ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ПАКЛИТАКСЕЛ-КЕЛУН-КАЗФАРМ

PAKLITAKSEL-KELUN-KAZFARM

Препаратнинг савдо номи: Паклитаксел-Келун-Казфарм

Таъсир этувчи модда (ХПН): паклетаксел

Дори шакли: инфузия тайёрлаш учун концентрат 30 мг/5 мл, 60 мг/10 мл, 100 мг/16,7 мл

Таркиби:

1 мл қуйидагиларни сақлайди

фаол модда: 6,0 мг паклитаксел

ёрдамчи моддалар: сувсиз лимон кислотаси, сувсиз этил спирти, полиоксиэтилизация қилинган канакунжут мойи EL 35.

Таърифи: тиниқ, рангсиз ёки бироз сарғиш рангли суюқлик.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита

АТХ коди: L01CD01

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Паклитаксел хужайранинг микронайчали аппаратига таъсир этувчи ўсимликлардан олинган антимитоген ҳисобланади. Тубулин димерларидан микронайчалар йиғилишини рағбатлантиради ва деполимеризацияни сусайтириш ҳисобига микронайчаларни барқарорлаштиради. Бундай барқарорлик интерфаза ва митоз босқичида хужайра фаолияти учун муҳам аҳамиятга эга микронайчалар тўрини нормал динамик реорганизациясига тўсқинлик қилади. Бундан ташқари паклитаксел бутун хужайра циклида микронайчаларнинг гуруҳлари ва тутамларини ва митоз вақтида микронайчаларнинг кўплаб юлдузларини шикастланишини индукция қилади.

Фармакокинетикаси

Вена ичига юборилгандан кейин қон пламзасида паклетакселнинг концентрациясини икки фазали пасайиши кузатилади.

Паклитакселнинг фармакокинетикаси препаратни 135 мг/м² ва 175 мг/м² дозада 3 соат ва 24 соат давомида инфузиясидан кейин ўрганилган. Терминал фазада ярим чиқарилиш даврининг ўртача давомийлиги 3,0-52,7 соатни, организмдан умумий клиренси эса – 11,6-24,0 л/соат/м² ни ташкил қилади. Қон плазмасида паклитакселнинг концентрацияси ошганида унинг умумий клиренсини пасайишига мойиллик кузатилган. Паклитакселнинг ўртача мувозанатли тақсимланиш хажми 198-688 л/м² ни ташкил қилган, бу қон томир ичида кенг тақсимланиши ва/ёки тўқималар билан боғланишидан далолат беради.
3 соатлик инфузияда паклитакселнинг фармакокинетикаси нопропорционал характерга эга. Дозани 30% га, 135 мг/м² дан 175 мг/м² га оширганда, қон плазмасидаги максимал концентрацияси (C_max) 75%, шунингдек “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон (AUC_0-∞) 81% га ошган.

Турли даволаш курслари вақтида паклитакселнинг тизимли экспозицияси даражасини ўзгариши минимал даражада бўлган. Кўп марталик даволаш курсларида паклитакселнинг тўпланиши қайд этилмаган.

Паклитакселнинг тахминан 89-98% қон плазмасидаги оқсиллар билан боғланади. Циметидин, ранитидин, дексаметазон ёки дифенгидраминни мавжудлиги паклитакселни оқсиллар билан боғланишига таъсир қилмайди.

Паклитакселнинг юборилган дозасининг 1,3 дан 12,6% гачаси ўзгармаган кўринишда сийдик билан чиқарилади, бу экстенсив жигардан ташқари клиренсдан далолат беради. Паклитаксел асосан жигарда метаболизмга учрайди ва асосан сафро билан чиқарилади. Эҳтимол паклитакселнинг метаболизми цитохром Р450 изоферментлари иштирокида амалга ошади. Радиофаол изотоп билан нишонланган паклитаксел юборилгандан кейин 26; 2; 6% радиофаоллик 6α-гидроксипаклитаксел, 3’-р-дигидроксипаклитаксел ва 6α-3’-р-гидроксипаклитаксел кўринишида ахлат билан чиқарилган. Бу гидрокси метаболитларини ҳосил бўлиши мувофиқ равишда CYP2C8, CYP3A4 ва CYP2C8 ва CYP3A4 изоферментлари томонидан катализация қилинади.

Паклитакселни цисплатин, доксорубицин ёки трастузумаб билан мажмуада қўлланилганида қўллаш бўйича маълумот олиш учун уларни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан танишиб чиқиш керак.

