ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ФЕМОСТОН® 1/5 КОНТИ

FEMOSTON® 1/5 CONTI

Қайд этиш рақами: Б-250-95 №63002

Препаратнинг савдо номи: Фемостон® 1/5 Конти 

Таъсир этувчи моддалар: эстрадиол, дидрогестерон

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби:

1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 1 мг эстрадиол (1,03 мг эстрадиол гемигидрати кўринишида) ва 5 мг дидрогестерон;

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, гипромеллоза, маккажўхори крахмали, сувсиз коллоид кремний диоксиди, магний стеарати; плёнка қобиғи: Опадрай OY-8734 зарғалдоқ (гипромеллоза, макрогол 400, титан диоксиди (Е171), темир II оксиди (Е172), темир III оксиди (Е172).

Таърифи: думалоқ, икки ёқлама қавариқ, плёнка қобиқ билан қопланган, тўқ-сариқ-пушти рангли таблеткалар, таблетканинг бир томонида «379» гравировкаси ва таблетканинг бошқа томонида «▼» белгиси устида «S» ҳарфининг гравировкаси бор.

Фармакотерапевтик гуруҳи: прогестагенлар эстрогенлар билан мажмуада.

АТХ коди: G03FA14.

Фармакологик хусусиятлари

Эстрадиол

Фаол компонент 17ß-эстрадиол кимёвий ва биологик жиҳатдан одамнинг эндоген эстрадиолига ўхшаш. Эстрадиол менопаузада аёлларда эстрогенларни ишлаб чиқарилиши тўхтаганда, уларнинг ўрнини қоплайди ва менопауза симптомларини енгиллаштиради.

Эстрогенлар менопауза ёки овариэктомиядан кейин суяк тўқимасининг массасини камайиб боришини олдини олади.

Дидрогестерон

Дидрогестерон – бу перорал қабул қилинадиган фаол прогестаген бўлиб, унинг таъсири парентерал юборилган прогестероннинг таъсирига ўхшаш.

Эстрогенлар эндометрийнинг ўсишини рағбатлантириши туфайли, эстрогенлар билан монотерапия эндометрийнинг гиперплазия ва ракининг хавфини оширади. Даволашга прогестагенни қўшиш, бачадони сақлаб қолинган аёлларда эстрогенлар томонидан индукция қилинган эндометрийнинг гиперплазияси хавфини анча пасайтиради.

Клиник тадқиқотларнинг маълумотлари

Эстрогенларнинг танқислиги симптомларини камайиши ва қон кетишларининг профилини яхшиланиши кузатилган.

Менопауза билан боғлиқ бўлган симптомларни камайишига, препаратни қўллашнинг биринчи бир неча ҳафталари даврида эришилган.

Аменорея (қон кетишини ёки қонли ажралмаларнинг йўқлиги) даволашнинг 10-12 ойлари даври давомида 88% аёлларда кузатилган. Мунтазам бўлмаган қон кетишлар ва суркалувчи қонли ажралмалар даволашнинг биринчи 3 ойи давомида 15% ва даволашнинг 10-12 ойлари даврида 12% аёлларда пайдо бўлган.

Остеопорозни олдини олиш

Менопаузадаги эстрогенларнинг танқислиги суяк тўқимасининг юқори алмашинуви ва суяк массасини камайиши билан боғлиқ. Эстрогенларнинг суяк тўқимасининг минерал зичлигига таъсири дозага боғлиқ бўлади. Эстрогенларнинг ҳимояловчи самараси фақат улар қўлланган вақтдагина намоён бўлади. Ўринбосар гормонал даволаш (ЎГД) тўхтатилганидан кейин суяк массасини камайишининг тезлиги, кўрсатилган даволашни олмаган аёллардаги каби бўлади. 

WHI (Women Health Initiative) тадқиқоти ва мета-таҳлил тадқиқотларининг натижалари,  асосан соғлом аёлларда монотерапия сифатида ёки прогестаган билан мажмуада ўтказилаётган ЎГД, остеопороз оқибатида рўй берувчи сон суягини, умуртқаларни синишлари ва синишларнинг бошқа турлари хавфини пасайтиришидан далолат беради. ЎГД шунингдек суяк тўқимасининг зичлиги паст ва/ёки ташҳисланган остеопорози бўлган аёлларда синишларни олдини олиши мумкин, лекин бу бўйича маълумотлар чекланган.

Бир йил даволашдан кейин бел умуртқаси суягининг минерал зичлиги тахминан 4,0%±3,4% га (ўртача±СО) ошган. 90% субъектларда даволаш давомида суякнинг минерал зичлиги ошган ёки ўзгаришсиз қолган. 1 мг эстрадиол ва 5 мг дидрогестерон сақловчи Фемостон ҳам сон суягининг минерал зичлигига таъсир кўрсатган. Бир йил даволашдан кейин минерал зичликни ошиши сон суягининг бўйин соҳасида 1,5%±4,5% (ўртача±СО), суякнинг вертел соҳасида 3,7%±6,0% (ўртача±СО) ва Варда учбурчаги соҳасида эса 2,1%±7,2% (ўртача±СО) ни ташкил қилган. Даволашдан кейин сон суягининг юқорида келтирилган 3 соҳасида суякнинг минерал зичлигини тутиб турилиши ёки ортиб бориши кузатилган аёлларнинг фоизи мувофиқ 71%, 66% ва 81% ни ташкил қилган.

