ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

САФРИС^®

SAPHRIS

Препаратнинг савдо номи: Сафрис^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): азенапин/asenapine

Дори шакли: тил ости таблеткалари

Таркиби:

1 тил ости таблеткаси қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: азенапин малеати – 7,03 мг (5 мг азенапинга эквивалент) ёки 14,06 мг (10 мг азенапинга эквивалент)

ёрдамчи моддалар: желатин, маннитол (E421)

Таърифи:

Оқдан деярли оқ ранглигача бўлган бир томонида «5» гравировкаси бўлган думалоқ таблеткалар.

Оқдан деярли оқ ранглигача бўлган бир томонида «10» гравировкаси бўлган думалоқ таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: психолептик воситалар, антипсихотик воситалар

АТХ коди: N05AH05

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Азенапиннинг таъсир механизми биполяр бузилишларда самарали бўлган бошқа дори воситалари каби тўлиқ аниқланмаган. Бироқ, азенапиннинг рецепторлар билан ўзаро таъсир хусусиятини ҳисобга олиб, самарадорлиги D2 ва 5-HT2A-рецепторларига мажмуавий антагонистик таъсири билан белгиланишини тахмин қилади. Азенапин  5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆, ва 5-HT₇– серотонин рецепторлари, D₂, D₃, D₄, ва D₁-допамин рецепторлари, α₁ ва α₂-адренорецепторлар ва H₁– гистамин рецепторларига нисбатан юқори аффинликни ва H₂-рецепторларига нисбатан ўртача аффинликни намойиш қилади. In vitro таҳлиллар азенапинни ушбу рецепторларга антагонист сифатида таъсир этишини кўрсатади. Азенапин мускаринга сезгир холинергик рецепторларига нисбатан аффинликни намоён этмайди.

Клиник самарадорлиги

I турдаги биполяр бузилишни даволашдаги клиник самарадорлик

Психотик симптомлари бўлган ёки бўлмаган, DSM-IV таснифи бўйича I типдаги биполяр бузилишларнинг маниакал ва аралаш хуружларини даволашда азенапинниг самарадорлиги препаратнинг монотерапиясини ўрганиш юзасидан ўзгарувчан дозаларни қўллаш билан, дизайнига кўра ўхшаш бўлган иккита 3 ҳафталик рандомизацияланган икки томонлама яширин мувофиқ равишда 488 ва 489 нафар пациент иштирокида ўтказилган плацебо ва фаол назорат қилинувчи (оланзапин) тадқиқотларда баҳоланган. Барча пациентлар руҳий бузилишларни ташхис қилиш ва статистикаси бўйича Қўлланма, I типдаги биполяр бузилишлар (DSM-IV) учун 4-нашр, жорий маниакал хуруж (DSM-IV 296.4x) ёки аралаш хуруж (DSM- IV 296.6x) диагностик мезонларига ва болалар ҳамда ўсмирларда (Y-MRS) маниянинг ифодаланганлигини баҳолаш шкаласи бўйича скрининг ва дастлабки баҳо ≥ 20 га мос келганлар. Тезкор циклликка эга бўлган пациентлар бу тадқиқотдан чиқариб юборилган. Азенапин плацебога қараганда 3 ҳафта давомида маниакал симптомлар редукциясига нисбатан юқори даражадаги самарадорликни намойиш қилган. Сўнгги кузатиш натижаларини олдинга кўчириш билан ўтказилган (LOCF таҳлили) таҳлилдан фойдаланган ҳолда YMRS бўйича дастлабки ва якуний нуқталар ўртасидаги ўзгаришларни нуқталар бўйича баҳолаш [95% ИИ] ушбу икки тадқиқотда қуйидагича бўлган:

-11,5 [-13,0, -10,0] азенапин учун -7,8 [-10,0, -5,6] плацебо учун ва

-10,8 [-12,3, -9,3] азенапин учун -5,5 [-7,5, -3,5] плацебо учун.

Азенапин билан плацебо ўртасидаги статистик жиҳатдан сезиларли фарқ иккинчи куниёқ кузатилган.

Иккита 3 ҳафталик бошланғич клиник тадқиқотлардаги пациентлар кейинги 9 ҳафталик кенгайтирилган тадқиқотда қатнашдилар. Бу тадқиқотда 12 ҳафталик рандомизацияланган даволашдан кейин хуруж вақтида таъсирнинг сақланиб қолиши намойиш қилинди.

Ўткир маниакал ёки аралаш хуружлари юз берган 1 типдаги биполяр бузилишлари бўлган пациентлар иштирокидаги битта икки ёқлама яширин, параллел гуруҳларда, фиксацияланган дозалар қўлланган, 3-ҳафталик плацебо-назоратли тадқиқотда 367 пациентдан 126 нафари плацебо қабул қилганлар, 122 нафари 5 мг азенапинни суткада 2 марта ва 119 нафари 10 мг азенапинни суткада 2 марта қабул қилишган; самарадорликнинг бирламчи гипотезаси тасдиқланган. Азенапиннинг иккала дозаси (5 мг суткада 2 марта ва 10 мг суткада 2 марта) плацебога нисбатан самаралироқ бўлган ва Y-MRS нинг дастлабки умумий кўрсаткичини ўзгариши юзасидан 21-кунга келиб, кўрсаткичи плацебога нисбатан статистик муҳим яхшиланишни кўрсатган [5 мг азенапин суткада 2 марта ва плацебо орасидаги Y-MRS нинг умумий кўрсаткичидаги дастлабки ҳолатдан 21-нчи кунгача бўлган энг кичик квадратларнинг ўртача ўзгариш фарқи – 3,5 бални ташкил қилган (мувофиқлаштирилмаган 95% ИИ [-6,3, -0,7]; кўп марта мувофиқлаштирилган р-қиймати = 0,0136). 10 мг азенапин суткада 2 марта ва плацебо орасидаги Y-MRS нинг умумий кўрсаткичидаги дастлабки ҳолатдан 21-нчи кунгача бўлган энг кичик квадратларнинг ўртача ўзгариши фарқи – 4,0 баллни ташкил қилган (мувофиқлаштирилмаган 95% ИИ [-6,9, -1,2]; кўп марта мувофиқлаштирилган р-қиймати = 0,0100 бўлди). Азенапин ва плацебо орасидаги статистик аҳамиятли фарқ 2-кунга келиб кузатилган. Қисқа, фиксацияланган дозалар қўлланган, назоратли тадқиқотларда, препаратни 5 мг суткада 2 марта қўлланганига нисбатан, 10 мг дозада суткада 2 марта қўлланганида қўшимча афзалликлар кузатилмаган.

