ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

СИНГУЛЯР^®

SINGULAIR^®

Препаратнинг савдо номи: СИНГУЛЯР^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): монтелукаст

Дори шакли: чайналадиган таблеткалар.

Таркиби:

1 чайналадиган таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 4,16 мг монтелукаст натрий (4,0 мг монтелукастга эквивалент);

ёрдамчи моддалар: маннитол, микрокристаллик целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, темир (III) оксиди Е172, натрий кроскармеллоза, олча ҳушбўйи, аспартам, магний стеарати.

Таърифи: бир томонида «SINGULAIR» ва бошқа томонида «MSD 711» гравировкаси бўлган пушти рангли, овалсимон, икки томонлама қавариқ таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: лейкотриен рецепторлари блокатори.

АТХ коди: R03DC03.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Цистеинил лейкотриенлари (LTC₄, LTD₄, LTE₄) турли ҳужайралар, шу жумладан семиз ҳужайралар ва эозинофиллардан ажралиб чиқувчи кучли яллиғланишга қарши  эйкозаноидлар ҳисобланади. Ушбу муҳим проастматик медиаторлар нафас йўлларида жойлашган ва унда таъсир кўрсатувчи цистеинил лейкотриен рецепторлари (CysLT) билан боғланиб, шу жумладан бронхспазм, шиллиқ қават томонидан секретини ажратиб чиқарилиши, томирларни ўтказувчанлиги, эозинофилларнинг жалб қилинишини чақиради.

Монтелукаст перорал қабул қилинганда CysLT₁-рецепторлари билан юқори даражадаги аффинлик ва селективлик билан боғланувчи фаол модда ҳисобланади. Клиник тадқиқотларда монтелукаст 5 мг дозада, LTD₄ ингаляцияси оқибатида чақирилган бронхоспазмни сусайтиради. Бронходилатация перорал қўлланилганидан 2 соатдан кейин юзага келган. β-агонистлар томонидан чақирилган бронхларни кенгайтирувчи самара монтелукастнинг самараси билан тўлдирилган. Монтелукаст билан даволаш антиген рағбатлантириши оқибатидаги бронхоспазмнинг дастлабки босқичини ҳам, кечки босқичини ҳам сусайтиради. Монтелукаст плацебога нисбатан катталар ва болаларда периферик қондаги эозинофиллар даражасини пасайтиради. Алоҳида тадқиқотда монтелукаст билан даволашда нафас йўлларидаги эозинофиллар сони аҳамиятли даражада камайган (балғам таҳлили бўйича аниқланган). Катталар ва 2 ёшдан 14 ёшгача бўлган болаларда монтелукаст плацебога нисбатан, периферик қондаги эозинофиллар даражасини пасайтирган ва астманинг клиник назоратини яхшилаган.

Катталар иштирокидаги тадқиқотларда монтелукаст суткада 1 марта 10 мг дозада плацебога нисбатан эрталабки жадал нафас чиқариш хажми ОФВ1 даражаси (2,7% га нисбатан дастлабки кўрсаткични 10,4% га ўзгариши), нафас чиқаришнинг эрталабки максимал ҳажмий тезлигининг (НЧМҲТ) (минутига 3,3 л га нисбатан дастлабки кўрсаткични минутига 24,5 л га ўзгариши) аҳамиятли даражада яхшиланиши ва β-агонистларни қўлланишининг умумий кўрсаткичини аҳамиятли даражада камайишини (-4,6% га нисбатан, дастлабки кўрсаткични -26,1% га ўзгаришини) намойиш этди. Пациентларнинг баҳоларига кўра, астманинг кундузги ва тунги симптомларини енгиллашиши, плацебо қўлланганидагига қараганда аҳамиятли даражада яхши бўлган.

Катта ёшдаги пациентлар иштирокида ўтказилган тадқиқотлар монтелукастнинг ингаляцион кортикостероидларнинг клиник самарасини тўлдира олиш қобилиятини намойиш қилган (ингаляцион беклометазоннинг монтелукаст билан мажмуаси учун дастлабки кўрсаткичнинг ўзгариш фоизи беклометазонга нисбатан, мувофиқ равишда ОФВ1 учун: 1,04% га нисбатан 5,43%; β-агонистларни қўлланилиши: 2,64% га нисбатан -8,70%). Гарчи 12 ҳафталик тадқиқот давомида беклометазон яққол ифодаланган ўртача терапевтик самарага олиб келган бўлсада, ингаляцион беклометазонга нисбатан (суткада 2 марта 200 мкг дан, спейсерли қурилма), монтелукаст бошланғич жавобни тезроқ намоён қилган (беклометазонга нисбатан монтелукаст учун дастлабки кўрсаткичнинг ўзгариш фоизи мувофиқ ОФВ1 учун: 13,3% га нисбатан 7,49%; β-агонистни қўлланилиши: -43,89% га нисбатан -28,28%). Аммо беклометазон билан солиштирилганда, монтелукаст билан даволанган пациентларнинг кўпчилигида шунга ўхшаш клиник жавобга эришилган (яъни беклометазон билан даволанган пациентларнинг 50% да ОФВ1 ни тахминан 11% да ёки дастлабкисига нисбатан кўпроқ яхшиланишига эришилган, айни вақтда  монтелукаст билан даволанган пациентларнинг 42% да шундай жавобга эришилган).

