ЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ПЕМДЖЕМ
PEMGEM
Препаратнинг савдо номи: Пемджем
Таъсир этувчи модда (ХПН): пеметрексед
Дори шакли: 100 мг ва 500 мг инфузия учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат
Таркиби:
Бир флакон қуйидагиларни сақлайди
фаол модда: Пеметрексед икки натрийли (аморф) – 110,28 мг (100 мг Пеметрекседга эквивалент) ёки Пеметрексед икки натрийли (аморф) – 551,4 мг (500 мг Пеметрекседга эквивалент);
ёрдамчи моддалар: маннитол, инъекция учун сув (ишлаб чиқариш жараёнида чиқариб юборилади).
Таърифи: оқдан то оч-сариқ ёки салғиш-яшил ранггача бўлган лиофилизат.
Фармакотерапевтик гуруҳи: Ўсмаларга қарши препаратлар. Антиметаболитлар. Фолат кислотаси аналоглари. Пеметрексед.
АТХ коди: L01BA04
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Ўсмаларга қарши агентлар, антиметаболитлар, фолат кислотаси аналоглари.
Таъсир механизми
Пеметрексед хужайра репликацияси учун зарур фолат кислотага боғлиқ муҳим метаболик жараёнларни издан чиқариш йўли орқали ўзининг таъсирини намоён қилувчи кўп томонлама йўналган ўсмаларга қарши антифолат бўлиб ҳисобланади.
In vitro шароитда ўтказилган тадқиқотлар пеметрексед de novo шароитда тимидин ва пурин нуклеотидларининг биосинтези учун фолат кислотага боғлиқ муҳим ҳисобланган тимидилат-синтаза (TS), дигидрофолатредуктаза (DHFR) ва глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансфераза (GARFT) ни ингибиция қилиш орқали кўп томонлама йўналган антифолат функциясини бажаради. Пеметрексед фолат кислотасини ташувчиларни ва мембраналар орқали фолат кислотасини боғловчи оқсилларни ташиш тизимини камайтириш йўли орқали хужайра ичига ташилади. Пеметрексед хужайра ичига кириб, фолилполиглутамат-синтетаза ферменти ёрдамида полиглутамат шаклига тез ва самарали айланади. Полиглутамат шакллари хужайраларда сақланади ва ҳатто TS ва GARFT нинг кучлироқ ингибиторлари бўлиб ҳисобланади. Полиглутамация ўсма хужайраларида ва камроқ даражада соғлом тўқималарда учрайдиган вақт ва концентрацияларга боғлиқ жараён бўлиб ҳисобланади.
Полиглутамат метаболитлар хавфли хужайраларга таъсири узайтирилганлиги туфайли хужайра ички юқори ярим чиқарилиш даврига эга.
Фармакокинетикаси
10 минут давр давомида юборилган 0,2 дан 838 мг/м2 дозалар диапазонида монотерапия тартибида қабул қилинган пеметрекседнинг фармакокинетикаси турли солид ўсмалари бўлган 426 нафар онкологик пациентларда ўрганилган.
Сўрилиши:
Пеметрексед учун умумий тизимли таъсири (AUC) ва плазмадаги максимал концентрацияси (Сmax) дозага пропорционал равишда ошади. Пеметрекседнинг фармакокинетикаси бир неча даволаш курслари давомида доимий ҳисобланади.
Тақсимланиши:
Пеметрексед барқарор концентрацияда 16,1 литр тақсимлани хажмига эга. In vitro шароитда ўтказилган тадқиқотлар пеметрекседнинг тахминан 81% плазма оқсиллари билан боғланишини намойиш этган. Боғланиш буйрак етишмовчилиги томонидан чақирилмаган. In vitro шароитда ўтказилган тадқиқотлар пеметрексед ОАТ3 (органик анионларнинг ташувчиси) томонидан фаол секрецияга учраши намойиш этилган.
Метаболизми:
Пеметрексед аҳамиятли даражада метаболизмга учрамайди.
Чиқарилиши:
Пеметрексед препарат қабул қилингандан кейин биринчи 24 соат давомида ўзгармаган кўринишда асосан сийдик билан дозанинг 70% дан 90% гача миқдорида чиқарилади. Пеметрекседнинг умумий тизимли клиренси минутига 91,8 мл, қон плазмасидан ярим чиқарилиш даври эса буйрак функцияси нормал бўлган пациентларда 3,5 оатни ташкил қилади (креатинин клиренси минутига 90 мл [Кокрофт-Голт стандарт формуласи ёки зардобдаги кдиренси усули ёрдамида Tc99m-DPTA препаратини қўллаш билан ўлчанган калавалар фильтрацияси тезлиги ёрдамида ҳисобланади]). Алоҳида пациентлар орасида клиренсни ўзгарувчанлиги ўртача даражада ва 19,3% ни ташкил қилади.
Қўшимча равишда фолат кислотаси ва В12 витаминини қабул қилмаган пациентлар учун пеметрексед билан монотерапиядан кейин нейтрофилларнинг мутлоқ сони (ANC) популяцион фармакодинамика таҳлили ёрдамида характерланган. Нейтрофилларнинг мутлоқ сонини максимал камайиши билан ўлчанадиган гематологик токсикликнинг яққоллиги пеметрекседнинг тизимли таъсири тескари пропорционал. Шунингдек нейтрофилларнинг мутлоқ сонини максимал камайиши цистатионин дастлабки даражаси ёки гомоцистеин концентрацияси юқори бўлган пациентларда кузатилган. Бу моддаларнинг даражалари қўшимча фолат кислотаси ва В12 витаминини қабул қилиш орқали пасайтилиши мумкин. Бир неча даволаш курслари давомида нейтрофилларнинг мутлоқ сонини максимал камайишига пеметрексед таъсирининг кумулятив самараси кузатилмаган.
Пеметрексед учун тизимли таъсирда (AUC) нейтрофилларнинг мутлоқ сонини максимал камайиши вақти 38,3 дан 316,8 пг.соат/мл гача таъсир диапазонида 8 дан 9,6 кунгача ўзгарган. Нейтрофилларнинг мутлоқ сонини дастлабки кўрсаткичларга қайтиши максимал даражада камайгандан кейин 4,2-7,5 кунда кузатилган.
Қўлланилиши
Пеметрексед фақат ўсмаларга қарши химотерапияни қўллаш малакасига эга шифокор кузатуви остида буюрилиши керак.
Қўллаш усули ва дозалари
Пеметрексед цисплатин билан мажмуада
Пеметрекседнинг тавсия этилган дозаси тана юзасининг майдонига (BSA) 500 мг/м2 ни ташкил қилади. Препарат вена ичига инфузия кўринишида 10 минут давомида ҳар бир 21-кунлик курснинг биринчи куни юборилади. Цисплатиннинг тавсия этилган дозаси 75 мг/м2 BSA ни ташкил қилади, у икки соат давомида ҳар бир 21-кунлик курснинг биринчи куни пеметрексед инфузияси якунлангандан кейин тахминан 30 минут ўтгач юборилади.
Пациентлар цисплатинни қабул қилишдан олдин ва/ёки қабул қилгандан кейин адекват қусишга қарши даво олишлари ва йўқотилган суюқлик ўрнини тегишли тўлдиришлари керак.