I типдаги биполяр бузилишларнинг маниакал ва аралаш хуружлари бўлган, психотик бузилишлари бўлган ёки бўлмаган, дори воситасининг қон зардобидаги терапевтик даражаларида 2 ҳафта давомида литий ёки вальпроат монотерапиясига қисман сезувчан бўлмаган 326 нафар пациент иштирокида ўтказилган 12 ҳафталик плацебо назоратли тадқиқотда қўшимча даволаш сифатида азенапинни буюрилиши 3 ҳафта (LOCF таҳлилидан фойдаланган ҳолда YMRS бўйича дастлабки ва якуний нуқталар ўртасидаги ўзгаришларнинг нуқталар бўйича баҳолаш [95% ИИ] азенапин учун -10,3 [-11,9, -8,8] ва плацебо учун 7,9 [-9,4, -6,4]) ичида ва 12-ҳафтада (-12,7 [-14,5, -10,9] азенапин учун ва -9,3 [-11,8, -7,6] плацебо учун) литий ёки вальпроат монотерапиясига нисбатан маниакал симптомлар редукциясига нисбатан юқори даражадаги самарадорликка олиб келди.

Болалар

Европа дори воситалари агентлиги I турдаги биполяр бузилишлари бўлган бир ёки ундан ортиқ болалар субпопуляцияларда азенапинни қўллаш бўйича тадқиқотлар натижаларини мажбурий эълон қилиш муддатини кечиктирган (болаларда қўлланиши бўйича маълумотлар олиш учун «Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг).

Фармакокинетикаси

Сўрилиши  

Сублингвал қўллангандан кейин азенапин тез сўрилади, қон плазмасидаги максимал концентрацияларига 0,5–1,5 соатдан кейин эришилади. Сублингвал азенапиннинг мутлоқ биокираолишлиги 5 мг дозада 35% ни ташкил қилади. Ютиб юборилгандаги азенапиннинг мутлоқ биокираолишлиги паст даражада (перорал қўлланадиган таблетка дори шакллари ишлатилганда <2%). Азенапин қўлланганидан кейин бир неча минут (2 ёки 5 минут) дан сўнг, сув истеъмол қилиниши азенапиннинг концентрацияларини пасайишига (мувофиқ равишда 19 ва 10% га пасайишига) олиб келган. Шунинг учун таблетка қабул қилингандан кейинги 10 минут давомида овқат ва ичимликларни истеъмол қилишдан сақланиш лозим («Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг).

Тақсимланиши

Азенапин организмда тез ва кенг тақсимланади (тахминан 1700 л), бу қон томирларидан ташқарида экстенсив тақсимланишидан далолат беради. Азенапин плазма оқсиллари, жумладан альбумин ва α1-кислотали гликопротеин билан юқори (95%) даражада боғланади.

Метаболизми

Азенапин кенг миқёсда метаболизмга учрайди. Азенапин метаболизмининг бирламчи механизмлари – бевосита глюкуронизация (UGT1A4 ёрдамида) ва цитохром P450 (асосан 2D6 и 3A4 иштирокидаги CYP1A2) ёрдамида оксидланиш ва диметилланишдан иборат. Одамда азенапиннинг нишонланган радиоизотоплари ёрдамида ўтказилган in vivo тадқиқотларда плазмада аниқланган асосий дори модда азенапин N+-глюкуронид бўлган; N-десметилазенапин, N-десметилазенапин N-карбамоил глюкуронид ва ўзгармаган азенапин камроқ миқдорда аниқланди. Сафрис^® дори воситасининг фаоллиги асосан ўзгармаган азенапинга боғлиқдир. Азенапин CYP2D6 изоферментининг кучсиз ингибитори ҳисобланади. У одам гепатоцитларида CYP1A2 ёки CYP3A4 изоферментлари индукциясини чақирмайди. Азенапинни ушбу изоферментларнинг маълум ингибиторлари, индукторлари ёки субстратлари билан бир вақтда қўлланиши дори воситаларининг ўзаро таъсирларини ўрганиш бўйича клиник тадқиқотларда ўрганилган («Дориларнинг ўзаро таъсири» бўлимига қаранг).

Чиқарилиши

Сафрис^® – вена ичига юборилгандан кейин соатига клиренси 52 л га тенг эга юқори даражада чиқарилиш хусусиятига эга бўлган препаратдир. Масс-баланс тадқиқотида радиоизотоп билан нишонланган дори воситаси дозасининг катта қисми сийдик билан (тахминан 50%) ва ахлат билан (тахминан 40%) билан чиқарилган, бунда фақат озгина миқдори аҳлат билан ўзгармаган ҳолда (5–16%) чиқарилган. Тезкор тақсимланишнинг бошланғич фазасидан кейин азенапиннинг ярим парчаланиш даври тахминан 24 соатни ташкил қилган.

Дозани суткада 2 марта 5 мг дан 10 мг гача оширилиши (икки марта ошириш) концентрация – вақт эгри чизиғи остидаги майдонни (AUC) ва максимал концентрация (C_max) нопропорционал (1,7 марта) ошишига олиб келади. Доза ошириб юборилганда C_max ва AUC кўрсаткичларни нопропорционал ошиши сублингвал қабул қилингандан кейин оғиз бўшлиғи шиллиқ қавати орқали сўрилишни чекланиши оқибатида юз бериши мумкин.

