ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧАЙЎРИҚНОМА

ИЗОКЕТ

ISOKET

Препаратнинг савдо номи: Изокет

Таъсир этувчи модда (ХПН): изосорбид динитрати

Дори шакли: дозаланган оромукоз спрей

Таркиби:

1 пуркаш (1 доза) 42,45 мг қуйидагиларни сақлайди:

1,25 мг изосорбид динитрати

100 г препарат қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 2,946 г изосорбид динитрати;

ёрдамчи моддалар: 400 17,668 г макрогол, 100% 79,386 г ли этанол.

Таърифи: тиниқ, рангсиз спирт ҳидли эритма.

Фармакотерапевтик гуруҳи: юрак касалликларида қўлланадиган вазодилатациятатор (қон томирларни кенгайтирувчи) восита; органик нитрат.

АТХ коди: С01DA08.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Барча органик нитратлар каби изосорбид динитратининг таъсири азот оксидининг (NO) донори сифатида намоён бўлади. Азот оксиди гуалинатциклазани рағбатлантириши ва кейинчалик циклик гуанозинмонофосфатнинг (цГМФ) ҳужайра ичидаги концентрациясини ошириши йўли билан қон томирлардаги силлиқ мушакларни бўшашишига олиб келади. Бунинг оқибатида цГМФ га боғлиқ протеинкиназа рағбатлантирилади ва силлиқ мушак ҳужайраларида турли оқсилларнинг фосфорланиши ўзгаради. Натижада бу миозиннинг енгил занжирини дефосфорланишига ва қисқарувчанлик қобилиятини пасайишига олиб келади.

Фармакодинамик самаралари

Изосорбид динитрати қон томирлардаги силлиқ мушакларини бўшашишини чақириб, шу йўл билан қон томирларни кенгайишини (вазадилатация) рағбатлантиради.

Изосорбид динитрати периферик артерияларни ҳам, веналарни ҳам бўшаштиради. Веналарни кенгайиши қонни венада тўпланишига ёрдам беради ва юракка оқиб келувчи веноз қон оқимини камайтиради; шундай қилиб, юрак қоринчаларидаги сўнгги диастолик босим ва ҳажм (олдюклама) пасаяди.

Артерияларга, юқори дозаларда эса – артериолаларга таъсири, тизимли қон томирлар қаршилигини (кейинги юклама) пасайишига олиб келади. Бу, ўз навбатида, юрак функциясини яхшилайди.

Олдюкламага ҳам, кейинги юкламага ҳам таъсири, юракнинг кислородга бўлган эҳтиёжини камайишига олиб келади.

Бундан ташқари, изосорбид динитрати коронар қон томирларининг қисман атеросклеротик окклюзияси бўлган шароитларда қон оқимини юракнинг субэндокардиал сохаларига қайта тақсимланишини чақиради. Бу самараси, эҳтимол, йирик коронар қон томирларнинг селектив кенгайиши билан тушунтирилса керак. Нитратлар чақирган коллатерал артерияларнинг дилатацияси, қон томирлар стенозида миокарднинг перфузиясини яхшилаши мумкин. Нитратлар шунингдек коронар қон томирини торайган жойидаги силлиқ мушакларнинг сақланиб қолган равоғига таъсир қилиши мумкин бўлган торайтирувчи омилларни нейтраллаб,  эксцентрик стенозларни ҳам кенгайтиради. Бундан ташқари, нитратлар коронар томирларни спазмлари ҳосил бўлишига қаршилик қилади ва уларни йўқотади.

Димланган юрак етишмовчилиги бўлган пациентларда нитратлар тинч ҳолатдаги ва жисмоний ҳаракатдаги гемодинамикани яхшилайди. Бу ижобий самара бир қанча механизмлар, шу жумладан клапанли регургитацияни (қоринчалар дилатациясини камайиши оқибатида) яхшиланиши ва миокарднинг кислородга бўлган эҳтиёжини камайиши орқали амалга ошади.