Пеметрексед билан монотерапия
Ўпканинг майда хужайрали бўмаган ракига қарши даволанаётган пациентларда пеметрекседнинг тавсия этилган дозаси тана юзасининг майдонига (BSA) 500 мг/м2 ни ташкил қилади. Препарат вена ичига инфузия кўринишида 10 минут давомида ҳар бир 21-кунлик курснинг биринчи куни юборилади.
Химиотерапияга медикаментоз тайёргаргик тартиби
Тери реакцияларининг тез-тезлиги ва яққоллигини камайтириш учун пеметрекседни қабул қилишдан бир кун олдин, қабул қилиш куни ва қабул қилгандан кейинги куни кортикостероид қўлланиши керак. Кортикостероид перорал кунига икки марта 4 мг дексаметазонга эквивалент бўлиши керак.
Пеметрексед қабул қилган пациентлар препаратнинг токсиклиги камайтириш учун шунингдек витамин қўшимчаларини ҳам қабул қилишлари керак. Пациентлар ҳар куни перорал фолат кислотаси ёки фолат кислотасини (350 дан 1000 пг гача) сақловчи поливитаминлар қабул қилишлари керак. Фолат кислтасининг камида бешта дозаси пеметрекседнинг биринчи дозасидан олдин етти кун давомида қабул қилишлари керак ва дозалаш бутун даволаш курси вақтида ва пеметрекседнинг охирги дозаси қабул қилингандан кейин 21 кун давомида қабул қилиниши керак. Пациентлар шунингдек пеметрекседнинг биринчи дозасидан олдин бир хафта давомида ва ундан кейин ҳар учта циклда бир марта В12 витаминининг (1000 мг) мушак ичига инъекциясини олишлари керак. В12 витаминининг кейинги инъекциялари пациент томонидан пеметрекседни қабул қилган куни қабул қилиниши мумкин.
Мониторинг
Пеметрексед қабул қилаётган пациентлар ҳар бир дозадан олдин қоннинг тўлиқ таҳлили, шу жумладан лейкоцитлар (WCC) ва тромбоцитлар сони орасидаги фарқни ўз ичига олувчи назоратдан ўтишлари керак. Химиотерапияни ҳар бир қабул қилишдан олдин буйрак ва жигар функциясини аниқлаш учун биокимёвий таҳлил ўтказилиши керак. Ҳар қандай химиотерапияни бошлашдан олдин пациентнинг қон таҳлили қуйидаги талабларга жавоб бериши керак: нейтрофилларнинг мутлоқ сони (ANC) ≥ 1500 хужайрани ташкил қилиши ва тромбоцитлар ≥100,000 хужайра/мм3 чегарасида бўлиши керак.
Креатинин клиренси минутига ≥45 мл бўлиши керак.
Умумий билирубин норманинг юқори чегарасидан ≤ 1,5 марта бўлиши керак. Ишқорий фосфатаза (АР), аспартатаминотрансфераза (AST, ёки зардобдаги глютамин оксалоацетин трансаминаза) ва аланинаминотрансфераза (ALT, ёки зардобдаги глютамин пируват трансаминаза) норманинг юқори чегарасидан ≤ 3 марта бўлиши керак. Агар жигар ўсма жараёнида қўшилган бўлса ишқорий фосфатаза, AST ва ALT нинг даражалари норманинг юқори чегарасидан ≤ 5 марта бўлишига йўл қўйилади.
Дозага тузатиш киритиш
Кейинги циклнинг бошида дозага тузатиш киритиш аввалги даволаш курсининг гематологик кўрсаткичларнинг пастки чегараси ёки максимал ногематологик токсикликка асосланган бўлиши керак. Тикланиш учун етарли вақти таъминлаш учун даволаш кечиктирилиши мумкин. Пациентлар соғайгандан кейин пеметрексед билан монотерапия ёки уни цисплатин билан бирга қўллаш мумкин бўлган 1, 2 ва 3 жадвалларда келтирилган тавсияларга риоя қилиб такроран даволанишлари керак.
| 1 жадвал. Пеметрексед (монотерапия ёки мажмуавий даволаш) ва цисплатин учун дозага тузатиш киритиш жадвали – гематологик токсиклик | |
| Нейтрофилларнинг мутлоқ сонини максимал пасайиши < 500/мм3 ва тромбоцитлар сонини максимал камайиши ≥ 50,000/мм3 | Аввалги дозанинг 75% (пеметрексед учун ҳам, цисплатин учун ҳам) |
| Нейтрофилларнинг мутлоқ сонини максимал пасайишидан қатъий назар тромбоцитлар сонини максимал камайиши < 50,000/мм3 | Аввалги дозанинг 75% (пеметрексед учун ҳам, цисплатин учун ҳам) |
| Нейтрофилларнинг мутлоқ сонини максимал пасайишидан қатъий назар, қон кетишидаа тромбоцитлар сонини максимал камайиши < 50,000/мм3 | Аввалги дозанинг 50% (пеметрексед учун ҳам, цисплатин учун ҳам) |
| a Бу мезон АҚШ онкологиянинг Миллий институти (CTC v2.0; NCI 1998) нинг оғирлик даражасининг токсикликнинг умумий мезонларига мос келади ва АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токсикликни баҳолаш шкаласи бўйича ≥ 2 даражада қон кетиши даражаси сифатида баҳоланган. | |
Агар пациентларда ≥ 3 даражадаги ногематологик токсиклик (нейротоксикликдан ташқари) ривожланса, даволашдан олдин пациент учун паст ёки тенг кўрсаткичларни аниқлагунча пеметрекседни қабул қилиш тўхтатилиши керак. Даволаш 2 жадвалда келтирилган тавсияларга мувофиқ такроран бошланиши мумкин.
| 2 жадвал. Пеметрексед (монотерапия ёки мажмуавий даволаш) ва цисплатин учун дозага тузатиш киритиш жадвали – ногематологик токсиклик a,b | ||
| Пеметрекседнинг дозаси (мг/м2) | Цисплатиннинг дозаси (мг/м2) | |
| Шиллиқ қаватни яллиғланишидан ташқари ҳар қандай 3 ёки 4 даражадаги токсиклик | Аввалги дозадан 75% | Аввалги дозадан 75% |
| Госпитализацияни талаб этувчи ҳар қандай этиологияли диарея (даражасидан қатъий назар) ёки 3 ёки 4 синф диарея | Аввалги дозадан 75% | Аввалги дозадан 75% |
| 3 ёки 4 даражадаги шиллиқ қаватни яллиғланиши | Аввалги дозадан 50% | Аввалги дозадан 100% |
| а Кўпинча учрайдиган нохуш кўринишларнинг АҚШ онкологиянинг Миллий институти (CTC v2.0; NCI 1998) токсикликнинг оғирлик даражаларининг умумий мезонлари
b Нейротоксикликдан ташқари |
||
Нейротоксиклик ҳолатида пеметрексед ва цисплатин учун тавсия этиладиган дозага тузатиш киритиш 3 жадвалда келтирилган. Агар 3 ёки 4 синф нейротоксиклик кузатилса пациентлар даволашни тўхтатишлари керак.
| 3 жадвал. Пеметрексед (монотерапия ёки мажмуавий даволаш) ва цисплатин учун дозага тузатиш киритиш жадвали – нейротоксиклик | ||
| Ракнинг Миллий инстутининг токсикликни баҳолаш шкаласига мувофиқ токсиклик даражасиа | Пеметрекседнинг дозаси (мг/м2) | Цисплатиннинг дозаси (мг/м2) |
| 0-1 | Аввалги дозадан 100% | Аввалги дозадан 100% |
| 2 | Аввалги дозадан 100% | Аввалги дозадан 50% |
а Кўпинча учрайдиган нохуш кўринишларнинг АҚШ онкологиянинг Миллий институти (CTC v2.0; NCI 1998) токсикликнинг оғирлик даражаларининг умумий мезонлари.