Фармакокинетикаси

Эстрадиол

Сўрилиши

Эстрадиолни сўрилиши заррачаларнинг ўлчамига боғлиқ, микронланган эстрадиол меъда-ичак йўлларидан тез сўрилади. 

Қуйидаги жадвалда микронланган эстрадиол дозаларининг ҳар бири учун эстрадиол (Е2), эстрон (Е1) ва эстрон сульфатини (Е1S) мувозанат концентрациясининг ўртача фармакокинетик кўрсаткичлари берилган.

Эстрадиол 1 мг

Тақсимланиши

Эстрогенлар боғланган ҳолатда ҳам, боғланмаган ҳолатда ҳам аниқланишлари мумкин. Эстрадиолнинг дозасини тахминан 98-99% плазма оқсиллари билан боғланади, уларнинг орасида 30-52% альбуминлар билан ва 46-69% жинсий гормонларни боғловчи глобулинлар (ЖГБГ) билан боғланади.

Метаболизми

Ичга қабул қилинганидан кейин эстрадиол фаол метаболизмга учрайди. Асосий конъюгацияга учрамаган ва конъюгацияга учраган метаболитлари эстрон ва эстрон сульфати ҳисобланади. Бу метаболитлари бевосита эстроген фаоллашувида ёки эстрадиолга айланганида муҳим роль ўйнаши мумкин. Эстерон сульфати ичак-жигар циркуляциясига дучор бўлиши мумкин.

Чиқарилиши

Сийдикдаги асосий бирикмалар эстроннинг глюкуронидлари ва эстрадиолдир. Препаратнинг ярим чиқарилиш даври 10 соатдан 16 соатгачани ташкил қилади. Эстрогенлар эмизикли оналарнинг сути билан чиқарилади.

Доза ва вақтга боғлиқлиги

Фемостон ичга ҳар куни қабул қилинганида эстрадиолнинг концентрацияси мувозанат ҳолатига тахминан беш кун ўтгач эришилади. Кўпчилик ҳолларда мувозанат концентрациясига қабул қилишнинг 8 кундан 11 кунлар орасида эришилади.

Дидрогестерон

Сўрилиши

Дидрогестерон перорал қабул қилинганидан кейин 0,5 соатдан 2,5 соат орасидаги Тmax билан тез сўрилади. Дидрогестероннинг мутлақ биокираолишлиги (20 мг перорал дозаси 7,8 мг вена ичига инфузияси билан солиштирганда) 28% ни ташкил қилади.

Қуйидаги жадвалда дидрогестерон (Д) ва дигидродидрогестероннинг (ДГД) мувозанат концентрациясининг ўртача фармакокинетик кўрсатгичлари берилган. Маълумотлар стандарт оғиш ҳисоби билан берилган.

Дидрогестерон 5 мг

Тақсимланиши:

Вена ичига юборилганидан кейин дидрогестероннинг тақсимланишини мувозанат хажми тахминан 1400 л ни ташкил қилади. Дидрогестерон ва ДГД қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши 90% дан кўпроқдир.

Метаболизми:

Перорал қабул қилинганидан кейин дидрогестерон ДГД ни ҳосил бўлиши билан тез метаболизмга учрайди. Асосий фаол метаболити 20 α-дигидродидрогестероннинг даражаси дастлабки модда билан солиштирганда аҳамиятли даражада юқоридир. ДГД ва дидрогестероннинг AUC ва Cmax нисбати мувофиқ 40 ва 25 ни ташкил қилади. Дидрогестерон ва ДГД нинг ярим чиқарилишнинг ўртача якуний даври мувофиқ 5-7 ва 14-17 соатлар орасида тебранади.

Барча метаболитларининг умумий хусусияти дастлабки бирикмани 4,6-диен-3-оно конфигурациясини сақланиши ва 17 α-гидрокси гуруҳни қўшилишини йўқлиги ҳисобланади.

Чиқарилиши

Радиофаол изотоп билан нишонланган дидрогестерон перорал қабул қилинганидан кейин дозанинг ўртача 63% сийдик билан чиқарилади. Умумий плазма клиренси минутига 6,4 л ни ташкил қилади. Тўлиқ чиқарилиши 72 соат давомида амалга оширилади. ДГД сийдикда асосан глюкурон кислотаси билан конъюгати кўринишида бўлади.

Доза ва вақтга боғлиқлиги

Фармакокинетикаси бир марта ва кўп марта юборилганида 2,5 мг дан 10 мг гача перорал дозалар диапазонида тўғри чизиқли характерга эга. Бир марталик ва кўп марталик дозалар кинетикасини солиштириш, такрорий юбориш натижасида дидрогестерон ва ДГД нинг фармакокинетикасини ўзгармаслигини кўрсатади. Мувозанат ҳолатига 3 кун даволашдан кейин эришилган.

Қўлланилиши

Охирги ҳайз кўришдан кейин камида 12 ой ўтгандан кейинги постменопаузал даврдаги аёлларда эстрогенларнинг танқислиги билан боғлиқ бўлган симптомларни бартараф қилиш учун ўринбосар гормонал даволаш (ЎГД).

Синишларнинг юқори хавфи бўлган постменопаузал даврдаги аёлларда остеопорозни олдини олиш учун бошқа дори воситалари қўлланганидаги ўзлаштираолмаслик ёки қўллаш мумкин бўлмаган ҳолда остеопорозни олдини олишда қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Ичга қабул қилиш учун буюрилади.

