ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

РИБОМУСТИН

RIBOMUSTIN

Препаратнинг савдо номи: Рибомустин

Таъсир этувчи модда (ХПН): бендамустин (bendamustine)

Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат тайёрлаш учун кукун.

Таркиби:

1 флакон қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: бендамустиин гидрохлориди 25 мг/ 100 мг.

ёрдамчи моддалар: маннитол.

Таърифи: лиофилизация қилинган оқ рангли, микрокристалл кукун.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларгша қарши препарат, алкилловчи восита.

АТХ коди: L01AA09.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Бендамустин гидрохлориди бифункционал алкилловчи фаолликка эга бўлган ўсмаларга қарши препарат ҳисобланади. Бендамустин гидрохлоридининг ўсмаларга қарши ва цитотоксик таъсири асосан алкилланиш оқибатида ДНК нинг бир занжирли ва икки занжирли молекулаларининг кесишган тикилишларини ҳосил бўлиши билан боғлиқ.

Бунинг оқибатида ДНК нинг матрица функцияси, унинг синтези ва тикланиши бузилади.

Шунингдек бендамустинни қўшимча антиметаболик хусусиятларга (пурин аналогининг самарасига) эга эканлиги хақида хам маълумотлар бор. Бендамустин гидрохлоридининг антинеопластик самараси in vitro шароитида турли хавфли хужайралар линияларидаги (сут бези раки, ўпканинг майда хужайрали бўлмаган ва майда хужайрали раки, тухумдонлар раки ва лейкознинг турли кўринишлари), ва in vivo шароитларда ўсмаларнинг сичқонлар, каламушлар ва одамдаги турли экспериментал  моделларидаги (меланома, сут безининг раки, саркома, лимфома, лейкоз ва ўпканинг майдахужайрали раки) кўп сонли тадқиқотларда тасдиқланган.

Бендамустин гидрохлориди бошқа алкилловчи препаратлардаги шундай хусусиятидан фарқ қилувчи одам ўсмаларининг хужайра линияларида самарадорликка эга бўлган. Таъсир қилувчи модда резистентликнинг турли механизмлари билан одам ўсмаларлининг хужайра линияларида, камида қисман ДНК билан нисбатан барқарор ўзаро таъсири оқибатида жуда паст ёки мавжуд бўлмаган кесишган резистентликка эга бўлган. Бундан ташқари, клиник тадқиқотлар бендамустинни антрациклинлар, алкилловчи препаратлар ва ритуксимаб билан тўлиқ кесишган резистентлиги йўқлигини кўрсатади. Бироқ, бахолашдан ўтган пациентларнинг сони кўп эмас.

Сурункали лимфоцитар лейкоз.

Сурункали лимфоцитар лейкозда қўллашга кўрсатма бендамустин ва хлорамбуцилни қиёслаш ўтказилган ягона очиқ тадқиқот натижалари билан тасдиқланади,. Проспектив, кўп марказли, рандомизация тадқиқотга сурункали лимфоцитар лейкози (Бинет бўйича В ва С босқичлари) бўлган, илгари даволанмаган 319 нафар пациент киритилган. Бендамустин гидрохлоридини 100 мг/м² дозада вена ичига биринчи қатор даволаш воситаси сифатида 1 ва 2 кунлари (BEN) хлорамбуцил 0,8 мг/кг 1 ва 15 куни (CLB) иккала гуруҳларда 6 цикллар давомида қиёсланган. Пациентлар ўсманинг лизиси синдромини олдини олиш учун аллопуринол қабул қилганлар.

BEN қабул қилган пациентлар, CLB қабул қилган пациентлар билан солиштирганда, ривожланиб боришсиз яшаб қолишнинг аҳамиятли давомлироқ медианасини намойиш қилганлар (21,5 ва 8,3 ойлар, р ≤ 0,0001 охирги назорат кузатувда). Умумий яшаб қолиш бўйича фарқлар статистик аҳамиятли даражага эришмаган (медианага эришилмаган). Ремиссия медианасининг давомийлиги BEN гуруҳида 19 ойни ва CLB гуруҳида 6 ойни ташкил қилган (р ≤ 0,0001).

