ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА  ЙЎРИҚНОМА

ЭСМИЯ^®

ESMYA^®

Препаратнинг савдо номи: ЭСМИЯ^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): улипристал (ulipristal)

Дори шакли: таблеткалар

Таркиби:

Ҳар бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 5,00 мг улипристал ацетати;

ёрдамчи моддалар: микрокристалл целлюлоза, маннитол, тальк, натрий кроскармеллоза, магний стеарати.

Таърифи: думалоқ, икки ёқлама қавариқ, оқ ёки деярли оқ рангли, бир томонида «ES5» гравировкаси бўлган таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: жинсий гормонлар ва жинсий аъзолар тизимининг модуляторлари, прогестерон рецепторларининг модулятори.

АТХ коди: G03XB02.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Улипристал ацетати қисман тўқимадаги специфик антипрогестерон самара билан ифодаланиб, ичга қабул қилинганида прогестерон рецепторларининг фаол синтетик селектив модулятори ҳисобланади.

Эндометрий

Улипристал ацетати эндометрийга бевосита таъсир кўрсатади. Агар ҳайз кўриш цикли давомида препаратни 5 мг дозада ҳар куни қабул қилиш бошланса,  кўпчилик аёлларда (шу жумладан, миомаси бўлган пациентлар) навбатдаги ҳайз кўриш сақланиб қолади, кейингилари эса даволаш тўхтатилмагунича юз бермайди. Даволаш тугаганидан кейин ҳайз кўриш цикли (одатда 4 ҳафта давомида) қайта тикланади.

Эндометрийга бевосита таъсири препаратинг бу синфи учун эндометрийда PAEC (прогестерон рецепторларининг модулятори билан боғлиқ бўлган эндометрийдаги ўзгаришлар) деб номланувчи специфик гистологик ўзгаришларга олиб келади. Одатда, гистологик кўриниш строма ва эпителийнинг ўсишини асимметрияси билан бирга кечувчи фаол бўлмаган ва кучсиз пролеферацияловчи эпителийдан иборат бўлиб, бу эпителийга аралаш эстроген (митотик) ва прогестаген (секретор) таъсир билан безларни яққол кистоз кенгайишига олиб келади. Бундай ўзгаришлар 3 ой давомида улипристал ацетатини қабул қилган тахминан 60% аёл пациентларда аниқланган. Улар қайтувчан бўлиб, даволаш тўхтатилганидан кейин йўқолади. Бундай ўзгаришларнинг аниқланишига эндометрийнинг гиперплазияси деб нотўғри тарзда кўрилмаслиги керак.

Ҳайз кўришда қон кетишларининг оғир даражали шакллари бўлган бола туғиш ёшидаги тахминан 5% пациентларда эндометрийнинг қалинлиги 16 мм дан ошади. Улипристал ацетатини қабул қилаётган 10-15% пациентларда дастлабки 3 ойлик даволаниш давомида эндометрий қалинлашиши (> 16 мм) мумкин. Даволашнинг такрорий курсларида эндометрий қалинлашиши кам тез­тезликда (даволашнинг иккинчи курсидан кейин 4,9% ва тўртинчи курсидан кейин 3,5% пациентларда) кузатилган. Бу қалинлашиши даволаш тўхтатилганидан ва ҳайз кўришлар тикланганидан кейин йўқолади. Агар даволаш тўхтатилганидан ва ҳайз кўришлар тикланганидан кейин 3 ой давомида эндометрийнинг қалинлашиши сақланиб қолса, бошқа касалликларни истисно қилиш учун қўшимча текширишни ўтказиш керак.

Бачадон фибромиомаси

Улипристал ацетати хужайра пролиферациясини бостириш ва апоптоз индукцияси орқали бачадон ўлчамини кичрайтириб, унинг фибромиомасига бевосита таъсир қилади.

Гипофиз

Улипристал ацетатини ҳар куни 5 мг дозада қабул қилинганида кўпчилик пациентларда овуляцияни бостирилиши кузатилади, бу прогестерон концентрациясини тахминан
0,3 нг/мл даражасида тутиб турилишидан далолат беради.

Улипристал ацетати 5 мг дозада ҳар куни қабул қилинганида, фолликулостимулловчи гормонининг (ФСГ) даражаси қисман пасаяди, лекин кўпчилик пациентларда қон зардобида эстрадиолнинг концентрацияси ўртача фолликуляр босқич даражасида тутиб турилади ва плацебо гуруҳидагига мувофиқ келади.

Улипристал ацетати қон зардобида тироксин боғловчи глобулин (ТБГ), адренокортикотроп гормони (АКТГ) ва пролактиннинг концентрациясига таъсир қилмайди.

