ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

БЕТМИГА

BETMIGA

Препаратнинг савдо номи: Бетмига

Таъсир этувчи модда (ХПН): мирабегрон

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган, таъсири узайтирилган таблеткалар.

Таркиби:

25 мг ли бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

ядро: фаол модда: 25,0 мг мирабегрон;

ёрдамчи моддалар: 70,0 мг макрогол 2000000, 144,6 мг макрогол 8000, 7,5 мг гидроксипропилцеллюлоза, 0,4 мг бутилгидрокситолуол, 2,5 мг магний стеарати,

плёнка қобиғининг таркиби: 7,5 мг опадрай 03F43159 (гипромеллоза 2910 6 мПа^.с 69,536%, макрогол 8000 13,024%, темир (II) оксиди 14,440%, темир (III) оксиди 3,000%).

50 мг ли бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

ядро:  фаол модда: 50,0 мг мирабегрон;

ёрдамчи моддалар: 70,0 мг макрогол 2000000, 119,6 мг макрогол 8000, 7,5 мг гидроксипропилцеллюлоза, 0,4 мг бутилгидрокситолуол, 2,5 мг магний стеарати,

плёнка қобиғининг таркиби: 7,5 мг опадрай 03F43159 (гипромеллоза 2910 6 мПа^.с 69,536%, макрогол 8000 13,024%, темир (II) оксиди 17,440%).

Таърифи

25 мг ли таблеткалар: овал, бир томонидан “325” гравировкаси ва «Астеллас» компания логотипи график тасвири бўлган, жигарранг рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

50 мг ли таблеткалар: овал, бир томонидан “355” гравировкаси ва «Астеллас» компания логотипи график тасвири бўлган, сариқ рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: урологик касалликларни даволаш учун қўлланадиган бошқа препаратлар.

АТХ коди: G04BD12.

Фармакологик хусусиятлари

Таъсир механизми

Мирабегрон – бета3-адренорецепторларнинг кучли селектив агонистидир. Тадқиқотларда мирабегрон таъсирида каламушларда ва одам тўқималаридан ажратиб олинган препаратларида қовуқ силлиқ мушакларни бўшашаши, шунингдек каламушларда қовуқ тўқималарида цАМФ концентрациясини ошиши намойиш этилган. Шундай қилиб, мирабегрон қовуқ деворида жойлашган бета3-адренорецепторларни рағбатлантириши ҳисобига унинг резервуарлик функциясини яхшилайди.

Тадқиқотларда гиперактив қовуқни (ГАҚ) даволаш учун илгари М-холиноблокаторларни қабул қилган пациентларда ҳам, анамнезида илгари М-холиноблокаторлар билан даволанмаган пациентларда ҳам, мирабегроннинг самарадорлиги намойиш қилинган. Мирабегрон шунингдек ГАҚ бўлган, самараси бўлмаганлиги туфайли М-холиноблокаторлар билан даволашни тўхтатган пациентларда ҳам самарали бўлган.

Фармакодинамикаси

Уродинамикаси

Қуйи сийдик чиқариш йўллари (ҚСЧЙ) томонидан тегишли симптомлари ва инфравезикал обструкцияси (ИВО) бўлган эркакларда ўтказилган 12 хафталик тадқиқотлар давомида мирабегронни 50 ва 100 мг дозаларда суткада бир марта қабул қилган эркакларда, препаратнинг хавфсизлиги ва яхши ўзлаштирилиши, шунингдек мирабегронни цитометрик кўрсатгичларга таъсирини йўқлиги намойиш этилган.

QT интервалига таъсири

50 ва 100 мг дозаларда мирабегрон пульс тезлиги бўйича мувофиқлаштирилган QT интервалига (QTcI) таъсир кўрсатмаган, бу жинсий белгиси бўйича гуруҳлар учун ва пациентларнинг барча гуруҳлари учун таҳлил ўтказилганида қайд қилинган.

