ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

МЕТОТРЕКСАТ

METHOTREXATE

Препаратнинг савдо номи: Метотрексат

Таъсир этувчи модда (ХПН): метотрексат

Дори шакли: қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби:

Ҳар бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: метотрексат – 2,5 мг ёки 5 мг;

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, повидон, кальций стеарати, картошка крахмали; қобиғи: опадрай II рангли (85F партияси)^*.

^*Опадрай II рангли (85F партияси) – сариқ таркиби: қисман гидролизланган поливинил спирти, макрогол/полиэтиленгликоль, хинолин сариғи алюмин лаки (Е104), FD&C сариқ №6/ сариқ қуёш шафағи FСF алюмин лаки (Е110), тальк, титан диоксиди, темир (II) оксиди (Е172); – тўқ сариқ: қисман гидролизланган поливинил спирти, макрогол/полиэти-ленгликоль, FD&C сариқ №6/сариқ қуёш шафағи FСF алюмин лаки (Е110), тальк, титан диоксиди, темир (II) оксиди (Е172), FD&C мовий №2/ индигокармин алюмин лаки (Е132).

Таърифи: икки томонлама қавариқ, плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар:

2,5 мг дозали – сариқ рангли, 5 мг дозали – тўқ-сариқ рангли.

Фармакотерапевтик гуруҳи: Ўсмаларга қарши воситалар. Антиметаболитлар.

АТХ коди: L01BA01.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Фолат кислотасининг структур аналоглари гуруҳига мансуб антиметаболит ҳисобланади. Ўсмаларга қарши (цитостатик), иммунодепрессив таъсир кўрсатади. Дигидрофолат кислотасини ДНК синтези учун зарур пурин нуклеотидлари ва тимидилат синтезида бир углеродли гуруҳларнинг донори ҳисобланган тетрагидрофолат кислотасига айлантирувчи дигидрофолатредуктаза (ДГФ) ни ингибиция қилади. Бундан ташқари, метотрексат хужайрада фақат ДГФ га эмас, балки фолат кислотасини боғлиқ бошқа ферментлар, шу жумладан тимидилатсинтетаза, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) транса-милазага ҳам ингибитор сифатида таъсир кўрсатувчи метаболитларини ҳосил қилиб полиглутаминизацияга учрайди.

ДНК синтези ва репарацияси, хужайра митозини сусайтиради, камроқ даражада РНК ва оқсил синтезига таъсир кўрсатади. S-фазали спецификликка эга, хужайраларнинг юқори даражадаги профилифератив фаоллигига эга тўқималарга нисбатан фаол, хафли ўсмаларни ўсишини тормозлайди. Ўсмаларнинг фаол бўлинувчи хужайралари, шунингдек суяк кўмиги, эмбрион, оғиз бўшлиғи шиллиқ қавати, ичак, қовуқ хужайралари сезгирроқ.