Қўлланилиши

• тухумдон раки (касалликнинг тарқалган шакли ёки цисплатин билан мажмуада лапаротомиядан кейин 1 см дан катта қолдиқ ўсмаси бўлган пациентларда биринчи қатор даволаш ва ижобий натижа бермаган стандарт даволашдан кейин метастазларда иккинчи қатор даволаш)
• сут бези раки (антрациклин ва циклофосфамид (АЦ) билан стандарт мажмуавий даволашдан кейин шикастланган лимфа тугунларини даволаш учун ёрдамчи модда сифатида. Паклитаксел қўллаш билан ёрдамчи даволаш муқобил кенгайтирилган АЦ-даволаш ҳисобланади. Паклитаксел бирламчи даволаш сифатида буюрилади ёки 3+ даражада (иммуногистокимё ёрдамида аниқланган) ҳаддан ташқари экспрессияга учраган пациентларда, шунингдек антрациклинлар билан даволаш тўғри келмайдиган пациентларда трастузумаб билан мажмуада кечки даврдаги сут безининг метастатик ракида бирламчи даволаш сифатида буюрилади.

Паклитаксел монотерапия сифатида антрациклинларни қўллаш билан самарасиз стандарт даволашдан кейинги пациентларда, ёки антрациклинлар билан даволаш тўғри келмайдиган пациентларда сут безининг метастатик ракини даволаш учун буюрилади.

• кечки даврдаги ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки (жаррохлик усулида даволаш ва/ёки нур билан даволашни ўтказиш режалаштирилмаган пациентларда ўпканинг майда хужайрали бўлмаган ракини цисплатин билан мажмуада).
• ОИТС бўлган пациентларда Капоши саркомасини (КС) даволаш учун (ОИТС бўлган пациентларда липосомал антрациклинлар билан самарасиз даволашдан кейин Капоши саркомасини даволаш учун) қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Паклитаксел билан даволаш ўсмаларга қарши химиопрепаратлар билан ишлаш тажрибасига эга шифокор назорати остида амалга оширилиши керак.

Ўта юқори сезувчанлик реакцияси ривожланган ҳолларда шошилинч ёрдам кўрсатиш учун тегишли ускуналар мавжуд бўлиши керак.

Паклитакселни юборишдан олдин барча пациентларда кортикостероид, антигистамин препаратлар ва Н₂ рецепторлари антагонистлари билан премедикация ўтказилиши керак, масалан:

^* 8-20 мг Капоши саркомаси бўлган пациентлар учун

^** эквивалент антигистамин препарат (масалан хлорфенирамин)

Паклитаксел-Келун-Казфарм фақат вена ичига инфузия учун қўлланади.

Паклитаксел-Келун-Казфарм фақат суюлтирилгандан кейин қўлланади.

Фақат янги тайёрланган эритма ва фақат бир марта қўлланаид!

Тухумдонлар ракини биринчи қатор химиотерапияси

Паклитаксел-Келун-Казфарм препаратининг цисплатин билан мажмуасини қўллаш тавсия этилади.

• Паклитаксел-Келун-Казфарм 175 мг/м² дан, вена ичига 3 соатдан ортиқроқ вақт давомида, сўнгра ҳар уч хафтада қўлланадиган 75 мг/м² дозада цисплатин;

ёки

• Паклитаксел-Келун-Казфарм 135 мг/м² дан 24-соатлик инфузия кўринишида, сўнгра курслар орасида 3-хафталик танаффус билан 75 мг/м² дозада цисплатин;

Тухумдонлар ракини иккинчи қатор химиотерапияси

• Паклитаксел-Келун-Казфарм курслар орасида 3-хафталик танаффус билан 175 мг/м² дан, вена ичига 3 соатдан ортиқроқ вақт давомида.

Сут бези ракини адъювант химиотерапияси

• АС (антрациклинлар ва циклофосфамид) билан даволашдан кейин Паклитаксел-Келун-Казфарм тўртта курс давомида ҳар уч хафтада 175 мг/м² дан вена ичига 3 соатдан ортиқроқ вақт давомида

Сут бези ракини биринчи қатор химиотерапияси

• Паклитаксел-Келун-Казфарм курслар орасида 3-хафталик танаффус билан 220 мг/м² дан, вена ичига 3 соатдан ортиқроқ вақт давомида. Доксорубицин (50 мг/м²) билан бирга паклитакселни доксорубициндан кейин 24 соат ўтгач қўллаш керак. Трастузумаб билан бирга паклитакселнинг тавсия этилган дозаси курслар орасида 3-хафталик танаффус билан 3 соатдан ортиқроқ вақт давомида қабул қилинадиган 175 мг/м² ни ташкил қилади. Паклитакселнинг инъекциясини трастузумабнинг биринчи дозасидан кейинги куни бошлаш мумкин.

