ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

БРАВАДИН^®

BRAVADIN^®

Препаратнинг савдо номи: Бравадин^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): ивабрадин

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Таркиби

5 мг ва 7,5 мг ли 1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

Ядроси:

фаол модда: 5 мг ва 7,5 мг ивабрадин (ивабрадин гидробромиди кўринишида);

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, микрокристалл целлюлоза, повидон, кроскармеллоза натрий, сувсиз коллоид кремний диоксиди, магний стеарати.

Плёнка қобиғи: тўқ сариқ Опадрай 03Н32599^*

* Тўқ сариқ Опадрай 03Н32599 таркиби: гипромеллоза, титан диоксиди (Е171), тальк, пропиленгликоль, темир III оксиди бўёвчиси (Е172), темир II оксиди бўёвчиси (Е172).

Таърифи:

5 мг ли таблеткалар: овал, икки ёқлама қавариқ, оч-зарғалдоқ рангли плёнка қобиқ билан қопланган, бир томони рискали таблеткалар.

7,5 мг ли таблеткалар: думалоқ, бироз икки ёқлама қавариқ, оч-зарғалдоқ рангли плёнка қобиқ билан қопланган, бир томони фаскали таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: антиангинал восита.

АТХ коди: С01ЕВ17.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Ивабрадин – юрак ритмини секинлаштирувчи препарат бўлиб, унинг таъсир механизми синус тугунининг спонтан диастолик деполяризациясини назорат қилувчи ва юрак қисқаришлари сонини (ЮҚС) бошқарувчи синус тугунининг I_f каналларини селектив ва специфик ингибиция қилиши билан боғлиқдир. Ивабратин бўлмачалари ички, бўлмача-қоринча ва қоринчалар ички ўтказувчи йўллари бўйича импульсларни ўтказилиш вақтига, шунингдек миокарднинг қисқарувчанлик қобилиятига ва қоринчаларнинг реполяризациясига таъсир қилмасдан, синус тугунига селектив таъсир кўрсатади.

Ивабрадин шунингдек юракнинг I_f каналларига ўхшаш бўлган, кўз тўр пардасини ёрқин ёруғ стимулларига реакциясини ўзгариши ҳисобига кўриш тизимини вақтинчалик ўзгаришлари пайдо бўлишида иштирок этувчи кўзнинг тўр пардасини I_f каналлари билан ўзаро таъсирлашиши мумкин. Қўзғатувчи шароитларда (ёритилганлик ёрқинлигини кескин ўзгариши) ивабрадин томонидан I_f каналларини қисман ингибиция қилиниши юз беради, у кўриш майдонининг чекланган соҳасида ёрқинликнинг ўзгаришини чақиради (фотопсия).

Ивабрадиннинг асосий фармакодинамик хусусияти ЮҚС дозага боғлиқ камайтириши ҳисобланади. ЮҚС камайиши катталигини ивабрадиннинг дозасига боғлиқлигининг таҳлили, доза аста-секин 20 мг гача суткада икки марта оширилганида ўтказилган ва “плато” самарага эришишга мойиллик аниқланган, бунда дозани янада ошириш терапевтик самарани ошиши юз бермайди, бу оғир брадикардия (ЮҚТТ минутига 40 зарбдан кам) ривожланиш хавфини пасайтиради.

Тавсия этилган дозаларда ЮҚС камайиши тинч ҳолатда ва жисмоний юкламада минутига тахминан 10-15 зарбни ташкил қилади. Бу миокардни кислородга бўлган эҳтиёжини камайиши оқибатида миокардга юкламани пасайишига олиб келади. Ивабрадин юрак ички импульс ўтказувчанлигига, миокарднинг қисқарувчанлик қобилиятига (манфий инотроп таъсирнинг йўқлиги) ёки қоринча реполяризациясига таъсир қилмайди:

• электрофизиологик тадқиқотларда ивабрадин бўлмача-қоринча ёки қоринчи ички йўлларида импульсларнинг ўтказилиш вақтига, шунингдек тўғирланган QT интервалига таъсир кўрсатмаган;
• чап қоринча дисфункцияси бўлган пациентларда (чап қоринчадан қон отилиб чиқиш фракцияси (ЧҚҚОЧФ) 30 дан 45% гача) ивабрадин ЧҚҚОЧФ га салбий таъсир кўрсатмаган.

Фармакокинетикаси

Ивабрадин in vivo тадқиқотларда биологик ўзгаришларни намойиш қилмайдиган S-энантиомердир. Ивабрадиннинг  N-десметилланган ҳосиласи асосий фаол метаболити ҳисобланади.

Сўрилиши ва биокираолишлиги

Оч қоринга ичга қабул қилинганидан кейин ивабрадин меъда-ичак йўлларидан тез ва деярли тўлиқ сўрилади ва қон плазмасидаги максимал концентрациясига (С_max) тахминан 1 соатдан кейин эришилади. Мутлақ биокираолишлиги тахминан 40% ни ташкил қилади ва жигар орқали “биринчи ўтиш” самараси билан боғлиқ.