Фармакокинетикаси

Перорал қабул қилинганда сўрилиши дозага боғлиқ. 30 мг/м² ва ундан пастроқ дозада ичга қабул қилинганда МИЙ орқали тез ва тўлиқ сўрилади. Биокираолишлиги тахминан 60% ни ташкил қилади. Лейкемияси бўлган болаларда сўрилиш даражаси 23 дан 95% гачани ташкил этади. Доза 80 мг/м² дан ошганда сўрилиши аҳамиятли даражада камаяди (эҳтимол тўйиниш самараси туфайли). Перорал юборилганда С_mах га 1-2 соатда эришилади. Овқат билан бирга қабул қилиш С_mах га эришиш учун зарур вақтни тахминан 30 минутга секинлаштиради, лекин сўрилиш даражаси ва биокираолишлигига таъсир кўрсатмайди. Юбориш усулидан қатъий назар терапевтик дозаларда қабул қилинганда гематоэнцефалик тўсиқ орқали деярли ўтмайди. Кўкрак сути билан ажралади, йўлдош орқали киради (ҳомилага тератоген таъсир кўрсатади). Гидролазалар таъсири остида метотрексатга айланиши мумкин бўлган полиглутаматлар (ДГФ ва тимидилатсинтетаза ингибиторлари) ни ҳосил бўлиши билан жигар ва бошқа хужайраларда метаболизмга учрайди. Ичак микрофлораси томонидан (ичга қабул қилингандан кейин) қисман метаболизмга учрайди. Полиглутаминизация қилинган ҳосилаларнинг аҳамиятсиз қисми тўқимларда узоқ вақт сақланиши мумкин. Бу фаол метаболитларнинг сақланиб қолиш вақти ва таъсири давомийлиги хужайра, тўқиманинг тури ва ўсманинг турига боғлиқ. Аҳамиятсиз даражада 7-гидроксиметотрексатгача (сувда эрувчанлиги метотрексатга нисбатан 3-5 марта паст) метаболизмга учрайди. Бу метаболитнинг остеосаркомани даволаш учун буюриладиган юқори дозаларини қабул қилганда тўпланиши кузатилади. Якуний Т_1/2 дозага боғлиқ характерга эга ва метотрексатнинг паст дозалари юборилганда 3-10 соатни ва юқори дозалари (80 мг/м² ва ундан юқори) юборилганда – 8-15 соатни ташкил этади. 24 соат давомида калавалар фильтрацияси ва каналчалар секрецияси йўли билн асосан буйраклар орқали чиқарилади, сафро билан 10% дан камроғи чиқарилади. Метотрексатнинг клиренси кенг ўзгарувчан, юқори дозаларда пасаяди. Яққол асцит ёки плевра бўшлиғида суюқлик бўлган беморларда препаратни чиқарилиши секинлашади. Такроран юборилганда метаболитлари кўринишида тўқималарда тўпланади.

Қўлланилиши

Метотрексат фолат кислотасининг антагонисти ҳисобланади ва антиметаболит ва цитостатик агент сифатида таснифланади.

Метотрексат оддий даволашга жавоб бермайдиган ёки жидаб бўлмайдиган оғир, фаол, классик ёки маълум жойлашувдаги ревматоид артрити бўлган катталарни даволаш учун ишлатилади.

Метотрексат шунингдек даволашнинг бошқа турларига жавоб бермайдиган оғир, назорат қилиб бўлмайдиган псориазни даволаш учун ҳам ишлатилади.

Метотрексат ўсма касалликларининг кенг диапазонида, шу жумладан ўткир лейкозлар, ноходжкин лимфомаси, остеоген саркома ва юмшоқ тўқималар саркомаси ва солиз ўсмалар, айниқса сут бези, ўпка, бош ва бўйин, қовуқ, бачадон бўйни, тухумдонларнинг ўсмалари ва мояк карциномасида регрессияга эришиш учун қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Препарат ичга қабул қилинади.

Ревматоид артритни даволаш учун дозалаш:

Катталар:

Оддий даволашга жавоб бермайдиган ёки жидаб бўлмайдиган оғир, фаол, классик ёки маълум жойлашувдаги ревматоид артрити бўлган катталарга метотрексатни 7,5 мг дозада, перорал, ҳафтада бир марта буюриш керак. Рецептда препаратни хафтанинг қайси куни қабул қилиш вақти аниқ кўрсатилиши керак.

Кексалар:

Кекса пациентларда метотрексатни алоҳида эҳтиёткорлик билан қўллаш керак, дори воситасининг дозасини камайтириш эҳтимоли кўриб чиқилиши керак.

Болалар:

Рак химиотерапиясидан ташқари, болаларда қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган.

Псориазни даволаш учун дозалаш:

Псориазнинг оғир шаклларини даволаш учун препаратни 10-25 мг дозада, перорал, ҳафтада бир марта қабул қилиш тавсия этилади. Пациентнинг реакцияси ва гематологик токсикликка қараб дозалашга тузатиш киритиш керак. Рецептда препаратни хафтанинг қайси куни қабул қилиш кераклиги аниқ кўрсатилиши керак.