Сут бези ракини иккинчи қатор химиотерапияси

• Паклитаксел-Келун-Казфарм курслар орасида 3-хафталик танаффус билан 175 мг/м² дан, вена ичига 3 соатдан ортиқроқ вақт давомида.

Ўпканинг тарқалган майда хужайрали бўлмаган раки

• Паклитаксел-Келун-Казфарм 175 мг/м² дан, вена ичига 3 соатдан ортиқроқ вақт давомида, сўнгра курслар орасида 3-хафталик танаффус билан 80 мг/м² цисплатин.

ОИТС билан боғлиқ Капоши саркомасини даволаш.

• Паклитаксел-Келун-Казфарм 100 мг/м² ҳар икки хафтада 3-соатлик вена ичига инфузия. Паклитакселнинг кейинги дозаларини пациентнинг шахсий ўзлаштираолишига қараб қабул қилиш керак.

Нейтрофилларнинг дараажси 1,5х10⁹/л гача (Капоши саркомаси бўлган пациентлар учун 1х10⁹/л гача) ва тромбоцитларнинг даражаси 100х10⁹/л гача (Капоши саркомаси бўлган пациентлар учун 75х10⁹/л гача) тикланмагунча паклитакселни такроран юборилмаслиги керак.

Яққол нейтропения (7 кун ва ундан кўпроқ вақт давомида 0,5х10⁹/л дан камроқ) ёки яққол периферик нейропатия ривожланганда кейинги циклларда Паклитаксел-Келун-Казфармнинг дозаси 20% га (Капоши саркомаси бўлган пациентлар учун 25% га) камайтирилиши керак.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Жигар фаолиятини енгил ёки ўртача бузилишлари бўлган пациентлар учун Паклитаксел-Келун-Казфармни дозалаш бўйича специфик тавсиялар йўқ.

Оғир жигар патологияси бўлган пациентларда Паклитаксел-Келун-Казфармни қўллаш тавсия этилмайди.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда препаратни тадқиқотлари ўтказилмаган, шунинг учун ҳозирги вақтда бу гуруҳ пациентларда препаратни буюриш

бўйича маълумотлар етарли эмас.

Инфузия учун эритмани тайёрлаш

Инфузияни ўтказишдан олдин Паклитаксел-Келун-Казфарм асептик шароитларда натрий хлоридининг 0,9% ли эритмаси ёки глюкозанинг 5% ли эритмасида 0,3-1,2 мг/мл концентрациягача суюлтирилиши керак.

Тайёрланган эритмани дарҳол ишлатиш тавсия этилади.

Суюлтирилган эритмаларни преципитатлар ҳосил бўлиши мумкинлиги туфайли совутгичга жойлаштириш мумкин эмас.

Тайёрланган эритмалар дори шакли таркибида асос-ташувчилар мавжудлиги туфайли товланиши мумкин, бунда фильтрациядан кейин эритманинг товланиши сақланиб қолиниши мумкин. Паклитаксел-Келун-Казфармни мембрана фильтри ўрнатилган тизим (пораларнинг ўлчами 0,22 микронгача) орқали юбориш керак.

Баъзида, одатда Паклитаксел-Келун-Казфармнинг 24-соатлик инфузиясининг охирида преципитатлар ҳосил бўлиши мумкин. Преципитатларни ҳосил бўлиш хавфини камайтириш учун Паклитаксел-Келун-Казфарм суюлтирилгандан кейин имкони борича тезроқ ишлатилиши керак, шунингдек эритмани ҳаддан ташқари чайқалиши ва силкитишдан сақланиш керак. Қўллашдан олдин инфузион тизимлар “ювилиши” керак. Инфузия вақтида эритманинг ташқи кўринишини тез-тез кўздан кечириш ва преципитатлар пайдо бўлганда Паклитаксел-Келун-Казфарм инфузияси тўхтатилиши керак.

Қўллашдаги эҳтиёткорлик чоралари

Ўсмаларга қарши бошқа препаратлар каби Паклитаксел-Келун-Казфарм билан ишлаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Эритмани тайёрлаш билан таълим олган ходим асептика шароитларига риоя қилган ҳолда бу учун махсус мўлжалланган зонада ишлаши керак. Ҳимоя қўлқоқларидан фойдаланиш керак. Препаратни тери ва шиллиқ қаватлар билан контактидан сақланиш керак. Шиллиқ қаватларга тушганида сув билан ювиш, терига тушганида совунли сув билан ювиш керак. Прапарат билан нафас олгандан кейин диспноэ, кўкракда оғриқ ва кўнгил айниши пайдо бўлиши мумкин.