Клиник самарадорлиги ва хавфсизлиги

Операциядан олдинги даврда қўлланилиши:

Улипристал ацетатининг 5 мг ва 10 мг кунига 1 марта дозаларининг самарадорлиги III босқич 13 ҳафталик икки рандомизацияланган икки томонлама яширин тадқиқотларда баҳоланган, уларга бачадоннинг фиброз ўсмаси билан боғлиқ бўлган оғир даражали кўп ҳайз кўриш қон кетишлари бўлган пациентлар киритилган.

Плацебо билан солиштирганда, улипристал ацетатини олган пациентларда ҳайз кўришда қон кетишининг кўрсаткичларини пасайишидаги статистик аҳамиятли даражадаги фарқлар кузатилган, бу темир препаратлари билан монотерапия билан солиштирганда улипристал ацетати анемияни тезроқ ва самаралироқ мувофиқлаштиришни таъминган. Ҳайз кўриш қон йўқотилишини камайиши улипристал ацетати ва гонадотропин-рилизинг гормони агонисти (лейпрорелин) қабул қилган пациентлар гуруҳлари учун ўхшаш бўлган. Улипристал ацетати қабул қилган кўпчилик пациентларда қон кетиши даволашни биринчи ҳафтаси давомида тўхтаган.

Бундан ташқари, улипристал ацететини қабул қилган пациентларда МРТ натижаларига кўра миома ўлчамларини яққолроқ камайиши кузатилган.

Гистерэктомия ёки миомэктомия бажарилмаган пациентларда уч энг катта миомаларнинг ўлчамлари ультратовуш текширишлар (УТТ) ёрдамида даволаш курсининг охирида (13 ҳафта) ва кейинги кузатувни (даволашсиз) 25 ҳафтаси давомида баҳоланган. Аввалдан улипристал ацетатини қабул қилган пациентларда, кейинги кузатув даври давомида миома ўлчамларининг камайиши сақланган, лекин лейпрорелин қабул қилган пациентларда, миома ўлчамларини бироз тикланиши кузатилган.

1­жадвал: III босқич клиник тадқиқотларда самарадорликни баҳолашни бирламчи натижалари ва иккиламчи баҳолашнинг танланма натижалари.

^а) 1 тадқиқотда миоманинг умумий ҳажмини дастлабки қиймати билан солиштиргандаги ўзгариши МРТ усулида баҳоланган. 2 тадқиқотда уч энг катта миомаларнинг ўлчамлари УТТ ёрдамида аниқланган. Йўғон шрифт билан ажратилган қийматлар, улипристал ацетати ва назорат солиштирилганида аҳамиятли даражадаги фарқларни кўрсатади. Барча аниқланган фарқлар улипристал ацетати фойдасига бўлган.

Р қийматлари: ¹ = <0,001, ² = 0,037, ³= <0,002, ⁴ = <0,006.

Узоқ муддатли курсли қўлланилиши:

Улипристал ацетатнинг 5 мг ёки 10 мг ли бир марталик қайд қилинган дозаларининг узоқ муддатли самарадорлиги III босқичнинг икки тадқиқотида аниқланган, уларда бачадон фиброз ўсмаси билан боғлиқ ҳайз кўришда кучли қон кетиши бўлган пациентларда ўтказилган максимум тўрт 3 ойлик даволаш курслари баҳоланган. 3­тадқиқот улипристал ацетатни 10 мг дозада қўлланилиши баҳоланган очиқ тадқиқот бўлиб, унда ҳар 3 ойлик даволаш курсидан сўнг прогестин ёки плацебо билан 10 кун иккиланган яширин даволаш давом эттирилган. 4­тадқиқот улипристал ацетатни 5 мг ёки 10 мг дозада қўлланилиши баҳоланган икки рандомизирланган яширин клиник тадқиқотдир.

3­ ва 4­тадқиқотлар жараёнида бачадон миомаси симптомларини (масалан, бачадондан қон кетиши) назорат қилиш ва даволашнинг 2­ ва 4­ курсларидан кейин миома ўлчамларининг кичрайиши бўйича самарадорлик баҳоланган.

3­тадқиқотда даволашнинг самарадорлиги >18 ой давомидаги кўп марталик курсли даволашларда (суткада бир марта 10 мг доза қўлланилган 4 курс) кузатилган, даволашнинг 4­курси тугаши арафасида 89,7% пациентларда аменорея қайд қилинган. 4­тадқиқотда даволашнинг 1­ ва 2­курслари (мос равишда 5 мг ва 10 мг доза, р=0,032) тугаши арафасида 61,9% ва 72,7% пациентларда аменорея қайд қилинган; 48,7% ва 60,5% пациентларда аменорея даволашнинг тўрт курси (мос равишда 5 мг ва 10 мг доза, р=0,027) тугаши арафасида қайд қилинган. Даволашнинг 4­курси якунидаги баҳолашга мувофиқ аменорея мос равишда 158 (69,6%) ва 164 (74,5%) пациентларда қайд қилинган (р=0,290).

