ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ЭМТРИЦИТАБИН ВА ТЕНОФОВИР ДИЗОПРОКСИЛ ФУМАРАТИ
EMTRICITABINE & TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE
Препаратнинг савдо номи: Эмтрицитабин ва Тенофовир дизопроксил фумарати
Таъсир этувчи моддалар (ХПН): эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарати
Дори шакли: қобиқ билан қопланган таблеткалар
Таркиби:
Ҳар бир қобиқ билан қопланган таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: эмтрицитабин – 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарати – 300 мг (Тенофовир дизопроксилга эквивалент 245 мг);
ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, микрокристалл целлюлоза, олдиндан желатинланган крахмал, натрий кроскармеллоза, коллоид кремний диоксиди, магний стеарати, тозаланган сув, «Instacoat Universal Blue» қобиғи (гипромеллоза, лактоза моногидрати, триацетин, титан диоксиди, «Lake Indigo Сarmine» бўёвчиси).
Таърифи: капсуласимон, икки томонлама қавариқ, кўк рангли қобиқ билан қопланган, бир томон босма ёзув билан ва бошқа томони силлиқ таблеткалар.
Фармакотерапевтик гуруҳи: вирусларга қарши восита.
АТХ коди: J05AR03.
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Таъсир механизми ва фармакодинамик самаралари. Эмтрицитабин – бу цитидиннинг нуклеозид аналогидир. Тенофовир дизопроксил фумарати in vivo шароитида тенофовирга, нуклеозид монофосфати (нуклеотит) аденозин монофасфат аналогига айланади. Эмтрицитабин ҳам, тенофовир ҳам одам иммун танқислиги вирусига (ОИТВ-1 ва ОИТВ-2) ва В гепатити вирусига специфик бўлган фаолликни номоён қилади.
Эмтрицитабин ва тенофовир хужайра ферментлари томонидан мувофиқ эмтрицитабин трифосфати ва тенофовир дифосфати ҳосил бўлиши билан фосфорланади. In vitro шароитидаги тадқиқотлар эмтрицитабин хам, тенофовир хам бирикканда хужайраларда тўлиқ фосфорланишлари мумкин. Эмтрицитабин трифосфати ва тенофовир дифосфати ОИТВ-1 қайтар транскриптазани рақобатли ингибиция қилади, бу ДНК занжирини узилишига олиб келади.
Эмтрицитабин ва тенофовир дифосфати сут эмизувчиларнинг ДНК полимеразасини кучсиз ингибиторлари ҳисобланади, ва уларни in vitro ва in vivo шароитларда митохондриаларга токсик таъсир кўрсатиши юзасидан далиллар йўқ.
In vitro шароитида вирусларга қарши фаоллик. Эмтрицитабин ва тенофовир мажмуасида in vitro шароитда синергик вирусларга қарши фаоллик кузатилган. Протеаза ингибиторлари билан ва ОИТВ қайтар транскрептазасининг ингибиторларини нуклеозид ва нонуклеозид аналоглари билан мажмуавий тадқиқотлар вақтида синергик самарасига қўшимча таъсир кузатилган.
Резистентлик. Резистентлик in vitro шароитда айрим ОИТВ-1 инфекцияланган пациентларда, эмтрицитабин таъсирида М184V/I мутациялар ёки тенофовир таъсирида K65R мутациялар ривожланиши туфайли кузатилган. Эмтрицитабинга ёки тенофовирга резистентликнинг бошқа йўллари топилмаган. М184V/I мутацияли эмтрицитабин резистент вируслар ламивудинга кросс-резистент бўлганлар, лекин диданозинга, ставудинга, тенофовирга ва зидовудинга сезувчанлик сақлаганлар. K65R мутация шунингдек абакавир ёки диданозин таъсирларида ривожланиши мумкин ва бу ушбу воситаларга, шунингдек ламивудинга, эмтрицитабинга ва тенофовирга бўлган сезувчанликни пасайишига олиб келади. K65R мутацияга эга бўлган ОИТВ-1 бўлган пациентлар, тенофовир дизопроксил фумаратини қўллашдан сақланишлари керак.
Тимидиннинг аналоги билан боғлиқ бўлган уч ёки кўпроқ мутациялар намоён бўлган ОИТВ-1 ли пациентлар (thymidine analogue associated mutations – TAMs), уларда M41L ёки L219W қайтар транскрептаза мутацияси ҳам бўлган, тенофовир дизопроксил фумаратига паст сезувчанлик намоён қилганлар.
In vivo шароитида резистентлик (илгари антиретровирусли препаратлар билан даволанмаган пациентлар). Очиқ рандомизацияланган клиник тадқиқотлар (GS-01-934) давомида, илгари антиретровирус препаратлар билан даволанмаган пациентларда текширишни 48, 96 ёки 144 ҳафталарида барча пациентлар қон плазмасидан олинган ОИТВ-1 изолятларида ОИТВ РНК >400 нусха/мл шикастланиши бўлган, ёки текширилаётган препаратни юбориш муддатидан олдин тўхтитилган вақтда генотиплаш ўтказилган.
144 ҳафтадаги ҳолат бўйича:
- ўтказилган таҳлилга мувофиқ, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарати/эфавиренц олган гуруҳ пациентларидан олинган 19 изолятлардан 2 тасида (10,5%), ва ламивудин/зидовудин/эфавиренц олган гуруҳ пациентларида таҳлил қилинган 29 изолятлардан 10 тасида (34,5%) М184V/I мутация ривожланган (р < 0,05, Фишернинг аниқ мезони бўйича барча гуруҳ пациентлари орасида, унда эмтрицитабин+тенофовир дизопроксил фумарати олганлар, ламивудин/зидовудин олган барча гуруҳ пациентлари билан солиштирганда);
- таҳлил қилинган вируслардан биронтаси ҳам K65R мутациясини сақламаган;
- эфавиренцга асосан K103N вирусига мутация кўринишидаги генотипик резистентлик, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат/эфавиренц олган пациентлар гуруҳининг 19 дан 13 тасидан олинган вирусда ривожланган, қиёсий гуруҳда бу кўрсаткичлар 29 дан 21 (72%) пациентда қайд этилган.
Фармакокинетикаси
Сўрилиши. Препаратнинг битта таблеткасининг биоэквивалентлиги, соғлом кўнгиллилар томонидан оч қоринга бир марталик доза қўлланганидан кейин аниқланган. Соғлом кўнгиллиларда препаратни перорал қабул қилганларидан кейин эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумарати тез сўрилади, тенофовир дизопроксил фумарати эса тенофовирга айланади. Эмтрицитабин ва тенофовирнинг зардобдаги максимал концентрацияси улар оч қоринга қабул қилинганларидан кейин 0,5 соатдан 3 соатгача диапазонда кузатилади. Препаратни ёғли ёки ёғсиз овқат билан қабул қилиш, оч қоринга қабул қилинганига нисбатан, тенофовирнинг максимал концентрацияга эришишини тахминан бир соатнинг тўртдан учига кечикишига ва тенофовирнинг AUC ва Cmax қийматларини мувофиқ тахминан 35% ва 15% га ошишига олиб келади. Тенофовирни сўрилишини оптималлаштириш учун препаратни овқат билан қабул қилиш тавсия этилади.