Эстроген ва прогестаген ҳар куни танаффуссиз қўлланиши керак. Бир таблеткадан ҳар куни 28-кунлик цикл давомида қабул қилиш керак.

Фемостон® 1/5 конти доимо ўрамлар орасидаги танаффусларсиз қабул қилиниши керак.

Постменпаузал симптомларни даволашни бошлаш ва давом эттириш учун минимал самарали дозаларни минимал вақт даври давомида буюриш керак.

Узоқ муддатли мажмуавий даволашни менопауза бошланганидан кейин ўтган вақтга ва симптомларининг оғирлигига қараб Фемостон® ёки Фемостон® 1/5 контини қабул қилишдан бошлаш мумкин. Клиник жавобга қараб, кейинчалик доза шахсий эҳтиёжларга мувофиқ тўғриланиши мумкин.

Бошқа узлуксиз кетма-кет даволашдан ёки циклик даволашдан ўтишни амалга оширувчи пациентлар даволашнинг 28-кунлик циклини якунлашлари керак, шундан кейин улар даволашда танафуссиз Фемостон® 1/5 контини олишлари мумкин.Узлуксиз мажмуавий даволанаётган пациентлар, Фемостон® 1/5 конти препарати билан даволашни ҳар қандай вақтда бошлашлари мумкин.

Агар Фемостон® 1/5 конти дозасини қабул қилиш ўтказиб юборилган бўлса, уни иложи борича тезроқ қабул қилиш керак. Агар 12 соатдан кўпроқ ўтган бўлса, даволашни ўтказиб юборилган таблеткани қабул қилмасдан, навбатдаги таблеткани қабули билан давом эттириш керак. Бундай ҳолларда ёриб ўтиш қон кетишини ёки қонли ажралмаларнинг эҳтимоли юқори бўлиши мумкин.

Фемостон® 1/5 контини овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.

Ножўя таъсирлари

Эстрадиол/дидрогестерон қабул қилган пациентлардаги клиник синовларда, энг кўп қуйидаги ножўя таъсирлари ҳақида хабар берилган: бош оғриғи, қорин оғриғи, сут безларида оғриқ/сезувчанлик, белда оғриқ.

Клиник синовларда (n=4929) пациентларда қуйидаги ножўя таъсирлари қуйидаги тез-тезликда кузатилган: жуда тез-тез >1/10, тез-тез ≥1/100, лекин <1/10, тез-тез эмас ≥1/1000, лекин <1/100, кам ҳолларда ≥1/10000, лекин <1/1000.

Инфекциялар ва инвазиялар: тез-тез – қин кандидози.

Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар: тез-тез эмас – лейомиома ўлчамларини катталашаши.

Иммун тизими томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – ўта юқори сезувчанлик реакциялари.

Руҳият бузилишлари: тез-тез – депрессия, асабийлик; тез-тез эмас – либидони ўзгариши.

Марказий нерв тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – бош оғриғи; тез-тез – мигрень, бош айланиши.

Юрак томонидан бузилишлар: кам ҳолларда – миокард инфаркти.

Томирлар томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – веноз тромбоэмболия*.

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – қорин оғриқлари; тез-тез – кўнгил айниши, қусиш, метеоризм.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – жигар фаолиятини бузилишлари, улар баъзида астения, лоҳаслик, сариқлик ва қорин оғриғи, ўт қопининг касалликлари билан бирга кечиши мумкин.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: тез-тез – аллергик тери реакциялари (шу жумладан тошма, эшакеми, қичишиш); кам ҳолларда – ангионевротик шиш, томирли пурпура.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – белда оғриқ.

Жинсий аъзолар ва сут безлари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – сут безларида оғриқ/сезувчанлик; тез-тез – ҳайз кўриш циклини бузилишлари (шу жумладан менопаузада қонли ажралмалар, метроррагия, олиго/аменорея, мунтазам бўлмаган ҳайз кўришлар, дисменорея), чаноқ соҳасида оғриқ, цервикал ажралмалар; тез-тез эмас – сут безларини катталашиши, ҳайз кўриш олди синдроми.

Умумий бузилишлар ва юборилган жойдаги бузилишлар: тез-тез – астеник ҳолатлар (астения, чарчоқлик, лоҳаслик), периферик шишлар.

Лаборатор ва инструментал текширишларнинг натижаларига таъсири: тез-тез – вазнни ошиши; тез-тез эмас – вазнни пасайиши.

* – Қуйидаги маълумотга қаранг.

Сут бези раки хавфи

5 йилдан кўпроқ вақт давомида мажмуавий эстроген-прогестаген билан даволанаётган аёлларда сут бези ракининг ташхисини 2 марта ошиши ҳақида хабар берилган.

Фақат эстроген билан даволанаётган аёлларда хавфнинг ҳар қандай ошиши, эстроген ва прогестаген мажмуасини олаётган аёллардаги хавфни ошишидан аҳамиятли даражада паст. Хавф даражаси даволашнинг давомийлигига боғлиқ (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).