Агар пациентда дозани икки марта камайтиргандан кейин 3 ёки 4 даражадаги гематологик ёки ногематологик токсиклик кузатилса пеметрексед билан даволашни тўхтатишлари ёки агар 3 ёки 4 даражадаги нейротоксиклик кузатилса даволашни дарҳол тўхтатишлари керак.
Кекса ёшдаги пациентлар: Клиник тадқиқотларда 65 ёш ва ундан катта пациентлар 65 ёшдан кичик пациентларга нисбатан нохуш реакциялар ривожланишининг юқори хавфига эга эканликларининг ҳеч қандай белгилари кузатилмаган. Зарурати бўлганида барча пациентлар учун тавсия этилгандан фарқли дозани камайтириш ўтказилмаган.
Педиатрик популяция: Педиатрик популяцияда плевранинг хавфли мезотелиомаси ва ўпканинг майда хужайрали бўлмаган ракида пеметрекседни қўллаш қайд этилмаган.
Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар (Кокрофт-Голт стандарт формуласи ёки зардобдаги кдиренси усули ёрдамида Tc99m-DPTA (димеркартоқаҳрабо кислотаси) препаратини қўллаш билан ўлчанган калавалар фильтрацияси тезлиги): Пеметрексед ўзгармаган кўринишда асосан сийдик билан чиқарилади. Клиник тадқиқотларда креатинин клиренси ≥45 мл/минут бўлган пациентларда барча пациентлар учун тавсия этилгандан ташқари препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Креатинин клиренси минутига 45 мл дан паст бўлган пациентларда пеметрекседни қўллаш юзасидан етарли маълумотлар йўқ; шундай қилиб бу ҳолатда пеметрекседни қўллаш тавсия этилмайди.
Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар: AST (зардобдаги глютамин оксалоацетин трансаминаза), ALT (зардобдаги глютамин пируват трансаминаза) ёки умумий билирубин ва пеметрексед фармакокинетикаси ўртасида ҳеч қандай нисбатлар аниқланмаган. Лекин билирубиннинг даражаси норманинг юқори чегарасидан >1,5 марта юқори ва /ёки аминотрансфераза норманинг юқори чегарасидан >3,0 марта юқори (жигар метастазлари йўқ) ёки номарнинг юқори чегарасидан >5,0 марта юқори (жигар метастазлари бор) бўлган пациентлар каби жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар махсус текширилмаган.
Ножўя таъсирлари
Хавфсизлик профилининг умумий хавфсизлиги
Монотерапия сифатида ёки мажмуада қўлланилганда пеметрекседни қабул қилиш билан боғлиқ энг кўп кузатилган нохуш самаралар билан суяк кўмиги функциясини сусайиши ҳисобланади, у анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения билан намоён бўлади; меъда-ичак йўллари токсиклиги, у анорексия, кўнгил айниши, қусиш, диарея, қабзият, фарингит, мукозит ва стоматит сифатида намоён бўлади. Бошқа нохуш самараларга буйрак токсиклиги, аминотрансферазалар даражасини ошиши, алопеция, толиқиш, гипогидратация, тошма, инфекция/сепсис ва нейропатия киради. Кам ҳолларда учрайдиган ҳосилалар Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролизни ўз ичига олади.
Нохуш реакцияларнинг умумий рўйхати
Жадвалда цисплатин ва пеметрексед қабул қилишлари учун рандомизация қилинган 168 нафар мезотелиомаси бўлган пациентлардан >5% да ва цисплатин билан монотерапия учун рандомизация қилинган 163 нафар мезотелиомаси бўлган пациентларда қайд этилган нохуш самараларнинг тез-тезлиги ва яққоллиги келтирилган. Тадқиқотнинг иккала гуруҳларида химиотерапия олмаган бу пациентлар фолат кислотаси ва В12 витамини билан тўлиқ тутиб турилган.
Нохуш реакциялар
Тез-тезликни баҳолаш: жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥ 1/100 ва < 1/10), тез-тез эмас (≥ 1/1,000 ва < 1/100), кам ҳолларда (≥ 1/10,000 ва < 1/1,000), жуда кам ҳолларда (< 1/10,000) ва номаълум (мавжуд маълумотлар – спонтан хабарлар асосида баҳолаб бўлмайди).
Ҳар тез-тезлик гуруҳида нохуш самаралар уларнинг оғирлик даражасини камайиши тартибида келтирилган.
| Тизим-аъзо синфи | Тез-тезлиги | Ҳодиса* | Пеметрексед/цисплатин (N = 168) | Цисплатин (N = 163) | ||
| Токсикликнинг барча даражалари (%) | 3-4 дара-жадаги токсиклик (%) | Токсик-ликнинг барча даражалари (%) | 3-4 дара-жадаги токсик-лик (%) | |||
| Қон ва лимфатик тизим томонидан | Жуда тез-тез | Нейтрофиллар/гранулоцитларни камайиши | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 |
| Лейкоцитларни камайиши | 53,0 | 14,9 | 16,6 | 0,6 | ||
| Гемоглобин даражасини пасайиши | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 | ||
| Тромбоцитларни камайиши | 23,2 | 5,4 | 8,6 | 0,0 | ||
| Моддалар алмашинуви ва овқатланиш томонидан бузилишлар | Тез-тез | Гипогидратация | 6,5 | 4,2 | 0,6 | 0,6 |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Сенсор невропатия | 10,1 | 0,0 | 9,8 | 0,6 |
| Тез-тез | Таъм билишни бузилиши | 7,7 | 0,0*** | 6,1 | 0,0*** | |
| Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар | Тез-тез | Конъюнктивит | 5,4 | 0,0 | 0,6 | 0,0 |
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Диарея | 16,7 | 3,6 | 8,0 | 0,0 |
| Қусиш | 56,5 | 10,7 | 49,7 | 4,3 | ||
| Стоматит/Фарингит | 23,2 | 3,0 | 6,1 | 0,0 | ||
| Кўнгил айниши | 82,1 | 11,9 | 76,7 | 5,5 | ||
| Анорексия | 20,2 | 1,2 | 14,1 | 0,6 | ||
| Қабзият | 11,9 | 0,6 | 7,4 | 0,6 | ||
| Тез-тез | Диспепсия | 5,4 | 0,6 | 0,6 | 0,0 | |
| Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Тошма | 16,1 | 0,6 | 4,9 | 0,0 |
| Алопеция | 11,3 | 0,0*** | 5,5 | 0,0*** | ||
| Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Креатинин даражасини ошиши | 10,7 | 0,6 | 9,8 | 1,2 |
| Креатинин клиренсини пасайиши** | 16,1 | 0,6 | 17,8 | 1,8 | ||
| Умумий | Толиқиш | 47,6 | 10,1 | 42,3 | 9,2 | |
| бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар | Жуда тез-тез | |||||
* Ҳар бир токсиклик синфи учун “креатинин клиренсини пасайиши” терминидан ташқари токсикликни баҳолаш учун АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг шкаласи, 2 версиясига қаранг.