Мирабегронни терапевтик дозада (50 мг суткада бир марта) ва терапевтик дозадан юқори дазаларда (100 ва 200 мг суткада бир марта) QТcI катталигига мирабегронни такрорий перорал қабул қилишнинг таъсири алоҳида тадқиқотда (ТQТ – тадқиқоти) (n=164 соғлом кўнгилли эркаклар ва n=153 соғлом кўнгилли аёллар) ўрганилган. Мирабегронни 50 ва 100 мг дозаларда қабул қилган эркакларда ҳам, аёлларда ҳам исталган вақтда ўлчанганда QТcI катталиги бўйича плацебога нисбатан энг юқори келишилган вақт бўйича фарқ учун бир томонлама 95% ли ишонч интервалининг юқори чегараси 10 мсек. дан ошмаган. TQT тадқиқоти маълумотларига кўра мирабегронни қабул қилиш препаратнинг дозасини 50 мг дан 200 мг гача ошгани сайин, мувофиқ равишда ЭКГда юрак қисқаришлар сонини оширган. Пульс тезлигини ўртача энг кўп ўзгариши плацебога нисбатан соғлом кўнгиллиларда мирабегрон 50 мг дозада қабул қилинганида минутига 6,7 зарбни ва 200 мг дозада қабул қилинганида минутига 17,3 зарбни ташкил этган.

ГАҚ бўлган пациентларда пульс тезлиги ва артериал босимнинг катталигиги таъсири

12 хафталик икки томонлама яширин плацебо-назоратли тадқиқотларнинг 3 фазасида, мирабегронни суткада бир марта 50 мг қабул қилган ГАҚ бўлган пациентларда (ўртача 59 ёшли), пульс тезлиги (минутига 1 зарбга) ва систолик артериал босим/диастолик артериал босим (САБ/ДАБ) (тахминан 1 мм симоб уст. ёки камроқ) бўйича плацебога нисбатан,  дастлабки ўртача қийматларнинг фарқини ошиши аниқланган. Даволаниш фонида пульс тезлиги ва артериал босим катталигини ўзгаришлари қайтувчан бўлиб, препарат бекор қилинганидан кейин ўтиб кетади.

Кўз ички босимига (КИБ) таъсири

Мирабегронни 100 мг дозада суткада бир марта қабул қилиш бошланганидан сўнг 56 кун ўтгач, соғлом кўнгиллиларда КИБ ошиши қайд қилинмаган. Тадқиқотларнинг 1 фазасида (n=310) мирабегронни КИБ катталигига Гольдман бўйича аппланацион тонометрия ёрдамида таъсири баҳоланган: 56 кунга келиб, мирабегрон 100 мг дозада КИБ нинг дастлабки ўртача индивидуал қийматларини ўртача катталигига нисбатан таъсир самараси бўйича плацебодан фарқ қилмаган.

Фармакокинетикаси

Умумий характеристикаси

Сўрилиши

Перорал қабул қилинганидан сўнг мирабегрон қон оқимига сўрилади ва қон плазмасидаги максимал концентрациясига (C_max) ичга қабул қилинганидан кейин уч ва тўрт соатлар орасида эришилади. Тадқиқотларда дозаси 25 дан 50 мг гача оширилганидан сўнг мутлоқ биокираолишлигини 29% дан 35% гача ошиши аниқланган. Бунда C_max нинг ўртача қиймати ва ЭЧОМ катталиги дозага пропорционал ошганига нисбатан кўпроқ ошган. Мувозанат концентрациясига мирабегрон суткада бир марта қабул қилинганида 7 кундан кейин эришилади. Суткада бир марта қабул қилиш кўп марта қўлланганидан кейин мувозанат холатида қон плазмасидаги мирабегроннинг концентрацияси препарат бир марта қабул қилинганидан кейинги концентрациясидан тахминан икки марта юқори бўлади.

Овқат истеъмол қилишни препаратни сўрилишига таъсири

Тадқиқотларнинг 3 фазаси давомида мирабегрон овқат қабул қилиш вақтида ва ундан ташқари қабул қилинганида хам, даволашнинг бир хил самарадорлиги ва хавфсизлиги намойиш қилинган.

Тақсимланиши

Мирабегрон организмда жадал тақсимланади. Барқарор шароитларда тақсимланиш ҳажми (V_ss) тахминан 1670 л ни ташкил қилади. Мирабегрон қон плазмаси оқсиллари билан боғланади (тахминан 71%), шунингдек альбумин ва альфа-1 кислотали гликопротеин билан ўртача даражали яқинликни намойиш этади. Мирабегрон эритроцитларгача тақсимланади. ¹⁴С-мирабегроннинг эритроцитлардаги концентрациялари плазмадагига инсбатан 2 марта (in vitro тадқиқотлар кўрсатганидек) юқори бўлган.