Енгил оғирлик даражасидаги астмаси ва эпизодик зўрайишлари бўлган 2 ёшдан 5 ёшгача бўлган болалар иштирокидаги 12 ҳафталик плацебо назоратли тадқиқотда назорат қилувчи ёндош даволашдан (ингаляция/пуркаш учун кортикостероидлар ёки ингаляция/пуркаш учун натрий кромогликоляти) қатъий назар, монтелукаст суткада 1 марта 4 мг дозада плацебога нисбатан астмани назорат қилиш кўрсаткичларини яхшилаган. Пациентларнинг 60% ҳеч қандай назорат қилувчи даволанмаган. Монтелукаст кундузги симптомлар (шу жумладан, йўтал, хириллашлар, нафас олишни қийинлашиши ва фаолликни чекланиши) ва тунги симптомларни плацебога нисбатан сусайтирган. Монтелукаст шунингдек “зарурат бўйича” β-агонистлардан фойдаланиш ва астманинг кечиши ёмонлашганда зудлик билан кортикостероидларни қўллаш тез-тезлигини ҳам плацебога қараганда камайтирган. Монтелукаст қабул қилган пациентларда плацебо қабул қилган пациентларга нисбатан астманинг намоён бўлиши кузатилмаган кунлар сони кўпроқ бўлган. Терапевтик самарага биринчи дозани қабул қилгандан сўнг эришилган.

Енгил оғирлик даражасидаги астмаси ва эпизодик зўрайишлари бўлган 2 ёшдан 5 ёшгача бўлган болалар иштирокидаги 12 ойлик плацебо назоратли тадқиқотда монтелукаст суткада 1 марта 4 мг дозада плацебога нисбатан астманинг йиллик зўрайишлари ҳуружини (ЗҲ) тез-тезлигини аҳамиятли даражада камайтирган (2,34 ЗҲ га нисбатан 1,66 ЗҲ) [ЗҲ β-агонистлар ёки кортикостероидларни (перорал ёки ингаляцион) қўллашни ёки талаб қилувчи ≥3 кундузги симптомли кетма-кет кунлар астма туфайли госпитализация сифатида аниқланган]. ЗҲ йиллик кўрсаткичининг пасайиш фоизи 31,9% ни ташкил қилган (95% ИИ билан 16,9; 44,1)

Астмани кечиши интермиттирловчи, аммо персистик бўлмаган ёши 6 ойликдан 5 ёшгача бўлган болалар иштирокидаги плацебо назоратли тадқиқотларда монтелукаст билан даволаш 12 ой давомида суткада 1 марта 4 мг схемаси бўйича ёки ҳар бир курснинг эпизодик интермиттирловчи симптомлар вужудга келганда бошланиши билан 12 кунлик курслар схемасида давом эттирилган. 4 мг дозада монтулукаст ёки плацебо қабул қилган пациентларда астма ҳуружига (бу шифокор, тиббий тез ёрдамга режадан ташқари мурожаат этиш ёки госпитализация; ёки перорал, вена ичига ёки мушак ичига юборилувчи кортикостероидларни қўллаш билан даволаш каби тиббий ресурслардан фойдаланишни талаб қилувчи астма ҳуружи сифатида аниқланган) ўтувчи астма эпизодларининг сони юзасидан яққол ифодаланган фарқлар кузатилмаган.

6 ёшдан 14 ёшгача бўлган болалар иштирокида ўтказилган 8 ҳафталик тадқиқотда суткада 1 марта 5 мг дозада монтелукаст плацебога нисбатан респиратор фаолиятни аҳамиятли даражада яхшилаган (дастлабки кўрсаткичнинг 4,16% га ўзгаришига нисбатан ОФВ1 8,71%; минутига 17,8 мл га нисбатан эрталабки НЧМҲТ дастлабки кўрсаткичининг минутига 27,9 л га ўзгариши) ва “зарурат бўйича” β-агонистларни қўллаш тез-тезлигини пасайтирган (+8,2% га нисбатан дастлабки кўрсаткични -11,7% га ўзгариши).