Кислородга бўлган эҳтиёж пасайганида ва кислородни оқиб келиши ошганида, миокарднинг шикастланиш сохаси қисқаради. Изосорбид динитратини қўллаш, миокард инфаркти бўлган айрим пациентларда самарали бўлиши мумкин.

Бошқа аъзолар тизимига таъсири бронхлар, меъда-ичак йўллари, сафро чиқариш ва сийдик чиқариш йўлларининг силлиқ мушакларини бўшашашини ўз ичига олади. Миометрийни бўшашиши хақида ҳам хабар берилган.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Оғиз бўшлиғига сепилгандан сўнг, фаол модда – изосорбид динитрати шиллиқ қаватлардан тез сўрилади. Фармакологик самараси препарат қўлланганидан сўнг 1-3 минут давомида кузатилади. Изокет оромукоз спрейи плазмада максимал концентрациясига 3-6 минут давомида эришилади.

Тақсимланиши

Перорал қўллангандан сўнг изосорбид динитрати яққол тизимолди метаболизмига учрайди, бу тахминан 15-30% биокираолишликка олиб келади.

Метаболизми

Изосорбид динитрати изосорбид 2-мононитрати ва изосорбид 5-мононитратигача метаболизмга учрайди, уларни ярим чиқарилиш даври мувофиқ 1,5 соатдан 2 соатгача ва 4 соатдан 6 соатгача бўлган вақтни ташкил қилади. Иккала метаболитлари фармакологик фаолдир.

Чиқарилиши

Ярим чиқарилиш даври 30-60 минутни ташкил этади. 90-150 минут давомида плазмадаги концентрацияси дастлабки даражагача пасаяди.

Изокет оромукоз спрейи оғиз бўшлиғида қўллаш учун махсус ишлаб чиқилган. Меъда-ичак йўлларини четлаб ўтиб, фаол модда дарров тизимли қон оқимига тушади ва демак жигарда тез метаболизмга учрамайди. Шунинг учун аниқ ифодаланган биокираолишлик 60-100% га етади.

Қўлланилиши

Изокет оромукоз спрей препарати қуйидагиларни:

• стенокардия хуружларини олдини олиш ва даволаш;
• ўткир миокард инфаркти;
• ўткир чап қоринча етишмовчилигини даволаш учун қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Изокет препарати оромукоз спрейи оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватига сепиш учун ишлатилади.

Катталар

Дозага пациентнинг эҳтиёжига мувофиқ тузатиш киритиш керак.

Стенокардия хуружини бартараф этиш учун ёки хуружни чақириши мумкин бўлган жисмоний ёки эмоционал ҳаракатдан олдин спрейни пуркашлар орасида 30 секундлик интервал билан оғизга 1-3 марта пуркаш керак.

Хуружни бартараф этиш учун 3 пуркашдан иборат бўлган бир марталик дозани фақат шифокорнинг қатъий тавсияси бўйича ошириш мумкин.

Ўткир миокард инфарктида ёки ўткир юрак етишмовчилигида 1-3 марта пуркаш буюрилади. 5 минут давомида самара бўлмаса, шифокор назорати остида пуркашни такрорлаш мумкин. Агар 10 минут давомида яхшиланиш юз бермаса, артериал босимни назорати остида, Изокет оромукоз спрей препаратини қўллашни такрорлаш мумкин.

Айрим пациентлар гуруҳи

Болалар

Ҳозирги вақтда изосорбид динитратини болаларда қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Кекса ёшдаги пациентлар

Кекса ёшдаги пациентлар учун дозасига тузатиш киритиш зарурати ҳақида маълумотлар йўқ.

Буйрак етишмовчилиги

Тааллуқли маълумотлар йўқ.

Жигар етишмовчилиги

Тааллуқли маълумотлар йўқ.

Ишлатиш бўйича йўриқнома

Эритмани оғиз бўшлиғининг шиллиқ қаватига пуркаш керак. Эритмани пуркаш вақтида нафас олиш мумкин эмас. Очиқ олов ёки қизиган материаллар яқинида пуркаш мумкин эмас. Чекиш вақтида ишлатилмасин.