Тақсимланиши. Вена ичига юборилгандан кейин эмтрицитабин ва тенофовирнинг тақсимланиш ҳажми мувофиқ тахминан 1,4 л/кг ва 800 мл/кг ни ташкил қилган. Эмтрицитабин ёки тенофовир дизопроксил фумарати перорал юборилгандан кейин эмтрицитабин ва тенофовир бутун организм бўйлаб кенг тақсимланади. In vitro шароитида эмтрицитабиннинг одам қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши <4% ни ташкил қилган ва 0,02 дан 200 мкг/мл диапазонида концентрацияга боғлиқ бўлмаган. Тенофовирни in vitro шароитда боғланишида, тенофовирнинг 0,01 дан 25 мкг/мл гача концентрациялар диапазонида плазма оқсили ёки қон зардоби оқсили билан боғланиши мувофиқ 0,7 ва 7,2% ни ташкил қилган.
Биотрансформацияси. Эмтрицитабиннинг биотрансформацияси чекланган. Эмтрицитабиннинг биотрансформацияси тиолли қисмини 3’-сульфоксид диастереомерлар (дозадан тахминан 9%) ҳосил бўлиши билан оксидланиши ва 2’-О-глюкуронид (дозанинг тахминан 4%) ҳосил бўлиши билан глюкурон кислотаси билан боғланишини ўз ичига олади. In vitro шароитида тадқиқотлар на тенофовир дизопроксил фумарати, на тенофовир CYP450 ферментларининг субстратлари эмаслигини намоён қилди. На эмтрицитабин, на тенофовир in vitro шароитида одамда препаратнинг иотрансформациясида иштирок этадиган CYP450 ферментининг асосий изоформаларидан иронтасини ҳам метаболизмини ингибиция қилмайди. Шунингдек эмтрицитабин глюкуронидацияга жавобгар бўлган фермент – уридин-5’-дифосфоглюкуронил трансферазани ингибиция қилмаган.
Чиқарилиши. Эмтрицитабин асосан буйрак орқали сийдикда (тахминан 86%) ва аҳлатда (тахминан 14%) чиқарилади. Эмтрицитабиннинг дозасини 13% сийдикда уч метаболити сифатида аниқланган. Эмтрицитабиннинг тизимли клиренси ўртача минутига 307 мл ни ташкил қилган. Перорал юборилгандан кейин эмтрицитабиннинг ярим чиқарилиш даври тахминан 10 соатни ташкил қилади.
Тенофовир асосан буйрак орқали фильтрация йўли билан ҳам, ва фаол тубуляр транспорт тизими ёрдамида ҳам чиқарилади, бунда вена ичига юборилгандан кейин дозанинг тахминан 70-80% ўзгармаган ҳолда сийдик билан чиқарилади. Тенофовирнинг тахминий клиренси ўртача минутига 307 мл ни ташкил қилади. Буйрак клиренси минутига тахминан 210 мл ташкил қилган, бу гломеруляр фильтрация тезлигидан юқоридир. Бу тубуляр секреция тенофовирни чиқарилишини муҳим қисми эканлигини кўрсатади. Перорал юборилгандан кейин тенофовирнинг ярим чиқарилиш даври тахминан 12-18 соатни ташкил қилади.
Ёш, жинс ва этник мансублик. Эмтрицитабин ва тенофовирнинг фармакокинетикаси эркак ва аёл жинси пациентларида ўхшаш бўлган. Умуман олганда янги туғилган чақалоқлар, кичик ёшли болалар ва ўсмирлардаги эмтрицитабиннинг фармакокинетикаси, катталарда кузатиладиганга ўхшаш. Болалар ва ўсмирларда тенофовирнинг фармакокинетикасининг тадқиқотлари ўтказилмаган. Кекса ёшдаги пациентларда (65 ёшдан ошган) эмтрицитабин ёки тенофовирнинг фармакокинетикасини тадқиқотлари ўтказилмаган.
Турли этник гуруҳ вакилларида эмтрицитабиннинг фармакокинетикасида клиник аҳамиятли фарқлар аниқланмаган. Турли этник гуруҳ вакилларида тенофовирнинг фармакокинетикасининг хусусиятлари ўрганилмаган.
Буйрак томонидан бузилишлари. Буйрак томонидан бузилишлари бўлган пациентларда алоҳида препаратлар ёки битта препарат таркибида бир вақтда юборилгандан кейин эмтрицитабин ва тенофовирнинг фармакокинетикаси бўйича чекланган маълумотлар мавжуд. Фармакокинетик кўрсаткичлар турли даражали буйрак томонидан бузилишлари бўлган ОИТВ-инфекцияланмаган пациентларда, асосан эмтрицитабиннинг 200 мг ёки тенофовирнинг 245 мг бир марталик дозалари юборилгандан кейин аниқланган. Буйрак томонидан бузилишларнинг даражаси креатинин клиренсининг (CrCl) дастлабки қийматларига мувофиқ аниқланган (CrCl >80 мл/мин даги буйракнинг нормал функцияси; CrCl = 50-79 мл/мин даги ахамиятсиз бузилишлар; CrCl = 30-49 мл/мин даги ўртача бузилишлар ва CrCl = 10-29 мл/мин даги оғир бузилишлар).
Эмтрицитабиннинг ўртача экспозицияси (%СV) буйрак функцияси нормал бўлган пациентларда 12 (25%) мкг*соат/мл дан, буйрак функциясини аҳамиятсиз, ўртача ва оғир бузилишлари бўлган пациентларда мувофиқ 20 (6%) мкг*соат/мл, 25 (23%) мкг*соат/мл ва 34 (6%) мкг*соат/мл гача ошган.
Тенофовирнинг ўртача экспозицияси (%СV) буйрак функцияси нормал бўлган пациентларда 2185 (2%) мкг*соат/мл дан, буйрак функциясини аҳамиятсиз, ўртача ва оғир бузилишлари бўлган пациентларда мувофиқ 3064 (30%) мкг*соат/мл, 6009 (42%) мкг*соат/мл ва
15985 (45%) мкг*соат/мл гача ошган.
Буйрак функциясини ўртача бузилишлари бўлган пациентларда препаратнинг дозасини интервалини оширилиши, буйрак функцияси нормал бўлган пациентларга нисбатан, қон плазмасида катта чўққи концентрацияларга ва Сmin ни пастроқ даражаларига олиб келади. Бунинг клиник оқибатлари номаълум.
Гемодиализ зарур бўлган буйрак касалликларининг терминал босқичи (end-stage renal disease – ESRD) бўлган пациентларда, препаратга экспозиция 72 соат давомида эмтрицитабинга 53 (19%) мкг*соат/мл гача ва 48 соат давомида тенофовирга 42 857 (29%) нг*соат/мл гача аҳамиятли ошган.