Ракни даволаш учун дозалаш:

Индивидуал ножўя самараларни аниқлаш учун даволашни бошлашдан бир ҳафта олдин тавсия этилган тест дозаси – 5-10 мг, парентерал юборилади.

30 мг/м² дан юқори бўлмаган дозалар, 5 кундан узоқ бўлмаган муддатга буюрилади. Препаратни қабул қилиш муолажалари орасида суяк кўмиги нормал функционал ҳолатгача тикланиб олиши учун дам олиш даври тавсия этилади.

100 мг дан юқори дозалари одатда парентерал юборилади ва инъекцион препарат ишлатилиши керак. 70 мг/м² дан юқори дозалари лейковорин билан ҳимоялаш ёки препарат қабул қилингандан 24-48 соат ўтгач метотрексатнинг зардобдаги даражасини миқдор жиҳатдан аниқлашсиз юборилиши керак.

Агар метотрексат мажмуавий химиотерапия таркибида қўлланилса, бошқа дори воситаларининг ҳар қандай кесишган токсиклигини эътиборга олиб, дозаси камайтирилиши керак.

Ножўя таъсирлари

Нерв тизими ва сезги аъзолари томонидан: энцефалопатия, лейкоэнцефалопатия (айниқса бош мияни нур билан даволашдан кейинги беморлар), бош айланиши, бош оғриғи, кўришни бузилиши, уйқучанлик, афазия, бел соҳасида оғриқ, бўйиннинг орқа соҳасидаги мушаклар ригидлиги, тиришишлар, фалаж, гемипарез, парез, дизартрия; юқори дозаларда қўлланилганда: когнитив фаолиятни транзитор бузилишлари, эмоционал лабиллик; одатдаги бўлмаган краниал сезувчанлик; айрим ҳолларда – толиқиш, ҳолсизлик, онгни чалкашиши, атаксия, тремор, таъсирчанлик, кома; конъюнктивит, кўп кўзёши оқиши, катаракта, ёруғликдан қўрқиш, бош мия пўстлоғини шикастланиши билан боғлиқ кўрлик (юқори дозаларда).

Юрак-қон томир тизими (қон яратиш, гемостаз) томонидан: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, нейтропения, лимфопения (айниқса Т-лимфоцитлар), эозинофилия, агранулоцитоз, СОЭ ни тезлашиши, лимфаденопатия, лимфопролифератив касалликлар, гипогамма-глобулинемия, геморрагия, лейкопения оқибатидаги септицемия; кам ҳолларда – перикардит, экссудатив перикардит, гипотензия, тромбоэмболик ўзгаришлар (артериал тромбоз, церебрал тромбоз, чуқур веналар тромбози, буйрак венаси тромбози, кўз тўр пардаси тромбози, тромбофлебит, ўпка эмболияси).

Респиратор тизим томонидан: кам ҳолларда – интерстициал пневмонит, ўпка фибрози, ўпка инфекцияларини зўрайиши, нафас етишмовчилиги, альвеолит, интерстициал пневмонит (шу жумладан фатал), ЎСОК.

МИЙ аъзолари томонидан: гингивит, фарингит, ярали стоматит, анорексия, кўнгил айниши, қусиш, диарея, ютишни қийинлашиши, мелена, гематемезис, МИЙ шиллиқ қаватида яра пайдо бўлиши, меъда-ичакдан қон кетиши, энтерит, жигарни шикастланиши, жигар фибрози ва циррози, ўткир гепатит, жигар етишмовчилиги, гипоальбуминемия, “жигар” трансаминазалари фаоллигини ошиши (узлуксиз ёки узоқ муддатли даволанаётган пациентларда эҳтимоли юқори), панкреатит.

Сийдик-жинсий тизим томонидан: цистит, нефропатия, буйрак етишмовчилиги, азотемия, гематурия, протеинурия, гиперурикемия ёки яққол нефропатия, дисменорея, барқарор бўлмаган олигоспермия, оогенез ва сперматогенез жараёнларини бузилиши, фетал нуқсонлар, либидони пасайиши, импотенция, дисменорея, қиндан ажралмалар, гинекомастия, бепуштлик, ўз-ўзидан бола ташлаш, ҳомилани нобуд бўлиши.