Ножўя таъсирлари

Тухумдон раки, сут бези раки ва ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки бўлган пациентларда ножўя таъсирларнинг тез-тезлиги ва жадаллиги аҳамиятли даражада фарқ қилмайди. Токсикликни пайдо бўлиши ҳолатлари ва пациентларнинг ёши ўртасида аниқ боғлиқ мавжуд эмас.

Юқори сезувчанликнинг оғир реакциялари: гипотензия (терапевтик аралашувни талаб этувчи), ангионевротик шиш ва нафас фолиятини бузилиши (бронходилататорларни қўллашни талаб этувчи), тарқалган эшакеми.

Қонни қуйилишлари ва тери тошмаси каби ўта юқори сезувчанликнинг енгил реакцияси терапевтик аралашувни ва паклитакселни бекор қилишни талаб этмайди.

Энг кенг тарқалган ножўя таъсирлар: суяк кўмиги фаолиятини сусайиши, оғир (лекин фебрил эмас) нейтропения (500/мм³ дан кам), тромбоцитопения, анемия, артралгия ёки миалгия. Оғир нейтропениянинг давомийлиги 7 кундан ошган. Анемия ҳолатларининг тез-тезлиги ва оғирлиги гемоглобиннинг дастлабки даражаларига боғлиқ.

Юбориш жойидаги реакциялар: маҳаллий шиш, оғриқ, эритема, индурация, тўсатдан экстравазация флегмона ривожланиши, тери пигментациясини ўзгариши, паклитакселни такроран юборганда аввалги экстравазацияси жойларида тери реакцияларини қайталанишини чақириши мумкин. Ҳозирги вақтда экстравазация билан боғлиқ ножўя таъсирларни даволашнинг специфик усуллари номаълум. Айрим ҳолларда инъекция жойида реакция узоқ вақт давомида юбориш вақтида ёки инфузиядан 7-10 кундан кейин пайдо бўлади.

Ножўя таъсирларни пайдо бўлиш тез-тезлигини таснифи: жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (≥1/100, ˂1/10); тез-тез эмас (≥1/1000, ˂1/100); кам ҳолларда (≥1/10000, ˂1/1000); жуда кам ҳолларда (˂1/10000).

Жуда тез-тез (˃1/10)

• инфекциялар (асосан сийдик чиқариш ва юқори нафас йўллари инфекциялари) ҳатто ўлимга олиб келувчи
• миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, қон кетиши
• ўта юқори сезувчанлик реакцияси (асосан қуйилишлар ва тошма)
• қўл ва оёқларда санчиш ва увишиш
• периферик нейропатия
• гипотензия
• кўнгил айниши, қусиш, диарея, мукозитлар
• алопеция
• артралгия, миалгия

Тез-тез (≥1/100, ˂1/10)

• брадикардия
• тирноқ ва терини ўтувчан ўртача яққолликдаги ўзгаришлари
• юбориш жойидаги реакциялар (шиш, оғриқ, эритема, зичлашиш, экстравазация тери ости клетчаткасини яллиғланиши, фиброз ва тери некрози ривожланишига олиб келиши мумкин)
• АСТ, ишқорий фосфотазани яққол ошиши

Тез-тез эмас (≥1/1000, ˂1/100)

• септик шок
• даволашни талаб этувчи ўта юқори сезувчанликнинг яққол реакциялари (гипотензия, ангионевротик шиш, респиратор дистресс, тарқалган эшакеми, қалтираш, белда, кўкракда оғриқ, тахикардия, абдоминал оғриқлар, қўл-оёқда оғриқлар, терлаш ва гипертензия)
• кардиомиопатия, симптомсиз қоринчалар тахикардияси, экстрасистолия билан кечувчи тахикардия, атриовентрикуляр блокада, синкопал ҳолат, миокард инфаркти
• гипертензия, тромбоз, тромбофлебит
• ичак тутилиши, ичак перфорацияси, ишемик колит, панкреатит
• қонда билирубин даражасини яққол ошиши

Кам ҳолларда (≥1/10000, ˂1/1000)

• пневмония, перитонит, сепсис
• фебрил нейтропения
• анафилактик реакциялар
• мотор нейропатия (аҳамиятсиз дистал холсизликка ўтувчи)
• юрак етишмовчилиги
• диспоноэ, плевралга суюқлик тўпланиши, интерстициал пневмония, ўпка фибрози, ўпка эмболияси, нафас етишмовчилиги
• қичишиш, тошма, эритема
• астения, иситма, дегидратация, шиш, лоҳаслик
• қонда креатинин даражасини ошиши

Жуда кам ҳолларда (˂1/10000)