Овқат қабул қилиш ивабрадинни сўрилиш вақтини тахминан 1 соатга оширади ва қон плазмасидаги концентрациясини 20 дан 30% гача оширади. Концентрациянинг вариабеллигини (ўзгарувчанлигини) пасайтириш мақсадида таблеткаларни овқат қабул қилиш вақтида қабул қилиш тавсия этилади.

Тақсимланиши

Ивабрадин қон плазмаси оқсиллари билан тахминан 70% га боғланади, мувозанат ҳолатида тақсимланиш хажми тахминан 100 л ни ташкил қилади. Суткада икки марта 5 мг доза ичга узоқ вақт  қўллангандан кейин қон плазмасидаги ивабрадиннинг С_max 22 нг/мл ни ташкил қилади (вариация коэффициенти (ВК)=29%). Қон плазмасидаги ўртача мувозанат концентрацияси 10 нг/мл (ВК=38%).

Метаболизми

Ивабрадин цитохром Р450 3А4 (CYP3A4 изоферменти) ёрдамида жигарда ва ичакда аҳамиятли даражада метаболизмга учрайди. Асосий фаол метаболити дастлабки модданинг концентрациясига нисбатан тахминан 40% концентрация билан N-десметилланган (S 18982) ҳосиласи ҳисобланади. Бу фаол метаболитининг метаболизми ҳам  CYP3A4 изоферменти иштирокида юз беради. Ивабрадин CYP3A4 изоферментига кам даражада яқинликка эга, CYP3A4 изоферментининг клиник аҳамиятли индукциясини ёки ингибиция намойиш қилмайди, шунинг учун ивабрадин таъсири остида қон плазмасида CYP3A4 изоферменти субстратларининг метаболизмини ёки концентрациясини ўзгаришини эҳтимоли кам. Аксинча, цитохром Р450 нинг кучли ингибиторлари, қон плазмасидаги ивабрадиннинг концентрациясига аҳамиятли таъсир қилиши мумкин.

Чиқарилиши

Ивабрадиннинг ярим чиқарилиш даври (Т_1/2) ўртача 2 соатни ташкил қилади (қон плазмасидаги “концентрация/вақт” эгри чизиғи ости майдони (AUC) га нисбатан 70-75%), самарали Т_1/2 – 11 соат. Умумий клиренси тахминан минутига 400 мл, буйрак клиренси – тахминан минутига 70 мл ни ташкил қилади. Метаболитларини чиқарилиши бир хил даражада ичак ва буйрак орқали юз беради. Ичга қабул қилинган дозанинг тахминан 4% буйрак орқали ўзгармаган холда чиқарилади.

Пропорционаллик/нотўғри пропорционаллик

Ивабрадиннинг фармакокинетикаси 0,5-24 мг дозалар доирасида пропорционалдир.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Кекса ёшли ва қария пациентлар

Фармакокинетик кўрсаткичлари (AUC ва C_max) 65 ёшли ва ундан катта, 75 ёшли ва ундан катта пациентларда ва пациентларнинг умумий популяциясида аҳамиятли фарқ қилмайди.

Буйрак фаолиятини бузилиши

Буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси (КК) минутига 15-60 мл) бўлган пациентларда ивабрадиннинг кинетикасини ўзгариши минимал, чунки ивабрадин ва унинг фаол метаболити S 18982 нинг фақат 20% буйрак орқали чиқарилади.

Жигар фаолиятини бузилиши

Енгил даражали жигар етишмовчилиги (Чайл-Пью шкаласи бўйича 7 баллгача) бўлган пациентларда ивабрадин ва унинг метаболитининг AUC, жигар фаолияти нормал бўлган пациентларга қараганда 20% га юқори. Ўртача жигар етишмовчилиги (Чайл-Пью шкаласи бўйича 7-9 баллар) бўлган пациентларда ивабрадинни қўллаш бўйича маълумотлар чекланган ва бу гуруҳ пациентларида ивабрадиннинг фармакокинетикасини хусусиятлари хақида хулоса қилиш имкониятини бермайди, оғир жигар етишмовчилиги (Чайл-Пью шкаласи бўйича 9 баллдан катта) бўлган пациентларда эса маълумотлар йўқ.

Фармакокинетик ва фармакодинамик хусусиятлари орасидаги ўзаро боғлиқлик

Суткада икки марта 15-20 мг дозалар қабул қилинганида ЮҚС қон плазмасида ивабрадин ва фаол метаболити S 18982 нинг қон плазмасидаги концентрациясини ошишига тўғри прапорционал боғлиқликка эга. Препаратнинг юқорироқ дозаларида юрак ритмини сийраклашиши қон плазмасидаги ивабрадиннинг концентрациясига пропорционал боғлиқликка эга эмас ва “плато” самарасига эришишга мойиллик билан характерланади. Қон плазмасидаги ивабрадиннинг юқори концентрациялари, унга ивабрадин CYP3A4 изоферментининг кучли ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганда эришиш мумкин, ЮҚС ни яққол сийраклашишига олиб келиши мумкин, лекин бу хавф CYP3A4 изоферментининг ўртача ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганда пасаяди.