** “бошқа буйрак/сийдик-таносил” терминидан келиб чиққан.
*** АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токсикликни баҳолаш учун шкаласи (CTC v2.0; NCI 1998) маълумотлари бўйича таъм билишни бузилиши ва алопеция 1 ёки 2 даражали деб қаралиши керак.
Ушбу жадвалнинг мақсади учун барча ҳодисалар учун 5% танлаш даражаси танланган, унда хабар муаллифи ҳодисани пеметрексед ва цисплатин билан боғлиқлиги эҳтимолини эътиборга олган.
Цисплатин ва пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган ≥ 1% ва ≤ 5% пациентларда қайд этилган АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токсикликни баҳолаш учун шкаласига мувофиқ клиник аҳамиятли даражадаги ҳодисаларга қуйидагилар киради: буйрак етишмовчилиги, инфекция, гипертермия, фебрил нейтропения, AST, АлТ ва ГГТ даражасини ошиши, эшакеми ва кўкракда оғриқ.
Цисплатин ва пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган < 1% пациентларда қайд этилган АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токсикликни баҳолаш учун шкаласига мувофиқ клиник аҳамиятли даражадаги ҳодисаларга аритмиялар ва мотор нейропатия киради.
Қуйидаги жадвалда фолат кислотаси ва В12 витамини билан цисплатин билан монотерапия учун рандомизация қилинган 265 нафар мезотелиомаси бўлган пациентлардан ва доцетаксел билан монотерапия учун рандомизация қилинган 276 нафар пациентлардан >5% да қайд этилган нохуш самараларнинг тез-тезлиги ва оғирлик даражаси бўйича маълумотлар келтирилган. Барча пациентларда ўпканинг маҳаллий тарқалган ёки метастатик майда хужайрали бўлмаган раки аниқланган ва барча пациентларда дастлабки химиотерапия олган.
| Тизим-аъзо синфи | Тез-тезлиги | Ҳодиса | Пеметрексед
(N = 265) |
Доцетаксел
(N = 276) |
|||||||||
| Токсикликнинг барча даражалари (%) | 3-4 даражадаги токсиклик (%) | Токсикликнинг барча даражалари (%) | 3-4 даражадаги токсиклик (%) | ||||||||||
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Нейтрофиллар/грануло-цитларни камайиши | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 | |||||||
| Лейкоцитларни камайиши | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 | |||||||||
| Гемоглобин даражасини пасайиши | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 | |||||||||
| Тез-тез | Тромбоцитларни камайиши | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 | ||||||||
| Меъда-ичак йўллари томонидан | Жуда тез-тез | Диарея | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 | |||||||
| Қусиш | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 | |||||||||
| Стоматит/Фарингит | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 | |||||||||
| Кўнгил айниши | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 | |||||||||
| Анорексия | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 | |||||||||
| Тез-тез | Қабзият | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | ||||||||
| Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | Тез-тез | Зардобдаги глютамин пируват трансаминаза (ALT) даражасини ошиши | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 | |||||||
| Зардобда глутамин оксалоацетин трансаминаза (AST) даражасини ошиши | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,0 | |||||||||
| Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Тошма/тери қопламларини кепакланиши | 14,0 | 0,0 | 6,2 | 0,0 | |||||||
| Тез-тез | Қичишиш | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 | ||||||||
| Алопеция | 6,4 | 0,4** | 37,7 | 2,2** | |||||||||
| Умумий бузилишлар ва юбориш жойи-даги бузилишлар | Жуда тез-тез | Толиқиш | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 | |||||||
| Тез-тез | Иситма | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 | ||||||||
* Ҳар бир токсиклик синфи учун токсикликни баҳолаш учун АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг шкаласи, 2 версиясига қаранг.
** АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токсикликни баҳолаш учун шкаласи (CTC v2.0; NCI 1998) маълумотлари бўйича алопеция 1 ёки 2 даражали деб қаралиши керак.
Ушбу жадвалнинг мақсади учун барча ҳодисалар учун 5% танлаш даражаси танланган, унда хабар муаллифи ҳодисани пеметрексед ва цисплатин билан боғлиқлиги эҳтимолини эътиборга олган.
Цисплатин ва пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган ≥ 1% ва ≤ 5% пациентларда қайд этилган АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токсикликни баҳолаш учун шкаласига мувофиқ клиник аҳамиятли даражадаги ҳодисаларга қуйидагилар киради: буйрак етишмовчилиги, инфекция, гипертермия, фебрил нейтропения, AST, АлТ ва ГГТ даражасини ошиши, эшакеми ва қоринда оғриқ.
Пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган < 1% пациентларда қайд этилган АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токсикликни баҳолаш учун шкаласига мувофиқ клиник аҳамиятли даражадаги ҳодисаларга суправентрикуляр аритмиялар киради.
Лаборатор токсикликнинг клиник аҳамиятли 3 ва 4 даражалари нейтропения (мувофиқ равишда 5,3% га қарши 12,8%) ва аланинаминотрансфераза даражасини ошиши (мувофиқ равишда 1,9% га қарши 15,2%) дан ташқари юқори таърифланганидек пеметрексед билан монотерапиядаги учта тадқиқотнинг 2 фаза (N = 164) ва пеметрексед билан монотерапиянинг 3 фаза тадқиқотларидаги интеграция қилинган маълумотлар ўхшаш бўлган. Бу фарқлар эҳтимол аввал химиотерапия олмаган ҳам, дастлаб юқори дозалар билан даволанган дастлаб метастазлар билан сут безининг раки ва/ёки функционал жигар синамасининг дастлабки кўрсаткичлари аномал бўлган пациентлар иштирок этган 2 фаза тадқиқотдан бошлаб пациентлар популяциясидаги фарқлар туфайли кузатилган.
Қуйидаги жадвалда текширилаётган дори препарати билан боғлиқ деб ҳисобланган ва цисплатин ва пеметрекседни қабул қилиш учун рандомизация қилинган 839 нафар ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки бўлган пациентлардан ва цисплатин ва гемцитабин қабул қилиш учун рандомизация қилинган 830 нафар ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки (ЎМХБР) бўлган пациентларнинг >5% да кузатилган нохуш самаралар тез-тезлиги ва яққоллиги бўйича маълумотлар келтирилган. Барча пациентлар маҳаллий тарқалган ёки метастатик ЎМХБ нинг бошланғич даволаш сифатида текширилаётган даволаш олганлар ва иккала гуруҳларда пациентлар фолат кислотаси ва В12 витаминини қўшимча қабул қилишган.