Препаратни суткада икки марта қабул қилинганида мувозанат ҳолатига 3 кун давомида эришилади. Умуман олганда мувозанат ҳолатидаги азенапиннинг фармакокинетикаси препарат бир марта қўллангандагига ўхшаш бўлади.

Айрим пациентлар гуруҳидаги фармакокинетикаси

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Жигар фаолиятини енгил даражада бузилиши (Чайлд-Пью шкаласи бўйича А синфи) ёки ўртача даражада бузилиши (Чайлд-Пью шкаласи бўйича В синфи) бўлган пациентлар ва жигар фаолияти нормал бўлган пациентлар орасида азенапиннинг фармакокинетикаси бир хил бўлган. Жигар фаолиятини оғир даражадаги бузилиши (Чайлд-Пью шкаласи бўйича С синфи) бўлган пациентларда азенапиннинг концентрацияларини 7 марта ошиши кузатилган («Қўллаш усули ва дозалари» бўлимига қаранг).

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

5 мг дозада бир марта кўлланганидан кейин азенапиннинг фармакокинетикаси буйрак фаолиятини турли даражадаги бузилиши бўлган пациентлар ва буйрак фаолияти нормал бўлган пациентлар орасида бир хил бўлган.

Креатинин клиренси минутига 15 мл дан паст бўлган буйрак фаолиятини оғир даражадаги бузилиши бўлган пациентларда азенапинни қўллаш тажрибаси йўқ.

Кекса ёшдаги пациентлар

Кекса ёшдаги (65 ёшдан 85 ёшгача) пациентларда азенапиннинг концентрацияси катта ёшдаги пациентларга нисбатан тахминан 30% га юқори бўлган.

Болалар (10 ёшдан 17 ёшгача бўлган болалар)

Азенапин тез сўрилади ва Cmax га тахминан 1,5 соат (0,5-3 соат) дан кейин эришилади, қон плазмасидаги концентрациясини тез пасайишининг бошланғич фазаси анча секинроқ чиқарилиш фазаси билан алмашади. Азенапиннинг экспозицияси, 1 дан 10 мг гача дозада суткада 2 марта қўлланганда, дозага пропорционал равишда пасаяди. Мувозанат ҳолатига суткада 2 марта қўлланганда 6-8 кун давомида эришилади, ўртача якуний ярим чиқарилиш даври эса, тахминан 20 соатни (диппазон 16-25 соат) ни ташкил этади. Болаларда азенапиннинг популяцион фармакокинетик тахлили, ёш, жинс, ТВИ (тана вазни индекси) ва ирқ азенапиннинг клиник аҳамиятли фармакокинетик кўрсаткичларига таъсир қилмаслигини кўрсатди.

Жинс

Популяциядаги фармакокинетикани таҳлил қилиш азенапиннинг фармакокинетикасида жинсга боғлиқ равишда фарқлар мавжудлиги юзасидан далиллар йўқлигини кўрсатди.

Ирқий мансублик

Популяциядаги фармакокинетикани таҳлил қилишда ирқий мансубликни азенапиннинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир қилиши аниқламаган

Чекиш

Популяциядаги фармакокинетикани таҳлил қилиш, чекиш CYP1A2 нинг фаоллигини ошириб, азенапиннинг клиренсига таъсир қилмаслигини кўрсатди. Махсус тадқиқот давомида 5 мг бир марталик сублингвал дозани қўллаш вақтида чекишни азенапиннинг фармакокинетикасига таъсири аниқланмаган.

Қўлланилиши

Сафрис^® катта ёшдаги пациентларда I типдаги биполяр бузилишлар билан боғлиқ бўлган енгил ва ўртача даражадаги маниакал хуружларни даволаш учун қўлланилади.

Қўллаш усули ва дозалари

Катталарни даволаш учун оддий доза

Маниакал хуружлар

Монотерапия сифатида Сафрис^® препаратининг тавсия этилган бошланғич дозаси суткада 2 марта 10 мг ни ташкил қилади. Бир дозани эрталаб ва яна бир дозани – кечқурун қабул қилиш лозим. Ўтказилган клиник тадқиқотлар натижаларига кўра, доза суткада икки марта 5 мг гача пасайтирилиши мумкин. Мажмуавий даволаш таркибидаги тавсия қилинган бошланғич доза суткада 2 марта 5 мг ни ташкил қилади. Айрим пациентлардаги клиник самарадорлик ва ўзлаштира олинишига қараб, дозани суткада 2 марта 10 мг гача ошириш мумкин.

Пациентларнинг айрим гуруҳларига нисбатан қўшимча маълумотлар

Болалар

10 ёшдан 17 ёшгача бўлган болаларда препаратнинг хавфсизлиги ва фармакокинетикаси бўйича маълумотлар мувофиқ равишда “Ножўя таъсирлари” ва “Фармакокинетикаси” бўлимларида таърифланган, лекин препаратни дозалаш бўйича тавсиялар йўқ.

Кекса ёшдаги пациентлар

Сафрис^® препаратини кекса ёшдаги пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим. 65 ёш ва ундан катта бўлган пациентларда препаратнинг самарадорлиги тўғрисидаги маълумотлар етарли эмас. Препаратнинг фармакокинетикаси хусусидаги маълумотлар “Фармакокинетикаси” бўлимида келтирилган.

Буйрак фаолиятини  бузилиши бўлган пациентлар

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда дори воситасининг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Креатинин клиренси минутига 15 мл дан паст бўлган буйрак фаолиятини оғир даражада бузилиши бўлган пациентларда азенапинни қўллаш тажрибаси мавжуд эмас.