Иккала гуруҳдаги хавфсизликни бахолашда характери ва тез-тезлиги нуқтаи назардан хеч қандай кутилмаган ножўя самаралар аниқланмаган. BEN нинг дозаси 34% пациентларда пасайтирилган. 3,9% пациентларда Аллергик реакциялар ривожланиши туфайли, BEN билан даволаш тўхтатилган.

Индолент ноходжкин лимфомалар.

Индолент ноходжкин лимфомаларда қўллашга кўрсатмалар икки назорат қилинмайдиган тадқиқотлари II фазасининг натижаларига асосланган. Моно- ва мажмуавий даволаш кўринишида қўлланган ритуксимабга резистент индолент ноходжкин лимфомалари бўлган 100 нафар пациентлар пилотли проспектив кўпмарказли очиқ тадқиқотда BEN билан даволанганлар. Олдинги химио- ёки биотерпаия курсларининг медианаси 3 ни ташкил қилган. Ритуксимабни қўллаш билан курслар миқдорининг медианаси илгари 2 га тенг бўлган.  Пациентларда ритуксимаб билан даволашга жавоб бўлмаган ёки уларда 6 ой давомида касаллик ривожланиб борган. BENнинг дозаси 1 ва 2 кунлари камида 6 цикл давомида вена ичига 120 мг/м² ни ташкил қилган. Даволаш давомийлиги пациентнинг жавоб реакцияси (6 режалаштирилган цикл) га боғлиқ бўлган. Жавоб реакциясининг умумий даражаси 75% ни, шу жумладан мустақил баҳоловчи комитетнинг бахосига биноан 17% пациентда тўлиқ жавоб реакцияси (ТЖ) ва 58% пациентда қисман жавоб кузатилган. Ремиссия давомийлигининг медианаси 40 ҳафтани ташкил қилган. Умуман олганда, BEN ушбу доза ва ушбу даволаш тартибида пациентлар томонидан яхши ўзлаштирила олинишини намойиш қилган.

Қўллашга бўлган бу кўрсатма шунингдек бошқа 77 нафар пациентлар иштирокидаги проспектив кўп марказли, очиқ тадқиқотда ҳам тасдиқланган. Пациентлар популяцияси анча гетероген бўлган: моно- ва мажмуавий терапия кўринишида қўлланган ритуксимабга резистент  индолентли ёки трансформацияланган В-хужайрали ноходжкин лимфомалар. Бу пациентларда ритуксимаб билан даволашга жавоб бўлмаган ёки уларда 6 ой давомида касалликни ривожланиши ёки илгари ритуксимаб билан даволашга нисбатан нохуш реакциялар кузатилган. Химио- ёки биотерапиянинг илгариги курсларининг медианаси 3 ни ташкил қилган. Ритуксимабни қўллаш билан курслар медианаси илгари 2 га тенг бўлган. Жавобнинг умумий тез-тезлиги 76% ни, ремиссия давомийлигининг медианаси – 5 ойни ташкил қилган ([95%  ИИ 22.1, 43.1]).

Кўпсонли миелома

Проспектив кўп марказли рандомизацияланган очиқ тадқиқотда авж олиб борувчи кўп сонли миеломаси (Дьюри-Сальмон бўйича авж олиб бориши билан II босқич ёки III босқич) бўлган 131 нафар пациент иштирок этган. Бендамустин гидрохлориди преднизон билан бирга биринчи йўналиш даволаш (ВР – бендамустин + преднизон) мелфалан ва преднизон тартиби (МР – мелфалан + преднизон) билан қиёсланган. Тадқиқотга киритишда трансплантация учун мезонларга мувофиқлик хам, специфик йўлдош касалликларни мавжудлиги хам ҳисобга олинмаган. Бендамустин гидрохлоридининг дозаси 150 мг/м² вена ичига 1 ва 2 куни ёки 15 мг/м² мелфалан вена ичига 1 куни преднизон билан мажмуада ташкил қилган. Даволаш давомийлиги пациентнинг жавоб реакциясига боғлиқ бўлган, ВР гуруҳида ўртача 6,8 ва МР гуруҳида 8,7 циклларни ташкил қилган. ВР қабул қилган (15 ой давомида қабул қилган [95% ДИ 12-21]) пациентлар МР ни қиёсий равишда (12 ой давомида қабул қилган [96% ДИ 10-14]) пациентларга нисбатан касаллик авж олмаган ҳолда, яшаб қолиш кўрсаткичининг анча узоқроқ медианасини намойиш этган (р=0,0566). Даволаш муваффақиятсиз бўлган давргача бўлган вақт медианаси ВР гуруҳида 14 ойни ва МР гуруҳида 9 ойни ташкил қилган. Ремиссия давомийлиги ВР гуруҳида 18 ойни ва МР гуруҳида 12 ойни ташкил қилган. Умумий яшаб қолишдаги фарқлар статистик аҳамиятли даражага етмаган (ВР гуруҳида 35 ой ва МР гуруҳида 33 ой). Иккала гуруҳдаги ўзлаштириш препаратларнинг хавфсизлигини аниқланган профилиги мувофиқ келган, бунда дозани пасайтириш ҳолати кўпроқ ВР гуруҳида кузатилган.

