаларда (масалан, ибупрофенни суткада 1600 мг дан ортиқ ёки ацетилсалицил кислотасини суткада 1300 мг дан ортиқ дозада) пеметрексед билан даволаш бир вақтда, хатто буйрак фаолияти нормал (КК минутига ≥80 мл) бўлган пациентларда қўлланилиши пеметрекседнинг клиренсини пасайишига ва унинг ножўя таъсирларини кучайишига олиб келиши мумкин.

Енгил ва ўртача оғирлик даражасидаги буйрак етишмовчилиги (КК минутига 45-79 мл) бўлган пациентларга, пеметрекседни қўллаш олдидан 2 кун давомида, қўлланадиган куни ва пеметрекседни қўллагандан кейин 2 кун давомида қисқа ярим чиқарилиш даврига эга бўлган НЯҚП қўллаш тавсия этилмайди.

Пеметрексед ва катта ярим чиқарилиш даврига эга бўлган НЯҚП (пироксикам, рофекоксиб) ўртасида бўлиши мумкин бўлган ўзаро таъсир тўғрисида маълумотларни йўқлигини назарда тутиб, енгил ва ўртача оғирлик даражасидаги буйрак етишмовчилиги бўлган НЯҚП қабул қилаётган пациентлар, пеметрекседни юборишдан камида 5 кун олдин, юбориш куни ва пеметрексед юборилгандан кейин 2 кун давомида НЯҚП ларни қўллашни тўхтатишлари лозим. Агар НЯҚП ларни бирга қўллаш талаб этилса, пациентларда токсикликни, айниқса миелосупрессияни ва меъда-ичак йўллари (МИЙ) томонидан токсиклик белгиларини қатъий мониторингини ўтказиш лозим.

Пеметрексед Рингер лактат эритмаси ва Рингер эритмаси билан номутаносиб. Пеметрекседни бошқа препаратлар ва эритмалар билан бирга қўлланиши текширилмаган, шунинг учун бирга қўллаш (0,9% ли натрий хлориди эритмасидан ташқари) тавсия этилмайди.

Тирик кучсизлантирилган вакциналар билан бир вақтда қўлланганда вакцина вирусининг репликация жараёнини жадаллашуви, унинг ножўя/нохуш самараларини кучайиши ва/ёки вакцинани юборилишига жавобан пациент организмида антителоларни ишлаб чиқарилишини пасайиши қайд этилиши мумкин.

Перорал антикоагулянтлар билан бир вақтда қўлланганда Халқаро нормаллаштирилган нисбат (ХНН) ни мунтазам назорат қилиб туриш керак.

Махсус кўрсатмалар

Пеметрексед билан даволаш фақат ўсмаларга қарши кимётерапияни қўллаш бўйича тажрибага эга бўлган шифокорнинг кузатуви остида ўтказилиши лозим.

Миелосупрессия пеметрекседнинг дозага боғлиқ токсиклиги ҳисобланади.

Пеметрекседни ҳар гал юборишдан олдин лейкоцитар формулани ва тромбоцитлар сонини ҳисоблаш билан умумий қон тахлилини ўтказиш лозим.

Буйрак ва жигар фаолиятини баҳолаш учун вақти-вақти билан қоннинг биокимёвий тахлилини ўтказиш лозим.

Препаратни қўллашни бошлашдан олдин нейтрофилларнинг мутлоқ сони ≥1500/мкл ни, тромбоцитларнинг сони ≥100000/мкл ни ташкил этиши лозим.

Фолат кислотаси ва В12 витаминини буюрилиши пеметрекседнинг токсиклигини ва фебрил нейтропения ва 3/4 оғирлик даражасидаги нейтропения билан кечувчи инфекция каби гематологик ва ногематологик токсикликда дозани пасайтириш заруратини пасайтиради.

Дексаметазонни (ёки унинг аналогини) пеметрексед билан даволашни бошлашдан 1 кун олдин, юбориш куни ва пеметрексед юборилгандан кейин келаси куни 4 мг дозада суткада 2 марта буюрилиши дерматологик реакцияларнинг сони ва яққоллигини пасайтиради.

Сероз бўшлиқларда суюқлик тўпланишини (асцит ёки плевритнинг) пеметрекседнинг таъсирига таъсири охиригача аниқ эмас. Сероз бўшлиқларда суюқлик тўпланиши аниқланган стабил ҳолатдаги пациентларда, стандарт дозада юборилган пеметрекседнинг плазмадаги концентрацияларида ёки суюқликни бундай тўпланиши кузатилмаган пациентларга нисбатан унинг клиренсини фарқлари аниқланмаган. Шу боисдан, пеметрексед билан даволашни бошлашдан олдин суюқликни дренажлаш имконини кўзда тутиш лозим, бироқ, бу мажбурий шарт ҳисобланмайди.

Пеметрексед билан даволаш вақтида ва даволашдан кейин камида 6 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларини ишлатиш лозим.

Автомобилни ва мураккаб механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Пеметрекседни транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири ўрганилмаган. Бироқ, препаратнинг кучли толиқиш каби айрим ножўя таъсирлари транспорт воситаларини бошқариш ва диққатни юқори жамланиши ва психомотор реакцияларнинг тезлигини талаб этувчи потенциал хавфли фаолият турларини бажариш қобилиятига салбий таъсир қилиши мумкин.

Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Дозани ошириб юборилишининг кутилган асоратлари нейтропения, тромбоцитопения ва анемия билан намоён бўлувчи суяк кўмиги фаолиятини сусайишини ўз ичига олади. Шунингдек иккиламчи инфекцияларни қўшилиши, диарея, шиллиқ қаватларни яллиғланиши, тошмалар кузатилиши мумкин.

Препаратнинг дозасини ошириб юборилишига шубҳа туғилган ҳолларда умумий қон тахлилини мунтазам назорат қилиб туриш керак.

Даволаш: симптоматик даволаш, шу жумладан кальций фолинати ёки фолинат кислотасини дарҳол қўллаш керак.

Чиқарилиш шакли

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун 500 мг лиофилизат резина тиқин билан беркитилган, рангли пластмасс қопқоқли алюмин қалпоқча билан айлантирилган рангсиз тиниқ шишадан тайёрланган 50 мл сиғимли флаконларда. 1 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга пластик поддонда картон қутида.

Сақлаш шароити

30°С гача ҳароратда сақлансин.

Тайёрланган эритмани 2°С дан 8°С гача ҳароратда кўпи билан 24 соат сақлашга рухсат берилади.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.