ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ТАМОКСИФЕН
TAMOXIFEN
Препаратнинг савдо номи: Тамоксифен
Таъсир этувчи модда (ХПН): тамоксифен цитрати
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар
Таркиби:
1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: 30,4 мг тамоксифен цитратини сақлайди, бу 20 мг тамоксифенга эквивалентдир;
ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, натрий крахмал гликоляти, повидон (коллидон 25), микрокристалл целлюлоза, магний стеарати, титан диоксиди, гипромеллоза, макрогол 4000.
Таърифи: думалоқ, икки томонлама қавариқ, бир томонида бўлиниш чизиғи бўлган, бир хил оқ рангли таблеткалар.
Фармакотерапевтик гуруҳи: Ўсмаларга қарши ва иммуномодулловчи воситалар. Эндокрин даволашда қўлланиладиган гормонал антагонистлар ва ўзаро боғланган антиэстроген воситалар, тамоксифен.
АТХ коди: L02BA01.
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Тамоксифен эстрогенларни мазкур гормоннинг цитоплазматик рецепторлари билан боғланишини рақобат асосида ингибиция қилади ва шу тарзда эстроген-сезувчан тўқималарда ҳужайраларнинг бўлинишини секинлаштиради. Масалан кўкрак безининг метастатик ракида ўсма тўқимасида эстрогенга рецепторлар мавжуд бўлган ҳолда 50-60% ҳолларда, айниқса юмшоқ тўқималарда ёки суякларда метастазалар соҳасида тўлиқ ёки қисман ремиссия кузатилади. Ўсманинг, хусусан метастазаларнинг манфий гормон-рецептор статусида объектив ремиссия фақат тахминан 10% ҳолларда кузатилади. Эстроген-мусбат ўсмалари ёки аниқланмаган рецептор статусли ўсмалари бўлган аёлларда тамоксифен билан адъювант даволаш фонида рецидивларнинг сезиларли даражада кам сони ва 10 йиллик яшовчанликнинг анча юқори кўрсаткичлари кузатилган. Бунда 5 йиллик даволаш 1 йил ёки 2 йил давом этадиган даволашга нисбатан сезиларли даражада яхши таъсир кўрсатган. Мазкур афзаллик ёшга, менопаузанинг мавжудлигига, тамоксифен дозасига ва қўшимча кимё терапиясига боғлиқ бўлмайди. Менопаузадан кейинги даврдаги аёлларда тамоксифен умумий холестерин даражасини ва қонда ЛПНП даражаларини 10-20% га пасайишини таъминлайди. Бундан ташқари, препарат менопаузадан кейинги даврдаги аёлларда суякнинг минерал зичлиги сақланиб турилишини таъминлайди.
CYP2D6 изоферментининг фаоллиги бўйича полиморфизм тамоксифен билан даволашда эришиладиган клиник таъсирдаги фарқни келтириб чиқариши мумкин. CYP2D6 бўйича секин метаболизм қилувчиларда даволаш самарасини пасайиши кузатилиши мумкин. CYP2D6 бўйича секин метаболизм қилувчиларни тамоксифен билан даволаш учун ушбу маълумотларнинг аҳамияти тўлиқ ўрганилмаган.
Мавжуд клиник маълумотлар CYP2D6 нофункционаллиги аллели бўйича гомозигот бўлган менопаузадан кейинги даврдаги пациентларда кўкрак бези ракини даволашда тамоксифеннинг даволаш самарасини пасайиши кузатилиши мумкин («Махсус кўрсатмалар» ва «Фармакокинетикаси» бўлимларига қаранг).
Болалар ва ўсмирлар
Препаратни 12 ой давомида суткада бир марта 20 мг дозада қабул қилган ва тадқиқот бошланишига қадар қиндан қон кетиши ҳақида хабар берган, Мак Кьюн–Олбрайт синдромили 2 ёшдан 10 ёшгача бўлган қиз болалар ўртасида ўтказилган назорат қилинмайдиган тадқиқотда уларнинг 62% да тадқиқотнинг дастлабки 6 ойи давомида ва 33% да бутун тадқиқот давомида қон кетишнинг йўқлиги қайд этилган. Бачадоннинг ўртача ҳажми 6 ойлик даволашдан кейин катталашиб борган ва бир йиллик тадқиқот якунига келиб икки марта ортган.