Изокет оромукоз спрей препаратини биринчи марта қўллашдан олдин, пуркаш клапанини бир неча марта босиш (енгил босим) ва пуркаш бир хил бўлгунича ҳавога йўналтириш керак. Энди спрей ишлатишга тайёр.

Агар спрей бир суткадан ортиқ ишлатилмаган бўлса, пуркагич биринчи марта босилганида ҳавога йўналтириш керак, чунки улар тўлиқ дозани сақламаслиги мумкин.

Спрей қўлланганда пуркагични юқорига қаратиб флаконни вертикал ушлаш керак.

Спрей оғизга яқин келтирилади ва пуркагични босиб эритма оғиз бўшлиғига қуйидагича сепилади:

1. чуқур нафас олинади;
2. нафас ушлаб турилади;
3. пуркагичга босиб, эритма оғизга пуркалади (бунда тилни енгил ачишиши пайдо бўлиши мумкин);
4. оғиз ёпилади ва тахминан 30 секунд давомида бурун орқали нафас олинади

Изоҳ:

Спрей флаконининг этикеткасида, пастда, стрелка қўйилган. Флакондаги суюқлик сатхи стрелканинг юқори чеккасига етганда, спрейнинг навбатдаги флаконини олиш керак. Бундай флаконни, бироз эгганда сўриб олувчи найчанинг учи суюқликка тушгунича, ишлатиш мумкин.

Ножўя таъсирлари

Клиник тадқиқотлар ва пострегистрацион кузатувларнинг маълумотлари

Нохуш дори реакциялари (НДР) MedDRA аъзолар тизими синфлари бўйича ва учраш тез-тезлиги бўйича келтирилган.

Учраш тез-тезлиги қуйидаги тарзда белгиланган:

Жуда тез тез (≥ 1/10);

Тез-тез (≥ 1/100 дан < 1/10 гача);

Тез-тез эмас (≥ 1/1000 дан < 1/100 гача);

Кам ҳолларда (≥ 1/10000 дан < 1/1000 гача);

Жуда кам ҳолларда (< 1/10000);

Тез-тезлиги номаълум (мавжуд бўлган маълумотлар бўйича баҳолаш мумкин эмас).

Нерв тизими томонидан бузилишлар:

Жуда тез-тез:          бош оғриғи

Тез-тез:                     бош айланиши, уйқучанлик

Юрак томонидан бузилишлар:

Тез-тез:                     тахикардия

Тез-тез эмас:            стенокардияни зўрайиши

Қон томирлари томонидан бузилишлар:

Тез-тез:                     ортостатик гипотензия

Тез-тез эмас:            қон томир коллапси (баъзида брадикардия ва синкопе билан бирга кечувчи), гиперемия

Тез-тезлиги номаълум: гипотония

Органик нитратлар қўлланганда кўнгил айниши, қусиш, безовталик, тери қопламларини оқариши ва кучли терлашни ўз ичига олувчи оғир гипотензив реакциялар тўғрисида хабар берилган.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар:

Тез-тезлиги номаълум: гипоксия (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар:

Тез-тез эмас:            кўнгил айниши, қусиш

Жуда кам ҳолларда: жиғилдон қайнаши

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар:

Тез-тез эмас:            тери аллергик реакциялар (масалан, тошма)

Жуда кам ҳолларда: ангионевротик шиши, Стивенс-Джонсон синдроми

Тез-тезлиги номаълум: эксфолиатив дерматит

Умумий бузилишлар ва юборилган жойдаги бузилишлар:

Тез-тез:                     астения, қўйилган жойда тилни ачишиш ҳисси. 

Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар

Изокет оромукоз спрей препаратини қуйидаги ҳолатларда қўллаш мумкин эмас:

• таъсир этувчи моддага, нитратларнинг бошқа бирикмаларга, шунингдек препаратнинг таркибига кирувчи ёрдамчи моддалардан биронтасига юқори сезувчанлик;
• қон айланишини ўткир бузилишида (шок, коллапс);
• кардиоген шок (фақат агар диастолик босимни етарли даражада ушлаб туриш бўйича тегишли чоралар кўрилмаган бўлса);
• гипертрофик обструктив кардиомиопатияда (ГОКМ);
• констриктив перикардит;
• юрак тампонадасида;
• оғир артериал гипотензияда (систолик артериал босим 90 мм сим. уст.дан паст);
• оғир гиповолемияда;
• оғир анемияда қўллаш мумкин эмас.
• нитратлар билан даволаш вақтида фосфодиэстераза ингибиторлари (масалан, силденафил, тадалафил,варденафил) ни қўллаш мумкин эмас (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
• нитратлар билан даволаш вақтида, эрувчан гуанилатциклазанинг стимулятори риоцигуатни қўллаш мумкин эмас (Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимига қаранг)

Дориларнинг ўзаро таъсири

Артериал босимни пасайтирувчи препаратлар

Изокет оромукоз спрей препаратининг гипотензив таъсири, бошқа антигипертензив воситалар, масалан, вазодилататорлар, бета-адреноблокаторлар, диуретиклар, кальций каналларининг блокаторлари, ААФ ингибиторлари, антипсихотик воситалар (нейролептиклар) ёки трициклик антидепрессантлар; шунингдек алкоголь билан бир вақтда қабул қилинганида кучайиши мумкин.

Фосфодиэстераза ингибиторлари

Изокет оромукоз спрей препаратининг гипотензив таъсири, фосфодиэстераза ингибиторлари, масалан, силденафил, тадалафил, варденафил билан бир вақтда қабул қилинганида кучайиши мумкин (Махсус кўрсатмалар ва Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар бўлимларига қаранг). Бир вақтда қабул қилиш ҳаётга хавф туғдирувчи юрак-қон томир асоратларга олиб келиши мумкин. Изосорбид динитрати билан даволанаётган пациентлар, фосфодиэстераза ингибиторларини, масалан, силденафил, тадалафил, варденафилни қабул қилмасликлари керак. Фосфодиэстераза ингибиторларини, масалан, силденафил, тадалафил, варденафилни яқинда қабул қилган пациентлар изосорбид динитрати билан жадал даволаш олишлари мумкин эмас.

Риоцигуат

Изосорбид динитратини эрувчан гуанилатциклазанинг стимулятори риоцигуатни бир вақтда қабул қилиш мумкин эмас (Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар бўлимига қаранг), чунки уларни бир вақтда қўллаш гипотонияни чақириши мумкин.

Дигидроэрготамин

Дигидроэрготамин билан мажмуада қабул қилинаётган изосорбид динитрати, қонда дигидроэрготаминнинг концентрациясини ошириши ва бу тиббий препаратнинг таъсирини мувофиқ кучайтириши мумкин.

Сапроптепин

Сапроптепин таркибида тетрогидробиоптерин (ВН4) сақлайди. ВН4 – азот оксиди синтетаза коферментидир. Сапроптерин сақловчи дори препаратлар, таъсири азот оксидининг шу жумладан азот оксидининг классик донаторларини (масалан, нитроглицерин, изосорбид динитрати, изосорбид мононитрати ва бошқалар) метаболизми ёки самарасига таъсири билан боғлиқ бўлган барча томирларни кенгайтирувчи воситалар,  бир вақтда қўлланганда эхтиёткорликка риоя қилиш тавсия этилади.

Махсус кўрсатмалар

Алоҳида эҳтиёткорлик ва тиббий назорат остида қўлланадиган ҳолатлар

Изокет оромукоз спрей препарати қуйидаги ҳолларда алоҳида эҳтиёткорлик ва тиббий назорат остида қўллаш керак:

• юрак қоринчаларини тўлиш босимни паст бўлиши, масалан, ўткир миокард инфаркти, чап қоринча функциясини издан чиқиши (чап қоринча етишмовчилиги). Систолик артериал босим 90 мм см уст. паст бўлганда қўллашдан сақланиш керак;
• аортал ва/ёки митрал стенозда;
• бош мия ички босимини ошиши билан бирга кечувчи касалликларда (лекин, хозирги вақтгача, бош мия ички босимини ошиши фақат нитроглицерин юқори дозаларда вена ичига юборилгандан сўнг кузатилган);
• ортостатик бузилишларда.