Қуйида катта эпидемиологик тадқиқотлар (Million Women Study – MWS) ва катта рандомизацияланган плацебо-назоратли тадқиқотларнинг (Women´s Health Initiative (WHI) натижалари келтирилган:

«Миллион аёллар (MWS) текшириш – 5 йил қўллангандан кейинги сут бези ракининг ҳисобланган қўшимча хавфи

1 Турли мамлакатлардаги касалланишнинг асос кўрсатгичлардан олинган

АҚШ даги WHI текшириш – 5 йил қўллагандан кейин сут бези ракининг қўшимча хавфи

2 Сут бези ракини кўпайишини кўрсатмаган, бачадони бўлмаган аёллардаги WHI текширишдан маълумотлар.

Эндометрий ракининг хавфи

Бачадони сақлаб қолинган постменопауза давридаги аёллар

ЎГД қабул қилмаётган, бачадони сақлаб қолинган ҳар 1000 аёлларга эндометрий ракининг ривожланишини хавфи тахминан 5 ҳолларни ташкил қилади.

Бачадони сақлаб қолинган аёлларда фақат эстрогенларни ишлатиш билан ЎГД ни қўллаш тавсия қилинмайди, чунки бу эндометрий ракини ривожланиш хавфини оширади (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг). Фақат эстрогенларни узоқ муддат қабул қилиш ва эстрогеннинг дозасига қараб, эндометрий ракини ривожланиш хавфини ошиши эпидемиологик тадқиқотларда 50 ёшдан 65 ёшгача бўлган ҳар 1000 аёлларда ташҳисланган 5 дан 55 қўшимча ҳолларда тебранади.

Фақат эстрогенлар билан даволашга циклга камда 12 кун давомида прогестагенни қўшиш, хавфни бундай ошишини олдини олиши мумкин. «Миллион аёллар» текширишда беш йил давомида мажмуавий (кетма-кет ёки доимий) ЎГД ни қўллаш эндометрий ракининг хавфини оширмаган (хавф нисбати 1,0 (0,8-1,2)).

Тухумдонлар раки

Фақат эстрогенни ва мажмуавий эстроген ва прогестаген ЎГД ни қўллаш диагностика қилинган тухумдонлар ракини бироз ошиши билан кечган. 52 эпидемиогик тадқиқотлар натижаларини метатаҳлили ЎГД ни ҳеч қачон қўлламаган аёлларга нисбатан ҳозирги вақтда ЎДГ қўллаётган аёлларда тухумдонлар раки ривожланиши хавфини ошишини кўрсатган (хавф нисбати 1,43, 95% ИИ 1,31-1,56). 5 йил давомида ЎДГ ни қўллаган 50 ёшдан 54 ёшгача бўлган аёлларда бу 2000 пациетга тахминан битта қўшимча ҳолатга олиб келган. ЎДГ қабул қилмаган 50 ёшдан 54 ёшгача бўлган аёлларда 5 йил давомида 2000 аёлардан тахминан иккитасида тухумдонлар раки аниқланади.

Веноз тромбоэмболия хавфи

ЎГД веноз тромбоэмболиянинг (ВТЭ) яъни чуқур веналар тромбози ёки ўпка артериясининг эмболиясини ривожланишининг нисбий хавфини 1,3-3 марта ошиши билан боғлиқ, Бундай кўринишни пайдо бўлиш эҳтимоли ЎГД ни қўллашнинг биринчи йилида кўпроқ.

WHI текшириш – 5 йил қўллаш давомида ВТЭ нинг қўшимча хавфи

3 Бачадони бўлмаган аёлларнинг иштирокидаги текшириш

Юрак ишемик касаллигининг хавфи

60 ёшдан ошган мажмуавий эстроген-прогестаген ЎГД ни қабул қилаётган аёлларда юрак ишемик касаллигининг хавфи бироз ошган (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).

Ишемик инсультнинг хавфи

Фақат эстроген ва эстроген-прогестаген даволашни қўллаш ишемик инсультнинг нисбий хавфини 1,5 марта ошиши билан ассоциацияланади. ЎГД қўллаш фонида геморрагик инсультнинг хавфи ошмайди.

Нисбий хавф ёш ва қўллашнинг давомийлигига боғлиқ эмас, лекин асосли хавф аҳамиятли даражада ёшга боғлиқлиги туфайли, ЎГД ни олаётган аёлларда инсультнинг умумий хавфи, ёш ошган сари ошади (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).

WHI текширишларнинг бирлашган маълумотлари – 5-йиллик қўллаш давомидаги ишемик инсультнинг4 қўшимча хавфи

4 Ишемик ва геморрагик инсульт орасида фарқ бўлмаган

Эстроген/прогестаген даволаш ( шу жумладан эстрадиол/дидрогестеронни қўллаш) билан боғлиқ бўлган бошқа ножўя реакциялар ҳақида берилган хабарлар:

• хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар: эстрогенга боғлиқ ҳам хавфсиз, ҳам хавфли ўсмалар, масалан, эндометрий раки, тухумдонлар раки. Прогестагенга боғлиқ ўсмаларнинг (масалан, менингиома) ўлчамларини катталашиши;
• қон ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар: гемолитик анемия:
• иммун тизими томонидан бузилишлар: тизимли қизил югурик;
• моддалар алмашинуви ва озиқланишнинг бузилишлари: гипертриглицеридемия;
• нерв тизими томонидан бузилишлар: деменция, хорея, тутқаноқнинг зўрайиши кузатилиши мумкин;
• кўрув аъзолари томонидан бузилишлар: шох парданинг қийшиқлигини ошиши, контакт линзаларни ўзлаштираолмаслик;
• -қон томирлар тизими томонидан: артериал тромбоэмболия;
• гастроинтестинал тизими томонидан бузилишлар: панкреатит (гипертригли-церидемияси бўлган аёлларда);
• тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: кўп шаклли эритема, тугунли эритема, терининг хлоазмаси ва меланози, улар препарат бекор қилинганидан кейин сақланиши мумкин;
• скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: оёқларда тиришишлар;
• буйраклар ва сийдик чиқариш тизими томонидан бузилишлар: сийдикни тутиб тураолмаслик;
• репродуктив тизими ва сут безлари томонидан: сут безларининг фиброз-кистозли касалликлари, бачадон бўйнининг эрозияси;
• туғма, наслий ва генетик бузилишлар: порфирияни зўрайиши;
• лаборатор ва инструментал текширишларнинг натижаларига таъсири: қалқонсимон бези гормонларининг даражасини ошиши.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• Илгари ташҳисланган ёки гумон қилинган сут безларининг раки;
• ташҳисланган ёки гумон қилинган эстрогенга боғлиқ хавфли ўсмалар (масалан, эндомертий раки);
• ташҳисланган ёки гумон қилинган прогестагенга боғлиқ хавфли ўсмалар (масалан, менингиома);
• номаълум генезли қиндан қон кетишлар;
• ҳозирги вақтда ёки илгари бўлган веноз тромбоэмболия (чуқур веналарнинг тромбози, ўпка артерияларининг тромбоэмболияси);
• ташҳисланган тромбофилик бузилишлар (масалан, С протеини, S протеини ёки антитромбиннинг танқислиги);
• артерияларнинг фаол ёки яқиндаги тромбоэмболик касалликлари (масалан, стенокардия, миокард инфаркти);
• жигарнинг ўткир касалликлари, шунингдек илгари бўлган жигар касалликлари, агар жигар фаолиятининг кўрсатгичлари нормаллашмаган бўлса;
• порфирия;
• ҳомиладорлик ва лактация даври;
• болалар;
• таъсир этувчи моддаларга ёки препаратнинг ёрдамчи моддаларидан биронтасига маълум бўлган ўта юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Дориларнинг ўзаро таъсирини текширишлари ўтказилмаган.

Эстрогенлар ва прогестагенларнинг самарадорлиги бузилиши мумкин:

• Эстрогенлар ва прогестагенларнинг метаболизми, дори воситаларининг метаболизмида иштирок этувчи ферментлар, айниқса цитохром Р450 тизимининг 2В6, 3А4, 3А5, 3А7 ферментларини индукциялаш қобилияти маълум бўлган моддалар билан бир вақтда қўлланганида кучайиши мумкин. Бундай моддаларга тиришишга қарши воситалар (масалан, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) ва микробларга қарши воситалар (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц) киради.
• Ритонавир ва нелвинавир CYP450, 3А4, А5, А7 нинг кучли ингибиторлари сифатида маълум бўлишига қарамасдан, стероид гормонлари билан бир вақтда қўлланганида, улар, аксинча кўрсатилган гормонларни фаоллаштиради.
• Компонентлари тешик далачой (Hypericum perforatum) бўлган ўсимлик препаратлари, CYP450 3А4 га таъсири туфайли, эстрогенлар ва прогестагенларнинг метаболизмини  кучайтириши мумкин.
• Эстрогенлар ва прогестагенларнинг клиник ошган метаболизми, уларнинг самарасини сусайишига ва бачадон қон кетишларининг профилини ўзгаришига олиб келиши мумкин.

Эстрогенлар бошқа дори воситаларининг метаболизмига тўсқинлик қилишлари мумкин.

Эстрогенлар дори воситаларининг метаболизмида иштирок этувчи CYP450 ферментларини, рақобатли ингибиция йўли билан бостириши мумкин. Буни терапевтик индекси тор бўлган қуйидаги дори воситаларига нисбатан ҳисобга олиш керак:

• такролимус ва циклоспорин А (CYP450 3А4, 3А3);
• фентанил (CYP450 3А4);
• теофиллин (CYP450 1А2).

Клиник бу, бундай моддаларнинг плазмадаги даражаларини токсик концентрацияларгача ошишига олиб келиши мумкин. Шундай қилиб, дори воситасини узоқ давр давомида синчков мониторинги, шунингдек такролимус, фентанил, циклоспорин А ва теофиллиннинг дозасини камайтириш талаб қилиниши мумкин.

Махсус кўрсатмалар

Постменопауза билан боғлиқ бўлган симптомларни даволаш учун, ЎГД ни фақат ҳаётнинг сифатига ноҳуш таъсир қилувчи симптомлар бўлганида бошлаш керак. Барча ҳолларда хавфлар ва фойданинг синчков таҳлилини энг камида ҳар йили ўтказиш керак, ва фақат агар ЎГД қўллашдан фойда хавфдан юқори бўлганида ҳолда, ЎГД ни давом эттириш мақсадга мувофиқдир.

Муддатидан олдинги менопаузани даволашда ЎГД билан боғлиқ бўлган хавфларга нисбатан исботлар чекланган. Лекин, мутлоқ хавфнинг паст даражаси туфайли, ёш аёлларда, ёши каттароқ аёлларга нисбатан афзалликлар ва хавфлар нисбати яхшироқ.