Метаболизми

Организмда мирабегроннинг метаболизмини кўп йўллари бор, шу жумладан деалкилланиш, оксидланиш, (билвосита) глюкурон гуруҳини боғланиши ва амидли гидролиз. ¹⁴С-мирабегрон бир марта юборилганидан кейин асосий айланиб юрувчи компоненти мирабегрон ҳисобланади. Одам қон плазмасида мирабегроннинг икки асосий метаболити аниқланган: иккаласи глюкуронидлари ҳисобланади (II фаза метаболитлари) ва препаратнинг умумий концентрациясини мувофиқ 16% ва 11% ни ташқил қилади. Бу метаболитлари фармакологик фаолликка эга эмас.

In vitro шароитларида мирабегроннинг оксидланиш метаболизми йўлида CYP2D6 ва CYP3A4 ферментлар иштирок этишига қарамай, in vivo шароитларида умумий элиминациясида ушбу изоферментларнинг роли катта эмас.

Чиқарилиши

Препаратнинг умумий клиренси (CI_ум) – тахминан соатига 57 л. Якуний ярим чиқарилиш даври (Т_1/2) – тахминан 50 соат. Буйрак клиренси (CI_буйрак) – тахминан соатига 13 л, бу Cl_ум катталигининг деярли 25% га тўғри келади. Буйрак орқали чиқарилишининг асосий механизмлари – буйрак найчаларида фаол секреция ва калавалар фильтрациясидир. Ўзгармаган мирабегроннинг сийдик билан чиқарилган миқдори дозага боғлиқ характерга эга ва препарат 25 мг суткалик дозада қабул қилинганидан кейин 6,0% дан, 100 мг ли суткалик доза қабул қилинганидан кейин 12,2% гача ўзгаради. Соғлом кўнгиллилар томонидан 160 мг ¹⁴С-мирабегрон қабул қилинганидан кейин радионишонланган мирабегроннинг тахминан 55% сийдикда ва 34% – ахлатда аниқланган. Сийдикдаги изотоп билан нишонланган барча препаратнинг тахминан 45% ўзгармаган мирабегрон фракциясини ташкил қилган, бу метаболитларини борлигини кўрсатади. Ахлатдаги изотоп билан нишонланган препаратнинг катта қисми ўзгармаган мирабегрондан иборат бўлган.

Айрим пациентлар тоифасида фармакокинетикасининг ўзига хослиги

Ёши

Кекса ёшли пациентларда дозага тузатиш киритиш зарурати йўқ. Тадқиқотларда мирабегрон ва унинг метаболитлари учун С_max ва ЭЧОМ кўрсаткичлари кекса (≥65 ёш) ва ёшроқ кўнгиллиларда (18-45 ёш) ўхшаш бўлган.

Жинси

Мирабегроннинг С_max ва ЭЧОМ кўрсаткичи аёлларда эркакларга нисбатан тахминан 40% ва 50% га юқори бўлган. С_max ва ЭЧОМ нинг гендер фарқлари тана вазни ва биокираолишлигининг фарқи билан боғлиқ.

Ирқ

Пациентнинг ирқига қараб дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Ирқ препаратнинг фармакокинетикасига таъсир қилмайди.

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

Енгил даражадаги буйрак етишмовчилиги (рКФТ MDRD тадқиқотининг формуласи бўйича ҳисобланган = минутига 60-89 мл/1,73 м²) бўлган кўнгиллиларда мирабегрон 100 мг дозада бир марта қабул қилинганидан сўнг ўртача С_max ва ЭЧОМ қийматлари буйрак функциясини бузилиши бўлмаган кўнгиллилардагига нисбатан мувофиқ 6 ва 31% га юқори бўлган. Ўртача даражадаги буйрак етишмовчилиги (рКФТ = 30-59 мл/мин/1,73 м²) бўлган кўнгиллиларда мирабегрон 100 мг дозада қабул қилинганидан сўнг С_max ва ЭЧОМ нинг кўрсаткичлари буйрак функциясини бузилиши бўлмаган кўнгиллилардаги шундай кўрсаткичларга мувофиқ равишда 23 ва 66% га юқори бўлган. Оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги (рКФТ = 15-29 мл/мин/1,73 м²) бўлган кўнгиллиларда мирабегрон 100 мг дозада қабул қилинганидан сўнг С_max ва ЭЧОМнинг ўртача кўрсаткичлари буйрак функциясини бузилиши бўлмаган кўнгиллилардаги шундай кўрсаткичларга нисбатан мувофиқ равишда 92 ва 118% га юқори бўлган. Терминал босқичдаги буйрак етишмовчилиги (рКФТ < 15 мл/мин/1,73 м² ёки гемодиализ кўрсатилган пациентлар) бўлган пациентларда мирабегрон билан тадқиқотлар ўтказилмаган.

