ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ТРОМБОНЕТ

TROMBONET

Препаратнинг савдо номи: Тромбонет

Таъсир этувчи модда (ХПН): клопидогрель

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Таркиби: 

1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 75 мг клопидогрелга қайта ҳисоблаганда 97,875 мг клопидогрел бисульфати (клопидогрел гидросульфати);

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, микрокристалл целлюлоза (Е 101), маккажўхори крахмали, гидрогенланган канакунжут мойи, макрогол 6000, магний стеарати;

қобиғи: гидроксипропилметилцеллюлоза (5), титан диоксиди (Е 171), макрогол 6000, кандурин (кумуш ялтироғи), темир (III) оксиди (Е 172).

Таърифи: думалоқ шакли, икки томони қавариқ, ялтироқ тусли тўқ пушти рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: антитромботик воситалар. 

АТХ коди: В01АС04.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси.

Таъсир механизми. Клопидогрель аденозиндифосфатни (АДФ) тромбоцитларнинг юзасидаги рецепторлар билан боғланишини ва АДФ таъсири остида  GPIIb/IIIa комплексини кейинги фаоллашувини селектив сусайтиради ва шу орқали тромбоцитлар агрегациясини сусайтиради. Тромбоцитлар агрегациясини фаол ингибициясини ҳосил бўлиши учун клопидогрелнинг биотрансформацияси зарур. Клопидогрель шунингдек бошқа агонистлар чақирган агрегацияни, АДФ дан ҳалос бўлган тромбоцитларнинг фаоллигини ошишини блокада қилиш йўли билан сусайтиради. Клопидогрель Тромбоцитнинг АДФ рецепторларини қайтмас модификация қилади. Шундай қилиб, клопидогрель билан ўзаро таъсирлашган тромбоцитлар уларнинг ҳаётининг охиригача ўзгаради. Тромбоцитларнинг нормал фаолияти тромбоцитларни янгиланиш тезлигига мос тезликда тикланади.

Фармакодинамик самаралари. Препаратни 75 мг такрорий суткалик дозада қўллашнинг биринчи кунидан АДФ-индукцияланган тромбоцитларнинг агрегациясини аҳамиятли секинлашиши кузатилади. Бу 3 ва 7 кунлар орасида жадал кучаяди ва барқарорлашади. Барқарор ҳолатда 75 мг суткалик доза таъсири остида аграгациясини сусайтиришнинг ўртача даражаси 40% дан 60% гачани ташкил этади. Тромбоцитлар агрегацияси ва қон кетиш давомийлиги даволаш тўхтатилгандан кейин ўртача 5 кундан кейин дастлабки даражага қайтади.

Фармакокинетикаси.

Сўрилиши. 75 мг бир марталик ва кўп марталик дозаларини перорал қабул қилинганидан кейин клопидогрель тез сўрилади. Ўзгармаган клопидогрелнинг плазмадаги ўртача чўққи концентрацияларига (перорал 75 мг бир марталик дозадан кейин тахминан 2,2-2,5 нг/мл) қабул қилинганидан кейин тахминан 45 минут ўтгач эришилган. Клопидогрелнинг метаболитларини сийдик билан чиқарилиши маълумотлари бўйича, сўрилиши 50% дан камроқни ташкил қилади.

Тақсимланиши. Клопидогрель ва қонда айланиб юрувчи асосий (фаол бўлмаган) метаболити, in vitro шароитда одамнинг плазма оқсиллари билан қайтувчан боғланади (мувофиқ 98% ва 94%). Бу боғланиш in vitro шароитида концентрацияларнинг кенг диапазони чегарасида тўйинмаган ҳолда қолади.

Метаболизми. Клопидогрел жигарда жадал метаболизмга учрайди. In vitro ва in vivo шароитларда унинг метаболизмини икки асосий йўли мавжуд: бири эстеразалар иштирокида амалга оширилади ва карбон кислотасининг фаол бўлмаган метаболитини ҳосил бўлиши (у плазмада айланиб юрган барча метаболитларнинг 85% ни ташкил қилади) гидролизига олиб келади, бошқасида эса цитохром Р450 тизимининг ферментлари иштирок этади. Аввал клопидогрель оралиқ метаболит 2-оксо-клопидогрелга айланади. 2-оксо-клопидогрелнинг кейинги метаболизми натижасида тиол ҳосиласи – фаол метаболит ҳосил бўлади. In vitro шароитида бу метаболик йўл CYP3А4, CYP2C19, CYP1А2 ва CYP2В6 ферментлари ёрдамида амалга ошади. In vitro шароитда ажратиб олиган клопидогрелнинг фаол метаболити (тиол ҳосиласи) тромбоцитлардаги рецепторлар билан тез ва қайтмас боғланади, шу билан тромбоцитларнинг агрегациясини олдини олади.