Тиббий текширув/кейинги кузатув

Гормонал ўринбосар даволашни бошлаш ёки қайта тиклаш олдидан шахсий ва оилавий анамнезни тўлиқ аниқлаш керак. Физикал текширишни (шу жумладан чаноқ аъзолари ва сут безларини текшириш) анамнез, ушбу препаратни қўллашга қарши кўрсатмалар ва огоҳлантиришларнинг маълумотларини ҳисобга олиб ўтказиш керак. Даволаш вақтида вақти-вақти билан кўрикларни ўтказиш тавсия қилинади, уларнинг тез-тезлиги ва ҳажми шахсий белгиланади. Сут безларини қандай ўзгаришлари ҳақида шифокорга ёки тиббий ҳамширага хабар бериш кераклиги ҳақида аёлга маълумот бериш керак («Сут бези раки» бўлимига қаранг). Визуализациянинг мувофиқ усулларини, масалан, маммографияни ўз ичига олувчи текширишни, шахсий эҳтиёжларга қараб модификацияланган мавжуд амалдаги скринингга мувофиқ ўтказиш керак.

Пациент аёлларнинг ҳолатини кузатиш керак бўлган касалликлар

Қуйида кўрсатилган касалликлардан ҳар қандайи ҳозирги вақтда, ўтмишда бўлганида ва/ёки ҳомиладорлик вақтида ёки олдинги гормонал даволаш вақтида улар ёмонлашганида, пациент аёллар синчков кузатув остида бўлишлари керак. Бу ҳолатларнинг қайталаниши мумкинлигини ёки Фемостон билан даволаниш вақтида уларнинг кечишини ёмонлашиши мумкинлигини ҳисобга олиш керак.

Уларга қуйидагилар киради:

• лейомиома (бачадон миомаси) ёки эндометриоз;
• ўтмишдаги тромбоэмболик касалликлар ёки тромбоэмболия хавфи омилларининг мавжудлиги (пастга қаранг);
• эстрогенга боғлиқ ўсмалар пайдо бўлишининг хавф омиллари, масалан, сут бези ракига наслий мойилликнинг биринчи даражаси;
• артериал гипертензия;
• жигар касалликлари (масалан, жигар аденомаси);
• томирли асоратлар билан ёки усиз қандли диабет;
• ўт тош касаллиги;
• мигрень ёки (кучли) бош оғриғи;
• тизимли қизил югирик;
• анамнездаги эндометрийнинг гиперплазияси;
• тутқаноқ;
• бронхиал астма;
• отосклероз.

Даволашни дарҳол тўхтатиш учун сабаблар

Қарши кўрсатмалар аниқланган ҳолда, шунингдек қуйидаги вазиятларда даволашни тўхтатиш керак: 

• сариқликни пайдо бўлиши ёки жигар фаолиятини бузилишлари;
• артериал босимни аҳамиятли даражада ошиши;
• биринчи марта пайдо бўлган мигренсимон бош оғриғи; 
• ҳомиладорлик.

Эндометрийнинг гиперплазияси ва карцинома

Интакт бачадони бўлган аёлларда эндометрий гиперплазияси ва карциномани ривожланиш хавфи фақат эстрогенлар узоқ вақт даври давомида буюрилганида ошади. Фақат эстрогенларни қабул қилаётган аёллар орасида эндометрий ракини аниқланган ўсиши, уларни қабул қилмаётганлар билан солиштирганда, даволашнинг давомийлиги ва эстрогеннинг дозасига қараб, 2 мартадан 12 мартагача тебранади. Даволаш тўхтатилганидан кейин хавф камида 10 йил давомида ошган бўлиб қолиши мумкин.

28-кунлик циклнинг камида 12 куни давомида циклик прогестагенни қўшиш ёки бачадони сақлаб қолинган аёлларда узлуксиз мажмуавий эстроген-прогестеронли даволаш, фақат эстрогенли ЎГД билан ассоциацияланган ҳаддан зиёд хавфни олдини олиши мумкин.

Даволашнинг биринчи ойларида ёриб ўтиш бачадон қон кетишлари ёки қонли ажралмалар пайдо бўлиши мумкин. Агар улар даволаш бошланганидан кейин бирмунча вақт ўтгач пайдо бўлса ёки даволаш тўхтатилганидан кейин давом этса, уларнинг сабабини аниқлаш керак, бу эндометрийнинг хавфли ўсмасини истисно қилиш учун эндометрийнинг биопсиясини талаб қилиши мумкин.

Сут бези раки

Умумий маълумотлар мажмуавий эстроген-прогестаген ва, эҳтимол, фақат эстрогенли ЎГД, у ЎГД нинг давомийлигига боғлиқ, олаётган аёлларда сут бези ракини юқори хавфидан далолат беради.

Мажмуавий эстроген-прогестагенли даволаш

«Аёлларнинг соғлиғи учун ташаббус» (Women´s Health Initiative study – WHI) рандомизацияланган плацебо-назоратли текширишлар ва эпидемиологик текширишлар, ЎГД сифатида мажмуавий эстроген-прогестагенли даволанаётган аёлларда сут бези ракини пайдо бўлишини юқори хавфини кўрсатади, у тахминан 3 йил даволашдан кейин аниқ бўлиб қолади.

Фақат эстрогенлар билан даволаш

WHI текширишларда гистерэктомиядан кейин фақат эстрогенни қўллаш билан ЎГД олаётган аёлларда сут бези ракининг юқори хавфи аниқланмаган. Обсервацион текширишларда асосан сут бези ракининг ташҳисланиши хавфини аҳамиятсиз даражада ошиши ҳақида хабар берилган, у эстроган ва прогестаген мажмуасини олаётган пациенткалардаги хавфдан аҳамиятли паст.