Қўлланилиши

Стабил стенокардия

Синус ритми нормал бўлган катта пациентлардаги стабил стенокардияни даволаш:

• бета-адреноблокаторларни ўзлаштираолмасликда ёки уларни қўллаш мумкин бўлмаган ҳолларда;
• бета-адреноблокаторларнинг оптимал дозаси фонида стабил стенокардияни ноадекват назоратида бета-адреноблокаторлар билан мажмуада қўлланади.

Сурункали юрак етишмовчилиги (СЮЕ)

Синусли ритми ва ЮҚС минутига 70 зарбдан кам бўлмаган СЮЕ бўлган пациентларда юрак-қон томир асоратлари (сурункали юрак етишмовчилиги (СЮЕ) симптомларининг кучайиши туфайли, юрак-қон томир касалликлари оқибатида ўлим ва госпитализация) ни ривожланиш тез-тезлигини пасайтириш учун қўлланилади.

Қўллаш усули ва дозалари

Ичга, суткада икки марта (эрталаб ва кечқурун) овқат қабул қилиш вақтида қабул қилинади.

Стабил стенокардия

Тавсия этиладиган бошланғич доза суткада 10 мг ни ташкил қилади (5 мг ли 1 таблеткадан суткада икки марта). Даволаш бошлангандан кейин 3-4 ҳафта ўтгач, терапевтик самарага қараб, доза суткада 15 мг гача оширилиши мумкин (7,5 мг ли 1 таблеткадан суткада икки марта).

Агар Бравабин^® препаратини қўллаш вақтида тинч ҳолатда ЮҚС минутига 50 зарбдан камга сийраклашса, ёки пациентда брадикардия билан боғлиқ бўлган симптомлар (бош айланиши, кучли толиқиш ёки АБ ни яққол пасайиши) пайдо бўлса, Бравадин^® препаратининг дозасини  2, 5 мг гача (5 мг ли ½ таблеткадан) камайтириш керак.

Агар Бравадин^® препаратининг дозаси пасайтирилганда ЮҚС минутига 50 зарбдан камлигича қолса ёки яққол брадикардия симптомлари сақланса, Бравадин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Сурункали юрак етишмовчилиги

Тавсия этиладиган бошланғич доза суткада 10 мг ни ташкил қилади (5 мг ли 1 таблеткадан суткада икки марта). Даволаш бошлангандан кейин 3-4 ҳафта ўтгач, агар ЮҚС тинч ҳолатда минутига 60 зарбдан турғун кўп бўлса, терапевтик самарага қараб, доза суткада 15 мг гача оширилиши (7,5 мг ли 1 таблеткадан суткада икки марта), ёки агар ЮҚС минутига 50 зарбдан турғун кам бўлса ёки пациентда брадикардия билан боғлиқ бўлган симптомлар (бош айланиши, юқори чарчоқлик ёки АБ ни яққол пасайиши) пайдо бўлса, доза 2, 5 мг гача (5 мг ли ½ таблеткадан) суткада икки марта камайтирилиши мумкин.

Агар ЮҚС қиймати минутига 50-60 зарб доирасида бўлса,  Бравадин^® препаратини 5 мг дозада суткада икки марта қўллаш тавсия этилади.

Агар Бравадин^® препаратини қўллаш вақтида тинч ҳолатда ЮҚС минутига 50 зарбдан камга бўлса ёки пациентда брадикардия билан боғлиқ бўлган симптомлар пайдо бўлса, Бравадин^® препаратини суткада икки марта 5 мг ёки суткада икки марта 7,5 мг дозада қабул қилаётган пациентлар учун, препаратнинг дозаси пасайтирилиши керак.

Агар Бравадин^® препаратини суткада икки марта 2,5 мг (5 мг ли 1/2 таблетка) ёки суткада икки марта 5 мг дозада қабул қилаётган пациентларда, тинч ҳолатда ЮҚС минутига 60 зарбдан турғун кўп бўлса, Бравадин препаратининг дозаси оширилиши мумкин.

Агар ЮҚС минутига 50 зарбдан кам бўлиб қолса ёки пациентда брадикардия билан боғлиқ бўлган симптомлар сақланиб қолса, Бравадин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

75 ёшдан ошган пациентлар

75 ёшли ва ундан катта пациентларда даволашни пастроқ дозадан бошлаш керак.

Тавсия этиладиган бошланғич доза суткада икки марта 2,5 мг (5 мг ли ½ таблетка) ни ташкил қилади. Кейинчалик доза оширилиши мумкин.