Жигар фаолиятини  бузилиши бўлган пациентлар

Жигар фаолиятини енгил даражадаги бузилиши бўлган пациентларда дори воситасининг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Жигар фаолиятини ўртача даражада бузилиши (Чайлд-Пью шкаласи бўйича В синфи) бўлган пациентларда азенапиннинг плазмадаги концентрацияларини ошиши мумкинлигини инкор қилиб бўлмайди, эҳтиёткорлик билан қўллаш тавсия қилинади. Жигар фаолиятини оғир даражада бузилиши (Чайлд-Пью шкаласи бўйича С синфи) бўлган пациентларда азенапиннинг концентрациясини 7 марта ошиши кузатилган. Шунинг учун жигар фаолиятини оғир даражада бузилиши бўлган пациентларда Сафрис^® препаратини қўллаш тавсия қилинмайди.

Қўллаш усули:

Сафрис^®  – бу тил остига қўйиладиган таблеткадир. Таблеткани бевосита қабул қилишдан аввал қуруқ қўл билан блистердан чиқариш керак. Таблеткани қадоғидан босиб чиқариб бўлмайди. Қадоғини қирқиш ёки йиртиш мумкин эмас. Ранли ёрлиқни ташқарига букиш (1-расм) ва таблеткани қадоғидан эҳтиёткорлик билан чиқариб олиш керак (2-расм). Таблеткани синдириш мумкин эмас.

                1-расм                                                     2-расм                                                  3-расм

Оптимал сўрилиши учун таблеткани тил остига қўйилади ва тўлиқ сўрилгунича ушлаб турилади (3-расм). Таблетка сўлак ёрдамида бир неча секунд ичида эриб кетади. Тил остига қўйиладиган таблеткаларни чайнаш ёки ютиб юбориш мумкин эмас. Таблеткани қабул қилишдан олдин 10 минут давомида овқат истеъмол қилиш ва ичимликлар ичишдан сақланиш лозим.

Бошқа препарат билан мажмуада қабул қилинганда Сафрис^® препарати охирги бўлиб қабул қилинади.

Қабул қилишнинг ушбу талабларига амал қила олмайдиган пациентларни Сафрис® препарати билан даволаш тавсия қилинмайди, чунки ютиб юборилганда азенапиннинг биокираолишлиги (ичга қабул қилинадиган таблетка дори шакли учун < 2%) паст бўлади.

Ножўя таъсирлари

Азенапин билан даволаш вақтида дори воситасига нисбатан энг кўп хабар қилинган ножўя таъсирлар уйқучанлик ва хавотирлилик бўлган. Азенапиннинг терапияси билан боғлиқ бўлган дори воситасига нисбатан ножўя реакцияларни ривожланиш тезлиги қуйидаги жадвалда келтирилган. Жадвалда клиник тадқиқотларда рўйхатга олинган ножўя таъсирлар тақдим этилган. Барча ножўя реакциялар аъзолар тизимлари синфи ва ривожлаништезлиги бўйича санаб ўтилган; жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача), кам ҳолларда (≥1/1000 дан <1/100 гача) ва жуда кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача). Ҳар бир гуруҳда ножўя реакциялар оғирлик даражасини пасайиб бориши тартибида келтирилган.

Постмаркетинг даврда қўллаш вақтида хабар қилинган ножўя таъсирларни реакцияларни ривожланиш тезлигини аниқлаб бўлмайди, чунки улар тўғрисидаги маълумотлар спонтан хабарлардан олинган. Шунинг учун бундай ножўя реакциялар тезлиги «номаълум» сифатида таснифланади.

Экстрапирамидал симптомлар (ЭПС)

Клиник тадқиқотларда ЭПС учраш тез-тезлиги азенапин билан даволанган пациентлар гуруҳида плацебо гуруҳидагига нисбатан юқорироқ (мувофиқ равишда 15,4% ва 11,0%) бўлган.

Қисқа муддатли (6 ҳафталик) клиник тадқиқотларда азенапин билан даволанган шизофрения билан хасталанган пациентларда акатизияни ривожланиш тезлигини дозага боғлиқлиги аниқланган, шунингдек препаратнинг дозаси оширилганида паркинсонизмни учраш тезлигини ошишга тенденция ҳам қайд қилинган.

Тана вазнини ошиши

Шизофрения ва биполяр маниакал бузилишларни мажмуавий қисқа ва узоқ муддатли тадқиқотларида азенапин қўлланганда тана вазнини ўртача ўзгариши 0,8 кг ни ташкил қилган. Тана вазни клиник жиҳатдан сезиларли даражада (тана вазнининг якуний нуқтада дастлабки кўрсаткичига нисбатан ≥ 7% га ошиши) ошган пациентлар улуши шизофрениянинг қисқа муддатли тадқиқотларида плацебо қўлланилгандаги 2,3% га нисбатан азенапин қўллланганда 5,3% ни ташкил қилган. Тана вазни клиник жиҳатдан сезиларли даражада (тана вазнининг якуний нуқтада дастлабки кўрсаткичга нисбатан ≥ 7% га ошиши) ошган пациентлар улуши биполяр бузилишларни қисқа муддатли, ўзгарувчан дозалар ёрдамида ўтказилган тадқиқотларида плацебо қўллангандаги 0,6% га нисбатан азенапин қўлланганида 6,5% ни ташкил қилган.

52 ҳафталик компетитор-назоратли икки томонлама яширин тадқиқотда шизофрения ёки шизофреник бузилишлари бўлган пациентларда пациентлар вазнини дастлабки қийматларига нисбатан ошиши 0,9 кг бўлгани. Тана вазни 7% дан (тадқиқот охирига келиб) кўпроққа ошган пациентлар 14,7% ни ташкил этган. Қуйидаги жадвал дастлабки қийматларига нисбатан тана вазнини ўртача ўзгаришини кўрсатади ва тана вазни индекси (ТВИ) бўйича таснифланган.