Креатинин клиренси минутига 30-49 мл бўлган пациентлар учун препаратни юбориш орасидаги интервални ўзгартириш тавсия этилади. Препарат CrCl <30 мл/мин бўлган ёки гемодиализда бўлган пациентлар учун тўғри келмайди.
Буйрак томонидан бузилишлар бўлган ОИТВ-инфекцияли пациентларда тенофовир дизопроксил фумаратининг эмтрицитабин билан мажмуадаги антиретровирусли фаоллигининг хавфсизлиги ва фармакокинетикасини баҳолаш бўйича катта бўлмаган клиник тадқиқотлар ўтказилган. Дастлабки креатинин клиренси минутига 50-60 мл бўлган пациентлар кичик гуруҳида препаратни суткада 1 марта қабул қилиш тенофовирнинг экспозициясини 2-4 марта ошишига ва буйрак функциясини ёмонлашишига олиб келган.
Жигар бузилишлари. Жигар функциясини бузилишлари бўлган пациентларда препаратнинг фармакокинетикаси ўрганилмаган. Лекин жигар томонидан бузилишлар бўлган пациентлар учун препаратнинг дозасига тузатиш киритиш заруратининг эҳтимоли кам.
Жигар етишмовчилигининг турли даражалари бўлган В тип гепатити вируси (HBV) билан инфекцияланмаган пациентларда эмтрицитабиннинг фармакокинетикаси текширилмаган. Умуман HBV инфекцияланган пациентларда эмтрицитабиннинг фармакокинетикаси соғлом шахслар ва ОИТВ-инфекцияланган пациентлардаги фармакокинетикаси билан бир хил бўлган.
Тенофовир дизопроксилнинг 245 мг бир марталик дозаси жигар функциясини Child-Pugh-Turcotte (CPT) таснифига мувофиқ аниқланган турли даражали бузилишлари бўлган ОИТВ-инфекцияланмаган пациентларда қўлланган. Жигар томонидан бузилишлар бўлган пациентларда тенофовирнинг фармакокинетик кўрсаткичлари ахамиятли ўзгармаган, бу шу пациентлар учун дозага тузатиш киритишнинг зарурати йўқлигини кўрсатади. Тенофовирнинг Сmax ва AUC00-∞ ўртача қийматлари (%СD) жигар бузилишлари бўлмаган шахслардаги мувофиқ 223 (34,8%) нг/мл ва 2 050 (50,8%) нг*соат/мл билан солиштирилганда, жигарни ўртача бузилишлари бўлган пациентдарда 289 (46,0%) нг/мл ва 2 310 (43,5%) нг*соат/мл ва жигарни оғир бузилишлари бўлган пациентларда 305 (24,8%) нг/мл ва 2 740 (44,0%) нг*соат/мл ни ташкил қилган.
Қўлланилиши
- ОИТВ инфекцияси ва В гепатитини даволаш.
- катталарда ОИТВ-1 инфекциясини мажмуавий антиретровирусли даволаш учун қўлланилади.
Қўллаш усули ва дозалари
Даволашни ОИТВ-инфекциясини даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор бошлаши керак.
Катталар: Препаратнинг тавсия этилган дозаси 1 таблеткани ташкил қилади, у перорал суткада 1 марта овқатланиш вақтида қабул қилинади. Тенофовирнинг сўрилишини оптималлаштириш учун, препаратни овқат билан бирга қабул қилиш тавсия этилади. Хатто енгил овқат ҳам тенофовирни мажмуавий таблеткадан сўрилишини яхшилайди (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг).
Кекса ёшдаги пациентлар. 65 ёшдан ошган пациентлар учун дозалашга тааллуқли тавсияларни асослаш мумкин бўлган маълумотлар йўқ. Лекин буйрак етишмовчилигининг белгилари бўлмаганида катталар учун тавсия этилган суткалик дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Буйрак томонидан бузилишлар. Эмтрицитабин ва тенофовир организмдан сийдик билан чиқарилади, шунинг учун буйрак дисфункцияси бўлган пациентлар эмтрицитабин ва тенофовирнинг кучли таъсирини хис этадилар. Ўртача ва оғир даражада буйрак томонидан бузилишлар (креатинин клиренси <50 мл/мин) бўлган пациентларда препаратни қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги тўғрисидаги маълумотлар чекланган. Буйрак томонидан аҳамиятсиз бузилишлари (креатинин клиренси минутига 50-80 мл) га нисбатан хавфсизлик кўрсаткичларини узоқ келажакдаги ҳолатини баҳолаш ўтказилмаган. Шу сабабли буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентлар препаратни фақат, агар даволашдан потенциал фойда потенциал хавфдан устун деб ҳисобланганда қўллаш мумкин. Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда, буйрак функциясини синчков кузатиш талаб қилиниши мумкин (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг). Креатинин клиренси <50 мл/мин бўлган пациентлар учун дозалаш интервалини мувофиқлаштириш талаб этилади. Агар даволашдан потенциал фойда, потенциал хавфдан устун деб ҳисобланса, препаратни қўллаш мумкин.
Буйрак томонидан аҳамиятсиз бузилишлар (креатинин клиренси минутига 50-80 мл). 1 таблеткадан суткада 1 марта қабул қилинади (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Буйракни ўртача бузилишлари (креатинин клиренси минутига 30-49 мл). Препаратни ҳар 48 соатда қабул қилиш тавсия этилади (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Буйракни оғир бузилишлари (креатинин клиренси <30 мл/мин) ва гемодиализда бўлган пациентлар. Буйракни оғир бузилишлари бўлган пациентлар (креатинин клиренси <30 мл/мин) ва гемодиализ талаб қиланадиган пациентлар учун препарат тавсия этилмайди, чунки мажмуавий таблетка билан дозани керакли камайтиришга эришиш мумкин эмас.
Жигар томонидан бузилишлар. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Қўллаш усули
Таблеткани ютиш керак. Агар пациентларга ютиш қийин бўлса, унда препарат таблеткасини тахминан 100 мл сув, апельсин ёки узум шарбатида эритилгандан кейин дарҳол қабул қилиш мумкин.
Агар дозани қабул қилиш ўтказиб юборилган бўлиб, ва дозани одатдаги қабул қилиш вақтидан 12 соатдан камроқ ўтган бўлса, унда пациент препаратни иложи борича тезроқ овқат билан бирга қабул қилиши ва препаратни одатдаги қабул қилиш тартибига ўтиши керак. Агар препаратнинг дозасини одатдаги қабул қилиш вақтидан 12 соатдан кўпроқ ўтган бўлса, унда пациент ўтказиб юборилган дозани қабул қилмаслиги, лекин препаратни қабул қилишни одатдаги тартибига ўтиши керак.
Агар препаратни қабул қилгандан кейин 1 соат давомида пациентда қусиш пайдо бўлса, яна бир таблеткани қабул қилиш керак. Агар препаратни қабул қилгандан кейин 1 соатдан кўпроқ вақт ўтгач пациентда қусиш пайдо бўлса, унда навбатдаги таблеткани қабул қилмаслик керак.