Буйрак фаолиятини бузилиши

Буйрак фаолиятини бузилиши (КК минутига 15 мл дан кўп) пациентларда дозани тўғирлаш талаб этилмайди. Тавсия этилган доза -суткада 10 мг (5 мг ли 1 таблетка суткада икки марта). Даволашнинг 3-4 ҳафтасидан кейин доза суткада 15 мг гача (7,5 мг ли 1 таблеткадан суткада икки марта) оширилиши мумкин.

Клиник маълумотларнинг етишмаслиги туфайли, КК минутига 15 мл дан кам бўлган пациентларда Бравадин^® препаратини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Жигар фаолиятини бузилиши

Жигар етишмовчилигининг енгил шакли (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 7 баллгача) бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Ўртача жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 7-9 балл) бўлган пациентларда Бравадин^® препаратини қўллашда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Оғир жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 9 баллдан кўп) бўлган пациентларда Бравадин^® препаратини қўллаш мумкин эмас.

Болалар ва ўсмирлар

Болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларда ивабрадиннинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Ножўя таъсирлари

Ивабрадинни қўллаш деярли 14000 пациентлар иштирокидаги клиник тадқиқотларда ўрганилган. Ножўя самаралири кўпроқ дозага ва ивабрадиннинг таъсир механизмига боғлиқ бўлган.

Ножўя самараларни ривожланиши тез-тезлигини Жаҳон Соғлиқни Сақлаш ташкилоти (ЖССТ) таснифи:

жуда тез-тез                          ≥ 1/10

тез-тез                                    ≥ 1/100 дан < 1/10 гача

тез-тез эмас                           ≥ 1/1000 дан < 1/100 гача

кам ҳолларда                         ≥ 1/10000 дан < 1/1000 гача

жуда кам ҳолларда               < 1/10000 дан

тез-тезлиги номаълум        бор бўлган маълумотлар асосида аниқлаш мумкин эмас.

Ҳар бир гуруҳда нохуш самаралар уларнинг жиддийлигини камайиши тартибида берилган.

Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар:

жуда тез-тез: ёруғлик қабул қилишни ўзгариши (фотопсия)*;

тез-тез: кўришнинг ноаниқлиги.

Эшитиш аъзоси томонидан бузилишлар ва лабиринт бузилишлари:

тез-тез эмас: вертиго.

Юрак ва қон томирлар томонидан бузилишлар:   

тез-тез: назорат қилинмайдиган АБ, брадикардия**, I даражали AV блокада (электрокардиограммада (ЭКГ) узайган QT интервал), қоринча экстрасистолияси;

тез-тез эмас: юрак уришини хис қилиш, юрак қоринчаси устки экстрасистолияси,  АБ ни эҳтимол брадикардия билан боғлиқ бўлган яққол пасайиши;

жуда кам ҳолларда: юрак бўлмачалари фибрилляцияси, II ва III даражали AV блокада, синус тугуни кучсизлиги синдроми.

Нерв тизими томонидан бузилишлар:

тез-тез: бош оғриғи (айниқса даволашнинг биринчи ойида), эҳтимол брадикардия билан боғлиқ бўлган бош айланиши;

тез-тезлиги номаълум: эҳтимол брадикардия билан боғлиқ бўлган хушдан кетиш.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар:

тез-тез эмас: ҳансираш.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар:

тез-тез эмас: ангионевротик шиши, тери тошмаси;

кам ҳолларда: терини қичишиши, эритема, эшакеми.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар:

тез-тез эмас: кўнгил айниши, қабзият, диарея.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар:

тез-тез эмас: мушак спазмлари.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар:

тез-тез эмас: астения, эҳтимол брадикардия билан боғлиқ бўлган кучли толиқиш;

кам ҳолларда: эҳтимол брадикардия билан боғлиқ бўлган лоҳаслик.

Лаборатор ва инструментал маълумотлар:

тез-тез эмас: гиперурикемия, эозинофилия, қон плазмасида креатинин концентрациясини ошиши, ЭКГ да QT интервалини узайиши.

* Ёруғлик қабул қилишни (фотопсия) ўзгариши 14,5% пациентларда аниқланган ва ёрқинликни ўткинчи ўзгариши ва кўриш майдони соҳасини чекланиши сифатида таърифланган. Одатда,  бундай кўринишларни кўрув майдони соҳасида ёритиш жадаллигини кескин ўзгариши қўзғатган. Асосан, фотопсия кейинги такрорланиш билан даволашни биринчи икки ойида намоён бўлган. Фотопсиянинг яққоллиги, одатда, кучсиз ёки ўртача бўлган. Фотопсия даволашни давом эттириш фонида (77,5% ҳолларда) ёки у якунлангандан кейин тўхтаган. 1% дан кам пациентларда фотопсия кўринишлари даволашдан воз кечишга сабаб бўлган.