Чиқарилиши. Нишонланган 14С-клопидогрел ичга қабул қилинганидан кейин 120 соат ўтгач одамда тахминан 50% нишон сийдик билан ва тахминан 46% – аҳлат билан чиқарилган. 75 мг бир марталик доза перорал қабул қилинганидан кейин клопидогрелнинг ярим чиқарилиш даври тахминан 6 соатни ташқил қилади. Қондаги айланиб юрган асосий (фаол бўлмаган) метаболитнинг ярим чиқарилиш даври, препарат бир марта ва кўп марта юборилганидан кейин 8 соатни ташқил қилади.

Фармакогенетикаси. CYP2C19 ҳам фаол метаболити, ҳам оралиқ метаболит 2-оксо-клопидогрелни ҳосил бўлишида иштирок этади. Клопидогрелнинг фаол метаболитининг фармакокинетикаси ва ex vivo шароитидаги тромбоцитларнинг агрегациясини ўлчаш маълумотлари бўйича антромбоцитар самаралари CYP2C19 нинг генотипига қараб фарқ қилади. CYP2C19*1 аллели тўлиқ фаолият кўрсатаётган метаболизмга мувофиқ келади, айни вақтда CYP2C19*2 ва CYP2C19*3 аллеллари фаолият кўрсатмайдиган метаболизмга мувофиқ келади. CYP2C19*2 ва CYP2C19*3 аллеллари метаболизми сусайган европеоид (85%) ва монголоид (99%) ирққа мансуб пациентларда фаолиятни пасайтирувчи кўпчилик аллеллар учун масъул. Фаолият кўрсатмайдиган ёки пасайган метаболизми билан ассоцияцияланган бошқа аллеллар нисбатан кам учрайди. Уларга CYP2C19*4, *5, *6, *7 ва *8 киради. Метаболизми сусайган пациентлар юқорида кўрсатилганидек фаолият кўрсатмайдиган иккита аллелга эга. Чоп этилган маълумотларга кўра, метаболизмни сусайишига мос келувчи CYP2C19 генотиплари европеоид ирққа мансуб 4% пациентларда ва хитой миллатига мансуб 14% пациентларда учрайди. CYP2C19 генотипини аниқлаш имкониятини берувчи тестлар мавжуд.

Алоҳида тоифадаги пациентлар

Клопидогрелнинг фаол метаболитининг фармакокинетикаси қуйидаги махсус тоифа пациентлада ўрганилмаган.

Буйрак етишмовчилиги. Оғир буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига
5-15 мл) бўлган пациентлар томонидан суткада 75 мг клопидогрел мунтазам қабул қилинганидан кейин тромбоцитланинг АДФ индукцияланган агрегациясини ингибиция қилиниши, соғлом кўнгиллилардаги худди шундай самарага нисбатан камроқ (25%) намоён бўлган, қон кетиш вақти эса, суткада 75 мг клопидогрел қабул қилган соғлом кўнгиллиларда бўлгани каби, деярли худди шундай ошган. Клиник ўзлаштираолиниши барча пациентларда яхши бўлган.

Жигар етишмовчилиги. Оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар томонидан 10 кун давомида суткада 75 мг клопидогрель мунтазам қабул қилинганидан кейин, тромбоцитларнинг АДФ индукцияланган агрегациясини ингибиция қилиниши соғлом шахсларникидек бўлган. Қон кетиш вақтини ўртача ошиши ҳам иккала гуруҳда бир хил бўлган.

Ирқий мансублик. CYP2C19 нинг ўртача ва кучсиз метаболик фаоллигига масъул бўлган CYP2C19 аллелларини тарқалганлиги ирқий/этник мансубликка қараб фарқ қилади. Монголоид ирққа мансуб пациентлар юзасидан, клиник натижалар нуқтаи назаридан CYP генотипланишнинг клиник кўрсаткичларини баҳолашга имкон берувчи маълумотлар чекланган.