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар

Мирабегрон 100 мг дозада бир марта қабул қилинганидан сўнг енгил даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича А синфи) бўлган пациентларда С_max ва ЭЧОМнинг ўртача кўрсаткичлари жигар функциясини бузилиши бўлмаган кўнгиллилардаги шундай кўрсаткичларига нисбатан мувофиқ равишда 9 ва 19% га юқори бўлган. Мирабегрон 100 мг дозада бир марта қабул қилинганидан сўнг ўртача даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича В синфи) бўлган пациентларда С_max ва ЭЧОМ нинг ўртача қийматлари жигар фукциясини бузилиши бўлмаган кўнгиллилардагига нисбатан мувофиқ равишда 175 ва 65% га юқори бўлган. Оғир даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича С синфи) бўлган пациентларда мирабегрон билан тадқиқотлар ўтказилмаган.

Қўлланилиши

Гиперактив қовуқ (ГАҚ) синдроми бўлган пациентларда сийишга ургент қистовлар, тез-тез сийиш ва/ёки сийдикни ургент тутиб тураолмасликни даволаш учун қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Катталар (≥ 18 ёш), шу жумладан кексалар

50 мг дан суткада бир марта ичга, овқат қабул қилишдан қатъий назар, суюқлик билан бирга қабул қилинади.

Таблеткаларни бутун ҳолда, чайнамасдан қабул қилиш лозим, чунки бу фаол модданинг давомли ажралиб чиқишига таъсир қилиши мумкин.

Эҳтиёткорлик билан

Буйрак ва жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар

Терминал босқичидаги буйрак етишмовчилиги (рКФТ < 15 мл/мин/1,73 м² ёки гемодиализ ўтказиш кўрсатилган пациентлар) ёки оғир даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича С синфи) бўлган пациентларда Бетмига препаратини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган, шунинг учун ушбу тоифадаги пациентларида препаратни қўллаш тавсия этилмайди. Оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м²) бўлган пациентларда Бетмига препаратини қўллаш юзасидан чекланган маълумотлар мавжуд; ушбу пациентлар популяциясида препаратнинг дозасини фармамококинетикани ўрганиш тадқиқотлари маълумотларига асосида 25 мг гача пасайтириш тавсия этилган. Оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги (рКФТ 15-29 мл/мин/1,73 м²) бўлган ёки ўртача даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича В синфи) билан хасталанган ва CYP3Aнинг кучли ингибиторларини қабул қилаётган, пациентларга Бетмига препаратини қабул қилиш тавсия этилмайди.

Қуйидаги жадвалда буйрак ёки жигар етишмовчилиги бўлган, CYP3Aнинг ингибиторлари бўлган ёки бўлмаган, пациентлар учун тавсия қилинган ҳар кунлик дозалар келтирилган.

1. Енгил босқичи: рКФТ 60-89 мл/мин/1,73 м²; ўртача босқичи: рСКФ 30-
   59 мл/мин/1,73 м²; оғир босқичи: рКФТ 15-29 мл/мин/1,73 м².
2. Енгил босқичи: Чайлд-Пью шкаласи бўйича А синфи; ўртача босқичи: Чайлд-Пью шкаласи бўйича В синфи.

Артериал гипертензия

Мирабегрон артериал босимни ошириши мумкин. Бетмига препаратини буюришдан олдин ва даволаниш вақтида, айниқса артериал гипертензияси бўлган пациентларда артериал босимни вақти-вақти билан ўлчаш керак. Артериал гипертензиянинг 2 босқичи (систолик артериал босим ≥ 160 мм см.уст. ва/ёки диастолик артериал босим ≥ 100 мм см.уст.) бўлган пациентларда Бетмига препаратини қўллаш бўйича фақатгина чекланган маълумотлар бор.