Ушбу маълумотлар тамоксифеннинг фармакодинамик хусусиятларига мос келишига қарамай, сабаб-оқибат боғлиқлиги аниқланмаган. Болаларда препаратни узоқ вақт давомида қўлланилиши хавфсизлиги ҳақидаги маълумотлар мавжуд эмас; тамоксифенни узоқ вақт давомида қўлланилишини ўсишга, жинсий жиҳатдан етилишга ва умумий ривожланишга таъсири ўрганилмаган.
Фармакокинетикаси
Тамоксифен яхши сўрилади. Бир марталик доза ичга қабул қилинганидан кейин зардобда максимал концентрациясига 4–7 соат давомида эришилади.
Тамоксифеннинг 98% и қон плазмаси оқсиллари билан боғланади. Қон плазмасидан ярим чиқарилиши якуний даврининг ўртача қиймати – 7 сутка. Тамоксифен кўпроқ CYP3A4 изоферменти билан N-десметил-тамоксифенга қадар ва сўнгра CYP2D6 изоферменти билан бошқа фаол метаболити 4-гидрокси-N-десметил-тамоксифен (эндоксифен)га қадар метаболизмга учрайди.
CYP2D6 изоферменти фаоллиги паст бўлган пациентларда эндоксифен концентрацияси CYP2D6 нормал фаолликда бўлган пациентларга нисбатан тахминан 75% га паст. CYP2D6 кучли ингибиторларини қабул қилиш эндоксифеннинг плазмадаги концентрациясини тахминан ўша даражада пасайишига имкон беради.
N-десметил-тамоксифен ва бошқа метаболитлар дастлабки моддадаги каби деярли айнан шундай антиэстроген фаоллигига эга. Тамоксифен ва унинг метаболитлари жигар, ўпка, бош мия, меъда ости бези, тери ва суякларда тўпланади. Яққол ифодаланган ичак-жигар рециркуляцияси оқибатида тамоксифен узоқ вақт давомида даволашда зардобда тўпланади. Ҳар куни 20–40 мг доза қабул қилинганида мувозанат ҳолатига камида 4 ҳафтадан сўнг эришилади.
Асосан метаболитлар кўринишида нажас массалари билан чиқарилади.
Болалар ва ўсмирларда
Препаратни 12 ойгача суткада бир марта 20 мг дозада қабул қилган, Мак Кьюн–Олбрайт синдромили 2 ёшдан 10 ёшгача бўлган қиз болаларда ёшга боғлиқ бўлган ҳолда катталарга нисбатан ёш иштирокчиларда экспозицияни то 50% га қадар клиренсни пасайиши кузатилган.
Қўлланилиши
Кўкрак бези раки юзасидан ўтказилган дастлабки даволашдан кейин адъювант даволашда.
Кўкрак безининг метастазали ракида қўлланилади.
Қўллаш усули ва дозалари
Кўпчилик ҳолларда тамоксифеннинг суткалик дозаси 20 мг дан 40 мг гача чегарасида бўлади.
Одатда тамоксифенни 20 мг ли дозаси етарлича самарадор бўлади. Ичга қабул қилинади.
Таблеткалар овқатланиш вақтида бутунлигича, етарли миқдордаги сув (масалан бир стакан сув) билан ичилади.
Препарат билан даволаш одатда узоқ муддатли бўлади ва тажрибали онколог назорати остида ўтказилиши керак.
Мусбат гормон-рецептор статусли эрта босқичдаги кўкрак бези ракини адъювант даволашда тавсия этиладиган даволаш давомийлиги камида 5 йилни ташкил этади. Тамоксифен билан даволашнинг оптимал давомийлиги ҳали ўрганилмоқда. Тамоксифенни болаларда қўллаш мумкин эмас.
Ножўя таъсирлари
Ножўя таъсирлар тамоксифенни фармакологик таъсир механизмидан (масалан, қуйилишлар, қиндан қон кетишлар, қиндан ажралмалар, генитал қичишиш, шикастланган соҳада оғриқ) келиб чиқиши ҳам, умумий тусда (масалан, меъда-ичак йўллари томонидан дори таъсирини кўтара олмаслик, бош оғриғи, онгни хиралашиши, суюқликни ушланиб қолиши ва алопеция) бўлиши ҳам мумкин.