Ортостатик гипотензия

Кекса ёшдаги пациентларда ортостатик гипотензияни ривожланиш тезлиги тадқиқотларнинг 2 ва 3-фазасида иштирок этган пациентларни бирлаштирган популяциясидаги 0,3% га нисбатан 4,1% ни ташкил қилган.

Жигар ферментлари фаоллиги

Жигар трансаминазалари, аланинаминотрансфераза ва аспартатаминотрансфераза фаоллигини транзитор симптомсиз ошиши айниқса даволашнинг бошида кўпроқ кузатилган.

Олинган бошқа маълумотлар

Цереброваскуляр ҳолатлар тўғрисида азенапин билан даволанган пациентларда хабар қилинган, бироқ ривожланиш тезлигини кутилган қийматлардан ошиш белгилари 18 ёшдан 65 ёшгача бўлган пациентларда аниқланмаган.

Азенапин маҳаллий анестезия хусусиятларига эга. Оғиз бўшлиғи гипестезияси ва  парестезияси препарат бевосита қабул қилингандан кейин юз бериши мумкин ва улар одатда 1 соат давомида ўтиб кетади.

Азенапин қабул қилган пациентларда жиддий ўта юқори сезувчанлик реакциялари, жумладан анафилактик/анафилактоид реакциялар, ангионевротик шиш, тилни шиши ва томоқ шиши (ҳалқум шиши) кабилар тўғрисидаги постмаркетинг хабарлар мавжуд.

Постмаркетинг қўллаш тажрибаси

Қуйидаги ножўя реакциялар Сафрис препаратини постмаркетинг қўллаш жараёнида кузатилган. Бу реакциялар тўғрисида кўнгилли равишда хабар берилгани, хабар берганларнинг сони эса номаълум эканлиги туфайли, уларни ривожланиш частотасини ёки препаратни қўлланиши билан уларни сабабли ўзаро боғлиқлигини аниқлашнинг иложи йўқ.

Иммун тизими томонидан бузилишлар: жиддий ўта юқори сезувчанлик реакциялари, шу жумладан анафилактик/анафилактоид реакциялар, ангионевротик шиш, тилни шиши ва томоқни шиши (фарингеал шиш).

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватини шикастланишлари (яраларни ҳосил бўлиши, пуфакчалар ва яллиғланиш); сўлакни гиперсекрецияси.

Руҳият томонидан бузилишлар: хавотирлик.

Болалар

Болалардаги биполяр бузилишлар ва шизофренияни ўрганиш юзасидан клиник тадқиқотларда кузатилган клиник аҳамиятли ножўя реакциялар, катталардаги худди шундай клиник тадқиқотларда кузатилган реакциялар билан бир хил бўлган. Клиник тадқиқотларда препаратнинг дозаси аста-секин оширилганида болаларда дистонияни ривожланиш тезлиги катталардаги ривожланиш тезлиги билан бир хилбўлган. Унча катта бўлмаган фармакокинетик тадқиқотнинг натижаларидан келиб чиқиб, 10 ёшдан 17 ёшгача бўлган болалар, агар препаратнинг дозасини аста-секин оширилишига амал қилинса, дистонияни юз беришига анча сезувчандирлар.

Биполяр бузилишлар

Сафрис препаратининг хавфсизлиги маниакал ёки 1 типдаги биполяр бузилишлар билан боғлиқ бўлган аралаш хуружлари бўлган, якка, уч хафталик, плацебо-назоратли икки ёқлама яширин клиник тадқиқотда иштирок этган 403 нафар болаларда (10 ёшдан 17 ёшгача бўлганларда) баҳоланган, бу тадқиқотда 302 пациент Сафрис препаратини суткада 2 марта 2,5 мг дан 10 мг гача дозада қабул қилишган. 1 типдаги биполяр бузилишлари бўлган болаларда юз берган энг кўп учраган ножўя реакциялар (≥5% ва плацебо гуруҳига нисбатан камида 2 марта кўпроқ учраган) уйқучанлик, седация, бош айланиши, дисгевзия, оғиз бўшлиғи гипестезияси, оғиз бўшлиғи парестезияси, кўнгил айниши, иштаҳани кучайиши, чарчоқ, тана вазнини ошиши бўлган.

Якуний нуқтани баҳолашгача дастлабки ҳолатга нисбатан тана вазнини ўзгаришининг ўртача кўрсаткичи, плацебо ва суткада 2 марта 2,5 мг, 5 мг ва 10 мг дозадаги азенапин учун мувофиқ равишда 0,48, 1,72, 1,62 ва 1,44 кг ни ташкил этган. Тана вазни клиник аҳамиятли ошган пациентларнинг нисбати (дастлабки ва якуний нуқтага нисбатан тана вазнни ошиши ≥7% бўлган) плацебо гуруҳидаги 1,1% га нисбатан, суткада 2 марта 2,5 мг дозадаги азенапин учун 12,0% ни, суткада 2 марта 5 мг дозадаги азенапин учун – 8,9% ни ва суткада 2 марта 10 мг дозадаги азенапин учун 8,0% ни ташкил этган.

Узоқ муддатли, очиқ кенгайтирилган тадқиқотда (50 хафта) 34,8% пациентда тана вазнини клиник аҳамиятли ошиши кузатилган (яъни якуний нуқтада ≥7% бўлган). Тадқиқотнинг якуний нуқтасида тана вазнини умумий ўртача  ошиш кўрсаткичи (SD) 3,5 (5,76) кг ни ташкил этган.