| Тизим-аъзо синфи | Тез-тезлиги | Кўринишлар** | Пеметрексед/цисплатин (N = 839) | Гемцитабин/цисплатин (N = 830) | ||
| Токсиклик-нинг барча даражалари (%) | 3-4 дара-жадаги токсик-лик (%) | Токсиклик-нинг барча даражалари (%) | 3-4 дара-жадаги токсик-лик (%) | |||
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Гемоглобин даражасини пасайиши | 33,0* | 5,6* | 45,7* | 9,9* |
| Нейтрофиллар/гранулоцитларни камайиши | 29,0* | 15,1* | 38,4* | 26,7* | ||
| Лейкоцитларни камайиши | 17,8 | 4,8* | 20,6 | 7,6* | ||
| Тромбоцитларни камайиши | 10,1* | 4,1* | 26,6* | 12,7* | ||
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Тез-тез | Сенсор невропатия | 8,5* | 0,0* | 12,4* | 0,6* |
| Таъм билишни бузилиши | 8,1 | 0,0*** | 8,9 | 0,0*** | ||
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Кўнгил айниши | 56,1 | 7,2* | 53,4 | 3,9* |
| Қусиш | 39,7 | 6,1 | 35,5 | 6,1 | ||
| Анорексия | 26,6 | 2,4* | 24,2 | 0,7 | ||
| Қабзият | 21,0 | 0,8 | 19,5 | 0,4 | ||
| Стоматит/Фарингит | 13,5 | 0,8 | 12,4 | 0,1 | ||
| Колостомиясиз диарея | 12,4 | 1,3 | 12,8 | 1,6 | ||
| Тез-тез | Диспепсия/жиғилдон қайнаши | 5,2 | 0,1 | 5,9 | 0,0 | |
| Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Алопеция | 11,9* | 0*** | 21,4* | 0,5*** |
| Тез-тез | Тошма/тери қопламларини кепакланиши | 6,6 | 0,1 | 8,0 | 0,5 | |
| Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Креатинин даражасини ошиши | 10,1* | 0,8 | 6,9* | 0,5 |
| Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар | Жуда тез-тез | Толиқиш | 42,7 | 6,7 | 44,9 | 4,9 |
| * p < 0,05 кўрсаткичи Фишернинг аниқ мезонини қўллаб пеметрексед/цисплатинни гемцитабин/цисплатинга солиштирилган | ||||||
| ** Ҳар бир токсиклик синфи учун токсикликни баҳолаш учун АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг шкаласи, 2 версиясига (v2.0; NCI 1998) қаранг. | ||||||
| *** АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токсикликни баҳолаш учун шкаласи (CTC v2.0; NCI 1998) маълумотлари бўйича таъм билишни бузилиши ва алопеция 1 ёки 2 даражали деб қаралиши керак. | ||||||
Цисплатин ва пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган < 1% пациентларда қайд этилган токсикликнинг клиник аҳамиятли даражадаги ҳодисаларга қуйидагилар киради: AST ошиши, ALT ошиши, инфекция, фебрил нейтропения, буйрак етишмовчилиги, гипертермия, гипогидратация, конъюнктивит ва креатинин клиренсини пасайиши.
Цисплатин ва пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган < 1% пациентларда қайд этилган клиник аҳамиятли токсиклик қуйидагиларни ўз ичига олади: ГТТ ошиши, кўкракда оғриқ, аритмия ва мотор нейропатия.
Пациентларнинг жинси билан боғлиқ клиник аҳамиятли токсиклик пеметрексед плюс цисплатин қабул қилган пациентларнинг умумий популяциясидагига ўхшаш бўлган.
Қуйидаги жадвалда пеметрекседни монотерапияда қабул қилиш учун рандомизация қилинган 800 нафар пациентлардан ва пеметрекседни монотерапия тартибида плацебо қабул қилиш учун рандомизация қилинган (JMEN тадқиқоти: N= 663) ва пеметрекседни қабул қилишни давом эттирган (PARAMOUNT тадқиқоти: N=539) 402 нафар пациентлардан >5% да қайд этилган текширилаётган препарат билан боғлиқ деб ҳисобланган нохуш самараларнинг тез-тезлиги ва оғирлик даражаси ҳақидаги маълумотлар келтирилган. Барча пациентларда IIIB ёки IV босқичдаги ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки аниқланган ва барча пациентлар аввал платина препаратлари билан химиотерапия олган. Иккала гуруҳ пациентлари фолат кислотаси ва В12 витамини билан тўлиқ тутиб турилган.
| Тизим-аъзо синфи | Тез-тезлиги* | Кўринишлар** | Пеметрексед*** (N = 800) | Плацебо*** (N = 402) | |||||||||
| Токсик-ликнинг барча да-ражалари (%) | 3-4 дара-жадаги токсиклик (%) | Токсик-ликнинг барча да-ражалари (%) | 3-4 дара-жадаги токсиклик (%) | ||||||||||
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Гемоглобин даражасини пасайиши | 18,0 | 4,5 | 5,2 | 0,5 | |||||||
| Тез-тез | Лейкоцитларни камайиши | 5,8 | 1,9 | 0,7 | 0,2 | ||||||||
| Нейтрофилларни камайиши | 8,4 | 4,4 | 0,2 | 0,0 | |||||||||
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Тез-тез | Сенсор невропатия | 7,4 | 0,6 | 5,0 | 0,2 | |||||||
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлари | Жуда тез-тез | Кўнгил айниши | 17,3 | 0,8 | 4,0 | 0,2 | |||||||
| Анорексия | 12,8 | 1,1 | 3,2 | 0,0 | |||||||||
| Тез-тез | Қусиш | 8,4 | 0,3 | 1,5 | 0,0 | ||||||||
| Шиллиқ қаватни яллиғланиши/стоматит | 6,8 | 0,8 | 1,7 | 0,0 | |||||||||
| Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | Тез-тез | Зардобдаги глютамин пируват трансаминаза (ALT) ошиши | 6,5 | 0,1 | 2,2 | 0,0 | |||||||
| Зардобдаги глутамин оксалоацетин трансаминаза (AST) ошиши | 5,9 | 0,0 | 1,7 | 0,0 | |||||||||
| Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар | Тез-тез | Тошма/тери қопламаларини кепакланиши | 8,1 | 0,1 | 3,7 | 0,0 | |||||||
| Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар | Жуда тез-тез | Толиқиш | 24,1 | 5,3 | 10,9 | 0,7 | |||||||
| Тез-тез | Оғриқ | 7,6 | 0,9 | 4,5 | 0,0 | ||||||||
| Шиш | 5,6 | 0,0 | 1,5 | 0,0 | |||||||||
| Буйрак функциясини бузилиши | Тез-тез | Буйрак функциясини бузилиши**** | 7,6 | 0,9 | 1,7 | 0,0 | |||||||
Аббревиатура: ALT = аланинаминотрансфераза; АSТ = аспартатаминотрансфераза; CTCAE = кўп учрайдиган нохуш кўринишларнинг оғирлик даражасини баҳолаш мезонлари; NCI = АҚШ онкологиянинг Миллий институти; SGOT = зардобдаги глютамин оксалоацетин трансаминаза; SGPT = зардобдаги глютамин пируват трансаминаза.
*Тез-тезлик терминларини таърифи: жуда тез-тез – ≥ 10%; тез-тез – > 5% ва < 10%. Ушбу жадвалнинг мақсади учун барча ҳодисалар учун 5% танлаш даражаси танланган, унда хабар муаллифи ҳодисани пеметрексед ва цисплатин билан боғлиқлиги эҳтимолини эътиборга олган.