2­жадвал: III босқич узоқ муддатли клиник тадқиқотларда самарадорликни баҳолашни бирламчи натижалари ва иккиламчи баҳолашнинг танланма натижалари.

a Даволашнинг 2­курсини баҳолаш 2 курс даволаш ва бир ҳайз кўришдаги қон кетишига мувофиқ.

b  Кўрсаткичлари бўлмаган пациентлар тахлилдан четлаштирилган.

c N ва % чиқариб юборилган пациентларни ҳисобга олиш билан ифодаланган.

d Назоратдаги қон кетиши оғир ҳолдаги қон кетиши йўқлиги ва даволаш курсининг охирги 2 ойи давомида максимум 8 кун қон кетиши (суркалган ажралма келадиган кунларни ҳисобга олмаганда) билан аниқланган.

Эндометрийга таъсирини баҳолаш бўйича тадқиқотларнинг натижалари:

III босқичнинг барча тадқиқотларида (шу жумладан узоқ муддатли курсли даволашда) 789 нафар пациент орасида патоморфологик тадқиқотларнинг натижалари билан тасдиқланган гиперплазия ривожланишининг 7 ҳолати қайд қилинган (0,89%). Даволаш курслари орасидаги танаффусларда ва ҳайз кўриш қайта тикланганида кўп ҳолларда илгари қайд қилинган эндометрийдаги ўзгаришларнинг барчаси ўз­ўзидан йўқ бўлган. Даволашнинг кейинги курсларида гиперплазия ривожланиши тез­тезлиги ошмаган. Тез­тезлигининг қайд қилинган қиймати назоратли гуруҳлардаги қийматига ва бу ёш гуруҳидаги пременопаузадаги (ўртача 40 ёш) аёллар учун адабиётларда белгиланган оммавийлигига мувофиқ.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Ичга 5 мг ёки 10 мг бир марта қабул қилинганидан кейин улипристал ацетати тез сўрилади, препарат қабул қилинганидан сўнг тахминан 1 соатдан кейин эришиладиган C_max мос равишда 23,5±14,2 нг/мл ва 50,0±34,4 нг/мл ни, AUC_0-∞ эса мос равишда 61,3±31,7 ва 134,0±83,8 нг·соат/мл ни ташкил қилади. Улипристал ацетати тез фармакологик фаол метаболитига айланади, бунда қабул қилинганидан кейин 1 соат ўтгач C_max мос равишда 9,0±4,4 нг/мл ва 20,6±10,9 нг/мл, AUC_0-∞  ­ 26,0±12,0 ва 63,6±
30,1 нг·соат/мл ни ташкил қилади.

Улипристал ацетатини 30 мг дозада кўп ёғларни сақловчи эрталабки нонушта билан бирга қабул қилиш, оч қоринга қабул қилиш билан солиштирганда, ўртача C_max ни тахминан 45% га, T_max чўзилишига (медиана 0,75 соатдан 3 соатгача ўзгаради) ва AUC_0-∞  ўртача қийматини 25% ошишига олиб келади. Фаол моно-N-деметилланган метаболити учун ҳам шундай натижалар олинган. Овқатнинг бундай кинетик самараси улипристал ацетатининг таблеткаларини ҳар куни қабул қилиш учун аҳамиятли сифатида баҳоланмайди.

Тақсимланиши

Улипристал ацетати юқори даражада (>98%) плазма оқсиллари, шу жумладан альбумин, α-1-кислотали гликопротеин, юқори зичликдаги липопротеинлар ва паст зичликдаги липопротеинлар билан боғланади.

Улипристал ацетати ва унинг фаол моно-N-деметилланган метаболити кўкрак сутига ўтади; улипристал ацетати учун кўкрак сути/плазма унинг AUC_t нисбати 0,74+/-0,32 ни ташкил этади.

Метаболизми

Улипристал ацетати тез моно-N-деметилланган ва сўнгра ди-N-деметилланган метаболитига айланади. In vitro маълумотлар бу жараён цитохром Р450 тизимида 3А4 (CYP3A4) изоферменти иштирокида юз беришини кўрсатади. Шундан келиб чиқиб, улипристал ацетатининг метаболизми цитохром Р450 орқали бўлади, улипристал ацетатининг чиқарилишига жигар етишмовчилигининг таъсири кутилади, бу унинг таъсирини ошишига олиб келади.

Чиқарилиши

Чиқарилишининг асосий йўли – ичак орқали, модданинг 10% дан камроғи буйрак орқали чиқарилади. 5 мг ёки 10 мг бир марта қабул қилинганидан кейин улипристал ацетатининг якуний ярим чиқарилиш даври тахминан 38 соатни ташкил қилади, ўртача клиренси тахминан соатига 100 л ни ташкил этади. In vitro маълумотлар, клиник аҳамиятли концентрацияларда улипристал ацетати ва унинг фаол метаболити CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ва 3A4 изоферментларни сусайтирмайди ва CYP1A2 изоферментини кучайтирмайди. Шундай қилиб, улипристал ацетатини қўллаш, ушбу изоферментлар иштирокида метаболизмга учровчи дори препаратларининг клиренсига таъсир қилмаслиги керак.