Шизофрения  

Сафрис препаратини қўллаш хавфсизлиги шунингдек шизофренияси бўлган 12 ёшдан 17 ёшгача 306 нафар ўсмир иштирокидаги 8 хафталик, плацебо-назоратли, икки ёқлама яширин, рандомизацияланган, препаратнинг фиксацияланган дозалари қўлланган клиник тадқиқотда баҳоланган (препаратининг дозаси суткада 2 марта 2,5 мг ва 5 мг бўлган). Шизофренияси бўлган болаларда юз берган энг кўп учраган ножўя реакциялар (≥5% ва плацебо гуруҳига нисбатан камида 2 марта кўпроқ учраган) уйқучанлик, седация, акатизия, бош айланиши ва оғиз бўшлиғи гипестезияси бўлган. Тана вазнини ≥7% га статистик аҳамиятли ошиши (дастлабки кўрсаткичдан якуний нуқтагача) кузатилган – плацебо гуруҳига (3,1% га) нисбатан, азенапинни 2,5 мг дозада суткада 2 марта қўлланганда 9,5% га ва 5 мг дозада суткада 2 марта қўлланганда 13,1% га ошган. 6 ой давомида ўтказилган кенгайтирилган очиқ тадқиқотда препаратнинг хавфсизлиги ва пациентлар томонидан ўзлаштира олиниши, тадқиқотнинг асосий қисмидаги худди шундай кўрсаткичлар билан бир хил бўлган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Фаол моддага ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентига юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Азенапиннинг марказий нерв тизимига (МНТ) асосий таъсирини ҳисобга олиб, ундан МНТ га сўсайтирувчи таъсир кўрсатувчи бошқа дори препаратлари билан бирга қўлланганда эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Пациентлар Сафрис^® препарати билан даволаниш вақтида алкоголни истеъмол қилишдан сақланишлари керак.

Бошқа дори воситаларини Сафрис^®  препаратига кўрсатиши мумкин бўлган таъсири

Азенапин асосан бевосита глюкуронизация йўли билан ва цитохром P450 (асосан CYP1A2) изоферментлари таъсирида оксидланиши ёрдамида чиқарилади. Ушбу изоферментлардан бир нечтасининг ингибиторлари ва индукторлари, хусусан флувоксамин (CYP1A2 изоферментининг ингибитори), пароксетин (CYP2D6 изоферменти ингибитори), имипрамин (CYP1A2/2C19/3A4 изоферментларининг ингибитори), циметидин (CYP3A4/2D6/1A2 изоферментларининг ингибитори), карбамазепин (CYP3A4/1A2 изоферментларининг индуктори) ва вальпроат (UGT изоферментининг ингибитори) ни азенапиннинг фармакокинетикасига бўлиши мумкин бўлган таъсири ўрганилган. Флувоксаминдан ташқари, бошқа ўзаро таъсирга киришган препаратларнинг хеч бири азенапиннинг фармакокинетикасида клиник аҳамиятли ўзгаришларга олиб келмаган.

Флувоксаминни 25 мг дозада суткада 2 марта 5 мг дозада суткада 1 марта азенапин билан бир вақтда қўлланилиши азенапиннинг AUC кўрсаткичини 29% га ошишига олиб келган. Флувоксаминнинг тўлиқ терапевтик дозаси азенапиннинг қон плазмасидаги концентрациясини янада яққолроқ ошишига олиб келишини кутиш мумкин. Шу боисдан Азенапин флувоксамин билан бир вақтда қўлланган ҳолларда эҳтиёткорликка амал қилиш лозим.

Сафрис^® препаратининг бошқа дори воситаларига мумкин бўлган таъсири

Азенапин α₁-адренорецепторларини блоклаш хусусиятига эгалиги ва ортостатик гипотензияни чақириши мумкинлиги туфайли (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг), препарат айрим антигипертензив препаратларнинг таъсирини кучайтириши мумкин.

Азенапин леводопа ва допамин антагонистларига қарши таъсир кўрсатиши мумкин. Ушбу мажмуани буюриш зарур бўлган ҳолларда, ҳар бир дори препарат учун минимал самарали дозаларни тайинлаш лозим.

In vitro тадқиқотлар давомида азенапин CYP2D6 ни кучсиз блоклаши аниқланган. CYP2D6 ни азенапин томонидан блоклаш самарасини ўрганувчи дори воситаларнинг ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан ўтказилган клиник тадқиқотлар давомида қуйидаги натижалар намойиш қилинган:

• Декстрометорфан ва азенапин бир вақтда юборилгандан кейин соғлом шахсларда CYP2D6 фаоллигининг маркери сифатида декстрофан/декстрометорфан (DX/DM) нисбати ўлчанган. Азенапинни 5 мг дан суткада 2 марта қўллаб даволаниш DX/DM нисбатнинг 0,43 гача қисман пасайишига олиб келган, бу CYP2D6 ни блокланганлигини кўрсатади. Шу тадқиқотнинг ўзида суткада 20 мг дозада пароксетин билан даволаш DX/DM нисбатни 0,032 гача пасайтирган.
• Алоҳида тадқиқотда 75 мг имипраминнинг бир марталик дозасини 5 мг азенапин билан бир вақтда қўлланилиши дезипраминнинг (CYP2D6 субстрати) метаболитини плазмадаги концентрациясига таъсир кўрсатмади.
• Азенапинни 5 мг дозада суткада 2 марта қўллаш вақтида 20 мг пароксетин (CYP2D6 субстрати ва ингибитори) билан бир вақтда бир марта қўлланиши 15 нафар соғлом эркакларда пароксетиннинг консентрациясини деярли 2 марта ошишига олиб келган.

In vivo азенапин асосан CYP2D6 нинг кучсиз ингибитори ҳисобланади. Шундай бўлсада, азенапин ўз метаболизмида пароксетинни блоклаш самараси ошириши мумкин.

Шунинг учун Сафрис^® препаратини CYP2D6 субстратлари ва ингибиторлари бўлган дори препаратлари билан бирга эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Оптимал даражада сўрилиши учун таблетка қабул қилингандан кейинги 10 минут давомида овқат ва ичимликларни истеъмол қилишдан сақланиш лозим.