** Брадикардия 3,3% пациентларда, айниқса даволашнинг биринчи 2-3 ойларида аниқланган, 0,5% пациентларда ЮҚС минутига 40 зарбга тенг ёки кам бўлган оғир брадикардия ривожланган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• Ивабрадинга ёки препаратнинг ҳар қандай ёрдамчи компонентларидан бирига юқори сезувчанлик.
• Брадикардия (ЮҚС тинчликда минутига 60 зарбдан кам (даволашни бошлашгача)).
• Кардиоген шок.
• Ўткир миокард инфаркти.
• Оғир артериал гипотензия (систолик артериал босим (АБ) 90 мм сим. уст. паст ва диастолик АБ 50 мм сим. уст. паст).
• Оғир жигар етишмовчилиги (Чайл-Пью шкаласи бўйича 9 баллдан ортиқ)
• Синус тугунини кучсизлиги синдроми.
• Синоаортал блокада.
• Барқарор бўлмаган ёки ўткир юрак етишмовчилиги.
• Доимий рағбатлантириш тартибида ишловчи юрак ритмини сунъий юргизувчисини мавжудлиги.
• Ностабил стенокардия.
• III даражали атриовентрикуляр блокада (AV).
• Азоллар гуруҳи замбуруғларга қарши воситалар (кетоконазол, итраконазол), макролидлар гуруҳи антибиотиклари (ичга қабул қилиш учун кларитромицин, эритромицин, джазомицин, телитромицин), ОИТВ-протеаза ингибиторлари (нелфинавир, ритонавир) каби цитохром Р40 3А4 тизими изоферментларининг кучли ингибиторлари ва нафазодон билан бир вақтда қўллаш.
• Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.
• 18 ёшгача бўлганлар (бу ёш гуруҳида препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги ўрганилмаган).
• Лактаза танқислиги, лактозани ўзлаштираолмаслик, глюкоза-галактозани кам сўрилиши синдроми.

Эҳтиёткорлик билан: ўртача ифодаланган жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 9 баллдан кам), оғир буйрак етишмовчилиги (КК минутига 15 мл дан кам), QT интервалини туғма узайиши, QT интервалини узайтирувчи дори воситаларини (ДВ) бир вақтда қўллаш, CYP3A4 изоферментининг ўртача индукторлари ва ингибиторлари ва грейпфрут шарбатини бир вақтда қўллаш, чап қоринчанинг симптомсиз дисфункцияси, II даражали AV блокада, яқинда ўтказилган инсульт, тўр парданинг пигментди дегенерацияси (retinitis pigmentosa), артериал гипотензия, MYHA таснифи бўйича IV функционал синф СЮЕ, ЮҚС ни сийраклаштирувчи “секин” кальций каналлари блокаторлари (СККБ) (верапамил ёки дилтиазем) билан бир вақтда қўллаш, калий тежовчи диуретиклар билан бир вақтда қўллаганда эҳтиёткорликка амал қилиш керак..

Дориларнинг ўзаро таъсири

Фармакодинамик ўзаро таъсири

Бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди

QT интервалини узайтирувчи ДВ:

• QT интервалини узайтирувчи антиаритмик препаратлар (масалан, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталло, ибутилид, амиодарон);
• Антиаритмик воситаларга тааллуқли бўлмаган, QT интервалини узайтирувчи ДВ (масалан, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, вена ичига юбориш учун эритромицин).

Ивабрадин ва QT интервалини узайтирувчи ДВ ни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди, чунки ЮҚС ни сийраклашиши QT интервалини қўшимча узайишини чақириши мумкин. Бир вақтда қўллаш зарурати туғилганида ЭКГ ни синчиков назорати талаб этилади.

Препаратни эҳтиёткорликни талаб қилувчи бир вақтда қўлланиши

Калийни тежамайдиган (тиазидли ва “халқали”) диуретиклар

Гипокалиемия аритмияни ривожланиш хавфини ошириши мумкин. Ивабрадинни қўллаш

брадикардия чақириши мумкинлиги туфайли, гипокалиемия ва брадикардияни қўшилиши, айниқса хам туғма, хам ДВ ни қўллаш оқибатидаги QT интервалини узайиши синдроми бўлган пациентларда, аритмиянинг оғир шаклини ривожланиши учун мойиллик берувчи омил ҳисобланади.