Ножўя таъсирлар ривожланиши тез-тезлиги бўйича қуйидагича таснифланган: жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥1/100 ва <1/10), тез-тез эмас (≥1/1,000 ва <1/100), кам ҳолларда (≥1/10 000 ва <1/1 000), жуда кам ҳолларда (<1/10 000), тез-тезлиги аниқланмаган (мавжуд маълумотларга кўра тез-тезлигини аниқлаш мумкин эмас).
Қон ва лимфа тизими томонидан бузилишлар
Тез-тез: транзитор анемия.
Тез-тез эмас: лейкопения, транзитор тромбоцитопения (одатда 80000 дан 90000/мкл гача, ва гоҳида ундан кам кўрсаткичлар билан).
Кам ҳолларда: агранулоцитоз, нейтропения.
Жуда кам ҳолларда: оғир нейтропения, панцитопения.
Нерв тизими томонидан бузилишлар
Тез-тез: онгни хиралашиши, бош оғриғи, сенсор бузилишлари (шу жумладан парестезия ва дисгевзия).
Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар
Тез-тез: катаракта натижасида кўришни бузилиши (фақат қисман қайтувчан), мугуз пардасини хиралашиши (кам ҳолларда) ва (ёки) ретинопатиялар. Катаракта ривожланиши хавфи тамоксифен билан даволаш давомийлиги билан ошиб боради.
Кам ҳолларда: кўриш нервининг нейропатияси, кўриш нервининг неврити (унча кўп бўлмаган ҳолларда кўрлик ривожланган).
Нафас олиш тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар
Тез-тез эмас: интерстициал пневмонит.
Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар
Жуда тез-тез: кўнгил айниши.
Тез-тез: қусиш, диарея, қабзият.
Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар
Жуда тез-тез: тери тошмаси (шу жумладан кўп шаклли эритема, Стивенс–Джонсон синдроми, буллёз пемфигоиди ҳақидаги кам учрайдиган хабарлар).
Тез-тез: алопеция, юқори сезувчанлик реакциялари, шу жумладан ангионевротик шиш ҳақидаги кам учрайдиган хабарлар.
Кам ҳолларда: тери васкулити.
Жуда кам ҳолларда: тери қизил югуриги.
Склет-мушаклар ва бириктирувчи тўқималар томонидан бузилишлар
Тез-тез: миалгия.
Эндокрин тизими томонидан бузилишлар
Тез-тез: суяк метастазалари бўлган пациентларда, айниқса даволашни бошланишида гиперкальциемия.
Модда алмашинуви ва овқатланиш томонидан бузилишлар
Жуда тез-тез: суюқликнинг ушланиб қолиниши.
Тез-тез: қон зардобида триглицеридлар даражасини ошиши.
Жуда кам ҳолларда: оғир гипертриглицеридемия, гоҳида панкреатит билан бирга.
Қон томирлари томонидан бузилишлар
Тез-тез: ишемик цереброваскуляр бузилишлар, оёқларда томир тортишишлари, тромбоэмболик бузилишлар, шу жумладан чуқур веналарнинг тромбози, микротомир тромбози ва ўпка томирлари эмболияси. Кимё терапияси билан бирга қўлланганида тромбоэмболик бузилишлар хавфи ошади.
Тез-тез эмас: инсульт.
Умумий бузилишлар ва юборилиш жойларидаги бузилишлар
Жуда тез-тез: тамоксифенни антиэстроген таъсири билан қисман боғлиқ қуйилишлар, чарчоқ.
Кам ҳолларда: даволаш курси бошланишида тамоксифен билан даволашга жавобан суякларда ва шикастланган тўқима соҳасида оғриқ.
Жигар ва сафро йўллари томонидан бузилишлар
Тез-тез: жигар ферментлари даражасини ўзгариши, жигарда ёғ дистрофияси.
Тез-тез эмас: жигар циррози.