Юқори хавф бир неча йил қўллаш давомида аниқ бўлиб қолади, лекин даволаш тўхтатилганидан кейин бир неча йил (5 дан кўп эмас) давомида дастлабки даражасига қайтади.

ЎГД, айниқса мажмуавий эстроген-прогестагенли даволаш сут бези тўқимасининг зичлигини оширади, бу радиологик усуллар (маммография) орқали сут бези ракини бирламчи аниқлашга ноҳуш таъсир қилиши мумкин.

Тухумдонлар раки

Тухумдонлар раки, сут бези ракига нисбатан камроқ учрайди. Йирик метатаҳлил натижасида олинган маълумотлар эстроген билан монотерапия ёки эстрогенни ЎГД сифатида прогестаген билан мажмуада қўллаётган аёлларда хавфни бироз ошишини кўрсатди, у 5 йил давомида қўлланилганида намоён бўлади ва даволаш тўхтатилгандан кейин вақт ўтиши билан камаяди. Айрим бошқа тадқиқотлар, шу жумладан WHI тадқиқоти мажмуавий ЎГД ни қўллаш худди шундай ёки бироз пастроқ хавф билан боғлиқ бўлиши мумкинлигини кўрсатди. 

(“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг).

Веноз тромбоэмболия

ЎГД веноз тромбоэмболия (ВТЭ), яъни чуқур веналар тромбози ёки ўпка томирларининг эмболиясининг ривожланиши хавфини 1,3-3 марта ошиши билан боғлиқ, Бундай ҳодисанинг пайдо бўлишини эҳтимоли, даволашнинг кечроқ даврига нисбатан, ЎГД ни қўллашнинг биринчи йилида кўпроқ. 

Маълум тромбофилик ҳолатлари бўлган пациент аёллар ВТЭ нинг юқори хавфига эга бўладилар, ва ЎГД бу хавфни қўшимча ошириши мумкин. Шунинг учун бу гуруҳ пациент аёлларда ўринбосар гормонал даволашни қўллаш мумкин эмас.

ВТЭ ни ривожланишининг умумий қабул қилинган хавф омиллари эстрогенларни қўллаш, кексалик ёши, катта хирургик аралашувлар, узоқ муддатли иммобилизация, семизлик (ИМТ≥30 кг/м2), ҳомиладорлик/туғруқдан кейинги давр, тизимли қизил югурик (ТҚЮ) ва онкологик касалликлар ҳисобланади. ВТЭ ни ривожланишида веналарнинг варикоз кенгайишининг ролига нисбатан бир фикр йўқ.

Барча операциядан кейинги пациентлардаги каби, хирургик аралашувлардан кейин ВТЭ ни олдини олиш учун профилактик чораларни кўриш керак. Агар режали операциядан кейин узоқ муддатли иммобилизациянинг зарурати бўлса, аралашувдан 4-6 ҳафта олдин ЎГД ни вақтинча тўхтатиш керак. Аёл ўзининг ҳаракат фаолиятини тўлиқ тикламагунича даволашни қайта бошламаслик керак. 

Анамнезида ВТЭ бўлмаган, лекин яқинлиги биринчи даражали қариндошлари анамнезида ёшлик вақтида тромбоз бўлган аёлларга, унинг чекланишларини синчиклаб муҳокама қилгандан кейин скрининг таклиф қилиш мумкин (скринингда фақат тромбофилик бузилишларнинг бир қисми аниқланади).

Агар тромбофилик бузилишлар оила аъзоларида аниқланган бўлса ва/ёки бузилишлар «оғир» бўлса (масалан, антитромбин, S протеини ёки С протеинининг етишмовчилиги ёки бузилишлар мажмуаси), ЎГД ни қўллаш мумкин эмас.

Доимий антикоагулянт даволанаётган аёлларда, фойда ва хавф ва ЎГД ни қўллашни синчиклаб баҳолаш керак.

Агар веноз тромбоэмболия даволаш бошланганидан кейин ривожланса, препаратни бекор қилиш керак. Тромбоэмболиянинг потенциал симптомлари (масалан, оёқнинг оғриқли шиши, тўсатдан кўкракда оғриқ, ҳансираш) пайдо бўлганида пациент аёлларни дарҳол шифокорга мурожаат қилишлари кераклиги ҳақида огоҳлантириш керак.

Юрак ишемик касаллиги (ЮИК).

Рандомизацияланган назоратли текширишларда мажмуавий эстроген-прогестагенли ЎГД ёки фақат эстрогенли ЎГД олган, ЮИК бўлган ёки усиз аёлларда миокард инфарктидан ҳимоянинг олинган исботлари йўқ.

Мажмуавий эстроген-прогестагенли даволаш

Мажмуавий эстроген-прогестагенли ЎГД ни қўллаш фонида ЮИК пайдо бўлишини нисбий хавфи бироз ошган ҳисобланади. ЮИК асосли мутлақ хавфи кўпроқ ёшга боғлиқ бўлиши туфайли, эстроогенлар ва прогестагенларни қўллаш билан боғлиқ бўлган ЮИК ҳолларининг қўшимча миқдори, менопауза ёшига яқин соғлом аёлларда жуда кам, лекин ёш ошган сари ошиб боради.