Фармакокинетик ўзаро таъсир

Цитохром Р450 (CYP3A4 изоферменти)

Ивабрадин жигарда фақат CYP3A4 изоферменти иштирокида метаболизмга учрайди ва бу ферментнинг жуда кучсиз ингибитори ҳисобланади. Қон плазмасида CYP3A4 изоферментининг бошқа субстратларининг (кучли, ўртача ва кучсиз ингибиторлари) метаболизми ва концентрациясига таъсир қилмайди. CYP3A4 изоферментининг ингибиторлари ва индукторлари ивабрадин билан ўзаро таъсирга киришишлари ва унинг метаболизми ва фармакокинетик хусусиятларига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатиши мумкин. CYP3A4 изоферментининг ингибиторлари қон плазмасида ивабрадиннинг концентрациясини оширади, CYP3A4 изоферментининг индукторлари эса пасайтиради. Қон плазмасида ивабрадиннинг концентрациясини ошиши, оғир брадикардия ривожланиш хавфини чақириши мумкин (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Бир вақтда қўллаш мумкин эмас

CYP3A4 изоферментининг азоллар гуруҳи замбуруғларга қарши воситалар (кетоконазол, итраконазол), макролидлар гуруҳи антибиотиклари (ичга қабул қилиш учун кларитромицин, эритромицин, джазомицин, телитромицин), ОИТВ-протеаза ингибиторлари (нелфинавир, ритонавир) каби кучли ингибиторлари ва нефазодон билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг). CYP3A4 изоферментининг кучли ингибиторлари – кетоконазол (200 мг суткада бир марта) ёки джазомицин (1 г суткада бир марта) қон плазмасида ивабрадиннинг ўртача концентрациясини 7-8 марта оширади.

Бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди

CYP3A4 изоферментининг ўртача ингибиторлари

Ивабрадин ва дилтиаземни ёки верапамилни (юрак ритмини сийраклаштирувчи ДВ) соғлом кўнгиллиларда ва пациентларда бир вақтда қўллаш, AUC ни 2-3 марта ошиши ва ЮҚС қўшимча минутига 5 зарбга сийраклашиши билан бирга кечган.

Препаратни эҳтиёткорликни талаб қилувчи бир вақтда қўлланиши

CYP3A4 изоферментининг ўртача ингибиторлари

Ивабрадинни CYP3A4 изоферментининг бошқа ўртача ингибиторлари (масалан, флуконазол) билан, агар ЮҚС тинч ҳолатда минутига 60 зарбдан кўпроқни ташкил қилса, бир вақтда қўллаш мумкин. Ивабрадиннинг тавсия этиладиган бошланғич дозаси суткада икки марта 2,5 мг ни ташкил этади.

Грейпфрут шарбати

Грейпфрут шарбати билан бир вақтда қўлланганда ивабрадиннинг қон плазмасидаги концентрациясини икки марта ошиши аниқланган. Ивабрадинни қўллаш вақтида грейпфрут шарбатини истеъмол қилиш тавсия этилмайди.

CYP3A4 изоферментининг индукторлари

CYP3A4 изоферментининг индукторлари (масалан, рифампицин, барбитуратлар, фенитоин ва тешик далачой сақловчи препаратлар) ивабрадиннинг қон плазмасидаги концентрациясини пасайтириши ва ивабрадиннинг юқорироқ дозасини танлашни талаб қилиши мумкин. Ивабрадинни 10 мг дозада суткада икки марта ва тешик далачой сақловчи ДВ ни бир вақтда қўллаш, ивабрадиннинг AUC ни 2 марта пасайтиради. Тешик далачой сақловчи препаратлар ва ивабрадинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

Бошқа ДВ билан бир вақтда қўллаш

Протон помпасининг ингибиторлари (омепразол, лансопразол), фосфодиэстераза-5 ингибиторлари (ситлденафил), ГМК-КоА редуктаза ингибиторлари (симвастатин), СККБ (амлодипин, лацидипин), дигоксин ва варфарин билан бир вақтда қўлланганда, ивабрадиннинг фармакокинетикаси ва фармакодинамикасига клиник аҳамиятли таъсири бўлмаган.

Ивабрадин симвастатин, амлодипин, лацидипиннинг фармакокинетикасига ва дигоксин, варфариннинг фармакокинетикаси ва фармакодинамикасига ва ацетилсалицил кислотасининг фармакодинамикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Ивабрадин ва ангиотензинга айлантирувчи фермент ингибиторлари, ангиотензин 11 рецепторларининг антагонистлари, бета-адреноблокаторлар, диуретиклар,  альдостерон антагонистлари, қисқа ва давомли таъсир қилувчи нитратлар, ГМГ-КоА редуктаза ингибиторлари, протон помпасининг ингибиторлари, ичга қабул қилиш учун гипогликемик воситалар, ацетилсалицил кислотаси ва бошқа антиагрегант воситаларни бир вақтда қўллаш, ўтказилаётган даволашнинг хавфсизлик профилини ўзгариши билан кечмаган.

Махсус кўрсатмалар

Юрак ритмини бузилиши

Бравидин^® препарати аритмияни даволашда ёки уни олдини олиш учун самарадор эмас, унинг самарадорлиги тахиаритмия (масалан, юрак қоринчаси ёки қоринча устки тахиаритмия) пайдо бўлганида пасаяди. Бравидин препаратини қўллаш бўлмачалар фибрилляцияси (милтилловчи аритмия) ёки синус тугунининг фаолияти билан боғлиқ бўлган аритмиянинг бошқа турлари бўлган пациентларга тавсия этилмайди.