Ножўя таъсирлари
Ножўя реакциялар тизимлар ва аъзолар синфи ва мутлоқ тез-тезлиги бўйича берилган. Тез-тезлиги қуйидагича аниқланади: жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥ 1/100 дан < 1/10 гача), тез-тез эмас (≥ 1/1000 дан < 1/100 гача), якка ҳолларда (≥ 1/10000 дан < 1/1000 гача), кам ҳолларда (< 1/10000) ёки номаълум (препарат бозорга чиққанидан кейин хавфсизлигини кузатишлар натижасида аниқланган, ва бор бўлган маълумотлар бўйича уларнинг тез-тезлигини аниқлаш мумкин эмас).
Қон ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар.
Тез-тез: нейтропения.
Тез-тез эмас: анемия.
Иммун тизими томонидан бузилишлар.
Тез-тез: аллергик реакциялар.
Овқат ҳазм қилиш ва моддалар алмашинувини бузилишлари.
Жуда тез-тез: гипофосфатемия.
Тез-тез: гипергликемия, гипертриглицеридемия.
Тез-тез эмас: гипокалиемия.
Якка ҳолларда: лактатацидоз.
Нуклеозидларнинг аналоглари қўлланганида лактатацидоз хақида хабар берилган, у одатда жигарнинг ёғли дегенерацияси билан боғлиқ (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Рухий бузилишлар.
Тез-тез: уйқусизлик, аномал туш кўришлар.
Нерв тизими томонидан бузилишлар.
Жуда тез-тез: бош оғриғи, бош айланиши.
Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидане.
Кам ҳолларда: нафасни қийинлашиши.
Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан.
Жуда тез-тез: диарея, қусиш, кўнгил айниши.
Тез-тез: зардобда липазани ошиши, амилазани ошиши, шу жумладан меъда ости бези амилазасини ошиши, қоринда оғриқлар, диспепсия, метеоризм.
Тез-тез эмас: панкреатит.
Гепатобилиар тизими томонидан бузилишлар.
Тез-тез: трансамилазаларни ошиши, гипербилирубинемия, зардобда аспартатаминотрансфераза (АSТ) ва/ёки аланатаминотрансфераза (АLТ) даражасини ошиши.
Якка ҳолларда: жигарнинг ёғли дегенерацияси, гепатит.
Тери ва тери ости ёғ клетчаткаси томонидан.
Жуда тез-тез: тошма.
Тез-тез: везикулобуллёз тошма, пустулез тошма, макулопапулез тошма, қичишиш, эшакеми, тери рангини ўзгариши (кучли пигментация).
Тез-тез эмас: ангионевротик шиш.
Скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан.
Жуда тез-тез: креатинкиназани ошиши.
Тез-тез эмас: рабдомиолиз, мушак кучсизлиги.
Якка ҳолларда: остеомаляция (суякларда оғриқ сифатида намоён бўлади ва баъзида синишларнинг сабабларидан бири ҳисобланади), миопатия.
Сийдик чиқариш тизими томонидан бузилишлар.
Жуда тез-тез: креатининни ошиши, протеинурия.
Якка ҳолларда: буйрак етишмовчилиги (ўткир ва сурункали), ўткир тубуляр некроз, проксимал буйрак тубулопатияси, шу жумладан Фанкони синдроми, нефрит (шу жумладан ўткир интерстициал нефрит), нефроген қандли диабет.
Тизимли бузилишлар ва юбориш жойидаги асоратлар.
Жуда тез-тез: астения.
Тез-тез: оғриқ.
Проксимал буйрак тубулопатияси оқибатида кузатилиши мумкин бўлган нохуш реакциялар: рабдомиолиз, остеомаляция (суякларда оғриқ сифатида намоён бўлади ва баъзида синишларнинг сабабларидан бири ҳисобланади), гипокалиемия, мушак кучсизлиги, миопатия ва гипофосфатемия. Проксимал буйрак тубулопатияси бўлмаганда, бу кўринишлар тенофовир дизопроксил фумарати билан даволаш билан боғлиқ деб ҳисобланмайди.
Бундан ташқари, агар эмтрицитабин болаларда қўлланса, кўпроқ анемия ва жуда кўп ҳолларда тери рангини ўзгариши (кучли пигментация) кузатилган.
Ёндош ОИТВ/В ёки С типидаги гепатит вируси билан инфекцияланган пациентлар.
GS-01-934 тадқиқотида иштирок этган пациентлар иштирок этган бўлиб, улардан бир вақтда чекланган қисмигина В гепатити вируси (n=13) ёки С гепатити вируси (n=26) билан инфекцияланган. Бир вақтда ОИТВ/В тур гепатити вируси ёки С тип гепатити вируси билан инфекцияланган пациентларда, эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумаратининг нохуш реакциялар профили, ёндош инфекциясиз ОИТВ инфекцияланган пациентларда кузатилганга ўхшаш бўлган. Шунга қарамай, кутилганидек, пациентларнинг бу популяциясида ОИТВ инфекцияланганларнинг умумий популяциясига қараганда, аспартатаминотрансфераза (АСТ) ва аланитаминотрансфераза (АЛТ) нинг юқори даражаси кўпроқ кузатилган.
Мажмуавий антиретровирус терапия гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинга резистентлик, гипергликемия ва гиперлактатемия каби нормадан метаболик оғишлар билан боғлиқ бўлган (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Мажмуавий антиретровирус терапия ОИТВ билан инфекцияланган пациентларнинг организмида ё-ларни ыайта таысимланиши (липодистрофия) билан боғлиқ, шу жумладан периферик ва юз териси остидаги ёғни йўқолиши қорин ҳамда ички аъзолардаги ёғнинг миқдорини кучайиши, кўкрак гипертрофияси ва орқа бўйин қисмида ёғни тўпланиши (буқа букирлиги) кузатилади. (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
ОИТВ-инфекцияланган оғир иммун етишмовчилиги бўлган пациентларда мажмуавий антиретровирус препаратлар билан даволашни (CART) ўтказиш вақтида асимптоматик ёки қолдиқ оппортунистик инфекцияларга яллиғланиш реакцияси пайдо бўлиши мумкин. (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Остеонекроз ҳолатлари хақида, айниқса, ОИТВ-касаллигини ривожланишининг умумий қабул қилинган хавф омиллари бўлган пациентларда ёки мажмуавий антиретровирус терапия (CART)нинг давомли таъсирида остеонекроз ҳолатлари хақида хабар берилган . Бундай ҳолларнинг тез-тезлиги номаълум (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Ножўя реакциялар юз берганида даволовчи шифокорга мурожаат қилиш керак.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
- Таъсир этувчи моддаларга ёки ёрдамчи моддалардан биронтасига юқори сезувчанлик.
- Болаларда қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Ўзаро таъсир бўйича тадқиқотлари фақат катталарда ўтказилган.