Қўлланилиши

Катталарда атеротромбоз кўринишларининг олдини олиш:

• миокард инфаркти (даволашнинг бошланиши – бир неча кундан кейин, лекин пайдо бўлганидан кейин кечи билан 35 кундан кейин), ишемик инсульт (даволашнинг бошланиши – 7 кундан кейин, лекин пайдо бўлганидан кейин кечи билан 6 ойдан кейин) ўтказган ёки периферик артерияларнинг касалликлари (артерияларни шикастланиши ва оёқ қон томирларининг атеротромбози) диагностика қилинган беморларда;
• ўткир коронар синдроми бўлган беморларда:

• ST сегментини кўтарилишисиз ўткир коронар синдроми (ностабил стенокардия ёки Q тишисиз миокард инфаркти), шу жумладан тери орқали коронар ангиопластикани ўтказиш давомида стент қўйилган беморларда, ацетилсалицил кислотаси билан мажмуада;
• ST сегментини кўтарилиши билан кечувчи ўткир миокард инфарктида, ацетилсалицил кислотаси билан мажмуада (стандарт медикаментоз даволанаётган ва тромболитик даволаш кўрсатилган беморларда) қўлланади.

Юрак бўлмачалари фибрилляциясида атеротромботик ва тромбоэмболик ҳодисаларнинг олдини олиш. 

Клопидогрель АСК билан мажмуада К витамини антагонистлари (КВА) билан даволаш мумкин бўлмаган ва қон кетиши пайдо бўлиши хавфи паст бўлган қон томир ҳодисаларини пайдо бўлишининг камида битта хавф омилига эга юрак бўлмачалари фибрилляцияси бўлган пациентларда атеротромботик ва тромбоэмболик ҳодисалар, шу жумладан инсультни олдини олиш учун кўрсатилган.

Қўллаш усули ва дозалари

Катталар ва кекса ёшдаги беморлар. Тромбонет овқат қабул қилишдан қатъий назар,
75 мг дан суткада 1 марта буюрилади.

ST сегментини кўтарилишисиз ўткир коронар синдроми бўлган беморларда (ностабил стенокардия ёки ЭКГ да Q тишисиз миокард инфаркти) клопидогрель билан даволаш
300 мг бир марталик юклама доза билан бошланади, кейин эса суткада бир марта 75 мг дозада (суткада 75-325 мг доза ацетилсалицил кислотаси (АСК) билан) давом эттирилади. АСКнинг юқорироқ дозаларини қўллаш қон кетишининг юқори хавфи билан боғлиқлиги туфайли, ацетилсалицил кислотасининг дозасини 100 мг дан оширмаслик тавсия этилади. Даволашнинг оптимал давомийлиги расмий белгиланмаган. Клиник тадқиқотларнинг натижалари препаратни 12 ойгача қўллаш фойдасига гувоҳлик беради, максимал самара эса 3 ой давомидан кейин кузатилади.

ST сегментини кўтарилиши билан ўткир миокард инфаркти бўлган беморларда клопидогрель 75 мг дан суткада 1 марта, АСК билан мажмуада, тромболитик препаратларни қўллаш билан ёки уларсиз, 300 мг бир марталик юклама дозасидан бошлаб буюрилади. 75 ёшдан ошган беморларни даволаш клопидогрелнинг юклама дозасиз бошланади. Мажмуавий даволашни симптомлар намоён бўлганидан кейин иложи борича эртароқ бошлаш ва камида 4 ҳафта давом эттириш керак. Клопидогрелни АСК билан мажмуада қўллашдан кутиладиган фойда, бу касалликда тўрт ҳафтадан ортиқ  ўрганилмаган.

Юрак бўлмачалари фибрилляцияси бўлган пациентларда клопидогрель суткада 75 мг бир марталик дозада қўлланади. Клопидогрель билан бирга АСК ни (суткада 75-100 мг дозада) қўллашни бошлаш ва даволаш эттириш керак.