QT интервалини туғма ёки орттирилган узайиши бўлган пациентлар

Ўтказилган тадқиқотлар доирасида мирабегрон терапевтик дозаларда қўлланганида QT интервалини клиник аҳамиятли узайиши намойиш этилмаган. Лекин QT интервалини узайишини қўзғатиши мумкин бўлган препаратларни қабул қилаётган пациентлар, мирабегронни қўллаш орқали ўтказилган тадқиқотларда иштирок этмаганликлари туфайли, бу тоифадаги пациентларига таъсири номаълум. Ушбу тоифадаги пациентлар мирабегронни эҳтиёткорлик билан қабул қилишлари керак.

Интравезикал обструкцияси бўлган пациентлар ва ГАҚ ни даволаш учун холиноблокаторларни қабул қилаётган пациентлар

Постмаркетинг кузатишлар вақтида интравезикал обструкцияси (ИВО) бўлган пациентларга ва ГАҚни даволаш учун олдиндан холиноблокаторларни қабул қилаётган пациентларга мирабегрон қўлланганида сийдикни тутилиши ҳоллари кузатилган. ИВО бўлган пациентларда ҳавфсизликни ўрганиш бўйича назоратли клиник тадқиқотларда мирабегрон препаратини қабул қилган пациентларда сийдикни тутилишини ошиши аниқланмаган, шунга қарамай, мирабегронни буюриш клиник аҳамиятли ИВО бўлган пациентлар учун эҳтиёткорлик билан амалга оширилиши керак.

Мирабегронни шунингдек ГАҚ даволаш учун аллақачон холиноблокаторларни қабул қилаётган пациентларга ҳам эҳтиёткорлик билан буюрилиши керак.

Ножўя таъсирлари

12 хафталик икки томонлама яширин, плацебо-назоратли тадқиқотларнинг 3 фазасида мирабегрон препаратини 50 мг дозада қабул қилган пациентларда энг кўп учрайдиган ножўя реакциялари тахикардия ва сийдик йўлларининг инфекциялари бўлган. Мирабегрон препаратини 50 мг дозада қабул қилган пациентларда, тахикардияни учраш тезлиги 1,2% га етган. Мирабегрон препаратини 50 мг дозада қабул қилган 0,1% пациентларда тахикардияни ривожланиши, тадқиқотни муддатидан олдин тўхтатилишига сабаб бўлган. Мирабегрон препаратини 50 мг дозада қабул қилган пациентларда сийдик йўлларининг инфекцияларини ривожланиш тезлиги 2,9% га етган. Сийдик йўлларининг инфекцияларини ривожланиши мирабегрон препаратини 50 мг дозада қабул қилган пациентларнинг биронтасида ҳам тадқиқотни муддатидан олдин тўхтатишга сабаб бўлмаган. Жиддий ноҳуш реакциялар юрак бўлмачалари хилпиллашини (0,2%) ўз ичига олган.

Фаол назорат қилинган узоқ муддатли (1 йил) тадқиқотлар давомида, кўриниши ва учраш тезлиги бўйича 12 хафталик икки томонлама яширин плацебо-назоратли тадқиқотларнинг 3 фазасида қайд қилинган реакцияларга ўхшаш ножўя реакциялар қайд қилинган.

Ножўя реакциялар хақида маълумотлар келтирилган жадвал

Қуйидаги жадвалда учта 12 хафталик икки томонлама яширин плацебо-назоратли тадқиқотларнинг 3 фазасида мирабегрон билан даволаш вақтида қайд қилинган ножўя реакциялар келтирилган:

Ножўя реакцияларни ривожланиш тезлиги қуйидагича белгиланади: жуда тез-тез (≤1/10), тез-тез (≤1/100 – <1/10), тез-тез эмас (≤1/1000 – <1/100), кам ҳолларда (≤1/10000 – <1/1000), жуда кам ҳолларда (≤1/10000). Ҳар бир гуруҳ доираси реакциялар жиддийлик даражасини пасайиши бўйича келтирилган.

*постмаркетинг қўллаш вақтида аниқланган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• Таъсир этувчи моддага ёки ёрдамчи моддаларидан бирортасига юқори сезувчанлик.
• оғир даражадаги назорат қилиб бўлмайдиган гипертензия: систолик босим ≥ 180 мм см.уст. ва/ёки диастолик босим ≥ 110 мм см.уст.
• болалар (самарадорлиги ва хавфсизлиги бўйича маълумотлар йўқ).
• ҳомиладорлик ва лактация даврида қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

In vitro тадқиқотларнинг маълумотлари

Мирабегрон вақтига қараб, CYP2D6 изоферментининг ўртача ингибитори ва CYP3A изоферментининг кучсиз ингибитори ҳисобланади. Катта концентрацияларда мирабегрон Р-гликопротеини ҳисобига амалга ошириладиган дори воситаларининг ташилишини ингибиция қилган.