Агар эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумарати бирга қўлланган бўлса, ҳар бир дори препарати алоҳида юборилиши билан солиштирганда, эмтрицитабин ва тенофовирнинг стационар ҳолатдаги фармакокинетикаси таъсирга учрамаган.
In vitro ва клиник фармакокинетик ўзаро таъсир бўйича тадқиқотлар, эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумаратини бошқа дори воситалари билан иштирокида CYP450 орқали ўзаро таъсирининг имкониятини пастлигини кўрсатади.
Эмтрицитабинга тааллуқли ўзаро таъсирлар.
In vitro эмтрицитабин одамнинг қуйидаги CYP450 изоформаларидан биронтаси орқали метаболизмини ингибиция қилмаган: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 ва 3А4. Эмтрицитабин глюкуронидацияга жавобгар ферментни ингибиция қилмаган.
Агар эмтрицитабин индинавин, зидовудин, ставудин ёки фамцикловир билан бир вақтда қўлланса, клиник аҳамиятли ўзаро таъсирлар йўқ.
Эмтрицитабин асосан гломеруляр фильтрация ва фаол тубуляр секреция йўли билан чиқарилади. Фамцикловир ва тенофовир дизопроксил фумаратидан ташқари, эмтрицитабинни буйрак орқали чиқариладиган дори воситалари, ёки буйрак функциясига таъсир қилувчи бошқа дори воситалари билан бир вақтда қўллашнинг таъсири баҳоланмаган. Препаратни фаол тубуляр секреция йўли билан чиқариладиган дори воситалари билан бир вақтда қўллаш, бу чиқарилиш йўли учун улар орасидаги рақобат туфайли, қон зардобида эмтрицитабиннинг ёки у билан бир вақтда қўлланаётган дори воситасининг концентрациясини ошишини чақириши мумкин.
Ҳозирги вақтда эмтрицитабин ва цитидин аналогларини бир вақтда қўллашнинг клиник тажрибаси мавжуд эмас. Шундай қилиб, ОИТВ-инфекциясини даволаш учун препаратни ламивудин ёки зальцитабин билан мажмуада қабул қилиш мумкин эмас (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Тенофовирга тааллуқли ўзаро таъсирлар.
Тенофовир дизопроксил фумарати билан бирга бир вақтда ламивудин, эфавиренц, нельфинавир ёки саквинавирни (кучайтирилган ритонавир) юбориш клиник аҳамиятга эга бўлган қандайдир ўзаро таъсирга олиб келмаган.
Агар тенофовир дизопроксил фумарати лопинавир/ритонавир билан қўлланса, лопинавир ва ритонавирнинг фармакокинетикасининг ўзгаришлари кузатилмаган. Агар тенофовир дизопроксил фумарати лопинавир/ритонавир билан қўлланса, тенофовирнинг AUC қиймати тахминан 30% га ошган. Тенофовирнинг юқорироқ концентрациялари, тенофовир билан боғлиқ бўлган нохуш кўринишларни, шу жумладан буйракдаги бузилишларни ҳам кучайтириши мумкин.
Агар диданозиннинг меъдага резистент капсулалари тенофовир дизопроксил фумарати билан 2 соат олдин ёки бир вақтда қабул қилинса, диданозиннинг AUC қиймати мувофиқ ўртача 48% ва 60% га ошган. Агар буферли таблеткалар тенофовирдан 1 соат олдин қабул қилинган бўлса, диданозиннинг AUC қийматини ўртача ошиши 44% ни ташкил қилган. Иккала ҳолларда хам тенофовирнинг фармакокинетикасини параметрлари, у енгил овқат билан қабул қилинганда, ўзгармасдан қолган. Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Агар тенофовир дизопроксил фумарати атаназавир билан қўлланса, атаназавирнинг концентрациясини камайиши кузатилган (400 мг дозага таназавир билан солиштирилганда AUC ва Сmin ни мувофиқ 25% ва 26% га камайган). Агар ритонавир атазанавирга қўшилса, тенофовирнинг атаназавирнинг Сmin га негатив таъсири аҳамиятли кам бўлган, шу вақтнинг ўзида AUC қийматини камайиши ўзидагидек қолган (атаназавир/ритонавир 300/100 мг билан солиштирилганда AUC ва Сmin мувофиқ 25% ва 26% га камайган). Атаназавир/ритонавирни тенофовир билан бир вақтда юбориш, тенофовирнинг экспозициясини ошишига олиб келган. Тенофовирнинг юқорироқ концентрациялари, тенофовир билан боғлиқ бўлган нохуш кўринишларни, шу жумладан буйракдаги бузилишларни ҳам кучайтириши мумкин.
Тенофовир одам органик анионларини ташувчилари 1 (human organic anion transporter 1 – hOAT1) орқали хам фильтрация, хам фаол секреция йўли билан буйракдан чиқарилади. Тенофовир дизопроксил фумаратини анион ташувчилари орқали фаол чиқариладиган бошқа дори препаратлари (масалан, цидофовир билан) билан бир вақтда қўллаш, тенофовирнинг ёки бир вақтда қўлланган дори препаратининг концентрациясини ошишини чақириши мумкин.
Тенофовир дизопроксил фумаратини нефротоксик дори воситаларини (масалан, аминогликозидлар, амфотерицин В, фоскармет, ганцикловир, пентамидин, фанкомицин, цидофовир ёки интерлейкин-2) олган пациентларда бахоланмаган. Тенофовир дизопроксил фумаратини нефротоксик дори воситаларини бир вақтда ёки яқинда қўллашдан сақланиш керак. Агар тенофовир дизопроксил фумарати ва нефротоксик препаратларни бир вақтда қўллашдан сақланишнинг иложи бўлмаса, буйрак функциясини кузатув хар ҳафтада ўтказиш керак (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Тенофовир дизопроксил фумаратини ва метадон, рибавирин, рифампицин, адефовир дипивоксил ёки гормонал контрацептивлар норгестимат/этинилэстрадиолни бир вақтда қўллаш, қандайдир фармакокинетик ўзаро таъсирга олиб келмаган.
Препаратга тааллуқли ўзаро таъсирлар.
Такролимусни препарат билан бир вақтда қўллаш қандайдир клиник ахамиятли ўзаро таъсирларга олиб келмаган.
Махсус кўрсатмалар
Препаратни эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарати ёки ламивудин ва зальцитабин каби цитидиннинг бошқа аналогларини сақловчи дори препаратлари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас (Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимига қаранг). Препаратни адефовир дипивоксил билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.
Уч томонлама нуклеозидли даволаш.
Агар тенофовир дизопроксил фумарати ламивудин ва абакавир, шунингдек ламивудин ва диданозин билан суткада 1 марта юбориш схемаси бўйича бирга буюрилса, вирусологик муваффақиятсиз даволаш кўп учраши хақида хабарлар тушган. Ламивудин ва эмтрицитабин орасида тузилишида яқин ўхшашлик бўлиб, шунингдек бу икки воситанинг фармакокинетик ва фармакодинамик ўхшашлиги ҳам мавжуд. Шунинг учун препаратни учинчи нуклеозидли аналог билан бирга қўлланганда бундай муаммо кузатилиши мумкин.