** Ҳар бир токсиклик синфи учун токсикликни баҳолаш учун АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг шкаласи, 2 версиясига (v3.0; NCI 2003) қаранг. Кўринишнинг оғирлик даражаси кўпинча кузатиладиган нохуш кўринишларни баҳолаш мезонлари (CTCAE), 3.0 версиясига мувофиқ кўрсатилган.
***Нохуш реакцияларнинг умумий жадвали JMEN тадқиқоти (пеметрексед билан даволаш, N=663) ва PARAMOUNT тадқиқотини (пеметрексед билан давомли даволаш, N=539) натижалари бириктиради.
**** Мажмуавий термин зардоб/қонда креатинин даражасини ошиши, калавалар фильтрацияси тезлигини пасайиши, буйрак етишмовчилиги ва буйрак/сийдик-таносил тизими функциясини бузилиши – бошқаларни ўз ичига олади.
Цисплатин ва пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган ≥ 1% ва ≤ 5% пациентларда қайд этилган АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токсикликни баҳолаш учун шкаласига мувофиқ клиник аҳамиятли даражадаги ҳодисаларга қуйидагилар киради: фебрил нейтропения, инфекция, тромбоцитлар сонини камайиши, диарея, қабзият, алопеция, қичишиш, иситмали ҳолат (нейтропения йўқлигида), кўз юзасининг касалликлари (шу жумладан конъюнктивит), кўз ёши оқишини кучайиши, бош айланиши ва мотор нейропатия.
Пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган < 1% пациентларда қайд этилган АҚШ онкологиянинг Миллий институтининг токсикликни баҳолаш учун шкаласига мувофиқ клиник аҳамиятли даражадаги ҳодисаларга қуйидагилар киради: аллергик реакциялар/ўта юқори сезувчанлик, кўп шаклли эритема, суправентрикуляр аритмия ва ўпка артерияси тромбоэмболияси.
Пеметрексед қабул қилиш учун рандомизация қилинган пациентлар (N=800) учун хавфсизлик баҳоланган. Нохуш реакцияларнинг тез-тезлиги пеметрексед билан <6 курс олган пациентлар (N=519) учун баҳоланган ва пеметрексед билан >6 курс олган пациентлар билан солиштирилган. Давомлироқ таъсирда нохуш кўринишларни (барча даражадаги) ошиши кузатилган. Нейтропения учун 3/4 даражадаги эҳтимол текширилаётган препарат билан боғлиқ ҳолатларнинг сонини аҳамиятли ошиши пеметрекседни давомлироқ таъсирида (≤ 6 курслар: 3,3%, > 6 курслар: 6,4%: p=0,046) кузатилган. Нохуш реакциялар учун 3/4/5 бошқа индивидуал даражада статистик аҳамиятли фарқлар давомли таъсирда кузатилган.
Оғир юрак-қон томир ва цереброваскуляр кўринишлар, шу жумладан миокард инфаркти, стенокардия, бош мияда қон айланишини бузилиши ва транзитор ишемик атакалар асосан пеметрексед билан клиник тадқиқот жараёнида, асосан препарат бошқа цитотоксик воситалар билан бирга буюрилганида хабар берилган. Бу кўринишлар кузатилган пациентларнинг кўпчилиги дастлаб юрак-қон томир касаллигининг хавф омилларига эга бўлганлар.
Пеметрексед билан клиник тадқиқот жараёнида гепатитнинг кам учрайдиган потенциал хавфли ҳолатлари қайд этилган.
Пеметрексед билан клиник тадқиқот жараёнида панцитопениянинг тез-тез бўлмаган ҳолатлари кузатилган.
Пеметрексед қабул қилган пациентлардаги клиник тадқиқотларда колитнинг (шу жумладан ичак ва ректал қон кетишлари, айрим ҳолларда ўлим билан якунланувчи, ичак перфорацияси, ичак некрози ва кўр ичакни яллиғланиши) тез-тез бўлмаган ҳолатлари кузатилган.
Пеметрексед қабул қилган пациентлардаги клиник тадқиқотларда нафас етишмовчилиги билан кечувчи, айрим ҳолларда ўлим билан якунланувчи интерстициал пневмониянинг тез-тез бўлмаган ҳолатлари кузатилган.
Пеметрексед қабул қилган пациентларда шишларнинг тез-тез бўлмаган ҳолатлари қайд этилган.
Пеметрекседнинг клиник тадқиқотларида эзофагит/нурли эзофагитнинг тез-тез бўлмаган ҳолатлари кузатилган.
Пеметрекседнинг клиник тадқиқотларида жараёнида айрим ҳолларда ўлим билан якунланувчи сепсиснинг тез-тез ҳолатлари кузатилган.
Постмаркетинг даврда пеметрексед қабул қилган пациентларда қуйидаги ножўя реакциялар қайд этилган.
Пеметрексед билан монотерапияда ҳам, бошқа химиотерапевтик препаратлар билан бирга даволаганда ҳам ўткир буйрак етишмовчилигининг тез-тез бўлмаган ҳолатлари қайд этилган.
Пеметрексед билан даволашдан бевосита олдин, даволаш вақтида ёки даволагандан кейин нур билан даволанган пациентларда радиацион пневмонитнинг тез-тез бўлмаган ҳолатлари қайд этилган.
Дастлаб нур билан даволанган пациентларда нурдан куйишнинг такрорий ҳолатлари кам ҳолларда қайд этилган.
Айрим ҳолларда қўл-оёқнинг некрозига олиб келувчи периферик ишемиянинг тез-тез бўлмаган ҳолатлари ҳақида хабарлар мавжуд.
Айрим ҳолларда ўлимга олиб келган буллёз касалликлар, шу жумладан Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролизнинг кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
Пеметрексед қабул қилаётган пациентларда гемолитик анемиянинг кам ҳолатлари қайд этилган.
Анафилактик шокнинг кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Таъсир этувчи моддага ёки ҳар қандай ёрдамчи моддаларга ўта юқори сезувчанлик.
Эмизиш даври.
Сариқ иситмага қарши бирга вакцинацияда қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Пеметрексед ўзгармаган кўринишда буйрак орқали асосан каналчалар секрецияси ва камроқ даражада калавалар фильтрацияси йўли орқали чиқарилади. Нефротоксик препаратларни (масалан аминогликозидлар, ҳалқали диуретиклар, платина бирикмалари, циклоспорин) бир вақтда буюриш пеметрексед клиренсини секинлашишига олиб келиши мумкин. Препаратнинг бундай мажмуасини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Зарурати бўлганида креатинин клиренсини қатъий назорати ўрнатилиши керак.
Шунингдек каналчалар секрециясига таъсир кўрсатувчи моддаларни (масалан пробенецид, пенициллин) бир вақда буюриш пеметрекседнинг клиренсини секинлашишига олиб келиши мумкин. Бу препаратлар пеметрексед билан бирга қўлланилган ҳолларда пациентлар огоҳлантирилишлари керак. Зарурати бўлганида креатинин клиренсини қатъий назорати ўрнатилиши керак.