Доза ўтказиб юборилган ҳолларда:

• агар навбатдаги дозани қабул қилиш керак бўлган вақтдан 12 соатдан камроқ вақт ўтган бўлса: пациент ўтказиб юборилган дозани дарҳол қабул қилиши керак, кейинги дозани эса одатдаги вақтда қабул қилиши керак;
• агар 12 соатдан кўпроқ вақт ўтган бўлса, пациент одатдаги вақтда кейинги навбатдаги дозани қабул қилиши керак ва ўтказиб юборилган дозани ўрнини тўлдириш учун дозани икки марта қабул қилмаслиги керак.

Буйрак етишмовчилиги. Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда клопидогрелни қўллашнинг терапевик тажрибаси чекланган, шунинг учун препаратни пациентларга эҳтиёткорлик билан буюриш керак (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).

Жигар етишмовчилиги. Ўртача оғирлик даражасидаги жигар касаллиги ва геморрагик диатез ривожланиши мумкин бўлган пациентларда препаратни қўллаш тажрибаси чекланган, шунинг учун бундай беморларга клопидогрелни эҳтиёткорлик билан буюриш керак (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).

Болалар ва ўсмирлар. Клопидогрелни болаларда қўллаш мумкин эмас, чунки бу ёш тоифасидагиларда препаратнинг самарадорлиги ҳақида маълумотлар йўқ.

Ножўя таъсирлари

Нерв тизими томонидан: бош айланиши, бош оғриғи, парестезиялар, бош мия ички қон қуйилишлари (айрим ҳолларда ўлим билан якунланувчи), таъм сезишни ўзгариши.

Руҳий бузилишлар: галлюцинациялар, онгни чалкашиши.

Кўриш аъзоси томонидан: кўз соҳасида қон кетишлар (конъюнктивал, окуляр, ретинал).

Эшитиш аъзоси ва лабиринт томонидан: вертиго.

Қон-томир тизими томонидан: гематома, оғир қон қуйилишлари, операция жароҳатидан қон кетиши, васкулит, артериал гипотензия.

Респитатор, торакал ва медиастинал бузилишлар: бурундан қон кетиши, респиратор йўллардан қон кетиши (қон туфлаш, ўпкадан қон кетиши), бронхоспазм, интерстициал пневмонит, эозинофил пневмония.

Меъда-ичак йўллари томонидан: меъда-ичакдан қон кетишлар, диарея, абдоминал оғриқ, диспепсия, меъда ва ўн икки бармоқ ичак яраси, гастрит, қусиш, кўнгил айниши, қабзият, метеоризм, ретропаратонеал қон қуйилишлар, ўлим билан якунланувчи меъда-ичакдан ва ретроперитонеал қон кетишлар, панреатит, колит (хусусан ярали ёки лимфоцитар), стоматит.

Гепатобилиар тизими томонидан: ўткир жигар етишмовчилиги, гепатит, жигар фаолияти кўрсаткичларининг аномал натижалари.

Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан: тери остига қон қуйилишлар, тошма, қичишиш, тери ичига қон қуйилишлари (пурпура), буллёз дерматит (токсик эпидермал некролиз, Стивенс-Джонсон синдроми, кўп шаклли эритема), ангионевротик шиш, макулопапуллёз, эритематоз ёки эксфолиатив тошма, эшакеми, медикаментоз ўта юқори сезувчанлик реакцияси, эозинофилия ва тизимли кўринишлар (DRESS синдроми) билан кечувчи медикаментоз тошма, экзема, ясси темиратки.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан: суяк-мушак қон қуйилишлари (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Қон ва лимфатик тизим томонидан: тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, шу жумладан оғир нейтропения; тромботик тромбоцитопеник пурпура (ТТП) (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг), апластик анемия, панцитопения, агранулоцитоз, оғир тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, орттирилган гемофилия А.

Иммун тизими томондан: зардоб касаллиги, анафилактоид реакциялар, тиенопиридинлар (тиклопидин, прасугель каби) орасида кесишган ўта юқори сезувчанлик (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Буйрак ва сийдик чиқариш тизими томонидан: гематурия, гломерулонефрит, қонда креатинин даражасини ошиши.

Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар: инъекция жойидан қон кетишлари, иситма.

Лаборатория кўрсаткичлари: қон кетиши вақтини узайиши, нейтрофиллар ва тромбоцитлар сонини камайиши.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Таъсир этувчи модда ёки препаратининг бирон-бир компонентига юқори сезувчанлик. Оғир жигар етишмовчилиги. Ўткир қон кетиши (масалан, пептик яра ёки бош мияга қон қуйилиши). 