Енгил оғирликдаги персистик астмаси бўлган 6 ёшдан 14 ёшгача бўлган болаларда астмани назорат қилиш учун монтелукаст ва ингаляцион флутиказон самарадорлигини солиштириш бўйича 12 ойлик тадқиқотда астмани даволаш (дастлабки якуний нуқта) учун шошилинч дори воситалари қўлланилмаган кунлар сонининг фоиздаги ортишига нисбатан монтелукаст флутиказондан самарадорлиги бўйича қолишмаган. 12 ойлик даволаш давомида шошилинч даволаш қўлланилмаган кунлар сонининг фоиздаги кўрсаткичи монтелукаст гуруҳида ўртача 61,6 дан 84,0 гача ва флутиказон гуруҳида 60,9 дан 86,7 гача ошган. Гуруҳларда ўртача квадрат ошишнинг (LS) фарқини фоиздаги ифодаси шошилинч даволаш қўлланилмаган кунлар сони статистик жиҳатдан аҳмиятли бўлган(-2,8 билан 95% ИИ -4,7; -0,9), бироқ аввал аниқланган клиник самарадорлик доирасида (кам эмас) бўлган.

Монтелукаст ва флутиказон шунингдек даволашнинг 12 ойлик даврида баҳоланган қуйидаги иккиламчи ўзгаришларга нисбатан астмани назорат қилишни ҳам яхшилаган.

ОФВ1 монтелукаст гуруҳида 1,83 л дан 2,09 л гача ва флутиказон гуруҳида 1,85 дан 2,14 л гача ошган. ОФВ1 ортишига нисбатан LS кўрсаткичининг гуруҳлараро фарқи 95% ИИ -0,06 билан -0,02 л ни ташкил қилган. Кутилган ОФВ1 да дастлабкисига нисбатан ўртача ошиши монтелукаст билан даволаш гуруҳида 0,6% ни ва флутиказон билан даволаш гуруҳида 2,7% ни ташкил қилган. Кутилган ОФВ1 нинг дастлабки % билан солиштиргандаги ўзгаришга нисбатан LS кўрсаткичининг фарқи аҳамиятли бўлган: 95% ИИ -3,6; -0,7 билан -2,2%.

β-агонисти қўлланилган кунлар сонининг фоиздаги кўрсаткичи монтелукаст гуруҳида 38,0 дан 15,4 гача ва флутиказон гуруҳида 38,5 дан 12,8 гача пасайган. β-агонисти қўлланилган кунлар фоизига нисбатан LS кўрсаткичининг гуруҳлараро фарқи аҳамиятли бўлган: 95% ИИ 0,9; 4,5 билан 2,7.

Астма хуружи бўлган пациентлар сонининг фоиздаги кўрсаткичи (астма хуружи астма кечишининг перорал стероидлар билан даволаш, шифокор, тиббий тез ёрдамга режадан ташқари мурожаат этиш ёки госпитализацияни талаб қилувчи ёмонлашиш даври сифатида аниқланган) монтелукаст гуруҳида 32,2 ва флутиказон гуруҳида 25,6 ни ташкил қилган; четлашиш коэффициенти (95% ИИ) аҳамиятли: 1,38 га тенг (1,04; 1,84).

Тадқиқот давомида тизимли (асосан перорал) кортикостероидларни монтелукаст гуруҳида 17,8% ва флутиказон гуруҳида 10,5% пациентлар қўллаган. LS кўрсаткичининг гуруҳлараро фарқи аҳамиятли бўлган: 7,3% га 95% ИИ 2,9; 11,7.

Жисмоний юклама билан боғлиқ бўлган бронхоспазмга (ЖЮБ) нисбатан кўрсаткичнинг аҳамиятли пасайиши катталарда тадқиқотнинг 12-ҳафтасида кузатилган (плацебо учун 32,40% га нисбатан, монтелукаст учун ОФВ1 ни 22,33% га пасайиши; дастлабки ОФВ1 нинг 5% доирасидаги қайта тикланишгача бўлган вақт 60,64 минутга нисбатан 44,22 минутни ташкил қилган). Бу самара 12 ҳафталик тадқиқот давомида изчил бўлган. БФН ни пасайиши 6 ёшдан 14 ёшгача бўлган болалар иштирокидаги қисқа муддатли тадқиқотда ҳам намоён бўлган (26,11% га нисбатан монтелукаст учун ОФВ1 нинг 18,27% максимал пасайиши; дастлабки ОФВ1 нинг 5% доирасидаги қайта тикланишгача бўлган вақт 27,98 минутга нисбатан 17,76 минутни ташкил қилган). Самара ҳар иккала тадқиқотда ҳам дори воситасини дозалаш интервалининг охирида намоён бўлган (суткада 1 марта).

Аспиринга нисбатан сезгир бўлган, ингаляцион ва/ёки перорал кортикостероидларни бир вақтда қабул қилган пациентларда, монтелукаст билан даволаш плацебога нисбатан астма назоратини аҳамиятли даражада яхшилаган (-1,74% га нисбатан ОФВ1 дастлабки кўрсаткичининг 8,55% га ўзгариши ва 2,09% га нисбатан β-агонисти умумий қўлланилиши пасайишидаги дастлабкиси қийматнинг -27,78% га ўзгариши).