Тери қопламалари томонидан: тери эритемаси, қичишиш, сочларни тўкилиши (кам ҳолларда), фотосенсибилизация, экхимоз, хуснбузарсимон тошма, фурункулёз, кепакланиш, терини де- ёки гиперпигментацияси, пуфакларни ҳосил бўлиши, фолликулит, телеангиоэктазия, токсик эпидермал некролиз, Стивенс-Джонсон синдроми, терида яра пайдо бўлиши ва некрози, эксфолиатив дерматит.

Аллергик реакциялар: иситма, қалтираш, тошма, эшакеми, анафилаксия.

Бошқалар: иммуносупрессия, инфекциялар: ҳаёт учун хавф солувчи оппортунистик инфекциялар (шу жумладан пневмоцист пневмония), ЦМВ (шу жумладан ЦМВ-пневмония), сепсис (шу жумладан фатал), кокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, Herpes zoster ва Herpes simplex чақирган инфекциялар (шу жумладан тарқалган), остеопороз, артралгия, белда оғриқ, миалгия, остеонекроз, синишлар, васкулит, қандли диабет, лимфома (шу жумладан қайтувчан), ўсма лизиси синдроми, юмшоқ тўқималар некрози, тўсатдан ўлим.

Ревматоид артритни даволаганда: 10% дан кўпроқ – “жигар” трансаминазалари фаоллигини ошиши, кўнгил айниши, қусиш; 3-10% – стоматит, тромбоцитопения (100 минг/мкл); 1-3% – тери тошмаси, қичишиш, дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (3000/мкл), панцитопения, бош айланиши, интерстициал пневмонит; бошқалар – гематокритни пасайиши, бош оғриғи, инфекциялар (шу жумладан юқори нафас йўллари), анорексия, артралгия, кўкрак қафасида оғриқ, йўтал, дизурия, кўзларда дискомфорт, бурундан қон кетиши, иситма, кўп терлаш, қулоқларда шанғиллаш, қиндан ажралмалар.

Псориазни даволаганда: алопеция, фотосезувчанлик, терида ачишиш ҳисси, терида оғриқли эрозив бляшкалар.

Ювенил ревматоид артритни даволаганда: “жигар” трансаминазалари фаоллигини ошиши (14%), МИЙ фаолиятини бузилиши (11%), шу жумладан кўнгил айниши, қусиш, диарея, стоматит (2%), лейкопения (2%), бош оғриғи (1,2%), алопеция (0,5%), бош айланиши (0,2%), тери тошмаси (0,2%).

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Қуйидаги ҳолатларда метотрексатни қўллаш мумкин эмас:

• Жигар фаолиятини аҳамиятли бузилиши (билирубин даражаси > 85,5 мкмоль/л);
• Алкоголни суистеъмол қилиш;
• Буйрак фаолиятини бузилиши (креатинин клиренси ˂20 мл/мин);
• Оғир ўткир ёки сурункали инфекциялар (масалан туберкулёз ёки ОИТВ);
• Оғиз бўшлиғи ёки меъда-ичак йўллари яралари;
• Метотрексат билан даволаш даврида тирик вакциналар билан вакцинация қилиш.

Ҳомиладор аёлларга юборилганда метотрексат ҳомилани нобуд бўлишини ёки тератоген таъсир чақиради. Псориази ёки ревматоид артрити бўлган ҳомиладор аёлларда метотрексатни қўллаш мумкин эмас ва ўсма касалликлари даволаш учун фақат потенциал фойда ҳомила учун хавфдан юқори бўлгандагина қўлланиши керак. Туғруқ ёшидаги аёллар ҳомиладорлик инкор этилмагунча метотрексатни қўлламасликлари керак ва агар улар даволаш вақтида ҳомиладор бўлган бўлсалар, ҳомила учун жиддий хавф юзасидан огоҳлантирилган бўлишлари керак.