Препаратни ёки ҳар қандай бошқа антиретровирус терапияни қабул қилаётган пациентларда, оппортунистик инфекцияларни ва ОИТВ-инфекциясининг бошқа асоратларини ривожланиши давом этиши мумкин, шу боисдан, улар ОИТВ билан боғлиқ касалликлари бўлган пациентларни даволаш тажрибасига эга бўлган шифокорларнинг синчков клиник кузатуви остида бўлишлари керак.
Пациентларни, антиретровирус терапия ва препаратни, ОИТВ бошқа шахсларга жинсий алоқа йўли ёки қон орқали юқиши хавфини олдини олишини исботи йўқлиги хақида хабардор қилиш керак. Мувофиқ эхтиёткорлик чораларини қўллашни давом эттириш керак.
Буйрак бузилишлари.
Буйрак бузилишлари бўлган пациентлар учун, буйрак функциясини синчков кузатиш зарур бўлиши мумкин. Креатинин клиренси минутига 30-49 мл бўлган пациентлар учун препаратни қабул қилишлар орасидаги интервални мувофиқлаштириш тавсия этилади. Клиник тадқиқотлар давомида бундай мувофиқлаштириш тасдиқланган эмас, ва бундай пациентларнинг клиник реакциясини синчиклаб кузатиш керак. Эмтрицитабин ва тенофовир асосан буйрак орқали гломеруляр фильтрация ва фаол тубуляр секрецияси мажмуавий йўли билан чиқарилади. Клиник амалиётда тенофовир дизопроксил фумарати қўлланганида буйрак етишмовчилиги, буйракда бузилишлар, креатинин даражасини ошиши, гипофосфатемия ва проксимал тубулопатия (шу жумладан Фанкони синдроми) ҳақида хабарлар тушган (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг).
Препарат билан даволашни бошлашгача, барча пациентларда креатинин клиренсини ҳисоблашни ўтказиш ва даволашнинг биринчи йили давомида ҳар 4 ҳафтада, кейин эса ҳар 3 ойда буйрак функциясини (креатинин клиренси ва зардобда фосфат даражаси) кузатиш тавсия этилади. Буйрак функциясини бузилиш хавфи бўлган пациентларда, илгари адефовир липивоксил қўллаш вақтида буйрак томонидан бузилишлари бўлган пациентларда ҳам, буйрак функциясини янада тез-тез кузатиб туриш керак.
Буйрак бузилишлари (креатинин клиренси <80 мл/мин) бўлган пациентлар, шу жумладан гемодиализда бўлган пациентлар.
Буйрак учун препаратнинг хавфсизлиги чекланган клиник тадқиқотларда буйрак функциясини бузилишлари (креатинин клиренси <80 мл/мин) бўлган пациентларда текширилган. Креатинин клиренси минутига 30-49 мл бўлган пациентлар учун (Қўллаш усули ва дозалари бўлимига қаранг) қабул қилиш орасидаги интервални мувофиқлаштириш тавсия этилади. Чекланган клиник тадқиқотларнинг маълумотлари, қабул қилиш орасидаги интервални узайтириш оптимал эмаслиги ва токсикликни ошишига ва, эҳтимол, номувофиқ реакцияга олиб келиши мумкинлигини кўрсатади. Бундан ташқари, клиник тадқиқотлар давомида тенофовир дизопроксил фумаратини эмтрицитабин билан мажмуада хар 24 соатда қабул қилган кичик гуруҳ пациентларда (креатинин клиренси минутига- 50-60 мл), тенофовирнинг таъсири 2-4 марта юқори бўлган, пациентларда эса буйрак функциясини ёмонлашиши аниқланган (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг). Шунинг учун креатинин клиренси <60 мл/мин бўлган пациентларда препарат қўлланганда фойда-хавф нисбатини синчиклаб бахолаш ва буйрак функциясини синчиклаб кузатиш керак. Бундан ташқари, препаратни қабул қилиш орасидаги интервалларни узайтирган ҳолда қабул қилаётган пациентларда даволашга бўлган клиник реакцияни синчиклаб кузатиш керак. Буйракни оғир бузилишлари (креатинин клиренси <30 мл/мин) бўлган пациентларда ва гемодиализ ўтказиш зарурати бўлган пациентларда Препаратни қўллаш тавсия этилмайди, чунки мажмуавий таблетканинг дозасини камайтиришга эришиш мумкин эмас (Қўллаш усули ва дозалари, Фармакокинетикаси бўлимига қаранг).
Агар препаратни қабул қилаётган хар қандай пациентда қон зардобида фосфатнинг даражаси <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) ёки креатинин клиренси <50 мл/мин гача пасайган бўлса, бир ҳафта давомида буйрак функциясини, шу жумладан қонда глюкоза, қонда калий даражасини ва сийдикда глюкоза концентрациясини аниқлашни, қайта бахолаш керак. Шунингдек, креатинин клиренси <50 мл/минутгача пасайган, ёки қон зардобида фосфатнинг даражаси <1 мг/дл гача (0,32 ммоль/л) пасайган пациентларда препарат билан даволашни тўхтатишни кўриб чиқиш керак.
Препаратни нефротоксик дори препаратлари билан бир вақтда ёки яқинда қўллашдан сақланиш керак (Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимига қаранг).
Антиретровирус препаратлар билан илгари даволанган ва ОИТВ-1 штамми K65R мутацияга эга бўлган пациентларда (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг), препаратни қўллашдан сақланиш керак.
Суякларга таъсири.
144-ҳафталик назоратли клиник тадқиқотлар давомида, унда тенофовир дизопроксил фумарати ставудин билан мажмуада ламивудин ва эфавиренц билан қиёсланган пациентларда, улар илгари антиретровирусли даволаш олганлар, иккала экспериментал гуруҳларда сон ва умуртқа поғонаси суягининг минерал зичлигини аҳамиятсиз камайиши кузатилган. Умуртқа поғонаси суякларининг минерал зичлигини камайиши ва суяк тўқимасининг биомаркерларини дастлабки қийматларга нисбатан ўзгариши, 144 ҳафтагача тенофовир дизопроксил фумаратини қабул қилган пациентлар гуруҳида сезиларли катта бўлган. Сон суягининг минерал зичлигини камайиши бу гуруҳда 96 ҳафтагача аҳамиятли даражада каттароқ бўлган. Лекин 144 ҳафтадан кейин синишлар ёки суяк тўқимасининг ҳолатини нормадан клиник аҳамиятли оғишлари хавфининг ошиши хусусидаги далиллар кузатилмаган.
Суяклар ҳолатини бузилишлари (улар кам синишларнинг сабабларидан бири бўлган) буйракнинг проксимал тубулопатияси билан боғлиқ бўлиши мумкин (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг). Агар суякдаги аномалияларга гумон пайдо бўлса, унда тегишли маслаҳатларни олиш керак.
ОИТВ ва ёндош В ёки С турдаги гепатит вируслари билан инфекцияланган пациентлар.