Фармакокинетикаси

Тақсимланиши

Бендамустин 12 субъектларга тана юзасига 120 мг/м² дозада бир марта вена ичига 30-минутли инфузиядан кейин элиминациясининг бета-фазаси (Т_1/2β) 28,2 минутни ташкил қилган. 30-минутли вена ичига инфузияда тақсимланиш хажми  19,31 л ни ташкил қилади, кейинги систематик юборишда ва мувозанат концентрациясига эришилганда 15,8 дан
20,5 л гачани ташкил қилади. Тизимли қон оқимида бендамустин плазма оқсиллари билан (> 95%), асосан альбумин билан фаол боғланади.

Бендамустинни плазма оқсиллари билан боғланиш қобилияти, 70 ёшдан катта пациентларда ва ўсмаларнинг кечки босқичларида қон плазмасидаги альбуминларнинг паст концентрациясида бузилмайди.

Метаболизми

Бендамустин гидрохлориди асосан жигарда метаболизмга учрайди. Бендамустин гидрохлоридининг организмдан чиқарилишини асосий йўли моногидрокси- ва дигидроксибендамустин ҳосил бўлиши билан унинг гидролизи ҳисобланади. Жигарда гамма-гидроксибендамустин (М3) ва N-десметидбендамустин (М4) ҳосил бўлишида  цитохром 450 CYP 1A2 изоферменти иштирок этади. Бендамустиннинг метаболизмини яна бир муҳим йўли – глутатион билан конъюгациясидир. In vitro шароитларда бендамустин CY 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 CYP 3A4 ни ингибиция қилмайди.

Элиминацияси ва экскрецияси

Препаратни 12 субъектга тана юзасига нисбатан 129 мг/м² дозада 30-минутли вена ичига инфузиясидан кейин умумий клиренсининг ўртача қиймати минутига 639,4 мл ни ташкил қилган. Препаратнинг юборилган дозасининг тахминан 20% буйрак орқали 24 соат давомида чиқарилган.

Буйрак орқали ўзгармаган бендамустин ва унинг метаболитларини миқдори камайиб бориш тартибида қуйдагича жойлашади: моногидрокси-бендамустин > бендамустин > дигидрокси-бендамустин > оксидланган метаболит > N-десметилбендамустин.

Сафро билан асосан қутбланган метаболитлари чиқарилади.

Турли гуруҳ пациентларидаги фармакокинетикаси

Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар: жигарни 30-70% ўсма билан шикастланишида ва жигар функциясини аҳамиятсиз бузилишида (зардобдаги билирубин <1,2 мг/дл) фармакокинетикаси максимал концентрацияси (С_max), максимал концентрацияга эришиш вақти (t_max), “концентрация-вақт” эгри чизиғи ости майдони (AUC), ярим чиқарилиш даври (T1/2в), тақсимланиш хажми ва чиқарилишига нисбатан жигар ва буйрак функцияси нормал бўлган пациентлардаги шундай кўрсаткичлардан аҳамиятли фарқ қилмаган. Бендамустиннинг AUC ва умумий клиренси билирубиннинг зардобдаги концентрациясига тескари пропорционал бўлган.

Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар: креатинин клиренси >10 мл/мин бўлган, шу жумладан диализда бўлган пациентлардаги фармакокинетик параметрлари, С_max, t_max, AUC, T_1/2в, тақсимланиш хажми ва чиқарилишига нисбатан, буйрак функцияси нормал бўлган пациентлардаги шундай кўрсаткичлардан аҳамиятли фарқ қилмаган.