Дориларнинг ўзаро таъсири

Перорал антикоагулянтлар. Тромбонетни перорал антикоагулянтлар билан бир вақтда қўллаш тавсия қилинмайди, чунки бундай мажмуа қон кетиши жадаллигини кучайтириши мумкин Гарчи клопидогрелни суткада 75 мг дозада қўллаш варфарин билан узоқ вақт даволанаётган пациентларда S-варфариннинг фармакокинетик профилини ёки халқаро нормаллашган нисбат (ХНН) ни ўзгартирмайди, клопидогрель ва варфаринни бир вақтда қўллаш гемостазга мустақил таъсирини мавжудлиги туфайли қон кетиши хавфини оширади.

IIb/IIIa гликопротеиннинг ингибиторлари. IIb/IIIa гликопротеинни қўлланаётган пациентларга клопидогрелни эҳтиёткорлик билан буюриш керак (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). 

Ацетилсалицил кислотаси (АСК). Ацетисалицил кислотаси АДФ-индукцияланган тромбоцитлар агрегациясига клопидогрелнинг ингибиторлик таъсирини ўзгартирмайди, лекин коллаген томонидан индукцияланган тромбоцитлар агрегациясига АСК нинг таъсирини кучайтиради. Лекин 500 мг АСК ни бир кун давомида суткада 2 марта бир вақтда қўллаш, клопидогрелни қабул қилиш оқибатида ошган қон кетиш вақтини аҳамиятли ошишини чақирмаган. Чунки клопидогрель билан ацетилсалицил кислотаси орасидаги фармакодинамик ўзаро таъсири қон кетиши хавфини ошиши билан кечиши туфайли, бу препаратларни бир вақтда қўллаш эҳтиёткорликни талаб қилади (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). Бунга қарамасдан клопидогрель ва АСК бир йилгача вақт давомида бирга қабул қилинган.

Гепарин. Клопидогрель билан бир вақтда қўллаш гепариннинг дозасига тузатиш кириишни талаб қилмаган ва гепариннинг коагуляцияга таъсирини, тромбоцитлар агрегациясига клопидогрелнинг ингибиция қилувчи таъсирини ўзгартирмаган. Клопидогрель ва гепарин ўртасида фармакодинамик ўзаро таъсири бўлиши мумкинлиги туфайли, уларни бир вақтда қўллаш эҳтиёткорликни талаб қилади.

Тромболитик воситалар. Клопидогрель, фибриноспецифик ёки фибриноноспецифик тромболитик агентлар ва гепаринни бир вақтда қўллашнинг хавфсизлиги ўткир миокард инфаркти бўлган беморларда текширилган. Клиник аҳамиятли қон кетишларининг тез-тезлиги, тромболик препаратлар ва гепаринни АСК билан бир вақтда қўллашда кузатилгани билан бир хил бўлган.

Ностероид яллиғланишга қарши воситалар (НЯҚВ). Клопидогрель ва напроксенни бир вақтда қўллаш меъда-ичак йўлларидан яширин қон кетишлари сонини оширган. Лекин препаратни бошқа НЯҚВ билан ўзаро таъсири юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаганлиги туфайли, бошқа НЯҚП билан бирга қўлланилганда меъда-ичакдан қон кетиш хавфи ошиши ҳозирги вақтгача номаълум. Шунинг учун НЯҚВ, айниқса ЦОГ-2 ингибиторларини клопидогрель билан бир вақтда қўллашда эҳтиёткорлик керак.

Бошқа препаратларни бир вақтда қўллаш. Клопидогрель ўзининг фаол метаболитига қисман CYP2C19 таъсири остида айланиши туфайли, бу ферментнинг фаоллигини сусайтирувчи препаратларни қўллаш эҳтимол қон плазмасида клопидогрелнинг фаол метаболитнинг концентрациясини пасайишига олиб келади. Бу ўзаро таъсирнинг клиник аҳамияти номаълум. Шунинг учун эҳтиёткорлик чораси сифатида CYP2C19 нинг кучли ва ўртача ингибиторларини бир вақтда қўллашдан сақланиш керак (“Махсус кўрсатмалар” ва “Фармакокинетикаси” бўлимларига қаранг). CYP2C19 нинг фаоллигини сусайтирувчи препаратларга қуйидагилар киради: омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин ва хлорамфеникол.