Фақат эстрогенлар билан даволаш

Рандомизацияланган назоратли текширишларнинг маълумотлари, фақат эстрогенни қўллаш билан даволанаётган аёлларда гистерэктомиядан кейин, ЮИК хавфини ошишини кўрсатади.

Ишемик инсульт

Мажмуавий эстроген-прогестагенли ёки фақат эстрогенли даволаш ишемик инсультнинг хавфини 1,5 мартагача ошиши билан ассоциацияланади. Нисбий хавф ёш ошиши ёки менопауза юз берганидан кейин ўтган вақт билан ўзгармайди. Лекин, инсультнинг асосли хавфи аҳамиятли даражада ёшга боғлиқлиги туфайли, ЎГД ги олаётган аёлларда инсультнинг умумий хавфи ёш ошиши билан ошиб боради. 

Бошқа ҳолатлар

Эстрогенлар суюқликни тутилишини чақириши мумкин, ва шунинг учун юрак ёки буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар ҳолатини диққат билан кузатиш керак.

Илгари гипертриглицеридемияси бўлган аёллар, эстрогенлар билан ўринбосар даволаш ёки гормонал ўринбосар даволашни ўтказиш вақтида шифокор томонидан синчиклаб кузатилишлари керак, чунки бундай аёлларда эстрогенлар билан даволашда қон плазмасида триглицеридларнинг даражасини аҳамиятли даражада ошишини кам ҳоллари кузатилган, у панкреатитга олиб келган.

Эстрогенлар қалқонсимон безининг айланиб юрувчи умумий гормонларининг концентрациясини ошишига олиб келиб, тироксин боғловчи глобулиннинг (ТБГ) даражасини оширади, у оқсил билан боғланган йод, тироксин (колонкаларни ишлатиш билан таҳлил ёки радиоиммун таҳлил)  ёки трийодтирониннинг (радиоиммун таҳлил ёрдамида) даражаси бўйича аниқланади. Трийодтирониннинг пасайган қамраб олиниши ТБГ нинг даражасини ошишини кўрсатади. Эркин трийодтирониннинг ва тироксиннинг концентрацияси ўзгармайди. Зардобдаги бошқа боғловчи оқсилларнинг – кортикоидни боғловчи глобулин ва жинсий гормонларни боғловчи глобулиннинг даражаси ошиши мумкин, бу мувофиқ айланиб юрувчи кортикостероидлар ва жинсий гормонларнинг концентрациясини ошишига олиб келади.

Эркин ёки биологик фаол гормонларнинг даражаси ўзгармайли. Плазманинг бошқа оқсиллирининг (ангиотензиноген/субстрати ренин, альфа-1-антитрипсин, церулоплазминнинг) концентрациялари ошиши мумкин.

Когнитив фаолиятни яхшилинишини ҳеч қандай ишончли далиллари  мавжуд эмас. 65 ёшдан ошган, давомли мажмуавий ёки фақат эстрогенли ЎГД ни қўллашни бошлаётган аёлларда эҳтимолли деменцияни ривожланишининг юқори хавфи ҳақида айрим маълумотлар олинган. Кам учрайдиган наслий касалликлари – галактозани ўзлаштираолмаслик, лактаза етишмовчилиги ёки глюкозо-галактоза мальабсорбция синдроми бўлган пациент аёллар, ушбу препаратни қабул қилмасликлари керак.

Фемостон 1/5 конти контрацепция воситаларига кирмайди.

65 ёшдан ошган аёлларни даволаш тажрибаси чекланган.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даври

Фемостон® 1/5 контини ҳомиладорлик даврида қўллаш учун кўрсатилмаган. Фемостон® 1/5 конти препарати билан даволаниш вақтида ҳомиладорлик юз берса, препаратни қабул қилишни дарҳол тўхтатиш керак. Бугунги кундаги эстрогенлар ва прогестагенларнинг мажмуасини ҳомилага тасодифан таъсирига нисбатан кўпчилик эпидемиологик текширишларнинг натижалари, тератоген ва фетотоксик самараларининг йўқлигидан далолат беради. Ҳомиладор аёлларда эстрадиол/дидрогестеронни қўллаш бўйича етарли маълумотлар йўқ.

Фемостон® 1/5 конти эмизиш даврида қўллаш учун кўрсатилмаган.

Болалар.

Фемостон® 1/5 контини болаларда қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги бўйича маълумотларнинг миқдорини етарли эмаслиги туфайли, препарат бу гуруҳ пациентларида қўллаш учун тавсия қилинмайди.

Автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири.

Фемостон® 1/5 конти автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсир қилмайди.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин. 

Дозани ошириб юборилиши

Эстрадиол ҳам, дидрогестерон ҳам паст токсик моддалар ҳисобланади. Доза ошириб юборилганида кўнгил айниши, қусиш, сут безларининг сезувчанлиги, бош айланиши, қорин оғриғи, уйқучанлик/чарчоқлик, ва бекор қилиш қон кетиши каби симптомлар пайдо бўлиши мумкин. Доза ошириб юборилганида ҳар қандай специфик симптоматик даволаш талаб қилинишини эҳтимоли кам. Бу шунингдек болаларда дозани ошириб юборилиш ҳолларига ҳам тааллуқли.

Чиқарилиш шакли  

28 таблеткадан блистерда; 1 блистердан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

Сақлаш шароити

30ºС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.