Кекса пациентлар: 84 ёшдан ошган пациентлар бендамустиннинг фармакокинетикасини ўрганиш бўйича тадқиқотларга киритилмаган, 18 ёшдан катта ва 84 ёшда кичик шахсларда фармакокинетик параметрлар аҳамиятли фарқ қилмаган.

Фармакокинетикасида ирққа боғлиқ фарқлар аниқланмаган.

Қўлланилиши

• Сурункали лимфоцитар лейкоз (хлорамбуцилдан ташқари, бошқа химиопрепаратларга нисбатан биринчи линия воситаси сифатида даволашда қўллаш самарадорлиги аниқланмаган).
• Индолет ноходжкин лимфомани монотерапиясида, ритуксимабни киритиш билан даволаш фонида ёки тугатилганидан кейин 6 ой давомида ривожланиб бориши кузатилган пациентларда ва 1-нчи даволаш линия воситаси сифатида мажмуавий даволашда.
• Кўпсонли миеломани биринчи даволаш линия воситаси сифатида (Дьюри-Салмон бўйича авж олиб бориш билан II босқич ёки III босқич) 65 ёшдан катта пациентлар учун преднизолон билан мажмуада, уларга ўзак хужайраларни аутололгик трансплантация кўрсатилмаган ва уларда ташхис қўйиш вақтида талидомид ёки бортезомибни киритиш билан даволашни ишлатишга тўсқинлик қилувчи нейропатиянинг клиник кўринишлари мавжудлигида қўлланилади.

Қўллаш усули ва дозалари

30-60 минут давомидаги вена ичига инфузия учун қўлланади.

Инфузияни химиотерапия сохасида тажрибага эга бўлган шифокор-химиотерапевт назорати остида ўтказиш керак.

Суяк кўмигининг кучсиз функцияси химиотерапия таъсири остида гематологик токсикликни ошишига олиб келиши мумкин.

Агар лейкоцитлар ва/ёки тромбоцитлар сони мувофиқ равишда <3000/мкл ёки <75000/мкл гача пасайган бўлса, даволашни бошлаш мумкин эмас.

Сурункали лимфоцитар лейкознинг монотерапияси

100 мг бендамустин гидрохлориди/м² тана юзасига 1 ва 2-чи кунлари; ҳар 4 ҳафтада буюрилади.

Ритуксимабга резистент индолент ноходжкин лимфомаларнинг монотерапиясида 120 мг бендамустин гидрохлориди/м2 тана юзасига 1 ва 2-чи кунлари; ҳар 3 ҳафтада буюрилади.

Кўпсонли миелома

120-150 мг бендамустин гидрохлориди/м² тана юзасига 1 ва 2-чи кунлари: 60 мг преднизон/м² тана юзасига вена ичига ёки ичга 1-4 кунлари; ҳар 4 ҳафтада. Агар лейкоцитлар ва/ёки тромбоцитлар сони мувофиқ равишда <3000/мкл ёки <75000/мкл гача бўлса, даволашни тўхтатиш ёки кечиктириш керак. Даволашни лейкоцитлар сони
>4000 мкл ва тромбоцитлар сони >100000 мкл бўлганда давом эттириш керак.

Лейкоцитлар ва тромбоцитларнинг минимал сонига 3-5 ҳафта ўтгандан кейин тикланиш билан 14-20 кун ўтгач эришилади. Даволаш орасидаги танаффусларда қон кўрсаткичларининг жиддий назорати кўрсатилган.

Ногематологик токсикликда дозани пасайтириш олдинги циклдаги умумий токсиклигининг мезонлар шкаласи (СТС) бўйича оғирлик даражасига асосланиши керак.

СТС бўйича 3 даражали токсикликда дозани 50% га пасайтириш тавсия этилади. СТС бўйича токсикликни 4 даражасида даволашни тўхтатиш тавсия этилади.

Агар пациентга дозани модификация қилиш керак бўлса, индивидуал равишда танланган дозани мувофиқ даволаш циклининг 1 ва 2 кунларида юбориш керак.