Махсус кўрсатмалар

Деменция фонида психози бўлган кекса ёшли пациентлар

Антипсихотик препаратлар қўлланганда деменция фонидаги психози бўлган кекса ёшли пациентларда ўлим билан якунланиш хавфини ошиши аниқланган. Сафрис^® препарати деменция билан боғлиқ психози бўлган пациентларни даволаш учун маъқулланмаган ва махсус пациентлар гуруҳида ундан фойдаланиш тавсия қилинмайди.

Хавфли нейролептик синдром

Антипсихотик препаратлар, шу жумладан Сафрис^® қўлланганда хавфли нейролептик синдроми (ХНС) ривожланиши мумкин, унинг учун тана ҳароратини ошиши, мушакларни ригидлиги, вегетатив бузилишлар, руҳий ҳолатни ўзгариши ва қон зардобида креатинин фосфокиназа даражасини ошиши характерлидир. Қўшимча клиник белгилар миоглобинурия (рабдомиолиз) ва ўткир буйрак етишмовчилигини ўз ичига олиши мумкин.

ХНС ни кўрсатувчи белгилар ва симптомлар юз берган ҳолларда Сафрис^® ни бекор қилиш лозим.

Тутқаноқ  хуружлари

Клиник тадқиқотларда препарат билан даволаш вақтида тиришиш хуружлари тўғрисида кам хабар берилган. Шунинг учун анамнезда тутқаноқ хуружлари бўлган ёки тиришишга тайёрлик бўсағасини пасайтирувчи омиллар таъсирига мойил бўлган пациентларда Сафрис^® ни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Ўз жонига қасд қилишга уринишлар

Психотик бузилишлар ва биполяр бузилишлар ўз жонига қасд қилишни (суицидни) юз бериш хавфи билан боғлиқдир, шунинг учун дори воситаси қўлланганда суицидал хатти-ҳаракатлар хавфи юқори бўлган пациентларни синчков назорат қилиш талаб этилади.

Ортостатик гипотензия

Сафрис^®, айниқса даволашни бошида, эҳтимол ўзининг α₁-адренергик рецепторларини блоклаш хусусиятини намойиш қилиб, ортостатик гипотензия ва ҳушдан кетишни чақириши мумкин. Кекса ёшдаги пациентларда ортостатик гипотензияни ривожланиш хавфи юқори бўлади. Клиник тадқиқотларда препарат билан даволаш вақтида ҳушдан кетиш ҳолатлари тўғрисида жуда кам хабар берилган. Препаратни кекса ёшдаги пациентларда ва юрак-қон томир касалликлари (масалан, юрак етишмовчилиги, миокард инфаркти ёки юрак ишемик касаллиги, юрак ўтказувчанлигини бузилиши), цереброваскуляр касалликлари бўлган пациентларда ёки пациентларда гипотензияни келтириб чиқариши мумкин бўлган касалликлари (масалан, сувсизланиш ва гиповолемияси) бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим.

Кечки дискинезия

Дофамин рецепторларини блоклаш хусусиятига эга бўлган дори препаратлари асосан тил ва/ёки юзни ихтиёрсиз ритмик ҳаракатлари характерли бўлган кечки дискинезияни келтириб чиқариш хусусиятига эгадир. Клиник тадқиқотларда Сафрис^® препарати билан даволаш вақтида кечки дискинезия ҳолатлари тўғрисида жуда кам хабар берилган. Кечки дискинезияни юз бериш хавф омили, бу экстрапирамид бузилишларни мавжудлиги ҳисобланади. Препаратни қабул қилаётган пациентларда кечки дискинезия белгилари ва симптомлари юз берган ҳолларда, препаратни бекор қилиш масаласини кўриб чиқиш керак.

Гиперпролактинемия

Сафрис^® препаратини қабул қилган айрим пациентларда пролактин даражасини ошиши кузатилган. Клиник тадқиқотларда пролактиннинг патологик даражалари билан боғлиқ бўлган ножўя таъсирлар тўғрисида кам хабар берилган.

QT интервалини ўзгариши

QT интервалини клиник аҳамиятли узайиши, эҳтимол азенапин билан боғлиқ эмас. Юрак-қон томир касалликлари бўлган ёки оилавий анамнезда QT интервалини узайиши бўлган пациентларда ва QT интервалини узайтириш хусусиятига эга бўлган бошқа дори воситалари билан бирга қўлланганда препаратни эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим.

Гипергликемия ва қандли диабет

Азенапинни қабул қилиш фонида камдан-кам ҳолларда гипергликемия ёки илгари мавжуд бўлган диабетни зўрайиш ҳолатлари аниқланган.

Антипсихотик препаратларни қабул қилиш ва глюкоза алмашинувини бузилишлари ўртасидаги ўзаро сабабли боғлиқлигини баҳолаш, шизофренияси ёки биполяр бузилиши бўлган пациентларда қандли диабетни ривожланиш хавфини юқорилиги ва умумий популяцияда қандли диабетни ривожланиш тезлиги юқори эканлигини ҳисобга олинса, қийин ҳисобланади. Диабети бўлган пациентларда ва қандли диабетни ривожланиш хавфи омиллари бўлган пациентларда изчил клиник назорат олиб бориш тавсия қилинади.

Дисфагия

Антипсихотик препаратларни қабул қилиш қизилўнгач моторикасини бузилиши ва аспирацияни чақириши мумкин. Сафрис^® препарати билан даволаниш вақтида камдан-кам ҳолларда дисфагия ҳолатлари тўғрисида хабар берилган.

Терморегуляция

Антипсихотик препаратларнинг ўзига хос хусусияти бўлиб, организмни тана ҳароратини пасайтириш қобилиятини йўқотиши ҳисобланади. Клиник тадқиқотлар вақтида терморегуляцияни клиник аҳамиятли бузилишлари азенапинни қўллаш билан боғлиқ эмаслиги тўғрисида хулоса қилинган. Тана ҳароратини ошишига олиб келувчи ҳолатларни (куч ишлатиб бажариладиган жисмоний машқлар, хаддан ташқари юқори ҳарорат, антихолинергик таъсирга эга бўлган ёндош қўлланилаётган препаратлар ёки сувсизланиш) ҳис этиши мумкин бўлган пациентларга дори воситасини эҳтиёткорлик билан буюриш тавсия қилинади.