Жуда кам ҳолларда: холестаз, гепатит, сариқлик, гепатоцеллюляр некроз, гепатоцеллюляр шикастланишлар, оғир жигар етишмовчилиги. Жигарнинг айрим оғирроқ шикастланишлари ҳоллари ўлим билан якун топган.
Жинсий органлар ва кўкрак бези томонидан бузилишлар
Жуда тез-тез: қиндан ажралмалар, пременопаузадаги аёлларда ҳайз циклининг то ҳайз сўндирилишигача бўлган бузилиши, қиндан қон кетишлар.
Тез-тез: вульва қичишиши, бачадон миомасини катталашиши, пролифератив эндометриал ўзгаришлар (эндометрияда янги ўсмалар, эндометрияда гиперплазия ва полиплар ҳамда кам ҳолда эндометриоз).
Тез-тез эмас: эндометрия раки.
Замонавий маълумотлар тамоксифен билан даволаш давомийлиги узайиб бориши билан эндометрия раки ривожланиши хавфи тамоксифенни қабул қилмаётган аёлларга нисбатан 2–4 марта ошиши ҳақида далолат беради.
Кам ҳолларда: тухумдон кисталари, бачадон саркомаси (асосан хавфли аралаш мюллер ўсмалари), вагинал полиплар.
Туғма, оилавий ва ирсий бузилишлар
Кам ҳолларда: кечки тери порфирияси.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
- Препаратнинг таъсир этувчи моддасига ёки ҳар қандай ёрдамчи моддаларига маълум юқори сезувчанлик.
- Болалар ва ўсмирлар.
- Ҳомиладорлик.
- Эмизиш.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Тамоксифен билан даволаш вақтида гормонал препаратларни ва хусусан эстрогенни сақлайдиган препаратларни (масалан орал контрацептивларни) қўллашга йўл қўйилмайди, чунки препаратлар самарадорлигини ўзаро кучсизлантирилиши юз бериши мумкин.
Тамоксифен ва летрозол ароматазаси ингибиторини биргаликда қўлланилганида охиргисининг плазма концентрациялари 37% га пасайган. Адъювант даволаш сифатида тамоксифенни ароматаза ингибитори билан комбинацияда қўллашда тамоксифен билан монотерапияга таққосланганда самарадорлик ошиши аниқланмаган.
Тамоксифен билан даволаш фонида антиагрегант препаратларини қўллаш мумкин эмас, чунки бу эҳтимол қилинган тромбоцитопеник фазасида қон кетиши ривожланиши хавфини ошириши мумкин.
Тамоксифенни кумарин қатори антикоагулянтлари билан бир вақтда қўлланилиши қон ивиши кўрсаткичларининг ўзгаришини (протромбин вақти узайишини) келтириб чиқариши мумкин. Шу сабабли бундай препаратларни биргаликда қўлланилганида қон ивиши кўрсаткичларини (айниқса даволашни бошланишида) синчковлик билан назорат қилиш зарур.
Тамоксифен билан даволаш фонида тромбоэмболик ҳолатлар, шу жумладан чуқур веналар тромбози ва ўпка томирларининг тромбоэмболияси юз беришининг тез-тезлиги ошиши ҳақида маълумотлар мавжуд. Ушбу ҳолатларни юз бериш тез-тезлиги кимё терапияси бирга қўлланилиши фонида ошади.
Тамоксифен ва унинг асосий метаболитлари Р450 цитохроми тизими оксидазаларининг кучли ингибиторлари ҳисобланади. Тамоксифенни ушбу изоферментлар билан фаоллаштириладиган бошқа цитотоксик препаратлар (масалан, циклофосфамид) метаболизмига ва чиқарилишига таъсири аниқланмаган.
Маълумки, одам организмида тамоксифен метаболизмининг асосий йўли CYP3A4 изоферменти билан катализация қилинадиган деметиллашдир. Адабиётларда кўрсатилган маълумотларга кўра, CYP3A4 индукторлари (масалан, рифампицин) билан фармакокинетик ўзаро таъсир қон плазмасида тамоксифен даражасини пасайтиради. Мазкур кузатувнинг клиник аҳамияти ноаниқ.