Протон насосининг ингибиторлари (ПНИ). Омепразол 80 мг дозада суткада 1 марта клопидогрель билан бир вақтда ёки бу иккала препаратларни қабул қилиш орасида 12 соат чегарасида қўлланилганда қонда фаол метаболитнинг концентрациясини 45% (юклама доза) ва 40% (самарани бир маромда ушлаб турувчи доза) га камайтирган. Бу камайиш тромбоцитлар агрегациясини 39% (юклама доза) ва 21% (самарани бир маромда ушлаб турувчи доза) га камайиши билан кечган. Клопидогрель эзомепразол билан худди шундай ўзаро таъсирлашади деб тахмин қилинади.

Асосий кардиоваскуляр ҳодисаларнинг ривожланиши нуқтаи назардан бу фармакокинетик (ФК) ва фармакодинамик (ФД) ўзаро таъсирларнинг клиник оқибатлари юзасидан турлича фикрлар мавжуд. Эҳтиёткорлик чораси сифатида клопидогрелни омепразол ёки эзомепразол билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Пантапрозол ёки лансопразолни қўллаганда қондаги метаболитнинг концентрациясини камроқ яққолликда камайиши кузатилган.

Пантопразолни 80 мг дозада суткада 1 марта бир вақтда қўллаганда плазмада фаол метаболитнинг концентрацияси 20% (юклама доза) ва 14% (самарани бир маромда ушлаб турувчи доза) га камайган. Бу камайиш тромбоцитлар агрегациясини сусайишини ўртача кўрсаткичини мувофиқ равишда 15% ва 11% га камайиши билан кечган. Олинган натижалар клопидогрель ва пантопразолни бир вақтда қўллаш мумкинлигини билдиради.

Меъдада кислотани ишлаб чиқарилишини камайтирувчи, масалан, Н2-блокаторлар ёки антацидлар каби бошқа дори воситалари (CYP2C19 нинг ингибитори ҳисобланган циметидиндан ташқари) ёки антацидлар клопидогрелнинг антитромбоцитар фаоллигига таъсир этиши тўғрисида далиллар йўқ.

Бошқа дори воситалари билан мажмуаси. Клопидогрелни атенолол, нифедипин ёки иккала препаратлар билан бир вақтда қўллаганда клиник аҳамиятли фармакодинамик ўзаро таъсири аниқланмаган. Бундан ташқари, клопидогрелнинг фармакодинамик фаоллиги фенобарбитал ва эстроген билан бир вақтда қўлланганида деярли ўзгармасдан қолган.

Клопидогрель билан бир вақтда қўлланилганда дигоксин ёки теофиллиннинг фармакокинетик хусусиятлари ўзгармаган.

Антацид воситалар клопидогрелнинг сўрилиш даражасига таъсир қилмаган.

Клопидогрелнинг карбоксил метаболитлари цитохром Р450 2С9 нинг фаоллигини сусайтириши мумкин. Бу цитохром Р450 2С9 ёрдамида метаболизмга учрайдиган фенитоин ва толбутамид ҳамда НЯҚВ каби дори воситаларнинг плазмадаги даражасини потенциал ошириши мумкин. Шунга қарамасдан, CAPRIE тадқиқотларининг натижалари фенитоин ва толбутамин клопидогрель билан бир вақтда қўлланганида хавфсиз эканлигидан далолат беради.

Клопидогрелни бошқа препаратлар, шу жумладан диуретиклар, бета-блокаторлар, ангиотензинга-айлантирувчи фермент ингибиторлари, кальций антагонистлари, холестериннинг даражасини пасайтирувчи воситалар, коронар вазодилятаторлар, антидиабетик воситалар (шу жумладан инсулин), тутқаноққа қарши воситалар, GPIIb/IIIa антагонистлари билан бир вақтда қўлланганида, клиник аҳамиятли ножўя самаралари кузатилмаган.