Буйрак функцияси нормал (креатинин клиренси ≥80 мл/минут) бўлган пациентларда ностероид яллиғланишга қарши препаратларнинг юқори дозалари (суткада >1600 мг ибурофен каби НЯҚП) ва юқори дозаларда аспирин (суткада ≥1,3 г) пеметрекседни чиқарилишини секинлаштириш ва шу орқали пеметрекседни қабул қилиш чақирган нохуш ходисалар юзага келиши эҳтимолини ошириши мумкин. Шунинг учун буйрак функцияси нормал (креатинин клиренси ≥80 мл/минут) бўлган пациентларга юқори дозада НЯҚП ёки аспиринни пеметрексед билан бир вақтда буюрганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Енгил ёки ўртача буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 45 дан 79 мл гача) бўлган пациентларда пеметрекседни қўллашдан 2 кун олдин, қўллаш куни ва қабул қилингандан кейин 2 кун давомида пеметрекседни НЯҚВ (масалан ибупрофен) ёки юқори дозаларда аспирин билан бирга қўллашдан сақланиш керак.
Пироксикам ёки рофекоксиб каби давомли ярим чиқарилиш даврига эга НЯҚП билан потенциал ўзаро таъсири юзасидан маълумотларни йўқлиги туфайли, пеметрексед билан бирга қабул қилинганда енгил ёки ўртача буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда пеметрекседни қабул қилишдан камида 5 кун олдин, қабул қилиш куни ва қабул қилгандан кейин камида 2 кун давомида қабул қилишни тўхтатиш керак. Агар НЯҚП ёндош қўллаш зарур бўлса, пациентлар учун токсиклик, айниқса миелосупрессия ва меъда-ичак токсиклиги юзасидан синчков назоратни амалга ошириш керак.
Пеметрексед жигарда қисман метаболизмга учрайди. Одам жигар микросомаларида ўтказилган in vitro шароитдаги тадқиқотлар пеметрексед CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ва СУР1А2 ёрдамида метаболизмга учрайдиган препаратларнинг метаболик клиренсини клиник аҳамиятли ингибиция қилиши мумкинлиги тахмин қилинмаслигини намойиш қилган.
Барча цитостатик препаратлар учун умумий ўзаро таъсирлар
Рак бўлган пациентларда тромботик хавф юқори бўлганлиги туфайли, антикоагулянтлар билан даволаш тез-тез учрайди. Касаллик давомида коагуляция статусининг ички индивиуал юқори ўзгарувчанлигини ва перорал антикоагулянтлар ва ўсмаларга қарши химиотерапия препаратларнинг ўзаро таъсири эҳтимоли, агар пациентни пероралд антикоагулянтлар билан даволаш ҳақида қарор қабул қилинган бўлса ХНН (халқаро нормаллашган нисбат) ни тез-тез мониторингини талаб этади.
Бирга қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Сариқ иситмага қарши вакцина. Ўлим билан якунланувчи тарқалган вакцинал реакция хавфи.
Бирга қўллаш тавсия этилмайди
Тирик аттенуирланган вакциналар (бирга қўллаш мумкин бўлмаган сариқ иситмага қарши вакцинадан ташқари): тизимли, эҳтимол ўлим билан якунланувчи касалликлар ривожланиши хавфи. Асосий касаллик туфайли иммунтети сусайган субъектларда хавф ошади. Агар мавжуд бўлса, фаолсизлантирилган вакцина (полиомиелит) қўлланади.
Махсус кўрсатмалар
Пеметрексед суяк кўмиги функциясини сусайтириши мумкин, бу нейтропения, тромбоцитопения ва анемия (ёки панцитопения) билан намоён бўлади. Миелосупрессия одатда дозага боғлиқ токсикликнинг кўриниши бўлиб ҳисобланади. Пациентлар даволаниш вақтида миелосупрессия юзасидан текширилишлари керак ва нейтрофилларнинг мутлоқ сони (ANC) ≥ 1500 хужайра/мкл бўлмагунча ва тромбоцитлар сони ≥ 100,000 клеток/мм3 га қайтмагунча пациентларга пеметрекседни буюриш мумкин эмас. Кейинги курслар учун дозани камайтириш нейтрофиллар, тромбоцитларнинг мутлоқ сонини паст чегараси ва аввалги даволаш курсидан олинган максимал ногематологик токсикликка асосланган.
Токсикликни ва нейтропения, фебрил нейтропения ва 3-4 даражадаги нейтропенияда инфекция каби гематологик ва ногематологик токсикликнинг 3-4 синфдан камайиши дастлаб фолат кислотаси ва В12 витамини билан даволаган ҳолатларда қайд этилган. Шунинг учун меметрексед қабул қилган барча пациентлар даволаш билан боғлиқ токсикликни камайтириш учун профилактик воситалар сифатида фолат кислотаси ва В12 витаминини қабул қилиш юзасидан огоҳлантирилган бўлишлари керак.
Дастлаб кортикостероидлар қабул қилмаган пациентларда тери реакциялари қайд этилган. Дастлаб дексаметазонни (ёки эквивалентини) қабул қилиш тери реакцияларининг тез-тезлиги ва яққоллигини камайтириши мумкин.
Креатинин клиренси минутига 45 мл дан кам бўлган пациентларда учун пеметрекседни қўллаш юзасидан етарли маълумотлар йўқ. Шундай қилиб, креатинин клиренси минутига 45 мл дан кам бўлган пациентларда пеметрекседни қўллаш тавсия этилмайди.
Енгил ёки ўртача буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 45 дан 79 мл гача) бўлган пациентларда ибупрофен ва аспирин (суткада >1,3 г) каби ностероид яллиғланишга қарши препаратларни пеметрекседни қабул қилишдан 2 кун олдин, қабул қилиш куни ва қабул қилгандан кейин 2 кун давомида қабул қилишдан сақланиш керак.
Пеметрексед билан даволаш буюрилган енгил ёки ўртача буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда пеметрекседни қабул қилишдан камида 5 кун олдин, қабул қилиш куни ва қабул қилгандан кейин камида 2 кун давомида давомли ярим чиқарилиш даврига эга НЯҚП қабул қилишни тўхтатиш керак.
Буйрак функциясини оғир бузилишлари, шу жумладан ўткир буйрак етишмовчилиги пеметрексед билан монотерапияда ҳам, бошқа химиотерапевтик препаратлар билан бирга қўлланилганда ҳам қайд этилган. Бундай нохуш кўринишлар кузатилган кўпчилик пациентлард буйрак томонидан асоратлар, шу жумладан гипогидратация, фонли артериал гипертензия ёки қандли диабет ривожланишининг юқори хавфига эгалар.
Плеврал суюқлик ёки асцит каби интерстициал суюқликни пеметрекседга таъсири тўлиқ аниқланмаган. Барқарор интерстициал суюқликли солид ўсмалари бўлган 31 нафар пациентлардаги пеметрекседнинг икки босқич тадқиқотлари инстерстициал суюқлик тўпланмаган пациентларга нисбатан пеметрекседнинг дозасини қон плазмасидаги концентрациясини ёки клиренсни нормаллашишига таъсирининг ҳеч қандай фарқини намойиш қилмаган, шундай қилиб пеметрекседни қўллашдан олдин интерстициал суюқлик дренажланиши керак, лекин бу ҳар доим ҳам талаб этилмайди.
Пеметрекседни цисплатин билан бирга буюрганда кузатиладиган меъда-ичак йўллари томонидан токсиклик сабабли кучли гипогидратация кузатилади. Шундай қилиб, прациентлар даволашдан олдин ва/ёки кейин адекват қусишга қарши даволаш олишлари ва йўқотилган суюқлик ўрнини тегишли тўлдиришлари керак.