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Монтелукаст перорал қабул қилингандан кейин тез сўрилади. 10 мг плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар учун, қон плазмасидаги ўртача максимал концентрацияга (C_max) катталар томонидан оч қоринга препарат қабул қилингандан 3 соатдан кейин (T_max) эришилади. Перорал қўлланилганда биокираолишлиги 64% ни ташкил қилади. Оддий таомни қабул қилиш перорал қабул қилинганда биокираолишилигига ва C_max га таъсир кўрсатмайди. Хавфсизлиги ва самарадорлиги, овқат қабул қилишдан қатъий назар, 10 мг плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар қўлланилган клиник тадқиқотларда тасдиқланган.

5 мг чайналадиган таблеткалар учун C_max га катталар томонидан оч қоринга қабул қилинганидан 2 соатдан кейин эришилган. Перорал қабул қилинганда биокираолишлиги ўртача 73% ни ташкил қилади ва стандарт таомлар истеъмол қилинганда 63% гача пасаяди.

2 ёшдан 5 ёшгача бўлган болалар томонидан оч қоринга 4 мг чайналадиган таблеткалар қабул қилингандан кейин, C_max га, препарат қабул қилингандан кейин 2 соат ўтгач эришилган. Ўртача C_max (66%) қиймат катталарда 10 мг дозадаги таблекта қабул қилинганида юқорироқ, ўртача C_min эса пастроқ бўлган.

Тақсимланиши

Монтелукаст 99% дан кўпроқ даражада қон плазмасидаги оқсиллар билан боғланади. Мувозанат ҳолатида монтелукастнинг тақсимланиш ҳажми ўртача 8–11 литрни ташкил қилади. Радиофаол нишонланган монтелукастни қўллаш билан каламушларда ўтказилган тадқиқотлар, гематоэнцефалик тўсиқ орқали кирганда минимал тақсимланишини кўрсатди. Бундан ташқари, радиофаол нишонланган модданинг концентрацияси доза қабул қилингандан 24 соат кейин, бошқа барча тўқималарда минимал даражада бўлган.

Метаболизми

Монтелукаст фаол равишда метаболизмга учрайди. Терапевтик дозаларни қўллаш билан ўтказилган тадқиқотларда монтелукаст метаболитларининг қон плазмасидаги концентрациялари – катталар ва болаларда мувозанат ҳолатида аниқлаш мумкин бўлган чегарадан паст бўлган.

Одам жигари микросомаларида ўтказилган in vitro тадқиқотлар P450 3A4, 2A6, 2C8 ва 2C9 цитохромларининг монтелукаст метаболизмида иштирок этишини кўрсатади. Одам жигари микросомаларининг қўшимча in vitro тадқиқотлари натижаларига кўра, монтелукастнинг қон плазмасидаги терапевтик концентрациялари P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ёки 2D6 цитохромларни ингибирламаслигини кўрсатади. Метаболитларнинг монтелукастнинг терапевтик самарасидаги роли – минимал даражада.

Чиқарилиши

Соғлом катта ёшдаги шахсларда монтелукастнинг плазма клиренси ўртача минутига 45 мл ни ташкил қилади. Радиофаол нишонланган монтелукаст перорал қўлланилгандан сўнг радиофаолликнинг 86% 5 кун ичида ахлат билан ва <0,2% – сийдик билан чиқарилади. Перорал қабул қилингандан кейин монтелукастнинг биокираолишлигини ҳисобга олиб, бу монтелукаст ва унинг метаболитларининг сафро билан деярли тўлиқ чиқарилишини кўрсатади.

Турли гуруҳ пациентлардаги ўзига хослик

Кекса ёшдаги шахслар ёки жигар фаолиятини енгилдан ўртача оғирлик даражаларигача бузилган пациентларда дозани тўғрилаш зарурати йўқ. Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар иштирокидаги тадқиқотлар ўтказилмаган. Монтелукаст ва унинг метаболитлари сафро билан чиқарилиши туфайли, буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда дозани мувофиқлаштириш зарурати кўзда тутилмайди. Жигар фаолиятини оғир даражали бузилиши (Чайлд–Пью шкаласи бўйича >9) бўлган пациентларда монтелукастнинг фармакокинетикаси юзасидан маълумотлар мавжуд эмас.

Монтелукастнинг юқори (катталар учун тавсия қилинган дозадан 20 ва 60 марта ортиқ бўлган) дозалари қўлланилганда, қон плазмасидаги теофиллин концентрациясини пасайиши кузатилган. Бу самара препарат тавсия қилинган 10 мг бўлган дозада суткада 1 марта қўлланилганда кузатилмаган.

Қўлланилиши

СИНГУЛЯР^® ингаляцион кортикостероидларни қабул қилиш билан етарли даражада назорат қилиб бўлинмайдиган, шунингдек қисқа таъсирга эга β-агонистларини “зарурат бўйича” қўлланилиши астманинг етарли даражадаги клиник назоратини таъминлай олмайдиган енгилдан ўртача оғирлик даражасидаги персистик астмаси бўлган 2 ёшдан 5 ёшгача бўлган пациентларда астмани даволаш учун (қўшимча даволаш сифатида) қўлланилади.