Адабиётларда CYP2D6 ингибиторлари билан фармакокинетик ўзаро таъсир натижасида эндоксифенни (тамоксифеннинг энг фаол метаболитларидан бирини) плазма концентрацияси 65–75% га пасайиши ҳақидаги маълумотлар келтирилган. Бир қатор тадқиқотлар давомида серотонинни қайта қамраб олувчи селектив ингибиторлари гуруҳидаги айрим антидепрессантлар (масалан, пароксетин) билан бир вақтда буюрилганида тамоксифен самарадорлигини пасайиши аниқланган. CYP2D6 кучли ингибиторлари (пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакалцетилибупропион каби) билан буюрилганида тамоксифен самарадорлигини пасайишини истисно қилиш мумкин эмаслиги туфайли, уларни биргаликда буюрилишидан имкон қадар тийилиш лозим («Махсус кўрсатмалар» ва «Фармакокинетикаси» бўлимларига қаранг).
Болалар ва ўсмирлар
Дориларнинг ўзаро таъсирига оид тадқиқотлар фақат катталар иштирокида ўтказилган.
Махсус кўрсатмалар
Оғир тромбоцитопения, лейкопения ёки гиперкальциемияда хавф ва фойдани индивидуал баҳолаш, шунингдек тиббий назорат талаб қилинади.
Тамоксифен билан даволаш вақтида қон кўрсаткичларини (айниқса тромбоцитларни), жигар фаолиятини ва кальцийнинг зардобдаги даражасини мунтазам равишда текшириб бориш зарур. Шунингдек триглицеридлар даражасини назорат қилиш ҳам мақсадга мувофиқ.
Тамоксифен билан даволаш фонида эндометрия раки ва бачадон саркомаси (асосан хавфли аралаш мюллер ўсмалари) ривожланишининг юқори хавфи туфайли, менопаузадан кейинги даврда қиндан барча қон кетишлар, шунингдек пременопаузада номунтазам ҳайз қон кетишларининг келиб чиқиши табиатини аниқлаштириш талаб қилинади.
Асосий ривожланиш механизми номаълум бўлиб, у тамоксифеннинг эстрогенга ўхшаш таъсири билан боғлиқ бўлиши мумкин.
Илгари бачадони олиб ташланмаган пациентлар ҳар йили эндометрияда ўзгаришлар ривожланишига доир гинекология кўригидан ўтишлари керак. Ўсмали метастазалари бўлган пациентларда такрорий кўриклар даврини шифокор белгилайди.
Кўкрак бези раки юзасидан тамоксифенни қабул қилаётган пременопаузадаги аёлларда мазкур препарат ҳайзни сўндиришга қодир («Ножўя таъсирлари» бўлимига қаранг).
Тамоксифен билан даволашдан олдин офтальмологик текширувдан ўтказиш лозим. Агар тамоксифен билан даволаш вақтида кўришни бузилишлари (катаракта ва ретинопатия) юзага келса, дарҳол офтальмологик текширувдан ўтказиш зарур, чунки эрта босқичда аниқланган айрим бузилишлар даволаш тўхтатилганида бартараф бўлиши мумкин.
Клиник тадқиқотларда тамоксифен билан даволаш фонида бошқа органларда (эндометриядан ва контралатерал кўкрак безидан ташқарида) локаллашган ҳолда бирламчи ўсмалар ривожланишининг алоҳида ҳоллари тўғрисида хабар берилган. Препаратни қўллаш билан сабаб боғланиши аниқланмаган, шу сабабли ушбу маълумотларнинг клиник аҳамияти аниқ эмас.
Кўкрак безини микрожарроҳлик йўли билан қайта тиклаш кейинга қолдирилганида тамоксифен тўқималарнинг кўчириб ўтказилган участкаларида микротомир асоратлари хавфини ошириши мумкин.
CYP2D6 изоферменти бўйича секин метаболизм қилувчиларда тамоксифеннинг энг муҳим фаол метаболитларидан бири бўлган эндоксифеннинг анча паст плазма концентрациялари кузатилади («Фармакокинетикаси» бўлимига қаранг).
CYP2D6 ингибиторларини бир вақтда буюрилиши эндоксифеннинг фаол метаболити концентрациясини пасайишига олиб келиши мумкин. Шу сабабли тамоксифен билан даволаш ўтказилаётганда CYP2D6 кучли ингибиторларини (какпароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакалцетили бупропион каби ингибиторларни) бир вақтда буюрилишидан имкон қадар тийилиш лозим.