Антиретровирус даволаш олаётган сурункали В ёки С гепатити бўлган пациентлар, жигар томонидан оғир ва потенциал фатал нохуш реакцияларнинг юқори хавфига дучор бўладилар.
Шифокорлар ёндош В гепатити вируси (HBV) билан инфекцияланган пациентларда ОИТВ-инфекциясини оптимал назоратига таалуқли ОИТВни даволаш бўйича жорий тавсияларга мурожаат қилишлари керак. В ёки С гепатити билан боғлиқ бўлган ёндош антиретровирус даволашда ҳам, мувофиқ дори воситаларининг йўриқномаларига мурожаат қилиш керак.
Препаратнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги сурункали HBV инфекцияланишни даволаш учун қўлланганда аниқланмаган. Фармакодинамик тадқиқотлар давомида эмтрицитабин ва тенофовир алоҳида ва мажмуада HBV га қарши фаолликни намойиш қилган (Фармакодинамикаси бўлимига қаранг). Чекланган клиник тажриба, эмтрицитабин ва тенофовир дезопроксил фумаратини ОИТВ-инфекциясини назорат қилиш учун антиретровирусли мажмуавий даволашда қўллаганда HBV га қарши фаоллик намойиш қилишини кўрсатади.
Ёндош ОИТВ ва HBV инфекцияланган пациентларни препарат билан даволашни тўхтатиш гепатитни кечишини оғир ўткир ёмонлашиши билан боғлиқ бўлиши мумкин. Ёндош ОИТВ ва HBV инфекцияланиши бўлган ва препаратни қабул қилишни тўхтааётиган пациентларни, даволаш тўхтатилгандан кейин ҳеч бўлмаганда бир неча ой давомида хам клиник, хам кейинги лаборатория текширишлар йўли билан синчиклаб кузатиш керак. Зарурати бўлганда В гепатитини даволашни қайта тиклаш тўғри деб ҳисобланиши мумкин. Жигарнинг ривожланган касаллиги ёки циррози бўлган пациентлар учун даволашни тўхтатиш тасия этилмайди, чунки даволашдан кейин гепатитни зўрайиши жигар етишмовчилигиги олиб келиши мумкин.
Жигар касалликлари.
Илгари мавжуд бўлган жигар функциясини ахамиятли бузилишлари бўлган пациентлар учун препаратнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Жигар бузилишлари бўлган пациентларда препарат ва эмтрицитабиннинг фармакокинетикаси текширилмаган. Тенофовирнинг фармакокинетикаси жигар бузилишлари бўлган пациентларда ўрганилган, ва бу пациентларда дозага тузатиш киритишга зарурат йўқ. Эмтрицитабиннинг минимал жигар метаболизми ва буйрак орқали чиқарилиши туфайли, жигар бузилишлари бўлган пациентларни препаратнинг дозасига тузатиш киритишга мухтож бўлишларини эҳтимоли кам (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг).
Илгари жигар функциясини бузилишлари, шу жумладан сурункали фаол гепатит, бўлган пациентларда, мажмуавий антиретровирус даволаш вақтида жигар функциясини бузилишлари анча кўпроқ учрайди ва уларни стандарт амалиётга мувофиқ кузатиш керак. Агар жигар касаллигини кечишини ёмонлашишига далиллар бўлса, унда бундай пациентларни даволашда танаффус қилиш ёки уни бекор қилишни кўриб чиқиш керак.
Лактат-ацидоз.
Нуклеозидларнинг аналоглари қўлланганида одатда жигарнинг ёғли дегенерацияси билан боғлиқ бўлган лактат-ацидоз ҳақида хабар берилган. Илк симптомлари (сиптоматик гиперлактатемия) овқат ҳазм қилиш тизими томонидан яхши сифатли симптомларни (кўнгил айниши, қусиш ва қорин оғриғи), носпецифик лоҳаслик, иштаҳани йўқолиши, тана вазнини йўқотилиши, респиратор симптлмлар (тез-тез ва/ёки чуқур нафас) ёки неврологик симптомларни (шу жумладан ҳаракат кучсизлиги) ўз ичига олади. Лактат-ацидоз юқори леталликка эга ва панкреатит, жигар етишмовчилиги ёки буйрак етишмовчилиги билан кечиши мумкин. Одатда лактат-ацидоз бир неча ой даволашдан кейин кузатилади.
Нуклеозидларнинг аналоглари билан даволашни симптоматик гиперлактемия ва метаболик ёки лактат-ацидозда, аста-секин ўсиб борувчи гепатомегалия ёки аминотрансферазалар даражасини тез кўтарилиши шароитида тўхтатиш керак.
Гепатомегалияси, гепатити ёки жигар касалликлари ва жигарнинг ёғли дегенерациясини бошқа маълум хавф омиллари (шу жумладан айрим дори воситалари ва алкогол таъсирида) бўлган хар қандай пациентларда (айниқса семизлиги бўлган аёлларда) нуклеозид аналогларини қўллашда эхтиёткорликка риоя қилиш керак. Ёндош С гепатити билан инфекцияланган ва альфа-интерферон ва рибавирин билан даволанаётган пациентларни даволаш, алоҳида хавф туғдириши мумкин.
Юқори хавф гуруҳига кирувчи пациентлар, синчиков кузатув остида бўлишлари керак.
Липодистрофия
ОИТВ-инфекцияси бўлган пациентларда мажмуавий антиретровирус даволаш организмда ёғни қайта тақсимланишига (липодистрофияга) олиб келиши мумкин. Бу кўринишларнинг кечки оқибатлари бугунги кунда номаълум. Ушбу механизм ҳақидаги билимлар тўлиқ эмас. Висцерал липоматоз ва протеазаларнинг ингибиторлари, шунингдек липоатрофия ва қайтар транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторлари орасидаги боғлиқлик ҳақидаги гипотеза билдирилган. Липодистрофиянинг юқори хавфи кексалик ёши каби кечки омиллар, ва антиретровирус даволашнинг узоқ давомийлиги ва бу билан боғлиқ бўлган метаболизмнинг бузилишлари каби препарат билан боғлиқ бўлган омиллар билан боғлиқ. Клиник тадқиқотлар ёғнинг қайта тақсимланишини жисмоний белгиларини аниқлашни ўз ичига олиши керак. Оч қоринга зардобдаги липидларнинг кўрсатгичларига ва қондаги глюкозанинг даражасига эътиборни қаратиш керак. Клиник зарурат туғилганида липидлар метаболизмини назорат қилиш керак (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг).
Тенофовир тузилиши бўйича нуклеозид аналогларига киради, демак, липодистрофия хавфини истисно қилиш мумкин эмас. Бироқ ОИТВ-инфекцияланган, илгари антиретровирус воситалар билан даволанмаган пациентларда олинган 144 ҳафталик клиник маълумотлар, тенофовир дизопроксил фумарати қўлланган ҳолларда липодистрофия хавфи, агар у ламивудин ва эфавиренц билан бирга қўлланган бўлса ҳам ставудин қабул қилингандагига қараганда, кам бўлганлигини кўрсатади.