In vivo тадқиқотларнинг маълумотлари

CYP2D6 полиморфизми

CYP2D6 нинг генетик полиморфизми қон плазмасидаги мирабегроннинг ўртача концентрациясига минимал таъсир кўрсатади. Гарчи мирабегронни CYP2D6 изоферментининг ингибиторлари билан ўзаро таъсири ўрганилмаган бўлсада, назарий жиҳатдан бу ўзаро таъсир кутилмайди.

CYP2D6 изоферментининг ингибиторларини қабул қилаётган пациентларда, шунингдек CYP2D6 изоферменти субстратларининг метаболизми секинлашган пациентларда, мирабегроннинг дозасига тузатиш киритиш зарурати йўқ.

Дорилар билан ўзаро таъсирлар

Мирабегрон 100 мг дозада ажралиб чиқиши назоратли таблеткалар шаклида (ОКАС) ишлатилганида кўпчилик дорилараро ўзаро таъсирлар ўрганилган.

Мирабегрон метопролол ва метформин билан ўзаро таъсирини ўрганиш бўйича ўтказилган тадқиқотларда ажралиб чиқиши тезлаштирилган (IR) 160 мг дозада ишлатилган.

Мирабегрон ва CYP ферментлари ёки ташувчилардан бирини ингибиция қилувчи, фаоллаштирувчи ёки субстратлари бўлган дори воситаларининг, мирабегронни CYP2D6 субстратларини метаболизмига ингибиция қилувчи таъсиридан ташқари, клиник аҳамиятли ўзаро таъсири кутилмайди.

Ферментларнинг ингибиторларига таъсири

Соғлом кўнгиллиларда CYP3A/P-gp изоферментларнинг кучли ингибитори кетоконазолнинг таъсири остида мирабегроннинг концентрацияси («концентрация-вақт» эгри чизиғи остидаги майдони – ЭЧОМ) 1,8 марта ошган. CYP3A ёки P-gp ингибиторлари билан бирга қабул қилинганида Бетмига препаратининг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Лекин енгил ёки ўртача даражадаги буйрак етишмовчилиги (сКФТ 30-89 мл/мин/1,73 м²) ёки енгил даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича А синфи) бўлган, итраконазол, кетоконазол, ритонавир ва кларитромицин каби CYP3A изоферментларининг кучли ингибиторларини қабул қилаётган пациентларда, мирбегроннинг тавсия қилинган кундалик дозаси, овқат қабул қилишдан қатъий назар, 25 мг ни ташкил қилади.

Оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги (рКФТ 15-29 мл/мин/1,73 м²) бўлган пациентларга ёки ўртача даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича В синфи) бўлган пациентларга Мирабегрон препаратини бир вақтда CYP3A изоферментининг кучли ингибиторларини қабул қилаётган пациентларга қўллаш тавсия этилмаган.

Ферментларнинг индукторларига таъсири

CYP3A ёки P-gp изоферментлари индукция қиладиган моддалар, мирабегроннинг плазмадаги концентрациясини пасайтиради. Мирабегрон рифампициннинг терапевтик дозалари ёки CYP3A ёки P-gp изоферментларининг бошқа индукторлари билан бирга қабул қилинганида, унинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

CYP2D6 изоферменти томонидан метаболизмга учрайдиган препаратларга мирабегронни таъсири

Соғлом кўнгиллиларда мирабегрон CYP2D6 ни ўртача даражада ингибиция қилади, унинг фаоллиги мирабегронни қабул қилиш тўхтатилганидан сўнг 15 кун ўтгач тикланади. Мирабегронни ҳар куни қабул қилиш метопрололнинг бир дозаси учун Сmax ни 90% га ва ЭЧОМ ни 229% га ошишига олиб келган. Мирабегронни ҳар куни қабул қилиш дезипраминнинг бир дозаси учун Сmax ни 79% га ва ЭЧОМ ни 241% га ошишига олиб келган.