Бравидин^® препаратини қўлланганда пациентларни юрак бўлмачалари фибрилляциясини аниқлаш учун, клиник кўрсатмалар бўлганида (масалан, стенокардиянинг кечишини ёмонлашиши,  юрак уриши хиссини пайдо бўлиши, юрак ритмини мунтазам эмаслиги)  ЭКГ текширишни ўз ичига олувчи клиник кузатувни ўтказиш тавсия этилади. Бравадин^® препаратини қабул қилаётган, СЮЕ бўлган пациентларда юрак бўлмачалари фибрилляциясини ривожланиш хавфи ошиши мумкин. Бўлмачалар фибрилляцияси, кўпроқ ивабрадинни амлодипин ёки 1 синф антиаритмик препаратлари билан бир вақтда қабул қилаётган пациентлар орасида учрайди.

СЮЕ ва юрак қоринчаси ички ўтказувчанлигини бузилишлари (Гис тутамининг чап ва ўнг оёқчасини блокадаси) ва қоринча диссинхронияси бўлган пациентлар синчков кузатув остида бўлишлари керак.

II даражали  AV блокада

Бравадин^® препаратини II даражали  AV блокадаси бўлган пациентларда қўллаш тавсия этилмайди.

Брадикардияси бўлган пациентларда қўллаш

Бравадин^® препаратини даволаш бошлашгунга қадар тинч ҳолатда ЮҚС минутига 60 зарбдан кам бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.

Агар Бравадин^® препаратни қўлланганда ЮҚС тинч ҳолатда минутига 50 зарбдан камга сийраклашса ёки пациентда брадикардия билан боғлиқ бўлган симптомлар (бош айланиши, кучли толиқиш ёки АБ ни яққол пасайиши) аниқланса, препаратнинг дозасини камайтириш керак.

Агар Бравадин^® препаратининг дозаси пасайтирилганда ЮҚС минутига 50 зарбдан камлигича қолса ёки брадикардия билан боғлиқ бўлган симптомлар сақланса, Бравадин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Антиангинал даволаш таркибида мажмуавий қўллаш

Пульсни сийраклаштирувчи СККБ (верапамил, дилтиазем) билан Бравадин^® препаратини бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди. Нитратлар ёки дигидропиридин ҳосилалари СККБ (амлодипин) билан бир вақтда қўллаш билан ўтказилаётган даволашнинг хавфсизлик профилини ўзгаришлари аниқланмаган. СККБ, дигидропиридин ҳосилалари билан бир вақтда қўллаш,ивабрадиннинг самарадорлигини ошириши аниқланмаган.

Сурункали юрак етишмовчилиги

Бравадин^® препаратини қўллаш имконияти фақат барқарор кечувчи СЮЕ бўлган пациентларда кўрилади. NYHA таснифи бўйича IV функционал синфи СЮЕ бўлган пациентларда Бравадин препарати қўлланганда, бу гуруҳ пациентларда қўллаш бўйича маълумотларнинг миқдори чекланганлиги туфайли эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Инсульт

Инсульт ўтказилганидан кейин дарҳол Бравадин^® препаратини қўллаш, бу даврда самарадорлик ва хавфсизлик бўйича маълумотлар бўлмаганлиги туфайли, тавсия этилмайди.

Кўриш фаолиятлари

Бравадин^® препарати кўзнинг тўр пардаси фаолиятига таъсир қилади. Ҳозирги вақтда кўзнинг тўр пардасига токсик таъсири аниқланган эмас, лекин узоқ муддат қўлланганда (1 йилдан кўп) Бравадин^® препаратини кўз тўр пардасига таъсири хозирги вақтда номаълум.

Бу йўриқномада таърифланмаган  кўришнинг ҳар қандай бузилишларида, Бравадин^® препаратини қўллашни тўхтатиш керак. Тўр парданинг пигментли дегенерацияси бўлган пациентларда Бравадин^® препаратини қўллашда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Артериал гипотензия

Артериал гипотензияси бўлган пациентларда Бравадин^® препаратини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак (клиник маълумотларнинг миқдори етарли эмас).

Оғир артериал гипотензияси (систолик АБ 90 мм сим. уст. паст ва диастолик АБ 50 мм сим. уст. паст) бўлган пациентларда Бравадин^® препаратини қўллаш мумкин эмас.

Юрак бўлмачалари фибрилляцияси (милтилловчи аритмия) – юрак ритмини бузилиши

Фармакологик кардиоверсия вақтида синус ритми тикланганда Бравадин^® препаратини қўллаш фонида оғир брадикардияни ривожланиш хавфини ошиши исботланмаган. Шунга қарамай, етарли маълумотлар бўлмаганлиги туфайли, режали электрик кардиоверсияни кечиктириш мумкинлигида, Бравадин^® препаратини қўллашни, уни ўтказишдан 24 соат олдин тўхтатиш керак.