• ўткир миелоид лейкоз, миелодиспластик синдром
• анафилактик шок
• анорексия
• онгни чалкашиши
• автоном нейропатия (паралитик ичак тутилиши ва ортостатик гипотензияга ўтувчи), катта тиришиш хуружлари, конвульсиялар, энцефалопатия, бош айланиши, бош оғриғи, атаксия
• кўрув нервини шикастланиши ва/ёки кўришни бузилиши (хилпилловчи скотома), айниқса тавсия этилган дозадан юқори дозаларни қабул қилган пациентларда
• ототоксиклик, эшитишни йўқолиши, қулоқларда шовқин, бош айланиши
• бўлмачалар фибрилляцияси, суправентрикуляр тахикардия
• шок
• йўтал
• мезентерал тромбоз, сохтамембраноз колит, эзофагит, қабзият, асцит, нейтропеник колит
• жигар некроз, ўлимга олиб келувчи жигар энцефалопатияси
• Стивенс-Джонсон синдроми, эпидермал некролиз, кўп шаклли эритема, эксфолиатив дерматит, везикуляр тошма, онихолизис (даволаш вақтида пациентларга қўл ва панжаларга қуёшдан ҳимоя қилувчи воситаларни тақиш тавсия этилади)

Номаълум (тез-тезлигини аниқлаб бўлмайди)

• ўсмани парчаланиши синдроми
• макуляр шиш, фотопсия, шишасимон тананинг сузувчи киритмаси
• флебит
• склеродермия
• тизимли қизил югурик

Қон ва лимфатик тизим учун токсиклик: суяк кўмиги фаолиятини сусайиши дозани чекловчи асосий ножўя таъсир ҳисобланади. Нейтропения гематологик токсиклик соҳасидаги энг жиддий ножўя таъсир ҳисобланади. Нейтропеник иситма, ўлимга олиб келувчи сепсис, тромбоцитопения, қон кетиши, анемия (гемоглобин ˂11 г/дл).

Мажмуавий даволаш

Паклитаксел ва цисплатин

Нейротоксиклик, асосан периферик нейропатия ҳолатлари қайд этилган. Периферик нейропатия биринчи даволаш курсидан кейин намоён бўлиши мумкин ва паклитакселни кейинги юборганда ёмонлашиши мумкин. Айрим ҳолларда периферик нейропатия паклитакселни қўллашни тўхтатиш сабаби бўлган. Одатда паклитакселни қўллаш тўхтатилгандан кейин ҳолат яхшиланган ёки симптомлар йўқ бўлган. Нейропатия даволаш курсининг эрта босқичларида паклитакселни қўллаш учун қарши кўрсатма ҳисобланмайди.

Паклитакселни цисплатин билан мажмуада қабул қилган пациентларда гинекологик ўсмаларни даволаш вақтида цисплатин билан монотерапияга нисбатан буйрак етишмовчилигини ривожланиши хавфи ошади.

Тез-тез учрайдиган ва оғир ножўя таъсирлари: циклофосфамидни кейинчалик цисплатин билан юборилган пациентларга нисбатан паклитакселни кейинчалик цисплатин билан юборилган пациентларда нейротоксиклик, артралгия/миалгия, юқори сезувчанлик. Миелосупрессия ҳолатлари кам ҳолларда учраган ва циклофосфамидни кейинчалик цисплатин билан юборилган пациентларга нисбатан паклитакселни 3-соатлик инфузия кўринишида юборилган кейинчалик цисплатин юборилган пациентларда яққол бўлмаган.

Нейропения, анемия, периферик нейропатия, артралгия/миалгия, астения, иситма, диарея, кўнгил айниши, қусиш каби ножўя таъсирлар кузатилган.

Паклитаксел ва трастузумаб

Кўпинча қуйидаги ножўя таъсирлар пайдо бўлади: юрак етишмовчилиги, инфекциялар, қалтираш, иситма, йўтал, тошма, бўғимларда оғриқ, тахикардия, диарея, гипертония, бурундан қон кетиши, акне, оддий герпес вируси, тўсатдан жароҳатлар, уйқусизлик, ринит, синусит, инъекция юбориш жойида реакция.

Паклитаксел ва доксорубицин

Юрак қисқаришлари томонидан бузилишлар кузатилган (чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажмини 20% ва ундан кўпроққа камайиши), юрак етишмовчилиги.

Пациентларнинг аолҳида гуруҳлари

Бир вақтда нур билан даволанаётган пациентларда радиацион пневмония аниқланган.