In vitro маълумотлар, улипристал ацетати ва унинг фаол метаболити Р-гликопротеиннинг (АВСВ1) субстратлари эмаслигини кўрсатади.

Қўлланилиши

Улипристал ацетати бола туғиш ёшидаги 18 ёшдан катта аёлларда бачадон миомасининг ўртача ва оғир даражали симптомларини узоқ вақтли курсли даволаш учун мўлжалланган. Улипристал ацетати бола туғиш ёшидаги 18 ёшдан катта аёлларда бачадон миомасининг ўртача ва оғир даражали симптомларини операциядан олдинги даволаш учун кўрсатилган.

Қўллаш усули ва дозалари

Ҳар бири 3 ойдан кўп бўлмаган давомийликдаги курсларда кунига 1 марта 5 мг ли бир таблеткадан ичга қабул қилинади. Таблеткаларни овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.

Даволашни хайз кўриш циклининг биринчи ҳафтаси давомида бошлаш керак:

• даволашнинг биринчи курсини хайз кўриш циклининг биринчи ҳафтаси давомида бошлаш керак;
• такрорий даволаш курсини даволашнинг биринчи курси тугаганидан кейин ҳайз кўришнинг иккинчи циклининг биринчи ҳафтасида иложи борича бошлаш керак.

Даволовчи шифокор пациентга препаратни қўллашдаги танаффуслар ҳақида тушунча бериши керак.

Узоқ муддатли даволашнинг текширилган давомийлиги 4 курслик даволашни ташкил қилади.

Доза ўтказиб юборилган ҳолда улипристал ацетати таблеткасини иложи борича тезроқ қабул қилиш керак. Агар қабул қилиш 12 соатдан кўпроққа ўтказиб юборилган бўлса, унда ўтказиб юборилган доза қабул қилинмайди ва одатдаги қабул қилиш тартибини қайта тиклаш керак.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Буйрак етишмовчилиги

Енгил ёки ўртача даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Оғир даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда, доимий кузатишнинг иложи бўлмаганида, улипристал ацетатини қўллаш тавсия қилинмайли («Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг).

Жигар етишмовчилиги

Енгил даражали жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Ўртача ёки оғир даражали жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда, доимий кузатишнинг иложи бўлмаганида, улипристал ацетатини қўллаш тавсия қилинмайди («Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг).

Болалар

Улипристал ацетатини болаларда мувофиқ кўрсатмалар бўйича қўллаш кўзда тутилмаган. Улипристал ацетатининг хавфсизлиги ва самарадорлиги фақат 18 ёшдан ошган аёллар учун аниқланган.

Ножўя таъсирлари

Хавфсизлик профили

Улипристал ацетатининг хавфсизлиги III босқич тадқиқотлар давомида 5 мг ёки 10 мг улипристал ацетатини қабул қилган бачадон миомаси бўлган 1053 нафар аёлларда баҳоланган. Клиник синовларда энг кўп учрайдиган кўриниш аменорея бўлган (72,2%), у бундай пациентлар учун кутилган натижа ҳисобланади.

Энг кўп учрайдиган реакция қизиш ҳиссини пайдо бўлишидир. Ножўя реакцияларнинг аксарият кўпчилиги енгил ёки ўртача яққолликда (95,9%) бўлган, препарат билан даволашни тўхтатишга олиб келмаган (98,0%) ва мустақил йўқолган.

Даволашнинг такрорий курсларини хавфсизлиги (ҳар бир даволаш курсининг давомийлиги 3 ойдан кўп эмас) III босқич доирасидаги икки тадқиқот жараёнида улипристал ацетатини 5 мг ёки 10 мг дозада қабул қилган, бачадон миомаси бўлган 551 нафар аёлларда (шу жумладан даволашнинг 4 курсидан ўтган 457 нафар аёлларда) баҳоланган. Бунинг натижасида даволашнинг бир курсида қайд қилинган ҳавфсизлик проифилига ўхшаш хавфсизлик профили қайд қилинган.

Ножўя реакцияларнинг рўйхати

III босқичнинг тўрт тадқиқотлари давомида тўпланган маълумотларни кўриб чиққан ҳолда  бачадон миомаси бўлган, препаратни 3 ой давомида қабул қилган пациентларда, қуйидаги ноҳуш ножўя реакциялар хақида хабар берилган.

Нохуш ножўя реакциялар MedDRA таснифига мувофиқ тизим-аъзолар синфи ва пайдо бўлишининг тез-тезлиги бўйича берилган: жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача); тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача); кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача); жуда кам ҳолларда (<1/10000); номаълум (мавжуд бўлган маълумотлар бўйича баҳолаш мумкин эмас).