СИНГУЛЯР^® шунингдек сўнгги вақтларда перорал кортикостероидларни қўллашни талаб қилувчи астманинг жиддий хуружлари бўлмаган енгил даражадаги персистик астмаси бўлган 2 ёшдан 5 ёшгача бўлган пациентларда, шунингдек ингаляцион кортикостероидлардан фойдаланиш имкониятига эга бўлмаган пациентларда ингаляцион кортикостероидларнинг паст дозаларини ўрнига танлов даволаш сифатида ҳам қўлланилиши мумкин (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).

СИНГУЛЯР^® шунингдек доминант компоненти жисмоний юклама билан индукцияланган бронхоспазм бўлган, 2 ёшдан катта болаларда астмани олдини олиш учун ҳам қўлланилади.

Қўллаш усули ва дозалари

Бу препаратни болалар фақат катталарнинг назорати остида қабул қилиши керак. Таблеткани чайнай олмайдиган болалар учун препарат гранулалар шаклида чиқарилади.

2 ёшдан 5 ёшгача бўлган болалар учун доза суткада, кечқурун 1 та чайналадиган таблеткани (4 мг) ташкил қилади. СИНГУЛЯР^® ни овқатланишдан 1 соат олдин ёки овқатлангандан 2 соат кейин қабул қилиш лозим. Ушбу ёш гуруҳида дозани тўғрилаш талаб қилинмайди. 4 мг бўлган таблетка шаклидаги СИНГУЛЯР^® препарати 2 ёшгача бўлган болалар учун мўлжалланмаган.

Умумий тавсиялар. СИНГУЛЯР^® препаратининг бронхиал астмани назорат қилиш кўрсаткичларига терапевтик таъсири 1 кун давомида ривожланади. Пациентларни, хаттоки астмани назорат қилишга эришилмаган бўлса ҳам, ва астмани кечиши ёмонлашган даврларда ҳам СИНГУЛЯР^® препаратини қабул қилишлари зарурлиги тўғрисида хабардор қилиш керак.

Буйрак фаолиятини бузилиши ёки жигар фаолиятини енгилдан ўртача оғирлик даражасигача бузилиши бўлган пациентлар учун дозани тўғрилаш талаб қилинмайди. Жигар фаолиятини бузилишининг оғир шакли бўлган пациентлар бўйича маълумотлар мавжуд эмас. Ўғил болалар ва қиз болалар учун дозалаш бир хил.

СИНГУЛЯР^® енгил даражадаги персистик астмада ингаляцион кортикостероидларнинг паст дозаларини ўрнига танлов даволаш сифатида. Монтелукаст ўртача даражадаги персистик астмаси бўлган пациентлар учун монотерапия сифатида тавсия қилинмайди. Енгил даражадаги астмаси бўлган болаларда паст дозадаги ингаляцион кортикостероидлар билан даволашга муқобил даволаш усули сифатида, монтелукастни қўллашни, фақат сўнгги вақтларда астманинг перорал кортикостероидларни қўллашни талаб қилувчи жиддий хуружлари бўлмаган ва ингаляцион кортикостероидлардан фойдаланиш имкониятига эга бўлмаган пациентларда қўллаш учун кўриб чиқиш лозим (“Қўлланилиши” бўлимига қаранг). Енгил даражадаги персистик астма симптомлари ҳафтада 1 мартадан кўпроқ, бироқ кунига 1 мартадан камроқ юз берадиган, тунги симптомлари ойига 2 мартадан кўпроқ, бироқ ҳафтасига 1 мартадан камроқ юз берадиган, эпизодлар орасидаги даврларда ўпка фаолияти нормал бўлган астма сифатида аниқланган. Агар текширувга ташриф буюрилгунигача астманинг етарли даражадаги назоратига эришилмаса (одатда 1 ой давомида), астмани босқичма-босқич даволаш тизимига асосланган қўшимча ёки бошқа яллиғланишга қарши даволаш усулини қўллаш заруратини кўриб чиқиш лозим. Астмани назорат қилиш юзасидан пациентларнинг ҳолатини мунтазам баҳолаб бориш лозим.

СИНГУЛЯР^® астманинг асосий компоненти жисмоний юклама томонидан индукцияланган бронхоспазм бўлган 2 ёшдан 5 ёшгача пациентларда астмани олдини олиш воситаси сифатида. 2 ёшдан 5 ёшгача бўлган пациентларда жисмоний юклама билан индукцияланган бронхоспазм, ингаляцион кортикостероидларни қўллашни талаб қилувчи персистик астманинг асосий кўриниши бўлиши мумкин. Пациентлар ҳолатини монтелукаст билан 2-4 ҳафта даволагандан кейин баҳолаш лозим. Агар етарлича жавобга эришилмаса, қўшимча ёки бошқа даволаш чоралари тўғрисидаги масалани кўриб чиқиш керак.