Митохондриал фаолиятни бузилиши.
In vitro ва in vivo нуклеозидли ва нуклеотидли аналогларни турли даражали митохондриал шикастланишга олиб келишлари кўрсатилган. Илк ёшдаги ОИТВ-негатив болаларда митохондриал дисфункция хақида хабарлар тушган, улар in utero ва/ёки постнатал даврда нуклеозид аналогларининг таъсирига дучор бўлганлар. Хабар берилган асосий нохуш кўринишлар гематологик бузилишлар (анемия, нейтропения) ва метаболик бузилишлар (гиперлактатемия, гиперлипаземия) бўлган. Бу кўринишлар кўпинча қисқ муддатли бўлган. Айрим неврологик бузилишлар ҳақида ҳам хабарлар тушган, улар кечроқ бошланган (гипертония, конвульсиялар, аномал хулқ). Бугунги кунда неврологик бузилишлар вақтинчаликми ёки доимийми, номаълум. Нуклеозид ва нуклеотид аналогларининг in utero дучор бўлган ҳар қандай бола, хатто ОИТВ-негатив болалар хам, кейинчалик клиник ва лаборатор текширишдан ўтишлари ва мувофиқ белгилар ва симптомлар бўлган ҳолларда митохондриал фаолиятни бузилиши мумкинлиги юзасидан тўлиқ текширишдан ўтишлари керак. Бу натижалар ОИТВ вертикал юқишини олдини олиш учун хомиладор аёлларни антиретровирус даволашда мавжуд бўлган миллий тавсияларни ишлатишга таъсир қилмайди.
Иммун реактивация синдроми
ОИТВ-инфекцияланган оғир иммун етишмовчилиги бўлган пациентларда мажмуавий антиретровирус даволаш вақтида (combination antiretroviral therapy – СART) асимптоматик ёки қолдиқ оппортунистик патогенларга яллиғланиш реакцияси пайдо бўлиши мумкин, у жиддий клиник ҳолатлар ёки симптомларни кучайишини чақириши мумкин. Одатда бундай реакциялар GART бошланганда биринчи бир неча ҳафталар ёки ойлар давомида кузатилган. Мувофиқ мисоллар цитомегаловирусли ринит, ёйилган ва/ёки ўчоқли микобактериал инфекциялар ва Pneumocystis jiroveci хисобланади. Ҳар қандай яллиғланиш симптомларини баҳолаш ва зарурати бўлганда даволашни бошлаш керак.
Остеонекроз.
Гарчи этиологияси кўп омилли ҳисоблансада (кортикостероидларни қўллаш, алкоголь истеъмол қилиш, иммунитетни оғир сусайиши, тана вазни индексининг юқори қиймати), остеонекроз ҳоллари тўғрисида айниқса ривожланган ОИТВ-касаллиги бўлган ва/ёки мажмуавий антиретровирус даволашни (GART) давомли таъсирига учраган пациентларга нисбатан хабар берилган. Пациентларга, агар улар бўғимларда оғриқ, бўғимларни эгилувчан эмаслиги ёки ҳаракатда қийинчиликларни сезсалар, маслаҳат учун шифокорга мурожаат қилишлари кераклигини тавсия этиш лозим.
Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда юбориш.
Тавсия этилмайди. Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда юбориш, диданозиннинг тизимли экспозициясини 40-60% га ошишига олиб келади, бу диданозин билан боғлиқ бўлган нохуш кўринишлар хавфини ошириши мумкин (Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимига қаранг). Панкреатит ва лактоацидознинг камдан-кам учрайдиган, баъзида фатал ҳоллари ҳақида хабар берилган. Тенофовир дизопроксил фумарати ва диданозинни бир вақтда суткада 400 мг дозада юбориш, CD4 хужайралар сонини аҳамиятли камайишига олиб келади, бу эҳтимол, диданозиннинг фосфорланишини оширувчи (яъни фаол) хужайра ички ўзаро таъсири билан боғлиқ бўлиши мумкин. У тенофовир дизопроксил фумарати билан даволаш билан бирга қўлланадиган Диданозиннинг дозасини 250 мг гача камайтириш,, бир неча текширилган мажмуалардаги вирусологик муваффақиятсиз даволашни юқори тез-тезлиги ҳақидаги хабарлар билан боғлиқ.
Препарат лактоза моногидратни сақлайди. Шундай қилиб, галактозани ўзлаштираолмаслик, Lapp лактаза етишмовчилиги ёки глюкоза-галактозани сўрилишини бузилиши каби кам учрайдитган наслий муаммолари бўлган пациентлар, бу дори препаратини қабул қилмасликлари керак.
Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши
Ҳомиладорлик
Эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумаратининг ҳомиладорликка таъсири бўйича маълумотлар етарли эмас.
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар эмтрицитабин ва тенофовир дизопроксил фумаратининг ҳомиладорликка, ҳомилани ривожланишига ёки постнатал ривожланишга бевосита ёки билвосита таъсирини кўрсатмайди.
Шунга қарамай, фақат агар даволашнинг бошқа варианти бўлмаса, ҳомиладорлик вақтида препаратни қўлламаслик керак.
Препаратни қўллаш самарали контрацептив препаратларни қўллаш билан бирга кечиши керак.
Эмизиш
Эмтрицитабин ва тенофовир кўкрак сутига ўтади.
ОИТВ-инфекцияланган аёллар, болага ОИТВ юқишидан сақланиш учун ҳар қандай вазиятларда ҳам бола эмизмасликлари керак.
Болалар
18 ёшгача бўлган пациентларда препаратни қўллаш тавсия этилмайди, чунки бу ёш гуруҳи учун препаратни қўллаш хавфи ва самарадорлиги аниқланмаган.
Автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир қилиш қобилияти
Автомобилни бошқариш ва механизмлардан фойдаланиш қобилиятига таъсирига тааллуқли тадқиқотлар ўтказилмаган. Лекин пациентлар эмтрицитабюин билан ҳам, тенофовир дизопроксил фумарати билан ҳам даволаниш вақтида бош айланиши ҳақида хабар берилганлиги ҳақида хабардор қилинган бўлишлари керак.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Доза ошириб юборилган ҳолларда пациентларни токсиклик кўринишларига нисбатан кузатиш керак (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг) ва, агар зарурати бўлса, эришилган самарани стандарт тутиб турувчи даволашни ўтказиш керак. Эмтрицитабиннинг 30% дозаси ва тенофовирнинг тахминан 10% дозаси гемодиализ ёрдамида чиқарилиши мумкин. Эмтрицитабин ёки тенофовир перитонеал диализ ёрдамида чиқариладими, ёки йўқми, номаълум.
Чиқарилиш шакли
30 таблетка сақловчи, мувофиқ маркировка билан таъминланган, намлик юткичли флакон.
Флакон ва қўллаш бўйича йўриқномаси жойланган картон қути.
Сақлаш шароити
Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 30°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати
24 ой.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.