Ҳар бир гуруҳ чегарасида ножўя реакциялари жиддийлигини камайиши тартибида берилган.

Руҳиятни бузилишлари

Тез-тез эмас: безовталик, эмоционал бузилишлар

Нерв тизими томонидан бузилишлар

Тез-тез: бош оғриғи*; тез-тез эмас: бош айланиши.

Эшитиш ва мувозанат аъзоси томонидан бузилишлар

Тез-тез: вертиго.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: бурундан қон кетиши.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар

Тез-тез: қорин оғриқлари, кўнгил айниши; тез-тез эмас: диспепсия, оғизни қуриши, қабзият; кам ҳолларда: диспепсия, метеоризм.

Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар

Тез-тез: акне; тез-тез эмас: алопеция, терини қуруқлиги, кучли терлаш.

Суяк-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар

Тез-тез: суяклар ва мушакларда оғриқ; тез-тез эмас: белда оғриқлар.

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: сийдикни тутиб тураолмаслик.

Репродуктив тизими ва сут безлари томонидан бузилишлар

Жуда тез-тез: аменорея, эндометрийни қалинлашиши*; тез-тез: қизиш ҳисси*, чаноқда оғриқ, тухумдон кистаси*, сут безларида зичлашиш/оғриқлилик; тез-тез эмас: бачадондан қон кетишлари*, метроррагия, тухумдон кистасини ёрилиши, қиндан ажралмалар, сут безлари соҳасида нохуш туйғулар; кам ҳолларда: тухумдон кистасини ёрилиши, сут безларини катталашиши.

Умумий бузилишлар

Тез-тез: юқори чарчоқлик; тез-тез эмас: шишлар, астения.

Лаборатория кўрсаткичларининг ўзгаришлари

Тез-тез: тана вазнини ошиши; тез-тез эмас: қонда холестерин концентрациясини ошиши, қонда триглицеридлар концентрациясини ошиши.

* «Алоҳида ножўя реакцияларнинг таърифи» бўлимига қаранг

Даволашнинг такрорий курслари билан солиштирилганда даволашнинг биринчи курси жараёнидагига қараганда ножўя реакцияларнинг умумий сони кейинги курсларда камроқ бўлган, бунда ҳар бир алоҳида нохуш ножўя реакциялар камроқ юзага келган ёки бир хил тез­тезликдаги категорияда сақланиб қолган (даволашнинг 3­курси жараёнида тез­тез бўлмаган ноҳуш ножўя реакция деб таснифланган диспепсиядан ташқари, уни бир пациентда юзага келганлигидан келиб чиққан ҳолда).

Алоҳида ножўя реакцияларнинг таърифи

Эндометрийни қалинлашиши

Улипристал ацетатини қабул қилган 10-15% пациентларда, даволашнинг биринчи уч ойлик курсининг охирида эндометрийни қалинлашиши кузатилган (даволаш тугаган вақтда УТТ ва МРТ ёрдамида аниқланиши бўйича > 16 мм). Даволашнинг кейинги курслари давомида эндометрийни қалинлашиши камроқ тез­тезликда (мос равишда, даволашнинг иккинчи ва тўртинчи курслари охирида 4,9% ва 3,5% пациентларда)  кузатилган. Эндометрийни қалинлашиши даволаш тугаганидан ва ҳайз кўриш цикли қайта тикланганидан кейин қайтади.

Бундан ташқари, прогестерон рецепторларининг селектив модуляторларини (РАЕС) қўллаш туфайли чақирилган эндометрийдаги қайтувчан ўзгаришлар эндометрийнинг гиперплазиясидан фарқ қилади. Гистерэктомия ёки эндометрийни биопсиясида гистологик текширишларни ўтказишда, гистолог пациент улипристал ацетатини қабул қилганлиги ҳақида хабардор қилиниши керак.

“Қизиш ҳисси”

“Қизиш ҳисси” 8,1% пациентларда аниқланган, лекин уларнинг тез-тезлиги турли тадқиқотларда ўзгариб турган. Фаол назоратли тадқиқотларда уларнинг тез-тезлиги улипристал ацетати гуруҳи учун 24% (10,5% ўртача ёки оғир) ва лейпрорелин гуруҳи учун 60,4% (39,6% ўртача ёки оғир) ташкил қилган. Плацебо-назоратли тадқиқотда қизиш ҳиссининг тез-тезлиги улипристал ацетати учун 1,0% ни ва плацебо учун 0% ни ташкил қилган. III босқичнинг икки узоқ муддатли тадқиқотлари доирасида даволашнинг биринчи 3 ойлик курси даврида улипристал ацетатини қабул қилган пациенларда қизиш ҳисси юзага келишининг тез-тезлиги мос равишда 5,3% ва 5,8% ни ташкил этган.