Астмани даволашнинг бошқа усулларига боғлиқ равишда СИНГУЛЯР^® препарати билан даволаш

Агар СИНГУЛЯР^® препаратидан, ингаляцион кортикостероидлар билан даволашга қўшимча даволаш сифатида фойдаланилаётган бўлса, ингаляцион кортикостероидларни СИНГУЛЯР^® билан даволашга тўсатдан алмаштириш мумкин эмас («Эҳтиёткорлик чоралари» бўлимига қаранг).

5 мг дозадаги чайналадиган таблеткалар 6 ёшдан 14 ёшгача бўлган болаларда қўллаш учун мўлжалланган.

Ножўя таъсирлари

Монтелукаст персистик астмаси бўлган пациентларда клиник тадқиқотларда қўлланилган:

• 10 мг плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар – 15 ёш ва ундан катта тахминан 4000 нафар пациентда;
• 5 мг чайналадиган таблеткалар – 6 ёшдан 14 ёшгача бўлган тахминан 1750 нафар болаларда;
• 4 мг чайналадиган таблеткалар – 2 ёшдан 5 ёшгача бўлган 851 нафар ёш болаларда.

Монтелукаст клиник тадқиқотларда ўртача астмаси бўлган қуйидаги пациентларда баҳоланган:

• 4 мг гранулалар ва чайналадиган таблеткалар – 6 ойликдан 5 ёшгача бўлган 1 038 нафар болаларда.

Клиник тадқиқотларда монтелукаст билан даволанган пациентларда препаратга нисбатан қуйидаги ножўя таъсирлар тўғрисида тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача), шунингдек плацебо билан даволанган пациентларга нисбатан, кўпроқ даражада хабар қилинган:

Кўп бўлмаган сондаги катта пациентлар иштирокидаги 2 йил давомида ва 6 ёшдан 14 ёшгача бўлган болалар иштирокидаги 12 ой давомида узоқ вақт даволаш бўйича ўтказилган клиник тадқиқотларда хавфсизлик профили ўзгармаган.

Умуман олганда, 2 ёшдан 5 ёшгача бўлган 502 нафар бола камида 3 ой давомида, 338 нафар бола – 6 ой ва ундан кўпроқ муддат давомида, 534 нафари – 12 ой ва ундан кўпроқ вақт давомида монтелукаст билан даволанган. Даволаш муддати узайтирилганда ушбу пациентларда хавфсизлик профили ўзгармаган.

Препаратни постмаркетинг қўллаш тажрибаси

Препаратни постмаркетинг қўллаш давомида қуйидаги ножўя реакциялар ҳақида хабар берилган; реакциялар аъзолар тизимлари синфи ва ножўя реакцияларнинг махсус атамаларига кўра кўрсатилган. Тез-тезлиги тегишли клиник тадқиқотлар бўйича аниқланган.

Инфекциялар ва инвазиялар: жуда тез-тез – нафас олиш йўллари юқори бўлимларининг инфекциялари.

Қон ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар: кам – қон кетишига мойилликни ортиши, тромбоцитопения.

Иммун тизими томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – ўта юқори сезувчанлик реакциялари, шу жумладан, анафилаксия; жуда кам – жигарни эозинофил инфильтрацияси.

Руҳият томонидан бузилишлар: кам – патологик уйқулар, шу жумладан тунги даҳшатлар, уйқусизлик, сомнамбулизм, қўзғалган ҳолат, ажитация, шу жумладан тажавузкор аҳлоқ ёки душманлик ҳисси, депрессия, психомотор гиперфаоллик (шу жумладан, таъсирчанлик, хавотирлик ва тремор^*); кам – хотирани ёмонлашиши, диққатни бузилиши; жуда кам – галлюцинациялар, дезориентация, суицидал фикрлар ва аҳлоқ (суицидаллик).

Нерв тизими томонидан бузилишлар: кам – бош айланиши, уйқучанлик, парестезиялар/гипестезия, тиришишлар.

Юрак томонидан бузилишлар: кам – юрак уришини ҳис қилиш.

Респиратор тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: кам – бурундан қон кетиши; жуда кам – Чердж – Стросс синдроми, ўпка эозинофилияси.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – диарея, қўнгил айниши, қусиш; кам – оғизни қуриши, диспепсия.

Гепатобилиар тизим томонидан бузилишлар: тез-тез – қон зардобида трансаминазалар (АЛТ, АСТ) даражаларини ошиши; жуда кам – гепатит (шу жумладан, холестатик, гепатоцеллюляр, шунингдек жигарни аралаш шикастланиши).

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: тез-тез – тошма; тез-тез эмас – қонталашлар, эшакеми, қичишиш; кам – ангионевротик шиш; жуда -кам – тугунли эритема, кўп шаклли эритема.

Скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: тез-тез эмас– артралгия, миалгия, шу жумладан мушак спазмлари.

Сийдик чиқариш тизими томонидан бузилишлар: болаларда энурез.

Умумий ҳолатни ва препаратни қўллаш усули билан боғлиқ бўлган бузилишлар: тез-тез – пирексия; тез-тез эмас – астения/толиқиш, лоҳаслик, шиш.

^* – кам

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Таъсир этувчи модда ёки ёрдамчи моддаларнинг биронтасига ўта юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Монтелукастни одатда астмани олдини олиш ва узоқ вақт даволаш учун ишлатиладиган бошқа препаратлар билан бирга қўллаш мумкин. Бошқа препаратлар билан ўзаро таъсирини  ўрганишда монтелукастнинг тавсия қилинган клиник дозаси теофиллин, преднизон, преднизолон, перорал контрацептивлар (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин ва варфарин каби препаратларнинг фармакокинетикасига клиник жиҳатдан аҳамиятли таъсир кўрсатмаган.

Бир вақтда фенобарбитални қабул қилган пациентларда монтелукастнинг қон пласзмасидаги концентрациясини эгри чизиғи остидаги майдон (AUC) тахминан 40% га камайган. Монтелукаст CYP 3A4, 2C8 ва 2С9 воситасида метаболизмга учраганлиги сабабли, айниқса болаларда, фенитоин, фенобарбитал ва рифампицин  каби CYP 3A4, 2C8 ва 2С9 индукторлари билан бир вақтда эҳтиётлик билан буюрилиши керак.

In vitro шароитда ўтказилган тадқиқотлар монтелукастнинг CYP 2C8 нинг кучли ингибитори эканлигини кўрсатган. Бироқ монтелукаст ва росиглитазонни (маркерли субстрат, асосан CYP 2C8 воситасида метаболизмга учровчи препаратлар вакили) қўлланилишини ўрганилган бошқа препаратлар билан ўзаро таъсирини ўрганишга оид  тадқиқотларнинг клиник маълумотлари монтелукастнинг CYP 2C8 in vivo шароитда ингибирламаслигини кўрсатган. Шунинг учун монтелукастнинг ушбу фермент томонидан метаболизмга учровчи препаратлар (масалан, паклитаксел, росиглитазон ва репаглинид) нинг метаболизмига аҳмиятли таъсир кўрсатиши кутилмайди.

In vitro шароитда ўтказилган тадқиқотлар монтелукастнинг CYP 2C8, 2C9 ва 3A4 субстрати эканлигини кўрсатди. Монтелукаст ва гемфиброзилни (CYP 2C8 ва 2С9 ингибиторлари) қўлланилиши ўрганилган препаратлар билан ўзаро таъсирини ўрганишга оид тадқиқотларнинг клиник маълумотлари, гемфиброзил монтелукастнинг тизимли экспозициясини 4,4 марта кучайтиришини кўрсатган. Гемфиброзол ва CYP 2C8 нинг бошқа потенциал ингибиторлари билан бирга қўлланилганда монтелукаст дозасини мувофиқлаштириш талаб қилинмайди, бироқ ножўя реакцияларни кучайиши мумкинлигига эътибор қаратиш лозим.

In vitro маълумотлардан келиб чиққан ҳолда, кучсизроқ CYP 2C8 ингибиторлари (масалан, триметоприм) клиник жиҳатдан муҳим ўзаро таъсирларни юз бериши кўзда тутилмайди. Монтелукаст итраконазол (CYP 3A4 нинг кучли ингибитори) билан бир вақтда қўлланилганда монтелукастнинг тизимли экспозициясини аҳамиятли даражада кучайиши кузатилмаган.

Махсус кўрсатмалар

Пациентлар перорал қабул қилинувчи монтелукастдан ҳеч қачон астманинг ўткир хуружларини даволашда қўлланмаслигини билишлари, шунингдек доимо ўзлари билан мувофиқ шошилинч ёрдам учун мўлжалланган препаратни олиб юришлари керак. Ўткир хуружлар юз берган ҳолларда қисқа таъсирга эга ингалляцион β-агонистлардан фойдаланиш керак. Пациентлар, агар қисқа таъсирга эга ингаляцион β-агонистига одатдагига қараганда кўпроқ мухтож бўлсалар, иложи борича тезроқ шифокор билан маслаҳатлашишлари кераклигини билишлари керак.

Монтелукаст ингаляцион ёки перорал кортикостероидлар билан кескин алмаштирилиши мумкин эмас.

Монтелукаст билан бир вақтда қўлланилганда, перорал кортикостероидларнинг дозасини камайтириш мумкинлигини тасдиқловчи маълумотлар мавжуд эмас.