ОИТС бўлган пациентларда Капоши саркомаси

Қон яратиш тизими ва жигар томонидан ножўя таъсирлардан ташқари, тез-тезлик ва уларнинг яққоллик даражаси Капоши саркомаси ва бошқа солид ўсмаларда паклитаксел билан монотерапиядаги пациентлар орасида одатда бир хил.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан

Билирубин, ишқорий фосфотаза, АСТ даражасини ошиши.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• паклитаксел ёки препаратнинг таркибига кирувчи бошқа компонентлар, айниқса полиоксиэтилизация қилинган канакунжут мойига (макроглицерол рицинолеати) ўта юқори сезувчанлик реакцияси
• нейтропения (нейтрофилларнинг даражаси 1,5х10⁹/л дан кам ва Капоши саркомасида 1х10⁹/л дан кам); тромбоцитлар ˂100х10⁹/л ва Капоши саркомасида ˂75х10⁹/л
• ўткир инфекцион касалликлар (шу жумладан ўраб олувчи темиратки, сувчечак, герпес)
• юрак ишемик касаллигини оғир кечиши, миокард инфаркти (анамнезида), аритмиялар
• ҳомиладорлик ва лактация даври
• ёндош оғир назорат қилиб бўлмайдиган инфекциялар билан кечувчи Капоши саркомаси
• жигар фаолиятини оғир бузилишлари
• болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Паклитаксел ва цисплатин билан бир вақтда даволаганда паклитакселни цисплатиндан олдин қўллаш тавсия этилади. Акс ҳолда ножўя таъсирлар кўринишлари кучаяди. Агар паклитакселни цисплатиндан кейин юборилса, бу миелосупрессияни ошиши ва паклитакселнинг клиренсини тахминан 20% га пасайишига олиб келади.

Паклитаксел ва цисплатин қабул қилаётган пациентларда гинекологик ўсмаларни даволаш учун цисплатинни алоҳида қўллаганга нисбатан буйрак етишмовчилигини ривожланиши хавфи ошиши мумкин.

Паклитаксел ва доксорубицин билан бир вақтда даволаганда, доксорубицин ва унинг фаол метаболитларини чиқарилишини камайтириш учун паклитакселни доксорубициндан 24 соатдан кейин қўллаш тавсия этилади.

Паклитакселнинг метаболизми цитохром Р450 (CYP450) CYP2C8 ва 3А4 изоферментлари томонидан қисман катализация қилинади. Клиник тадқиқотлар одамда препаратнинг метаболик трансформациясининг асосий йўли бўлиб паклитакселни 6-α-гидроксипаклитакселга CYP2C8-боғлиқ ўзгариши эканлигини кўрсатади. CYP2C8 дан ташқари бошқа ферментлар билан клиник жиҳатдан аҳамиятли ўзаро таъсири кутилмайди. CYP3А4 нинг кучли ингибитори кетоконазолни бир вақтда қабул қилиш организмдан паклитакселни чиқарилишини секинлаштирмайди, шунинг учун иккала препаратларни дозага тузатиш киритишсиз бир вақтда қўллаш мумкин. Шунга қарамасдан, паклитакселни CYP3А4 нинг бошқа субстратлари, индукторлари ва ингибиторлари билан ўзаро таъсири юзасидан маълумотлар етарли бўлмаганлиги туфайли, бу препаратларни бир вақтда қўллаганда эҳтиёткорликк риоя қилиш керак.

Паклитаксел ва ўзининг CYP2C8 ва CYP3А4 ферментларини ингибиция қилиш (масалан, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) ёки рағбатлантирувчи (масалан, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренц, невирапин) хусусиятлари маълум дори препаратларини бир вақтда қўллаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак, чунки бу паклитакселнинг метаболизмини ўзгартириши мумкин.

Нелфинавир ва ритонавир билан бир вақтда қўллаш паклитакселнинг тизимли клиренсини пасайтиради. Бошқа протеаза ингибиторлари билан ўзаро таъсири ҳақида маълумотлар мавжуд, шунинг учун Паклитакселни ёндош даволаш сифатида протеаза ингибиторларини қабул қилаётган пациентларда эҳтиёткорлик билан буюриш керак.

Махсус кўрсатмалар

Паклитаксел цисплатин билан мажмуада буюрилган ҳолларда цисплатиндан олдин юборилиши керак.

Экстравазация эҳтимоли туфайли, препаратни юбориш вақтида инфильтратларни пайдо бўлиши юзасидан юбориш жойини диққат билан кўздан кечириш тавсия этилади.

Юбориш жойидаги реакциялар: вена ичига буюрилганда маҳаллий шиш, оғриқ, эритема ва зичлашиш ривожланиши мумкин. Баъзида экстравазация тери ости клетчаткасини яллиғланишига олиб келиши мумкин. Айрим ҳолларда экстравазация билан боғлиқ бўлган терини кепакланиши ҳолатлари таърифланган. Тери қопламаларини депигментацияси кузатилиши мумкин. Бошқа жойларда паклитакселни юборгандан кейин аввалги экстравазация жойларида ривожланадиган тери реакциялари кам ҳолларда таърифланган. Экстравазацияни специфик давоси мавжуд эмас.