Бош оғриғи

Енгил ёки ўртача даражали бош оғриғи 5,8 % пациентларда аниқланган.

Тухумдон кистаси

Даволаш давомида 1,0% пациентларда тухумдоннинг функционал кисталари аниқланган, улар бир неча ҳафта давомида ўз-ўзидан йўқолган.

Бачадондан қон кетиши

Бачадон миомаси билан боғлиқ бўлган оғир даражали ҳайз кўриш қон кетиши бўлган пациентлар, қон йўқотилишининг юқори хавф гуруҳида бўладилар, бу жаррохлик аралашувни талаб қилиши мумкин. Улипристал ацетати билан даволаш давомида ҳам, даволаш тугаганидан кейин 2-3 ой ўтгач ҳам бир неча бундай хабарлар бўлган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• Улипристал ацетати ёки ҳар қандай ёрдамчи моддаларидан бирига ўта юқори сезувчанлик;
• Ҳомиладорлик ва эмизиш даври;
• Қиндан номаълум этиологияли ёки бачадон миомаси билан боғлиқ бўлмаган сабаблар бўйича қон кетишлар;
• Бачадон, бачадон бўйни, тухумдонлар ёки сут безининг ракида қўллаш мумкин эмас.

Эҳтиёткорлик билан: буйрак ва/ёки жигар етишмовчилиги, бронхиал астма.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Бошқа дори препаратларни улипристал ацетатининг самарасига мумкин бўлган таъсири:

Гормонал контрацептивлар

Улипристал ацетати стероид тузилишга эга ва прогестерон рецепторларига нисбатан кўпроқ сусайтирувчи самара билан прогестерон рецепторларини селектив модулятори сифатида таъсир қилади. Шундай қилиб, гормонал контрацептивлар ва прогестагенлар улипристал ацетатининг самарадорлигини, прогестерон рецепторига рақобатли таъсири билан пасайтириши мумкин. Шунинг учун прогестагенларни сақловчи препаратларни бир вақтда қўллаш тавсия қилинмайди.

CYP3A4 изоферменти ингибиторлари

CYP3A4 изоферментини ўртача ингибитори эритромицин пропионати (500 мг кунига 2 марта 9 кун давомида) қўлланганидан кейин соғлом аёллар-кўнгиллиларда улипристал ацетатининг С_max ва AUC кўрсаткичлари мувофиқ 1,2 ва 2,9 марта ошган; фаол метаболитининг AUC кўрсаткичи 1,5 марта ошган, шу вақтнинг ўзида фаол метаболитининг С_max пасайган (0,52 марта).

CYP3A4 изоферментининг кучли ингибитори кетоконазолни (400 мг, суткада 1 марта, 7 кун) қўллаш фонида аёл-кўнгиллиларда улипристал ацетатининг С_max ва AUC кўрсаткичлари мувофиқ 2 ва 5,9 марта ошиши кузатилган. Улипристал ацетатининг фаол метаболитини С_max пасайишида AUC кўрсаткичини 2,4 марта ошиши аниқланган (0,53 ­ каррали динамика). CYP3A4 изоферментининг кучсиз ингибиторларини қабул қилувчи пациентларда улипристал ацетати қўлланганида дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди. CYP3A4 изоферментини ўртача ёки кучли ингибиторларини улипристал ацетати билан бирга қўллаш тавсия қилинмайди.

CYP3A4 изоферментининг индукторлари

CYP3A4 изоферментининг кучли индуктори рифампицинни (300 мг суткада 2 марта, 9 кун) қўллаш фонида соғлом аёл-кўнгиллиларда улипристал ацетатининг ярим чиқарилиш даврини 2,2 марта пасайиши билан улипристал ацетатининг ва унинг фаол метаболитининг С_max ва AUC кўрсаткичларини 90% кўпроққа яққол пасайиши кузатилган, бу улипристал ацетатининг экспозициясини тахминан 10 марта камайишига мос келади. Улипристал ацетати ва CYP3A4 изоферментининг кучли ингибиторларини (рифабутин, рифампицин, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидон, тешик далачой препаратлари, эфавиренз, невирапин, ритонавир – узоқ муддат қўллаш фонида) бирга қўллаш тавсия қилинмайди.

Меъда ширасининг рН га таъсир қилувчи препаратлар

Улипристал ацетатини (кунига 10 мг) протон помпасининг ингибитори эзомепразол (20 мг кунига 1 марта 6 кун давомида) билан бирга қўллаш ўртача С_max ни 65% га пасайишига, T_max ни узайиишига (медианадан 0,75 соатдан 1,0 соат гача) ва ўртача AUC ни 13% га ошишига олиб келади. Меъда ширасини рН ни оширувчи дори препаратларини бундай таъсири, улипристал ацетати таблеткаларини ҳар куни қабул қилиш учун клиник аҳамиятли деб ҳисобланмайди.