Агар шериклардан бири дори воситаси билан даволаш вақтида ва эркак жинсдаги пациентда даволаш тугаганидан кейин камида уч ой давомида ва аёл пациентда даволашдан кейин камида бир овуляция вақтида метотрексат қабул қилса, ҳомиладорликдан сақланиш керак.

Чақалоқларда жиддий ножўя реакциялар бўлиши мумкинлиги туфайли, метотрексатни эмизикли аёлларда қўллаш мумкин эмас.

Алкоголизм, жигарнинг алкоголли касаллиги ёки жигарнинг бошқа сурункали касалликлари билан псориази ёки ревматоид артрити бўлган пациентлар метотрексатни қабул қилмасликлари керак.

Иммун танқислик синдромининг яққол ёки лаборатор белгилари бўлган псориази ёки ревматоид артрити бўлган пациентлар метотрексатни қабул қилмасликлари керак.

Суяк кўмиги гипоплазияси, лейкопения, тромбоцитопения, анемия каби қоннинг патологик ўзгаришлари бўлган псориази ёки ревматоид артрити бўлган пациентлар метотрексатни қабул қилмасликлари керак.

Метотрексатга маълум ўта юқори сезувчанлиги бўлган пациентлар препаратни қабул қилмасликлари керак.

Дориларнинг ўзаро таъсири

НЯҚВ, барбитуратлар, сульфаниламидлар, кортикостероидлар, тетрациклинлар, триметоприм, хлорамфеникол, пара-аминобензой ва пара-аминогиппур кислоталари, пробенецидни бир вақтда қўллаш метотрексатнинг интоксикацияга олиб келувчи кучайган ва таъсирини узайишига олиб келади. Қонда сийдик кислотасининг концентрациясини оширади, шунинг учун ёндош гиперурикемия ва подаграси бўлган пациентларда подаграга қарши дори воситаларининг (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон) дозасига тузатиш киритиш талаб этилиши мумкин; урикозурик подаграга қарши дори воситаларини қўллаш метотрексат билан даволаш фонида сийдик кислотасини ҳосил бўлишини ошиши билан боғлиқ нефропатия ривожланиши хавфи ошиши мумкин (аллопуринолни қўллаган афзал). НЯҚВ метотрексатнинг юқори дозалари фонида метотрексатнинг концентрациясини оширади ва чиқарилишини секинлаштиради, бу оғир гематологик ва меъда-ичак интоксикацияси туфайли ўлимга олиб келиши мумкин. Ўртача ва юқори дозаларда метотрексатнинг инфузиясидан олдин фенилбутазонни 7-12 кун олдин, пироксикамни 10 кун олдин, дифлунисал ва индометацинни 24-48 соат олдин, кетопрофен ва Т_1/2 қисқа НЯҚВ ни 12-24 соат олдин ва у якунлангандан кейин камида 12 соат давомида (қондаги метотрексатнинг концентрациясига қараб) қўллашни тўхтатиш тавсия этилади. НЯҚВ ни паст дозада метотрексат билан бирга қўллаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак (буйрак каналчалари томонидан метотрексатни чиқарилиши камайиши мумкин). Каналчалар секрециясини блокловчи дори воситалари (масалан пробенецид) метотрексатни буйраклар орқали чиқарилишини камайиши ҳисобига унинг токсиклиги оширади. Ретиноидлар, азатиоприн, сульфасалазин, этанол ва бошқа гепатотоксик дори воситалари гепатотоксиклик ривожланиши хавфини оширади. Фолат сақловчи дори воситалари (шу жумладан поливитаминлар) метотрексатнинг суяк кўмигига токсик таъсирини камайтиради. Аспарагиназа хужайралар репликациясини ингибиция қилиш ҳисобига метотрексатнинг ўсмаларга қарши таъсири яққоллигини камайтиради. Динитроген оксиди билан анестезия ўтказиш олдиндан билиб бўлмайдиган оғир миелосупрессия ва стоматит ривожланишига олиб келиши мумкин. Парентерал қўллаш учун ацикловир метотрексатни интратекал юбориш фонида неврологик бузилишлар ривожланиши хавфини оширади. Фолат кислотаси ва унинг ҳосилалари самарадорликни пасайтиради. Билвосита антикоагулянтлар (кумарин ёки индандион ҳосилалари) таъсирини кучайтиради ва қон кетишлари хавфини оширади. Пенициллин гуруҳига мансуб препаратлар метотрексатнинг буйрак клиренсини пасайтиради. Метотрексат ва аспарагиназани бир вақтда қўллаганда метотрексатни (ичга қабул қилганда) сўрилишини блоклаши мумкин. Неомицин (ичга қабул қилиш учун) метотрексатнинг (ичга қабул қилиш учун) сўрилишини камайтириши мумкин. Қонда патологик ўзгаришларни чақирувчи препаратлар лейкопения ва/ёки тромбоцитопенияни кучайтириши мумкин, агар бу препаратлар суяк кўмига фаолиятини нисбатан метотрексат каби таъсир кўрсатса. Суяк кўмиги фаолиятини сусайишини чақирувчи бошқа препаратлар ёки нур билан даволаш самарани кучайтиради ва суяк кўмиги фаолиятини аддитив сусайтиради. Цитарабин билан бир вақтда қўллаганда синергик цитотоксик самара кузатилиши мумкин. Метотрексатни PUVA-даволаш (метоксален ва УБН) билан мажмуавий даволанган псориаз ёки замбуруғли микози бўлган пациентларда тери раки аниқланган. Нур билан бирга даволаш суяк кўмиги фаолиятини сусайиши хавфини ошириши мумкин. Тирик вирусли вакциналар билан бирга вакцина вирусининг репликацияси жараёнини интенсификацияни, вакцинанинг ножўя таъсирини кучайишини ва тирик ҳам, фаолсизлантирилган вакциналарни юборишга жавобан антителаларни ишлаб чиқарилишини пасайишини чақириши мумкин.