Толерантлик

Бошқа нитратли препаратларга кесишган толерантлик ривожланиши каби препаратга хам толерантликни ривожланиши (бошқа нитратли препаратлар билан олдин даволанганда самарадорликни пасайиши) таърифланган. Самарадорликни пасайишини ёки йўқолишини олдини олиш учун, препаратни юқори дозаларда узоқ вақт қўллашдан сақланиш керак.

Самарани бир маромда ушлаб турувчи ва жадал даволаш

Изокет оромукоз спрей препарати билан самарани бир маромда ушлаб турувчи ёки жадал даволаш қабул қилаётган пациентлар, улар фосфодиэстераза ингибиторлари, масалан, силденафил, тадалафил, варденафилни қўллашдан сақланишлари кераклиги хақида маълумот олган бўлишлари керак. Фосфодиэстераза ингибиторларини (масалан, силденафил, тадалафил, варденафил) қабул қилиш учун Изокет оромукоз спрей препарати билан даволашни тўхтатиш мумкин эмас, чунки бу стенокардия хуружи ривожланиши хавфини ошириши мумкин (Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар, Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимларига қаранг).

Гипоксия

Изосорбид динитрати билан даволаниш даврида, қон оқими гиповентиляциянинг альвеоляр зоналарига қайта тақсимланиши оқибатида вақтинчалик гипоксемия ривожланиши мумкин. Юрак ишемик касаллиги бўлган пациентларда миокард гипоксиясига олиб келиши мумкин.

Таркибдаги алкоголь

Изокет оромукоз спрей препарати таркибида оз миқдорда, бир дозада 100 мг дан кам этанол (алкоголь) сақлайди.

Препаратни терига ҳаддан зиёд миқдорда тушиши

Изокет оромукоз спрей препаратининг катта миқдори тасодифан терига тушганида, терини дархол тозалаш керак. Акс холда эритма тери орқали сўрилиши ва жиддий ножўя реакцияларни чақириши мумкин (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг).

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши

Фертиллик

Маълумотлар йўқ.

Ҳомиладорлик

Ҳомиладорлик даврида изосорбид динитратини ўта эҳтиёткорлик билан, фақат шифокорнинг қатъий кўрсатмаси бўйича ва тиббий кузатув остида, уни ишлатиш жуда зарур бўлган вазиятларда ишлатиш керак, чунки ҳайвонлардаги экспериментал текширишлар хамма вақт хам одам организмининг реакциясини олдиндан айтиб бериш имкониятини бермайди.

Она организми учун токсик дозаларда каламушлар ва қуёнларда ўтказилган репродуктив фаолиятни текширишларида, изосорбид динитратини хомилага шикастловчи таъсири аниқланмаган. Лекин ҳомиладор аёлларда мувофиқ ва қатъий назоратли текширишлар ўтказилмаган.

Лактация

Лактация даврида изосорбид динитратни эхтиёткорлик билан буюриш керак. Мавжуд бўлган маълумотлар ишончли хамда етарли эмас ва эмизиш даврида изосорбид динитрати қўлланганда янги туғилган чақалоқ учун хавфни бахолаш имкониятини бермайди. Нитратларни кўкрак сути билан чиқарилиши ва янги туғилган чақалоқда метгемоглобинемияга олиб келиши мумкинлиги ҳақида маълумотлар бор. Изосорбид динитрати ва унинг метаболитларини она кўкрак сутига чиқарилиш даражаси аниқланмаган.