Жигар функциясини бузилишлари бўлган пациентларда қўллаш

Фармакокинетик маълумотлар асосида, жигар функцияси нормал бўлган пациентларда (қон зардобидаги билирубиннинг концентрацияси ≤ 1,2 мг/дл) дозага тузатиш киритишнинг зарурати йўқ. Енгил даражали жигар етишмовчилигида эхтиёткорлик билан қўллаш керак. Жигар функциясини ўртача бузилишида (зардоб билирубини 1,2-3,0 мг/дл) дозани 30% га пасайтириш тавсия этилади. Жигар функциясини оғир бузилиши (зардоб билирубини ≥ 3,0 мг/дл) бўлган пациентлар хақида маълумотлар йўқ.

Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар

Фармакокинетик маълумотлар асосида креатинин клиренси ≥ 10 мл/мин бўлган пациентларда дозага тузатиш киритишга зарурат йўқ. Буйрак функциясини оғир бузилиши бўлган пациентларда препаратни қўллаш бўйича маълумотлар чекланган.

Болалар

Рибомустинни болалар ва ўсмирларда қўллаш тажрибаси йўқ.

Кекса ёшли пациентлар

Кекса ёшли пациентларда дозага тузатиш киритишни талаб этилиши хақида маълумотлар

йўқ.

Инфузия учун эритма тайёрлаш бўйича тавсиялар

1. Эритиш

Флакон ичидаги 25 мг кукун 10 мл инъекция учун сувда эритилади ва тўлиқ эригунича чайқатилади.

Флакон ичидаги 100 мг кукун 40 мл инъекция учун сувда эритилади ва тўлиқ эригунича чайқатилади.

Олинган рангсиз тиниқ концентрат 2,5 мг/мл бендамустин сақлайди.

2. Суюлтириш

5-10 минутлик экспозициядан кейин Рибомустиннинг керакди дозаси инфузия учун 0,9% ли натрий хлоридининг 500 мл эритмасида эритилади. Рибомустинни натрий хлоридининг 0,9% ли эритмасида суюлтириш керак ва бу мақсадда инъекция учун бошқа эритмаларни қўллаш мумкин эмас.

3.Юбориш

Эритмани 30-60 минут давомида вена ичига инфузия йўли билан юбориш керак.

Флаконлар фақат бир марта ишлатиш учун мўлжалланган.

Ҳар қандай ишлатилмаган препарат ёки чиқинди махсулотлари махаллий талабларга мувофиқ утилизация қилиниши керак.

Ножўя таъсирлари

Бендамустин гидрохлоридини қўллаганда кузатиладиган энг тарқалган нохуш реакциялар гематологик нохуш реакциялар (лейкопения, тромбоцитопения), тери токсиклиги (аллергик реакциялар), тизимли симптомлар (иситма), меъда-ичак бузилишлари (кўнгил айниши, қусиш) кўринишида номаоён бўлади.

Қуйдаги жадвалда клиник тадқиқотлар давомида бендамустин гидрохлоридини қўллаганда олинган маълумотлар берилган.

НУ = аниқланмаган

Бендамустинни аллопуринол билан ёки аллопуринол ва ритуксимаб билан мажмуада қабул қилган пациентларда, Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз ҳоллари аниқланган.

CD4/CD8 нисбати пасайиши мумкин. Лимфоцитлдар сонини пасайиши аниқланган. Иммуносупрессияси бўлган пациентларда инфекциялар (масалан, ўраб олувчи герпес) хавфи ошиши мумкин.

Тасодифий экстраваскуляр (қон томиридан ташқарига) юборишдан кейин некроз ва токсик эпидермал некролиз, ўсма лизисининг синдроми ва анафилаксия ҳолатлари хақида хабар берилган.

Иккиламчи ўсмалар, шу жумладан миелодиспластик синдром, миелопролифератив бузилишлар, ўткир миелоид лейкоз ва бронхиал карцинома хақида маълумотлар олинган. Рибомустин препарати билан даволаш билан алоқаси аниқланмаган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• Фаол моддага ёки ёрдамчи компоентлардан биронтасига ўта юқори сезувчанлик ёки уларни ўзлаштиролмаслик;
• Хомиладорлик ва лактация
• Оғир жигар етишмовчилиги (зардобдаги билирубин ≥ 3,0 мг/дл);
• Сариқлик;
• Лейкоцитлар сони 3000/мкл дан кам ва/ёки тромбоцитлар сони 75000*мкл дан кам бўлганида;
• Даволашни бошлашдан камида 30 кун илгариги хирургик аралашув;
• Инфекциялар, айниқса лейкоцитопения билан бирга кечувчи инфекциялар;
• Сариқ иситмани олдини олиш учун вакцинацияда қўллаш мумкмн эмас.