Тамоксифен допинг-тестларда мусбат натижаларни бериши мумкин. Тамоксифенни допинг препарат сифатида қўлланилганида саломатлик учун салбий таъсирни истисно қилиш, шунингдек оқибатларни олдиндан билиш мумкин эмас.
Болалар ва ўсмирлар
Болаларга таъсири ҳақида «Фармакодинамикаси» бўлимига қаранг.
Препарат лактозани сақлайди. Галактоза таъсирини кўтара олмаслик, лактаз етишмовчилиги ёки глюкоза-галактозани мальабсорбцияси синдроми каби кам учрайдиган ирсий патологияли пациентлар мазкур препаратни қабул қилмасликлари керак.
Ҳомиладорлик ва эмизиш
Тамоксифенни ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш тажрибаси етарли эмас. Аёллар томонидан тамоксифен қабул қилинганидан кейин ўз-ўзидан юз берадиган бола ташлашлар, туғма нуқсонлар ва ҳомилани нобуд бўлиши ҳақида кам сонли хабарлар олинганлигига қарамай сабаб боғлиқлиги тасдиқланмаган. Тамоксифенни ҳомиладорлик вақтида қўллаш мумкин эмас. Препаратни қўллаш бошланишидан олдин ҳомиладорлик мавжудлигини истисно қилиш зарур.
Тамоксифен билан даволаш вақтида аёллар ҳомиладор бўлишдан сақланиши лозим.
Агар тамоксифен билан даволаш фонида ёки даволаш тугаганидан кейин икки ой давомида ҳомиладорлик юз берса, аёллар ҳомила учун хавф эҳтимоли борлиги ҳақида билишлари керак.
Тамоксифен билан даволаш вақтида ва даволаш тугаганидан кейин яна икки ой давомида аёллар ишончли ногормонал контрацепция усулларини қўллашлари керак («Дориларнинг ўзаро таъсири» бўлимига қаранг).
Тамоксифен суткада икки марта 20 мг дозада лактацияни сўндиради. Лактация ҳатто даволаш тўхтатилганидан кейин ҳам тикланмайди. Бундан ташқари, тамоксифен кўкрак сутига сингиб ўтиши номаълум. Шу сабабли лактация даврида тамоксифенни қўллаш мумкин эмас. Агар тамоксифенни қўллаш зарурати мавжуд бўлса, эмизишни тўхтатиш керак.
Пременопаузада бўлган аёлларда тамоксифен ҳайзни сўндириши мумкин.
Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири
Таъсир қилиш эҳтимоли кам. Шунга қарамай, тамоксифен билан даволаш фонида чарчоқ, онгнинг хиралашуви ва кўришни бузилиши ҳақида хабар берилган. Бундай симптомлари бўлган пациентлар транспорт воситаларини бошқаришда ва механизмлар билан ишлашда эҳтиёткорликка риоя қилишлари керак.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Одамда дозани ошириб юборилиши ҳақида жуда кам маълум. Суткада 160 мг/м2 ва ундан юқори дозалари қўлланилганида ЭКГ да ўзгаришлар (QT интервалини узайиши) кузатилган, суткада 300 мг/м2 дозаси қўлланилганида эса нейротоксиклик (тремор, гиперрефлексия, қадам ташлашнинг нобарқарорлиги ва бош айланиши) юзага келган.
Дозани ошириб юборилиши назарий жиҳатдан антиэстроген ножўя таъсирларнинг кучайишини келтириб чиқариши мумкин. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар дозани оғир даражада (даволаш дозасига нисбатан 100-200 марта) ошириб юборилиши шунингдек эстроген таъсирларни келтириб чиқариши мумкинлигини кўрсатади. Махсус антидотлар мавжуд эмас, даволаш симптоматик бўлиши керак.
Чиқарилиш шакли
ПВХ/ПВДХ/алюминийли фольгадан тайёрланган блистерда 10 та таблетка жойланган. Картон қутида қўллаш бўйича йўриқнома билан бирга 3 блистер жойланади.
Сақлаш шароити
30°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати
3 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.