Махсус кўрсатмалар

Ҳимояланмаган терини узоқ вақт қуёш нурлари таъсирида бўлишига ёки УБН лампасини суистеъмол қилиш мумкин эмас (фотосенсибилизация реакцияси кузатилиши мумкин). Препаратни қабул қилгандан кейин 3 ойдан 12 ойгача интервалда иммунизациядан воз кечиш керак (агар шифокор томонидан тасдиқланмаган бўлса); бемор билан бирга истиқомат қилувчи оила аъзолари полиомиелитга қарши перорал вакцина билан иммунизациядан воз кечишлари керак (полиомиелитга қарши вакцина қабул қилган одамлар билан контактдан сақланиш керак ёки бурун ва оғизни ёпиб турувчи ҳимоя ниқобини тақиш керак).

Ҳомиладорлик вақтида ва лактация даврида қўллаш. Тадқиқотлар метотрексатнинг тератоген самарасини намойиш қилган, шунинг учун уни ҳомиладорлик даврида қўллаш мумкин эмас. Репродуктив ёшдаги пациентлар (аёллар ҳам, эркаклар ҳам) ва уларнинг шериклари метотрексат билан даволаш даврида ва даволаш тугатилганидан кейин камида олти ой давомида самарали контрацепция усулларидан фойдаланишлари керак. Агар пациент аёл ёки метотрексат билан даволанаётган эркакнинг шериги ҳомиладор бўлиб қолса, метотрексатнинг ҳомилага салбий таъсири юзасидан мутахассис билан маслаҳатлашиши керак. Метотрексат кўкрак сути билан ажралади, шунинг учун препарат билан даволаш вақтида эмизишни тўхтатиш керак.