Эҳтиёткорлик билан

Енгил жигар етишмовчилигида, буйрак функциясини бузилишларида эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Анамнезида жиддий кардиологик касалликлари (миокард инфаркти, ишемия, аритмия эпизодлари) бўлган пациентлар Рибомустин билан даволаш жараёнида сув-электролит балансини, айниқса калийни синчиков мониторингига муҳтождирлар.

Дориларнинг ўзаро таъсири

In vivo шароитларда дориларнинг ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлари ўтказилмаган.

Рибомустин препарати бошқа миелосупрессив препаратлар билан бирга ишлатилганида Рибомустин препарати ва/ёки бошқа суяк кўмигига таъсир кўрсатувчи ёндош препаратларнинг таъсири кучайиши мумкин. Умумий соматик статусни пасайтирувчи ва суяк кўмиги функциясини издан чиқарувчи ҳар қандай даволаш, Рибомустиннинг токсиклигини кучайтиради.

Рибомустинни циклоспорин ёки такролимус билан мажмуаси лимфопролиферация хавфи билан кечувчи хаддан зиёд иммуносупрессияни чақириши мумкин.

Бошқа цитостатиклар каби бендамустин ҳам, антителолар ишлаб чиқарилишини сусайтириб, бу вакцинацияда инфекция хавфини оширади ўлим билан якунланишига олиб келиши мумкин. Бундай хавф асосий касаллик фонида олдиндан иммуносупрессияси бўлган пациентларда юқори бўлади. Бендамустиннинг фаол метаболитлари, гамма-гидроксибендамустин (М3) ва N-десметил-бендамустин (М4) Р450 CYP1A2 изоферментининг таъсири остида ҳосил бўлади. CYP1A2 ингибиторлари (масалан, флувоксамин, ципрофлоксацин) бендамустиннинг концентрациясини потенциал ошириши ва қон плазмасида фаол метаболитларининг концентрациясини камайтириши мумкин.

Махсус кўрсатмалар

Рибомустин билан даволашни ўсмаларга қарши препаратлар билан даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор назорати остида ўтказиш керак.

Миелосупрессия

Бендамустин гидрохлоридини қабул қилаётган пациентларда миелосупрессия ривожланиши мумкин. Даволаш оқибатида миелосупрессия ривожланганда, лейкоцитлар, тромбоцитлар, нейтрофиллар сонини ва гемоглобинни ҳафтада камида бир марта текшириш керак. Даволашнинг навбатдаги циклини бошлаш олдидан қуйидаги параметрлар тавсия этилади: лейкоцитлар ва/ёки тромбоцитлар сони мувофиқ равишда ≥ 4000/мкл ва ≥ 100000/мкл.

Инфекциялар

Инфекциялар, шу жумладан пневмония ва сепсисни ривожланиши хақида хабар берилган. Кам ҳолларда улар госпитализацияга, септик шокка ва ўлим билан якунланишга олиб келган. Нейтропенияси ва/ёки лимфопенияси бўлган пациентлар бендамустин гидрохлоридини қабул қилганларидан кейин инфекцияларга кўпроқ дучор бўладилар. Миелосупрессияси бўлган пациентлар бендамустин гидрохлоридини қабул қилгандан кейин, инфекция симптомлари ва белгилари, шу жумладан иситма ёки нафас тизими томонидан симптомлар ривожланганда шифокор билан маслахатлашишлари керак.

Тери реакциялари

Турли тери реакциялари, тошма, токсик тери реакциялар ва буллез экзантемани ривожланиши тўғрисида хабар берилган. Айрим реакциялар бендамустин гидрохлориди бошқа ўсмаларга қарши препаратлар билан мажмуада қўлланганда пайдо бўлган, лекин аниқ боғлиқлик аниқланмаган. Тери реакциялари ривожланганида даволашни давом эттириш фонида улар авж олиб бориши ва кучайиши мумкин. Оғир тери реакцияларида, бендамустин гидрохлоридига гумон қилинганда  даволашни тўхтатиш керак.