Диққатни жамлашни, психомотор реакциялар тезлигини ва когнитив когнитив кўникмаларни талаб қилувчи  ишларни бажариш қобилиятига таъсири

Изосорбид динитрати пациентнинг автотранспорт воситалари ёки бошқа механизмларни бошқариш қобилятига таъсир қилиши мумкин. Бу самара алкогол билан бирга қабул қилганда кучаяди.

Препаратни яроқлилик муддати ўтганидан сўнг қўллаш мумкин эмас ва болалар ололмайдиган жойда сақлаш керак..

Дозани ошириб юборилиши

Сичқонларда бир марта вена ичига юборилганда ўлим дозаси (LD50) 33,4 мг/кг ни ташкил қилган.

Симптомлари ва белгилари

Доза ошириб юборилганда қуйидаги симптомлар кузатилиши мумкин:

• артериал босимни ≤ 90 мм сим. уст. дан пасайиши
• оқариш
• кучли терлаш
• пульсни кучсизлашиши
• пульс тўлиқлигини сусайиши
• тахикардия
• постурал бош айланиши
• бош оғриғи
• астения
• бош айланиши
• кўнгил айниши
• қусиш
• диарея

Бошқа органик нитратларни қабул қилган пациентларда метгемоглобинемия ривожланиши хақида хабар берилган. Изосорбид мононитратининг биотрансформацияси вақтида метгемоглобинемияни ва кейинчалик тахипноэ, хавотирлик хисси, хушдан кетиш ва юрак уришини тўхтаб қолиши билан кечувчи цианозни ривожланишига олиб келиши мумкин бўлган нитрит-ионлар ажралиб чиқаради. Изосорбид динитратининг дозасини ошириб юборилиши худди шундай нохуш реакцияларга олиб келиши мумкинлигини истисно қилиш мумкин эмас.

Жуда юқори дозаларда бош мия ички босими ошиши мумкин. Бу бош мия симптомларни пайдо бўлишига олиб келиши мумкин.

Даволаш

Умумий чоралар

• препаратни қабул қилишни/қўллашни/юборишни тўхтатиш
• нитратлар чақирган гипотензия холидаги умумий тадбирлар тартиби:
• пациентнинг бошини пастга туширилган ва оёқларини кўтарилган холда ётқизиш керак;
• кислород билан таъминлаш;
• плазма ҳажмини ўрнини қоплаш (вена ичига инфузия)
• специфик шокка қарши даволашни ўтказиш (пациентни жадал даволаш бўлимига ўтказиш керак)

Махсус чоралар

• агар артериал босим жуда паст бўлса, артериал босимни ошириш;
• вазопрессорларни фақат пациент адекват инфузион реанимацион тадбирларга адекват жавоб бермаган холатда ишлатиш керак;
• метгемоглобинемияни даволаш:
• оғирлик даражасидан қатъий назар танлов даволаш чоралари С витамини, метилен кўки ёки толуидин кўкини ўз ичига олади
• оксигенотерапия (зарурати бўлганда):
• ўпкаларни сунъий вентиляцияси;
• гемодиализ;

• реанимацион тадбирлар ўтказилади.

Нафасни ва қон айланишини тўхтаб қолиш белгилари пайдо бўлганида дархол реанимацион чораларни қўллашга киришиш керак.

Пациентни кейинги даволаш ишларини олиб борилишини клиник кўрсатмаларга ёки агар бўлса, миллий токсикологик марказнинг тавсияларига мувофиқ амалга ошириш лозим.

Чиқарилиш шакли

Дозаланган спрей. 42, 45 мг тенг 1 пуркаш (1 доза) таркибида 1,25 мг изосорбид динитрати сақлайди.

15 мл дан (300 доза) препарат қалпоқчани махкамлаш учун учлик, қаттиқ маҳкамланган оқ пластик пуркагичли дозаловчи насос (спрей бошчаси) ва қизил ҳимоя қалпоқчали жигарранг тиниқ шиша флаконда.

Ҳар бир флакон қўллаш бўйимча йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланган.

Сақлаш шароити

25^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддат

60 ой.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.