Улипристал ацетатини бошқа дори воситаларининг самарасига мумкин бўлган таъсири:

Гормонал контрацептивлар

Улипристал ацетати гормонал контрацептивларнинг (фақат прогестаген сақловчи таблеткалар, прогестаген-рилизинг тизимлар ёки мажмуавий перорал контрацептивлар) ва бошқа кўрсатмалар бўйича қўлланаётган прогестаген препаратларининг таъсирига тўсқинлик қилиши мумкин. Шунинг учун прогестаген сақловчи дори препаратларни ёндош қўллаш тавсия қилинмайди. Прогестаген сақловчи препаратларни улипристал ацетати билан даволаш тўхтатилганидан кейин 12 кун давомида қўллаш мумкин эмас.

Р-гликопротеин субстратлари

In vitro шароитдаги маълумотлар, клиник аҳамиятли концентрацияларда улипристал ацетати меъда-ичак йўлларининг деворида сўрилиш жараёнида Р-гликопротеиннинг (P-gp) ингибитори бўлиши мумкин.

Улипристал ацетати ва P-gp субстратини бир вақтда қўллаш ўрганилмаган. Ушбу ҳолатда ўзаро таъсирни инкор этиб бўлмайди. In vivo шароитда олинган маълумотлар P-gp субстрати фексофенадинни (60 мг) қабул қилишдан 1,5 соат олдин қўлланилган улипристал ацетати (10 мг таблетка, бир марта) фексофенадиннинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир қилмаслиги кўрсатилган. Шундай қилиб, улипристал ацетат ва P-gp субстратларини (масалан, дабигатран этексилати, дигоксин, фексофенадин) қўллаш орасида камида 1,5 соатлик интервалга риоя қилиш тавсия этилади.

Махсус кўрсатмалар

Улипристал ацетати фақат синчиклаб текширишдан кейин буюрилади. Даволашни бошлашдан олдин ҳомиладорликни истисно қилиш керак.

Контрацепция

Нохуш ўзаро таъсирлар мумкинлиги туфайли, фақат прогестаген сақловчи препаратлар, прогестаген-рилизинг тизимлари ёки мажмуавий перорал контрацептивларни ёндош қўллаш тавсия қилинмайди. Улипристал ацетатининг терапевтик дозаларини қабул қилаётган кўпчилик аёлларда гарчи ановуляция кузатилса ҳам, даволаш давомида қўшимча контрацепциянинг гормонал бўлмаган усулларини ишлатиш тавсия қилинади.

Эндометрийни ўзгариши

Улипристал ацетати эндометрийга специфик фармакодинамик таъсир кўрсатади.

Улипристал ацетатини қабул қилаётган пациентларда, эндометрийнинг гистологик ўзгаришлари кузатилиши мумкин. Бундай ўзгаришлар даволаш тугатилганидан кейин қайтувчандир.

Бу гистологик ўзгаришлар “прогестерон рецепторларининг модулятори (РАЕС) ни қабул қилиш билан боғлиқ бўлган эндометрийдаги ўзгаришлар” сифатида белгиланади ва улар  янглишиб эндометрийнинг гиперплазияси сифатида баҳоланмаслиги керак (“Дориларнинг ўзаро таъсири” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг).

Бундан ташқари, даволаш даврида қайтувчан эндометрийнинг қалинлигини ошиши аниқланиши мумкин.

Такрорий даволаш ўтказиш ҳолларида эндометрий ҳолатини вақти­вақти билан текшириб туриш тавсия қилинади. Бу даволашни тўхтатиш даврида ҳайз кўриш тикланганидан кейин ўтказиладиган ҳар йилги ультратовуш ёрдамида текширишни ўз ичига олади.

Агар даволаш тугаганидан кейинги даврда ҳайз кўришлар қайта тикланганидан кейин ёки даволаш курслари тугаганидан кейин  3 ой ўткач ва/ёки қон кетиши характери ўзгаришида (“Қон кетишининг характери” га қаранг) эндометрийнинг қалинлиги сақланиб қолса, бошқа касалликларни истисно қилиш учун, масалан эндометрийдаги хавфли ўсма, эндометрий биопсияни ўз ичига олган мувофиқ текширишни ўтказиш керак.

Гиперплазия ҳолларида (атипиясиз) стандарт клиник амалиёт принципларига мувофиқ мониторинг (масалан, 3 ойдан сўнги назоратли кузатув) ўтказиш тавсия қилинади. Атипик гиперплазия ҳолларида пациентни текширишни ва кузатишни стандарт клиник амалиёт принципларига мувофиқ ўтказиш керак.

Ҳар бир даволаш курсининг давомийлиги 3 ойдан ошмаслиги керак, чунки даволаш танаффуссиз амалга оширилган ҳолларда эндометрийга нохуш таъсирини хавфи номаълум.