Юрак томонидан бузилишлар

Бендамустин гидрохлориди билан даволашда қонда калийнинг концентрациясини синчиклаб назорат қилиш ва К+ ≤3,5 мЭкв/л бўлганда калий қўшимчаларини қўллаш керак. Шунингдек ЭКГ мониторингини ўтказиш лозим.

Кўнгил айниши, қусиш

Кўнгил айниши ва қусишни симптоматик даволаш учун қусишга қарши воситалдарни қўллаш мумкин.

Ўсманинг лизиси синдроми

Клиник тадқиқотлар давомида Рибомустин препарати билан даволашда пациентларда ўсманинг лизиси синдроми аниқланган. Кўпинча у Рибомустин препаратининг биринчи дозаси юборилганидан кейин 48 соат давомида бошланади ва аралашувлар бўлмаганида ўткир буйрак етишмовчилиги ва ўлимга олиб келиши мумкин. Олдини олиш чоралари гидратациянинг нормал даражасини тутиб туриш, қоннинг биохимик кўрсаткичларини, айниқса калий ва сийдик кислотасини синчков назоратни ўз ичига олади. Рибомустин препарати билан даволашни биринчи 1-2 ҳафтасида аллопуринолни қўллаш мумкин, лекин мажбурий эмас. Лекин, бендамустин ва аллопуринол бир вақтда қўлланганида Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз ривожланишини бир неча ҳоллари аниқланган.

Анафилаксия

Клиник тадқиқотларда бендамустин гидрохлоридига кўпинча инфузион реакциялар ангиқланган. Симптомлар, одатда, енгил характерга эга ва иситма, эт увишиши, қичишиш ва тошмани ўз ичига олади. Кам ҳолларда оғир анафилактик ва анафилактоид реакциялар ривожланиши мумкин. Пациентлардан даволашнинг биринчи циклидан кейин инфузион реакцияларга ишора қилувчи симптомлар борлиги тўғрисида сўраш керак. Кейинги циклларда илгари инфузион реакциялар ривожланган пациентларда, оғир реакцияларни, олдини олишни шу жумладан антигистамин, исситмани туширувчи воситалар ва кортикостероидларни қўллаш масаласини кўриш керак.

Аллергик реакцияларнинг 3 ва ундан оғирроқ даражадаги пациентларда, даволаш одатда қийта тикланмайди.

Контрацепция

Бендамустин гидрохлориди тератоген ва мутаген таъсирга эга.

Даволаш давомида аёллар контрацепциядан фойдаланишлари керак. Эркаклар хам даволаш давомида ва даволаш тугаганидан кейин 5 ой давомида химояланишлари керак. Мумкин бўлган қайтмас бепуштлик туфайли, бендамустин гидрохлориди билан даволаш бошлангунича спермани консервация қилиш хақидаги масалани кўриб чиқиш керак.

Экстравазация (Қон-томиридан ташқарига юбориш)

Экстравазал инъекцияларни дархол тўхтатиш керак. Аспирациядан кейин игнани чиқариб олиш керак. Сўнгра тўқиманинг шикастланган сохасини совутиш керак. Шундан кейин қўлни юқорига кўтарилган ҳолатга келтириш лозим. Қўшимча даволашнинг, маслалан, кортикостероидлар билан даволаш самарадорлиги исботланмаган.

Хомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Хомиладорлик

Рибомустин препаратини хомиладор аёлларда қўллаш бўйича маълумотлар етарли эмас. Клиника олди тадқиқотларда бендамустин гидрохлориди эмбрио/фетолетал, тератоген ва генотоксик таъсирга эга бўлган. Рибомустин препаратини ўта зарурати бўлмаганда хомиладорлик вақтида қўлламаслик керак. Онани ҳомила учун хавф хақида огохлантириш керак. Агар ҳомиладорлик вақтида Рибомустин препарати билан даволаш мутлақо зарур ҳисобланса, ёки хомиладорлик даволаш вақтида юз берса, пациенткани туғилмаган бола учун хавфи хақида хабардор қилиш ва синчков мониторинг ўтказиш керак. Генетик маслахатни олиш имкониятини  кўриб чиқиш лозим.