Мирабегронни тор терапевтик индексга эга бўлган препаратлар, ва CYP2D6 изоферменти билан аҳамиятли даражада метаболизмга учрайдиган препаратлар, масалан тиоридазин, 1С тури аритмиясини даволаш учун препаратлар (масалан, флекаинид, пропафенон) ва трициклик антидепрессантлар (масалан, имипрамин, дезипрамин) билан бирга эҳтиёткорлик билан буюриш керак. Мирабегронни шунингдек CYP2D6 изоферменти билан метаболизмга учрайдиган ва уларнинг дозаси шахсий аниқланиши керак бўлган препаратлар билан бирга қабул қилинганида ҳам эҳтиёткорлик билан қабул қилиш керак.

Мирабегронни ташувчи оқсил (P-gp) билан ташиладиган препаратларга таъсири

Мирабегрон P-gp оқсилининг кучсиз ингибиторидир. Мирабегрон соғлом кўнгиллилар томонидан дигоксин билан бирга қабул қилинганида Сmax ва ЭЧОМ ни мувофиқ 29% ва 27% га ошишига олиб келган. Бетмига препаратини дигоксин билан бир вақтда қабул қилишни бошлаётган пациентлар учун, дигоксинни энг кам дозада қабул қилиш керак. Бунда қон плазмасида дигоксиннинг концентрациясини мониторлаш ва назорат тахлилларининг натижалари бўйича дигоксиннинг кейинги самарали дозасини танлаш керак. Бетмига препарати P-gp оқсиллар томонидан ташиладиган препаратлар, масалан, дабигатран билан бирга буюрилганида, мирабегран томонидан P-gp оқсилнинг ингибиция потенциалини ҳисобга олиш керак.

Ўзаро таъсирнинг бошқа шакллари

Мирабегрон солифенацин, тамсулозин, варфарин, метформин ёки этинилэстрадиол ва левоноргестрел сақловчи мажмуавий орал контрацептивлар билан бирга қабул қилинганида, клиник аҳамиятли ўзаро таъсирлари аниқланмаган. Дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Бошқа дори воситалари билан бирга қабул қилинганида мирабегроннинг таъсирини кучайиши пульс тезлигини ошиши билан намоён бўлади.

Махсус кўрсатмалар

Ҳомиладорлик ва лактация даври

Ҳомиладорлик

Ҳомиладорлик вақтида мирабегронни қўллаш бўйича чекланган маълумотлари бор. Ҳайвонлардаги репродуктив токсикликни ўрганиш натижалари, мирабегронни бевосита ёки билвосита салбий таъсирини кўрсатмайди. Ҳомилага бўлиши мумкин бўлган салбий таъсирини олдини олиш учун, Бетмигани ҳомиладор аёлларда ва туғруқ ёшида бўлган ва контрацептив воситалардан фойдаланмайдиган аёлларда қўллашдан сақланиш керак.

Лактация даври

Кемирувчиларда мирабегрон кўкрак сути билан ажралиб чиқади, демак, одамда ҳам препаратни кўкрак сутига ўтиш хавфи бор. Мирабегронни кўкрак сутини ҳосил бўлишига таъсири ва мирабегронни кўкрак сути билан ажралиб чиқиши ва болага таъсирини ўрганиш бўйича тадқиқотлар йўқ. Мирабегронни эмизиш даврида аёлларга буюриш мумкин эмас.

Фертиллик

Хайвонларда ўтказилган тадқиқотларда мирабегронни нолетал дозаларда фертилликка таъсири аниқланмаган. Мирабегронни одамда фертиллигига таъсири аниқланмаган.

Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Бетмига препарати транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Соғлом кўнгиллиларга мирабегрон бир марта буюрилганида ҳатто 400 мг гача дозалар ишлатилган. Бундай дозалар ишлатилганида юракни тез уриши (6 кўнгиллидан 1 нафари) ва пульс тезлигини минутига 100 зарбгача ошиши (6 кўнгиллидан 3 нафарида) кўринишидаги ноҳуш кўринишлар қайд қилинган. Препарат 300 мг гача бўлган суткалик дозаларда кўп марта (10 кун давомида) қўлланганида соғлом кўнгиллиларда пульс тезлигини ва систолик артериал босимни ошиши қайд қилинган.

Доза ошириб юборилганида симптоматик ва тутиб турувчи даволаш кўрсатилган. Пульс тезлиги, артериал босим ва ЭКГ ни назорат қилиш керак.

Чиқарилиш шакли

Пленка қобиқ билан қопланган таъсири узайтирилган таблеткалар 25 ва 50 мг дан.

10 таблеткадан блистерда, 1 ёки 3 блистердан қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

Сақлаш шароити

30ºС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Шифокор рецепти бўйича.