Қон кетишининг характери

Пациентлар улипристал ацетати билан даволаш, одатда даволашни биринчи 10 куни давомида ҳайз кўриш қон кетиши ёки аменореяни аҳамиятли даражали пасайишига олиб келиши хақида хабардор қилинган бўлишлари керак. Ҳаддан ташқари қон кетишлар сақланганида пациент шифокорга мурожаат қилиш керак. Одатда ҳайз кўриш цикли даволаш курси тугаганидан кейин 4 ҳафта давомида тикланади.

Бундан ташқари, такрорий даволаш жараёнида қон кетиши жадаллигини дастлабки камайишидан кейин ёки аменорея юзага келганида қон кетишининг ўзгарган турғун ёки кутилмаган кўринишларида (масалан, ҳайзлар орасида қон кетиши пайдо бўлиши) бошқа касалликларни (масалан, эндометрийдаги хавфли ўсма) истисно қилиш учун, эндометрий биопсияни ўз ичига олган мувофиқ текширишни ўтказиш керак.

Узоқ муддатли даволашнинг текширилган максимал давомийлиги 4 курслик даволашни  ташкил қилади.

Буйрак етишмовчилиги

Буйрак етишмовчилиги улипристал ацетатининг чиқарилишига аҳамиятли даражали таъсир қилади деб тахмин қилишга асос йўқ. Оғир даражали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда доимий кузатувсиз улипристал ацетатини қўллаш тавсия қилинмайди, чунки махсус тадқиқотлар ўтказилмаган.

Жигар етишмовчилиги

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда улипристал ацетатини терапевтик қўллашнинг тажрибаси йўқ. Жигар етишмовчилиги улипристал ацетатининг чиқарилишига таъсир қилишини мумкинлиги кутилади, бу препаратнинг таъсирини кучайишига олиб келади. Бу енгил даражали жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар учун аҳамиятли эмас. Доимо кузатишнинг иложи бўлмаганида ўртача ёки оғир даражали жигар етишмовчилиги бўлган пациентларга улипристал ацетатини буюриш тавсия қилинмайди.

Ёндош даволаш

Улипристал ацетати ва CYP3A4 изоферментининг ўртача ингибиторларини (масалан, эритромицин, грейпфрут шарбати, верапамил) ёки кучли ингибиторларини (масалан, кетоконазол, ритонавир, нефазодон, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) бирга қўллаш тавсия қилинмайди.

Улипристал ацетати ва CYP3A4 изоферментининг кучли индукторларини (масалан, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидон, тешик далачой препаратлари, эфавиренз, невирапин,ритонавир – узоқ муддат қўллаш фонида) бирга қўллаш тавсия қилинмайди.

Бронхиал астма

Перорал глюкокортикоидлар билан мувофиқлаштиришга берилмайдиган бронхиал астманинг оғир шакли бўлган аёлларда препаратни қўллаш тавсия қилинмайди.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Ҳомиладорлик

Улипристал ацетатини ҳомиладорликда қўллаш мумкин эмас.

Улипристал ацетатини ҳомиладорликда қўллаш бўйича маълумотлар йўқ ёки чекланган. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар давомида тератоген потенциали аниқланмаганлигига қарамасдан, репродуктив токсиклиги бўйича маълумотлар етарли эмас.

Эмизиш даври

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда улипристал ацетатини кўкрак сути билан чиқарилиши кўрсатилган. Улипристал ацетат кўкрак сутига ўтади. Чақалоқларга/кичик ёшдаги болаларга препаратнинг таъсири ўрганилмаган. Чақалоқларга/кичик ёшдаги болалар учун хавфни истисно қилиб бўлмайди. Улипристал ацетатини эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.

Фертиллик

Улипристал ацетатини терапевтик дозаларда қабул қилаётган кўпчилик аёлларда ановуляция кузатилган. Лекин улипристал ацетати давомли қўлланганида фертиллик ўрганилмаган.

Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Улипристал ацетати автотранспортни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига минимал таъсир кўрсатиши мумкин, чунки улипристал ацетати қабул қилинганидан кейин енгил бош айланиши кузатилиши мумкин.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва ўрамда кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин!

Дозани ошириб юборилиши

Улипристал ацетатининг дозасини ошириб юборилиши бўйича маълумотлар чекланган.

200 мг гача бир марталик дозалар ва 10 кун давомидаги 50 мг ҳар кунги дозалар, кўнгиллиларнинг чекланган сонига буюрилган, бунда оғир даражали ёки жиддий нохуш реакциялар аниқланмаган.

Чиқарилиш шакли

14 таблеткалар ПВХ/ПЭ/ПВДХ – алюмин фольгали блистерда.

2 ёки 6 блистерлар қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

Сақлаш шароити

+30^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда, ёруғликдан ҳимояланган жойда сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.