Жигар фаолиятини оғир даражада бузилиши бўлган пациентлар

Жигар фаолиятини оғир даражада бузилиши (Чайлд-Пью шкаласи бўйича С синфи) бўлган пациентларда азенапиннинг концентрациясини 7 марта ортиши кузатилган. Шунинг учун бундай пациентларда Сафрис^® препаратини қўллаш тавсия қилинмайди.

Паркинсон касаллиги ва Леви таначалари билан кечувчи деменция

Шифокорлар Паркинсон касаллиги ёки Леви таначалари билан кечувчи деменцияси бўлган пациентларга антипсихотик препаратлар, шу жумладан Сафрис^® препаратини буюрилганда хавфни афзалликлар билан таққослаб кўришлари керак, чунки ҳар иккала гуруҳдаги пациентларда хавфли нейролептик синдромни ривожланиши, шунингдек антипсихотик препаратларга юқори сезувчанликни ривожланиш хавфи юқори бўлиши мумкин. Бундай юқори сезувчанликни намоён бўлиши онгни чалкашиши, сезгирликни сусайиши, экстрапирамид симптомларга қўшимча равишда тез-тез йиқилишлар билан постурал беқарорликни ўз ичига олиши мумкин.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланилиши

Ҳомиладорлик

Сафрис^® препаратини ҳомиладорликда қўллаш тажрибаси етарли эмас. Ҳайвонларда ўтказилган тажрибаларда азенапин тератоген таъсир кўрсатмаган, бироқ она ва ҳомила учун токсик таъсирлар аниқланган.

Оналари ҳомиладорликнинг учинчи уч ойлигида антипсихотик препаратлар (шу жумладан Сафрис^®) қабул қилган чақалоқларда ножўя таъсирлар, шу жумладан экстрапирамид симптомлар ва/ёки туғруқдан кейин бекор қилиш синдромини ривожланиш хавфи бўлади. Чақалоқларда ажитация, артериал гипертония ва гипотония, тремор, уйқучанлик, распиратор дистресс-синдром ва овқатланишни бузилишини ривожланиши тўғрисида хабарлар олинган.

Шунинг учун чақалоқларни синчковлик билан текшириш керак.

Сафрис^® препаратини ҳомиладорлик вақтида, потенциал фойда ҳомила учун кузатилиши мумкин бўлган хавфдан устун бўлган ҳоллардан ташқари ҳолларда қўллаш мумкин эмас.

Эмизиш

Азенапин каламушларда лактация даврида сут билан ажралиб чиққан. Азенапинни аёлларда кўкрак сути билан ажралиб чиқиши ёки чиқмаслиги маълум эмас. Сафрис^® препаратини қабул қилаётган аёлларга эмизиш тавсия қилинмайди.

Автотранспортни ва бошқа механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Автотранспортни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Азенапин уйқучанлик ва седатив таъсирни чақириши мумкин.

Пациентлар Сафрис^® препарати билан даволаш уларга нохуш таъсир кўрсатмаслигига ишонч ҳосил қилмагунларича, хавфли механизмлар ёки автомобил бошқариш каби ақлий хушёрликни талаб этувчи ҳаракатларни бажаришдан сақланишлари лозим.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Азенапиннинг премаркетинг тадқиқотларида дозани ошириб юборилиши юзасидан бир неча ҳолатлар қайд қилинган. Тахмин қилинган 15-400 мг дозалар диапазонда қабул қилиниши тўғрисида хабар қилинган. Кўпчилик ҳолларда пациентларни азенапинни сублингвал қабул қилганликлари аниқланмаган. Даволаш билан боғлиқ бўлган ножўя ҳолатлар ҳавотирлик ва онгни чалкашиши, акатизия, орофациал дистония, седатив таъсир ва ЭКГ даги симптомсиз патологик бузилишларни (брадикардия, суправентрикуляр комплекслар, юрак қоринчалари бўйлаб ўтказувчанликни тутилиши) ўз ичига олади.

Препаратнинг дозасини ошириб юборилишини даволаш бўйича маълумотлар йўқ. Сафрис^® препарати учун махсус антидот мавжуд эмас. Бошқа дори препаратларнинг ўзаро таъсирини ҳам ҳисобга олиш лозим. Бўлиши мумкин бўлган аритмия ҳолатларини аниқлаш учун юрак-қон томир тизимини назорат қилиб туриш лозим. Дозани ошириб юборилишини даволаш самарасини бир маромда тутиб турувчи терапия, организмни кислородга тўйинтириш, нафас йўллари вентиляцияси ва симтомларни бартараф этишни ўз ичига олиши керак. Гипотензия ва қон томирлари коллапсини қабул қилинган усуллар: суюқлик ва/ёки симпатомиметикларни вена ичига юбориш билан даволаш керак (эпинефрин ва дофаминни ишлатиш мумкин эмас, чунки бета-адренорецепторларни рағбатлантирилиши препарат томонидан чақирилган альфа-адренорецепторлар блокадаси фонидаги гипотензияни ёмонлаштириши мумкин). Оғир экстрапирамид симптомларда антихолинерик препаратларни қўллаш лозим. Синчков тиббий назорат ва кузатув пациент тўлиқ соғайгунича давом эттирилиши керак.

Чиқарилиш шакли ва ўрами

20, 60 ёки 100 таблеткадан алюминий/алюминий блистер ўрамларда картон қутида

Сақлаш шароити

2˚C дан 30˚C гача бўлган ҳароратда сақлансин. Ёруғликдан ва намликдан ҳимоя қилиш учун оригинал ўрамида сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.