Эҳтиёткорлик чоралари

Метотрексат билан даволаш вақтида ва даволагандан кейин (эркакларга – даволагандан кейин 3 ой, аёлларга – камида битта овуляцион цикл) ҳомиладор бўлишдан сақланиш керак. Метотрексат билан даволаш курси ўтказилгандан кейин препаратнинг юқори дозаларини токсик самараларини камайтириш учун кальций фолинатини қўллаш тавсия этилади. Интоксикациянинг симптомларини ўз вақтида аниқлаш учун периферик қон ҳолатини (лейкоцитлар ва тромбоцитлар миқдорини: аввал кунора, кейинчалик биринчи ой давомида ҳар 3-5 кунда, сўнгра 7-10 кунда 1 марта, ремиссия даврида – 1-2 ҳафтада 1 марта), жигар трансаминазалари фаолигини, буйрак фаолиятини назорат қилиш керак, кўкрак қафаси рентгенографиясини мунтазам ўтказиш керак. Даволашдан олдин, даволаш даврида 1 марта ва даволаш курси якунлангандан кейин суяк-кўмигида қон яратилиши ҳолатини назорат қилиш керак. Диарея ва ярали стоматит ривожланган ҳолларда, геморрагик энтерит ва ичак деворини тешилишининг юқори хавфи туфайли, метотрексат билан даволашни тўхтатиш керак.

Метотрексат ўткир ёки сурункали гепатотоксиклик (шу жумладан жигар фибрози ва циррози) га потенциал олиб келиши мумкин. Сурункали гепатотоксиклик одатда метотрексатни узоқ вақт қўллагандан кейин (одатда 2 ва ундан кўпроқ йил) ёки 1,5 г умумий кумулятив дозага эришилгандан кейин ривожланади ва нохуш оқибатларга олиб келиши мумкин. Гепатотоксик самара шунингдек ёндош анамнез (алкоголизм, семириш, қандли диабет) ва кексалик ёши билан боғлиқ бўлиши ҳам мумкин. Биокимёвий кўрсаткичлар билан бир қаторда жигар фаолиятини объективизацияси учун даволашни бошлашдан олдин ёки даволаш бошлангандан 2-4 ойдан кейин жигар биопсиясини ўтказиш тавсия этилади; умумий кумулятив доза 1,5 г ва ҳар бир қўшимча 1-1,5 г дозада. Жигарнинг ўртача фиброзида ёки циррознинг ҳар қандай даражасида метотрексат билан даволаш бекор қилинади; енгил шаклдаги фиброзда одатда 6 ойдан кейин такрорий биопсия тавсия этилади. Бирламчи даволаш вақтида жигарнинг аҳамиятсиз гистологик ўзгаришлари (аҳамиятсиз портал яллиғланиш ва ёғли ўзгаришлар) кузатилиши мумкин, бу даволашдан воз кечиш ёки тўхтатиш учун асос бўлмайди, лекин препаратни қўллагандан эҳтиёткорликка риоя қилиш зарурлигини кўрсатади.

Автотранспортни ва бошқа потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири. Бош айланиши, онгни чалкашиши ва уйқучанлик каби ножўя реакциялар пайдо бўлишини эътиборга олиб, метотрексатни қўллаганда автотранспортни бошқариш ва механизмлар билан ишлашдан сақланиш тавсия этилади.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати тугаганидан сўнг ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Симптомлари: специфик симптомлари мавжуд эмас. Плазмадаги метотрексатнинг даражасига қараб диагностика қилинади.

Даволаш: метотрексатнинг миелотоксик таъсирини нейтрализация қилиш учун кальций фолинатини дарҳол юбориш (ичга, м/и ёки в/и). Кальций фолинатининг дозаси камида метотрексатнинг дозасига тенг бўлиши керак, уни биринчи соат давомида юбориш керак; кейинги дозалар заруратга қараб юборилади. Организмнинг гидратацияси оширилади, препарат ва унинг метаболитларини сийдик йўлларида чўкмага тушишидан сақланиш учун сийдикни ишқорийлаштириш ўтказилади.

Чиқарилиш шакли

10 таблеткадан контур уяли ўрамда. 2 контур уяли ўрамдан қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

Намлик ва ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Шифокор рецепти бўйича.