Кам ҳолларда антиасматик препаратлар билан, шу жумладан монтелукаст билан даволанаётган пациентларда, айрим ҳолларда Чердж–Стросс синдроми (кўпинча тизимли кортикостероидлар билан даволаш ўтказиладиган ҳолат) учун хос бўлган васкулитнинг клиник кўринишлари билан намоён бўлувчи тизимли эозинофилия юз бериши мумкин. Бу ҳолатлар айрим ҳолларда перорал кортикостероидларнинг дозасини пасайтирилиши ёки уларни бекор қилиниши билан боғлиқ бўлган. Гарчи лейкотриен рецепторлари антагонистларини қўлланилиши билан сабабий боғлиқлик аниқланмаган бўлсада, шифокорлар пациентларда эозинофилия, васкуляр тошма, ўпка симптомларини ёмонлашиши, кардиологик асоратлар ва/ёки нейропатияни юз бериши мумкинлигини ёдда тутишлари лозим. Ушбу симптомлар кузатилган пациентларни қайта кўрикдан ўтказиш ва уларни даволаш схемасини қайта кўриб чиқиш лозим.

Ушбу симптомлар юз берган пациентларни қайта кўрикдан ўтказиш ва уларни даволаш схемасини қайта кўриб чиқиш лозим.

СИНГУЛЯР^® препаратининг таркибига фенилаланин  манбаи бўлган – аспартам киради. Фенилкетонурияси бўлган пациентлар 4 мг ли  ҳар бир чайналадиган таблетка таркибида 1 дозада 0,674 мг фенилаланинга эквивалент бўлган миқдордаги фенилаланин мавжудлигини билишлари керак.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Ҳомиладорлик. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар ҳомиладорлик ёки эмбрионал/фетал ривожланишга зарарли таъсир кўрсатишини кўрсатмаган.

Маълумотлар базасидаги ҳомиладорликка оид чекланган маълумотлар СИНГУЛЯР^®  препаратининг қўлланилиши билан бутун ижаҳон бўйлаб ўтказилган постмаркетинг қўллаш тажрибаси давомида хабар қилинган мальформацияларнинг (бўғимларнинг нуқсонлари каби) вужудга келиши ўртасидаги сабаб-оқибат боғлиқлиги борлигини кўрсатмаган.

СИНГУЛЯР^® ни ҳомиладорлик даврида фақат ўта зарур бўлган ҳоллардагина қўллаш мумкин.

Эмизиш. Каламушларда ўтказилган тадқиқотлар монтелукастнинг сутга ўтишини кўрсатган.

Монтелукастни аёл кўкрак сутига ўтиши ёки ўтмаслиги маълум эмас.

СИНГУЛЯР^® ни эмизиш даврида, фақат уни қўллаш сўзсиз зарур бўлган ҳоллардагина қўллаш мумкин.

Автотранспорт ва бошқа механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Монтелукаст пациентларнинг автотранспорт ёки механизмларни бошқариш қобилиятига таъсир кўрсатиши кутилмайди. Бироқ кам ҳолларда уйқучанлик ёки бош айланиши тўғрисида хабар қилинган.

Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Монтелукастнинг дозасини ошириб юборилиши ҳақида махсус маълумотлар мавжуд эмас. Астма юзасидан ўтказилган узоқ муддатли тадқиқотларда монтелукастни катта ёшдаги пациентларга 22 ҳафта давомида суткада 200 мг гача бўлган дозаларда, қисқа муддатли тадқиқотларда эса – 1 ҳафтага яқин муддат давомида суткада 900 мг гача бўлган дозаларда буюрилган, бу эса клиник жиҳатдан яққол ифодаланган ножўя реакциялар билан кечмаган.

Постмаркетинг қўллаш ва клиник ўрганишлар давомида монтелукастнинг дозасини ўткир ошириб юборилиши ҳақида хабарлар бўлган. Улар катталар ва болалар томонидан 1000 мг (42 ойликкача бўлган болаларда тахминан 61 мг/кг дозада ) дозаларда қўлланилганлиги тўғрисидаги хабарларни ўз ичига олган. Кузатилган клиник ва лаборатория ўзгаришлари катталар ва болалардаги хавфсизлик профилига мос бўлган. Дозани ошириб юборилган ҳолатларнинг кўпчилигида ножўя реакциялар юз бермаган. Энг кўп учраган ножўя реакциялар монтелукастнинг хавфсизлик профилига мос бўлган ва абдоминал оғриқ, уйқучанлик, чанқоқ, бош оғриғи, қусиш ва психомотор гиперфаолликни ўз ичига олган.

Перитонеал диализ ёки гемодиализ ўтказилганда организмдан монтелукастни чиқарилиши номаълум.

Чиқарилиш шакли

4 мг дан 7 ёки 14 чайналадиган таблетка блистерда.

1 ёки 2 блистер қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

Сақлаш шароити

Намликдан ва ёруғликдан ҳимояланган жойда, оригинал ўрамида, 30°С юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.