QT интервалини туғма узайиши синдроми бўлган пациентларда ёки QT интервалини узайтирувчи ДВ ни қабул қилаётган пациентларда қўлланиши

Бравадин^® препарати QT интервалини туғма узайиши синдроми бўлган пациентларда, шунингдек QT интервалини узайтирувчи ДВ ни қабул қилаётган пациентларда қўлланмайди. Бир вақтда қўллаш зарурати туғилганда ЭКГ ни қатъий назорат қилиш талаб этилади.

Бравадин^® препаратини қўллаш оқибатидаги ЮҚС сийраклашиши QT интервалини узайишини ёмонлаштириши ва аритмиянинг оғир шакли, хусусан, “пируэт” тури полиморф қоринчалар тахикардиясини ривожланишини қўзғатиши мумкин.

Гипотензив даволашни ўзгартиришни талаб қилинган артериал гипертензияси бўлган пациентлар

Клиник тадқиқотда АБ ошиши ҳоллари плацебо гуруҳи (6,1%) га нисбатан, ивабрадин қабул қилган пациентлар гуруҳида (7,1%) кўпроқ учраган.

Бундай ҳоллар айниқса кўпроқ бевосита гипотензив даволаш даволаш ўзгартирилганидан кейин учраган, вақтинчалик характерга эга бўлган ва ивабрадин билан даволаш самарадорлигига таъсир қилмаган. Бравадин препаратини қабул қилаётган, СЮЕ бўлган пациентларда гипотензив даволашни ўзгартиришда, маълум вақт интервалларида АБ ни назорат қилиш керак.

Ўртача жигар етишмовчилиги

Ўртача жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 9 баллдан кам) бўлган пациентларда, Бравадин^® препарати қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Оғир буйрак етишмовчилиги

Оғир буйрак етишмовчилиги (КК минутига 15 мл дан кам) бўлган пациентларда, Бравадин^® препарати қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Ёрдамчи моддалар бўйича махсус маълумот

Бравадин^® препарати лактоза сақлайди, шунинг учун лактаза танқислиги, лактозани ўзлаштираолмаслик, глюкоза-галактозани кам сўрилиш синдроми бўлган пациентларда препаратни қўллаш мумкин эмас.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш

Ҳомиладорлик

Ҳайвонлардаги тадқиқотлар репродуктив токсиклик, эмбриотоксиклик ва тератоген

таъсири мавжудлигини намойиш қилган.

Хавфсизлиги бўйича маълумотларнинг миқдори етарли бўлмаганлиги туфайли, Бравадин^® препаратини ҳомиладорликда қўллаш мумкин эмас.

Эмизиш даври

Эмизиш даврида Бравадин препаратини қўллаш мумкин эмас.

Ивабрадинни кўкрак сутига ўтиши номаълум.

Бравадин препаратини лактация даврида қўллаш зарурати туғилганида, эмизишни тўхтатиш керак.

Автотранспортни ва бошқа техник мосламларни бошқариш қобилиятига таъсири

Соғлом кўнгиллилар иштирокида ивабрадинни автомобилни бошқариш қобилиятига мумкин бўлган таъсирини баҳолаш мақсадида тадқиқотлар ўтказилган, унинг натижаларига кўра, автомобилни бошқариш қобилияти ўзгармаган. Лекин постмаркетинг даврида, кўришни бузилиши билан боғлиқ бўлган симптомлар оқибатида автотранспортни бошқариш қобилиятини ёмонлашиш ҳоллари хақида хабарлар берилган.

Бравадин^® препарати ёруғлик қабул қилишни вақтинчалик ўзгаришини чақириши мумкин (асосан фотопсия кўринишида), бу айниқса тунги вақтда ёруғлик жадаллигини кескин ўзгаришида автотранспортни ёки бошқа механизмларни бошқаришда эътиборга олиниши керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва ўрамда кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Симптомлари

Бравадин^® препаратининг дозасини ошириб юборилиши оғир ва давомли брадикардияга олиб келиши мумкин.

Даволаш

Оғир брадикардияни даволаш симптоматик ва стационарнинг ихтисослаштирилган бўлимлари шароитида ўтказилиши керак. Брадикардия гемодинамик кўрсатгичларининг бузилиши билан қўшилган холда, бета-адреномиметикларни (изопреналин) қўллаш керак. Зарурати бўлганда – ритмни сунъий юргизувчиси қўйилади.

Чиқарилиш шакли

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, 5 мг, 7,5 мг.

10, 14 ёки 15 таблеткадан ПВХ/ПЭ/ПВДХ мажмуавий материал ва алюмин фольга блистерда. 3, 6 ёки 9 блистердан (10 таблетка), 1, 2, 4, 6 ёки 7 блистердан (14 таблетка) ёки 2, 4, 6 блистерлар (15 таблетка) қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

30^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Шифокор рецепти бўйича.