Туғруқ ёшидаги аёллар/контрацепция

Туғруқ ёшидаги аёллар Рибомустин препарати билан даволашни бошлаш олдидан ва даволаш вақтида контрацепциянинг самарали усулларидан фойдаланишлари керак.

Эркаклар хам даволаш давомида ва даволаш тугаганидан кейин  6 ой давомида химояланишлари керак. Мумкин бўлган бепуштлик туфайли, бендамустин гидрохлориди билан даволашни бошлашдан олдин спермани консервация қилиш масаласини кўриб чиқиш керак.

Эмизиш

Бендамустинни кўкрак сутига ўта олиш хусусияти маълум эмас, шунинг учун эмизиш даврида Рибомустин билан даволаш мумкин эмас. Рибомустин препарати билан даволаш вақтида эмизишни тўхтатиш керак.

Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Рибомустин препаратини транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Лекин, препарат билан даволаш вақтида атаксия, периферик нейропатия, уйқучанлик аниқланган. Пациентлар, агар уларда бундай кўринишлар аниқланса, транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлашдан сақланишлари керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати тугаганидан сўнг ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Ҳар 3 ҳафтада Рибомустинни бир марталик 30 минутлик инфузияси қўлланганидан кейин максимал ўзлаштирилувчи доза (МЎД) 280 мг/м² ни ташкил қилган. Бунда 2-чи даражали СТС бўйича юрак томонидан нохуш кўринишлар кузатилган, улар ЭКГ даги ишемик ўзгаришлар билан бир ҳил бўлган ва доза билан боғлиқ сифатида бахоланган. Ҳар ҳафтада 1 ва 2-чи кунлари Рибомустин препаратининг 30 минутлик инфузиясининг кейинги тадқиқотларида МЎД 180 мг/м² ни ташкил қилган. Доза билан боғлиқ токсиклик 4-чи даражали тромбоцитопения кўринишида номоён бўлган. Бу даволаш тартибида юракка токсиклиги дозага боғлиқ деб ҳисобланмайди.

Специфик антидоти номаълум. Суяк кўмигининг трансплантациясини ва трансфузияни (тромбоцитлар, эритроцитар масса) ўтказиш ёки гематологик ножўя таъсирларини самарали назорат қилиш чоралари сифатида гематологик ўсиш омилларини қўллаш мумкин.

Бендамустин гидрохлориди ва унинг метаболитлари диализ йўли билан деярли чиқарилмайди

Чиқарилиш шакли

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат тайёрлаш учун кукун 25 мг ва 100 мг.

25 мг ли Доза: 55 мг дан лиофилизация қилинган кукун, фақат бир марта ишлатиш учун мўлжалланган резина тиқинли ва сиқилган олинувчи алюмин қалпоқчали 26 мл хажмли 1 турдаги жигарранг шиша флаконда. 1, 5, 10 ёки 20 флакондан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

100 мг ли Доза: 220 мг дан лиофилизация қилинган кукун, фақат бир марта ишлатиш учун мўлжалланган резина тиқинли ва сиқилган олинувчи алюмин қалпоқчали 60 мл хажмли 1 турдаги жигарранг шиша флаконда. 1 ёки 5 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

Сотувда ўрамларнинг хамма кўринишлари бўлмаслиги мумкин.

Сақлаш шароити

Ёруғликдан химояланган жойда, 25 С дан юқори бўлмаган хароратда.

Эритилган ва суюлтирилган дори препаратини сақлаш шароити юзасидан «Яроқлилик муддати” бўлимига қаранг.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Кукунни флакон очилганидан кейин дарҳол тайёрлаш керак.

Эритилган концентратни дархол 0,9% ли натрий хлориди эритмасида суюлтириш керак.

Инфузиялар учун эритма

Эритилган ва суюлтирилгандан кейин кимёвий ва физик барқарорлиги 35^оС/ 60%ОВ да 3,5 соат давомида ва 2-8^оС да полиэтилен пакетларда 2 кун давомида сақланади.

Микробиологик нуқтаи назардан, эритмани дархол ишлатиш керак, акс холда препаратни ишлатишгача бўлган муддати ва сақлаш шароитига жавобгарлик истеъмолчининг зиммасида бўлади.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича берилади.