Махсус кўрсатмалар

Қон кетишлар ва гематологик бузилишлар. Қон кетишлари ва гематологик ножўя таъсирларини ривожланиш хавфи туфайли, агар препаратни қўллаш вақтида юз бериши мумкин бўлган қон кетиши тўғрисида далолат берувчи симптомлар кузатилса, дарҳол қоннинг кенгайтирилган таҳлилини ва/ёки бошқа тегишли тестларни ўтказиш керак. Бошқа антитромботик воситалар каби, клопидогрелни жароҳат, жарроҳлик аралашуви ёки бошқа патологик ҳолатлар оқибатида қон кетишларининг юқори хавфи бўлган пациентларга, шунингдек пациентлар томонидан АСК, гепарин IIb/III гликопротеини ингибиторларини ёки ностероид яллиғланишга қарши препаратларни, хусусан ЦОГ-2 ингиборларини қўллаш ҳолатларида эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Беморларда қон кетиши симптомларини, шу жумладан яширин қон кетишининг кўринишларини, айниқса даволашнинг биринчи ҳафтасида ва/ёки юракдаги инвазив муолажалар ва жарроҳлик аралашувларидан кейин диққат билан кузатиш керак. Клопидогрелни перорал антикогулянтлар билан бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди, чунки бу қон кетиш жадаллигини кучайтириши мумкин (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Антитромбоцитар воситаларни вақтинчалик талаб қилмайдиган режали жарроҳлик аралашувлари ҳолларида, клопидогрель билан даволашни операциядан 7 кун олдин тўхтатиш керак. Пациентлар бирон-бир операция тайинланишидан олдин ёки янги дори воситасини қўллашдан олдин, улар клопидогрель қабул қилаётганликлари тўғрисида шифокорга (шу жумладан стоматологга) хабар беришлари керак. 

Клопидогрель қон кетиши вақтини узайтиради, шунинг учун қон кетиши (айниқса меъда-ичак ва кўз ички қон кетиши) нинг юқори хавфи бўлган пациентларда уни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Клопидогрель билан даволаниш вақтида (айниқса АСК билан мажмуада) қон кетиши одатдагидан кечроқ тўхташи мумкин, ва улар ғайритабиий (жойлашиши ва давомийлиги бўйича) қон кетишининг ҳар қандай ҳолати тўғрисида шифокорга хабар беришлари лозимлиги ҳақида беморларни огоҳлантириб қўйиш керак. 

Тромботик тромбоцитопеник пурпура (ТТП). Клопидогрель қўлланганидан кейин, баъзида хатто уни қисқа вақт қўлланишидан кейин, жуда кам ҳолларда тромботик тромбоцитопеник пурпура (ТТП) ҳоллари кузатилган. ТТП неврологик кўринишлар, буйрак дисфункцияси ёки иситма билан кечувчи тромбоцитопеник ва микроангиопатик гемолитик анемия билан намоён бўлади. ТТП ўлимга олиб келиши мумкин бўлган потенциал хавфли ҳолатдир ва шунинг учун шошилинч даволашни, шу жумладан плазмаферезни ўтказишни талаб этади.

Орттирилган гемофилия. Клопидогрель қўлланилгандан кейин орттирилган гемофилия ривожланган ҳолатлар ҳақида хабар берилган. Қон кетиши билан кечувчи ёки кечмайдиган фаоллашган қисман тромбопластин вақтини (ФҚТВ) тасдиқланган алоҳида ошиши ҳолатларида орттирилган гемофилия ташҳиси масаласини кўриб чиқиш керак. Орттирилган гемофилия ташҳиси тасдиқланган пациентлар шифокор назоратида бўлишлари ва даволанишлари керак, клопидогрелни қўллаш тўхтатилиши керак.

Яқинда ўтказилган инсульт. Маълумотлар етарли бўлмаганлиги туфайли, клопидогрелни ўткир ишемик инсультдан кейин биринчи 7 кун буюриш тавсия қилинмайди.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетикаси: CYP2C19 нинг генетик пасайган фаолияти бўлган пациентларда, қон плазмасида клопидогрелнинг фаол метаболитининг пастроқ концентрацияси ва камроқ яққолликка эга антитромботик самара кузатилади. Пациентда CYP2C19 генотипини аниқлаш имконини берувчи тестлар мавжуд.