Баъзи ҳолларда юбориш жойидаги реакциялар давомли юбориш вақтидаёқ, шунингдек 7-10 кун ўтгандан кейин бошланган.

Диспноэ, гипотензия, ангионевротик шиш ва тарқалган эшакеми шаклидаги ўта юқори сезувчанликнинг оғир реакциялари кам ҳолларда кузатилган. Ўта юқори сезувчанликнинг биринчи белгиларида Паклитаксел инфузияси дарҳол тўхтатилиши керак. Симптоматик даволаш бошланиши керак, бунда Паклитаселни пациентга бошқа буюриш мумкин эмас.

Миелосупрессия (биринчи навбатда нейтропения) дозани чекловчи токсиклик ҳисобланади. Паклитаксел билан даволаш вақтида қон таҳлилини синчковлик билан назорат қилиш керак. Пациентлар нейтрофилларнинг даражаси ≥1,5х10⁹/л (КС бўлган пациентлар учун ≥1х10⁹/л) ва тромбоцитлар даражаси ≥100х10⁹/л (КС бўлган пациентлар учун ≥75х10⁹/л) тикланмагунча Паклитакселни қабул қилмасликлари керак. Анемиянинг яққоллиги ва ривожланиш тез-тезлиги гемоглобиннинг дастлабки кўрсаткичлари билан боғлиғликка эга.

Монотерапия кўринишида Паклитасел билан даволагандан кейин юрак ўтказувчанлигининг яққол бузилишлари кам ҳолларда кузатилади. Агар даволаш вақтида пациентларда юрак ўтказувчанлигининг яққол бузилишлари ривожланса, тегишли даволашни бошлаш ва Паклитакселнит кейинги юборганда юрак фаолиятини доимий назоратини амалга ошириш керак.

Паклитакселни юбориш вақтида артериал босимни пасайиши ёки ошиши, брадикардия кузатилиши мумкин; одатда улар симптомсиз кечади ва бирон-бир даволашни талаб этмайди. Ҳаёт учун муҳим фаолият кўрсаткичларини, айниқса Паклитаксел инфузиясининг биринчи соати давомида тез-тез назорат қилиш тавсия этилади. Юрак-қон томир тизими томонидан яққол асоратлар сут бези ёки тухумдонлар раки бўлган пациентларга нисбатан ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки бўлган пациентларда кўпроқ кузатилади.

Сут безининг метастатик ракини биринчи қатор химиотерапиясида Паклитаксел доксорубицин билан мажмуада қўлланилганида юрак фаолиятини алоҳида назорат қилиш керак.

Ушбу мажмуада Паклитаксел билан даволаш режалаштирилган пациентлар юрак фаолиятини дастлабки текшируви, шу жумладан анамнез, клиник кўрик, ЭКГ, эхокардиография ва/ёки миокардни сканерлашдан ўтишлари керак. Юрак фаолияти даволашнинг барча даври давомида (масалан ҳар 3 ойда) назорат қилиниши керак. Мониторинг юрак дисфункцияси ривожланадиган пациентларни аниқлашга ёрдам беради ва даволовчи шифокор юракнинг вентрикуляр фаолиятини текширувининг тез-тезлиги юзасидан қарор қабул қилишда антарциклинларнинг кумулятив дозасини (мг/м²) синчковлик билан баҳолаши керак. Агар текширув юрак фаолиятини ёмонлашишини аниқласа, ҳатто агар у клиник аҳамиятли бўлмаса ҳам, даволовчи шифокор юрак етишмовчилиги, шу жумладан қайтмас турини ривожланиши хавфи туфайли даволашни давом эттиришнинг фойда ва хавф нисбатини синчковлик билан баҳолаши керак.

Агар даволаш давом эттирилса, юрак фаолиятини назорати тез-тез, масалан даволашнинг ҳар 1-2 циклида амалга оширилиши керак.

Гарчи, периферик нейропатия тез-тез кузатилсада, яққол симптомлар кам ҳолларда ривожланади. Оғир ҳолатларда кейинги барча цикллар давомида Паклитакселнинг дозасини 20% га камайтириш тавсия этилади. Яққол нейротоксиклик фақат Паклитаксел ёки кейинчалик цисплатинни юбориш билан циклофосфамидни қабул қилган пациентларга нисбатан биринчи қатор химиотерапия сифатида Паклитакселни цисплатин билан мажмуада 3-соатлик инфузия кўринишида қабул қилган ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки ва тухумдонлар раки бўлган пациентларда кўпроқ ривожланади. Умуман олганда, нейротоксиклик симптомлари, асосан периферик нейропатия симптомлари паклитаксел цисплатин билан мажмуада 24 соат давомида 135 мг/м² юборилгандагига нисбатан 175 мг/м² паклитаксел 3-соатлик инфузиясидан кейин тез-тез кузатилади ва яққолроқ бўлади. Периферик нейропатия биринчи курс давомида пайдо бўлиши ва кейинги юборишларда авж олиши мумкин. Периферик нейропатия кам ҳолларда паклитаксел билан даволашни тўхтатишни талаб этади. Одатда бекор қилингандан кейин бир неча ой давомида ҳолат яхшиланади ва симптомлар йўқ бўлади. Паклатаксел билан даволаш оқибатида аввал кузатилган нейропатия препаратни буюришга қарши кўрсатма бўлиб ҳисобланмайди.