Оғир юрак-қон томир кўринишлари, шу жумладан миокард инфаркти ва цереброваскуляр ҳодисалар ҳақида пеметрексед билан клиник тадқиқотлар жараёнида асосан препарат бошқа цитостатик препаратлар билан бирга буюрилганда хабар берилган. Бу кўринишлар кузатилган пациентларнинг кўпчилигида юрак-қон томир касалликларининг хавф омилларига эга бўлганлар.
Иммунодепрессив статус онкологик пациентлар учун умумий бўлиб ҳисобланади. Шу сабабли тирик аттенуирланган вакциналарни қўллаш тавсия этилмайди.
Пеметрексед ген аппаратига зарарли таъсир кўрсатиши мумкин. Жинсий етилган эркакларга даволаш вақтида ва даволагандан кейин 6 ойгача ота бўлмаслик тавсия этилади. Контрацепция усуллари ёки сақланишни қўллаш тавсия этилади. Пеметрекседни қўллаганда қайтмас бепуштлик чақириши мумкинлиги туфайли, эркакларга даволашни бошлашдан олдин спермани сақлаш бўйича мутахассисга мурожаат этиш тавсия этилади.
Туғруқ ёшидаги аёлларга пеметрексед билан даволаш вақтида контрацепциянинг самарали усулларини қўллаш тавсия этилади.
Нур билан даволанган пациентларда пеметрексед билан даволашдан бевосита олдин, даволаш вақтида ёки даволагандан кейин радиацион пневмонит ҳолатлари қайд этилган. Бу пациентларга алоҳида эътибор қаратиш ва бошқа радиосенсибилизация қилувчи препаратларни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.
Бир неча хафта ёки йил олдин нур билан даволанган пациентларда нурли куйишларни такроран юзага келиши ҳолатлари қайд этилган.
500 мг ли флакон: бу дори воситаси ҳар бир флаконда тахминан 54 мг натрий сақлайди. Бу натрий назорат қилинадиган парҳездаги пациентларда эътиборга олиниши керак.
Репродуктив функция, ҳомиладорлик ва эмизиш даври
Эркак ва аёлларда контрацепция
Туғруқ ёшидаги аёлларга пеметрексед билан даволаш вақтида контрацепциянинг самарали усулларини қўллаш тавсия этилади. Пеметрексед ген аппаратига зарарли таъсир кўрсатиши мумкин. Жинсий етилган эркакларга даволаш вақтида ва даволагандан кейин 6 ойгача ота бўлмаслик тавсия этилади. Контрацепция усуллари ёки сақланишни қўллаш тавсия этилади.
Ҳомиладорлик
Ҳомиладор аёлларда пеметрекседни қўллаш ҳақида маълумотлар йўқ; лекин бошқа антиметаболитлар каби пеметрексед ҳомиладорлик вақтида қўлланилганда оғир туғма нуқсонлар ривожланишини чақиради. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар препаратнинг репродуктив токсиклигини намойиш қилган. Агар она учун эҳтиёж ва ҳомила учун хавф синчковлик билан баҳолангандан кейин аниқ зарурат бўлмаса, ҳомиладорлик вақтида пеметрекседни қўллаш мумкин эмас.
Эмизиш даври
Пеметрексед кўкрак сути билан чиқарилиши номаълум, шунинг учун эмизикли бола учун нохуш реакцияларни инкор этилмайди. Пеметрексед билан даволаш вақтида эмизишни тўхтатиш керак.
Репродуктив қобилият
Пеметрексед қўлланилганда қайтмас бепуштлик чақириши мумкинлиги туфайли, эркакларга даволашни бошлашдан олдин спермани ҳимоя қилиш бўйича мутахассис билан маслаҳатлашиш тавсия этилади.
Автомобилни ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири
Автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Лекин пеметрекседни қабул қилиш толиқишни чақириши мумкин. Шунинг учун пациентлар препаратни қабул қилганда автомобилни бошқаришдан ёки механизмлар билан ишлашдан сақланишлари керак.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Дозани ошириб юборилишининг маълум симптомлари нейтропения, анемия, тромбоцитопения, шиллиқ қаватларни яллиғланиши, сенсор полинейропатия ва тошмани ўз ичига олади. Дозани ошириб юборилишининг кутилган асоратлари суяк кўмиги функциясини сусайишини ўз ичига олади, у нейтропения, тромбоцитопения ва анемия кўринишида намоён бўлиши мумкин. Бундан ташқари, иситмали ҳолат билан кечувчи ёки кечмайдиган инфекция, диарея ва/ёки шиллиқ қаватни яллиғланиши кузатилиши мумкин. Дозани ошириб юборишга гумон бўлганда пациентла қон таҳлили мониторингини ўтказиш керак ва зарурати бўлганида пациентлар тутиб турувчи даво олишлари керак. Пеметрексед дозасини ошириб юборилишини даволаганда кальций фолинати/фолат кислотасини қўллаш имкониятини кўриб чиқиш керак.
Аҳолининг махсус гуруҳлари учун қўшимча маълумот
Махсус популяцияларда пеметрекседнинг фармакокинетикасини ўрганиш учун назоратланган ва назоратланмаган тадқиқотларда тахминан 400 нафар пациентлар текширилган.
Педиатрик гуруҳ:
Педиатрик пациентлар учун пеметрекседнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ишлаб чиқилмаган.
Кекса ёшдаги пациентлар:
26 ёшдан 80 ёшгача диапазонда пеметрекседнинг фармакокинетикасига пациентнинг ёшининг таъсирини йўқлиги кузатилган.
Жинсга боғлиқлиги
Эркаклар ва аёллар учун пеметрекседнинг фармакокинетикаси фарқ қилмайди.
Ирқий мансублик:
Оқ ва африка ирқ вакиллари учун пеметрекседнинг фармакокинетикаси бир хил бўлган. Бошқа этник гуруҳларда фармакокинетикани баҳолаш учун маълумотлар етарли эмас.
Жигар етишмовчилиги
AST (зардобдаги глютамин оксалоацетин трансаминаза), ALT (зардобдаги глютамин пируват трансаминаза) ёки умумий билирубиннинг юқори даражаси пеметрекседнинг фармакокинетикасига бирон-бир таъсири аниқланмаган. Лекин жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда тадқиқотлар ўтказилмаган.
Буйрак етишмовчилиги:
Пеметрексед фармакокинетикасининг таҳлилига буйрак функцияси сусайган 127 нафар пациентлар киритилган. Цисплатин мавжудлигида пеметрекседнинг плазмадаги клиренси камайган, чунки тизимли таъсир ошган сари буйрак функцияси пасайган. Креатинин клиренси минутига 45, 50 ва 80 мл бўлган пациентларда креатинин клиренси минутига 100 мл бўлган пациентларга нисбатан пеметрекседнинг умумий тизимли таъсирини (AUC) мувофиқ равишда 65%, 54% ва 13% га ошиши кузатилган.
Чиқарилиш шакли
Инфузия учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 100 мг ёки 500 мг дан флаконларда. 1 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутига жойланган.
Сақлаш шароити
Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати
3 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.