Клопидогрель ўзининг фаол метаболитига қисман CYP2C19 таъсири остида айланиши туфайли, бу ферментнинг фаоллигини сусайтирувчи препаратларни қўллаш эҳтимол қон плазмасида клопидогрелнинг фаол метаболитнинг концентрациясини пасайишига олиб келади. Лекин бу ўзаро таъсирнинг клиник аҳамияти номаълум. Шунинг учун эҳтиёткорлик чораси сифатида CYP2C19 нинг кучли ва ўртача ингибиторларини бир вақтда қўллашдан сақланиш керак (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Тиенопиридинлар орасида кесишган реактивлик. Пациентларни анамнезида бошқа тиенопиридинларга (тиклопидин, прасугель каби) ўта юқори сезувчанлик мавжудлигини текшириш керак, чунки тиенопиридинлар орасида кесишган реактивлик ҳақида хабар берилган. Тиенопиридинларни қўллаш тошма, Квинке шиши каби енгил даражадан оғир даражагача аллергик реакцияларга ёки тромбоцитопения ва нейтропения каби гематологик реакцияларга олиб келиши мумкин. Анамнезида битта тиенопиридинга аллергик реакциялар ва/ёки гематологик реакциялар кузатилган пациентлар бошқа тиенопиридинга худди шу ёки бошқа реакция ривожланишининг юқори хавфига эга бўлишлари мумкин. Кесишган реактивликнинг мониторинги тавсия этилади.

Буйрак фаолиятини бузилиши. Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда клопидогрелни қўллашнинг терапевик тажрибаси чекланган, шунинг учун препаратни пациентларга эҳтиёткорлик билан буюриш керак (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).

Жигар фаолиятини бузилиши. Ўртача оғирлик даражасидаги жигар касаллиги ва геморрагик диатез ривожланиши мумкин бўлган пациентларда препаратни қўллаш тажрибаси чекланган, шунинг учун бундай беморларга клопидогрелни эҳтиёткорлик билан буюриш керак (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).

Ёрдамчи моддалар. Тромбонет лактоза сақлаганлиги туфайли, галактозани ўзлаштираолмаслик, Лапп лактаза танқислиги ёки глюкозо-галактоз мальабсорбцияси каби кам учрайдиган наслик касалликлари бўлган пациентлар бу препаратларни қабул қилмасликлари керак.

Тромбонет меъда томонидан бузилишлар ва диарея чақириши мумкин бўлган гидрогенланган канакунжут мойи сақлайди.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши.

Клопидогрелни ҳомиладорлик даврида қўллаш бўйича клиник маълумотлар етарли бўлмаганлиги туфайли, препаратни ҳомиладор аёлларда қўлламаган маъқул (эҳтиёткорлик чораси).

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар ҳомиладорлик, эмбрион/ҳомилани ривожланиши, туғруқ ва постнатал ривожланишга бевосита ёки билвосита салбий таъсирларни аниқламаган.

Клопидогрель кўкрак сути билан ажралиши номаълум. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар, у кўкрак сути билан ажралишини намойиш қилган, шунинг учун Тромбонет препарати билан даволаш вақтида эмизишни тўхтатиш керак.

Фертиллик. Лаборатор ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар вақтида клопидогрелнинг фертилликка салбий таъсири аниқланмаган.

Болалар.

Клопидогрелни болаларда қўллаш мумкин эмас, чунки бу ёш тоифасидагиларда препаратнинг самарадорлиги ҳақида маълумотлар йўқ.

Автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир қилиш қобилияти. 

Клопидогрель автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир қилмайди ёки аҳамиятсиз таъсир кўрсатади.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва ўрамида кўрсатилган яроқлилик муддати ўтганидан кейин қўлланмасин.

Дозани ошириб юборилиши.

Клопидогрелнинг дозаси ошириб юборилганида кейинчалик асоратлар билан кечувчи қон кетиши вақтини узайиши кузатилиши мумкин. Қон кетиши пайдо бўлганида симптоматик даволаш тавсия қилинади.

Даволаш: клопидогрелнинг фармакологик фаоллигининг антидоти номаълум. Узайган қон кетиши вақтини тез тўғрилашни зарурати бўлганида, клопидогрелнинг таъсирини тромбоцитар массани қуйиш йўли орқали бартараф этиш мумкин.

Чиқарилиш шакли

10 таблеткадан блистерда. 1 ёки 3, ёки 6, ёки 8 блистер қутида.

Сақлаш шароити

Оригинал ўрамида, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин. 

Яроқлилик муддати 

2 йил. 

Бериш тартиби

Рецепт бўйича.