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар токсиклик, шу жумладан III-IV даражадаги миелотоксик ривожланишининг юқори хавфига эга. Жигарнинг енгил бузилишлари бўлган пациентларга паклитакселни 3-соатлик инфузия кўринишида буюрилганда унинг токсиклигини ошиши ҳақида маълумотлар йўқ.

Паклитакселни узоқроқ инфузиялар кўринишида буюрилганда миелосупрессия ўртача-яққолликдаги ва яққол жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда кузатилиши мумкин. Пациентлар чуқур миелосупрессия ривожланиши юзасидан синчковлик билан назорат остида бўлишлари керак. Яққол жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар Паклитаксел билан даволанишлари мумкин эмас.

Оғир тўқима реакциялари туфайли Паклитакселни артерия ичига тушишини олдини олиш учун эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Сохтамембраноз колит кам ҳолларда кузатилади. Ҳатто бир вақтда антибиотикотерапия ўтакзилмаган пациентларда ҳам сохтамембраноз колит кузатилган. Паклитаксел билан даволаш вақтида ёки даволагандан кейин пайдо бўлувчи яққол ёки доимий давом этувчи диарея ҳолатларида дифференциал диагностика ўтказганда бу реакцияни ҳисобга олиш керак.

Паклитаксел ўпкани нурлантириш билан мажмуада таъсирнинг кетма-кетлигидан қатъий назра интерстициал пневмонитни ривожланишига олиб келади.

Капоши саркомаси бўлган пациентларда яққол мукозитлар кам ҳолларда кузатилади.

Агар мукозит ривожланса, Паклитакселнинг дозасини 25% га камайтириш керак.

Ушбу дори воситаси яққол аллергик реакциялар чақириши мумкин бўлган полиоксиэтилизация қилинган канакунжут мойи сақлайди.

Пациентлар Паклитаксел билан даволаш вақтида қўл ва оёққа қуёшдан ҳимоя қилувчи воситаларни тақишлари керак.

Препаратнинг таркибидаги макроглицерол рицинолеатини Паклитакселни тайёрлаш, сақлаш ва юбориш учун поливинилхлорид билан ўзаро таъсири бўлиши мумкинлиги туфайли, ПВХ сақламайдиган ускунадан фойдаланиш керак.

Препаратнинг таркибида этанол мавжудлиги туфайли, МНТ га таъсири ва бошқа кўринишлар кузатилиши мумкин.

Дори воситасини транспорт воситалари ёки потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсирининг ўзига хослиги

Паклитаксел этил спирти сақлайди. Препаратнинг таркибида этил спирти мавжудлиги туфайли транспорт воситалари ёки потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилияти пасайиши мумкин.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Симптомлари: дозани ошириб юборилишининг бирламчи кутиладиган симптомлаир: суяк кўмиги фаолиятини сусайиши, периферик нейротоксиклик ва мукозит.

Даолаш: специфик антидоти йўқ. Даволаш симптоматик.

Чиқарилиш шакли

5 мл дан концентрат (30 мг/5 мл) кўк рангли ечиладиган пластмасса қопқоқли алюмин қалпоқча ёрдамида маҳкамланган резина тиқинли I тип рангсиз шиша флаконда.

10 мл дан концентрат (60 мг/10 мл) кўк рангли ечиладиган пластмасса қопқоқли алюмин қалпоқча ёрдамида маҳкамланган резина тиқинли I тип рангсиз шиша флаконда.

16,7 мл дан концентрат (100 мг/16,7 мл) кўк рангли ечиладиган пластмасса қопқоқли алюмин қалпоқча ёрдамида маҳкамланган резина тиқинли I тип рангсиз шиша флаконда.

1 флакондан (5 мл концентрат ёки 10 мл концентрат ёки 16,7 мл концентрат) контур уяли ўрамга жойланади.

1 контур уяли ўрам давлат ва рус тилларидаги тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

Ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда.

Яроқлилик муддати

2 йил

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.