ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ТАМОКСИФЕН-ЭБЕВЕ
TAMOXIFEN–EBEWE
Препаратнинг савдо номи: Тамоксифен-Эбеве
Таъсир этувчи модда (ХПН): тамоксифен
Дори шакли: таблеткалар
Таркиби:
1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: 15,2 мг, 30,4 мг тамоксифен цитрати, бу мувофиқ равишда 10 мг, 20 мг тамоксифенга эквивалентдир;
ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, микрокристалл целлюлоза, магний стеарати, маккажўхори крахмали, коллоид кремний диоксиди.
Таърифи:
10 мг ли таблеткалар: бир томонида хочсимон бўлувчи ўйиқчаси бўлган деярли оқ рангли, думалоқ таблеткалар.
20 мг ли таблеткалар: бир томонида бўлувчи ўйиқчаси бўлган деярли оқ рангли думалоқ таблеткалар.
Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмага қарши восита, антиэстроген.
АТХ коди: L02BA01
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Тамоксифен – турли тўқималарда эстрогеннинг антагонисти ва агонистининг комплекс фармакологик самараларига эга бўлган ностероид трифенилэтилен ҳосиласидир. Сут бези раки бўлган пациентларда ўсма тўқимасида тамоксифен асосан эстрогенни эстроген рецепторлари билан боғланишини бартараф қилиб, антроэстроген таъсир кўрсатади. Демак, эстрогенга боғлиқ тўқималарда ҳужайра пролиферациясини камайиши алоҳида ўрин тутади.
Айрим тадқиқотлар аёлларда постменопаузада тамоксифен умумий холестерин ва ПЗЛП холестерин даражасини эстроген таъсири ҳисобига тахминан 10-20% га камайтириш кўрсатилган. Шунингдек, бу аёлларда тамоксифен суякларни минерал зичлигини бир маромда ушлаб туришига ижобий таъсир кўрсатиши тўғрисида хабар берилган. Бироқ аёлларда постменопаузада эндометриянинг гиперплазиясини кузатиш мумкин.
CYP2D6 изоферментининг фаоллиги бўйича полифорфизм эришиладиган клиник самарадаги фарқлар билан боғлиқ бўлиши мумкин. Метаболизми секинлашган пациентларда терапевтик самарани сусайиши кузатилиши мумкин. CYP2D6 бўйича метаболизми секинлашган пациентларда тамоксифен билан даволашни ўтказиш оқибатлари тўлиқ даражада гомозигот ҳисобланган пациентларда ўрганилмаган.
CYP2D6 генотип: мавжуд клиник маълумотлар, рецессив аллель бўйича гомозигот ҳисобланган пациентларда сут бези ракини даволашда тамоксифеннинг терапевтик самарасини пасайишини кузатиш мумкинлигини тахмин қилиш имконини беради. Мазкур клиник тадқиқотлар кўпроқ постменопаузадаги аёлларда ўтказилган.
Фармакокинетикаси
Сўрилиши
Тамоксифен яхши сўрилади. Бир марталик дозани қабул қилингандан кейин қон зардобида максимал концентрациясига 4-7 кун давомида эришилади.
Қон зардобида мувозанат концентрациясига одатда 3-4 ҳафта давомида қабул қилингандан кейин эришилади.
Тақсимланиши
Тамоксифеннинг 99% қон зардоби альбумини билан боғланган.
Метаболизми
Тамоксифен CYP3А4 изоферменти иштирокида N-десметилтамоксифенгача ва кейин CYP2D6 иштирокида бошқа фаол метаболит – эндоксифенгача аҳамиятли даражада метаболизмга учрайди. CYP2D6 изоферментининг фаоллиги пасайган аёл пациентларда эндоксифеннинг концентрацияси CYP2D6 нинг фаоллиги нормада бўлган пациентларга қараганда тахминан 75% га паст. CYP2D6 нинг кучли ингибиторларини қабул қилиш, тахминан худди шундай даражада эндоксифенни плазмадаги концентрациясини пасайишига ёрдам беради.
Чиқарилиши
Асосан аҳлат билан чиқарилади. Дастлабки модданинг (тамоксифен цитрати) ярим чиқарилиш даври 7 кунни, асосий метаболит N-десметилтамоксифенники эса – 14 кунни ташкил қилади.
Алоҳида гуруҳ пациентларида фармакокинетикаси
Буйрак ва жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда тамоксифеннинг фармакокинетикаси ўрганилмаган.
Қўлланилиши
Сут безининг метастатик раки:
Тамоксифен аёл ва эркакларда сут безининг метастатик ракини даволашда самарали ҳисобланади. Тамоксифен сут безининг метастатик раки бўлган аёлларда пременопаузада тамоксифен овариэктомия ёки тухумдонларни нур билан даволашда альтернатив ҳисобланади. Ўсмаларда эстроген рецепторлари бўлган пациентларда тамоксифенни буюриш тайинланган.
Сут бези ракида адъювант даволаш:
Тамоксифен тотал мастэктомиядан ёки сегментлар мастэктомиядан кейин, қўлтиқ ости лимфотугунлари олиб ташланганидан ва нур билан даволашдан кейин лимфотугунларига метастаз берган аёлларда сут безларини даволаш учун қўлланилади. Тамоксифен қўлтиқ ости лимфатугунларига метастаз бермаган аёлларда тотал ёки сегментар мастэктомиядан кейин, қўлтиқ ости лимфа тугунлари олиб ташлаганидан ва нур билан даволашдан кейин сут бези ракини даволаш учун қўлланади. Сут бези раки бўйича тамоксифен билан адъювант даволашни қабул қилган пациентларда тамоксифен иккинчи сут бези ракини пайдо бўлиш хавфини камайтиради.
In situ оқ томир карциномаси:
Тамоксифен in situ оқ томир карциномаси бўлган аёлларда операциядан ва нурланишдан кейин сут безининг инвазив ракини хавфини камайтириш учун қўлланади. Сут безининг ракини ривожланиш хавфини камайтириш учун тамоксифен билан даволаш тўғрисидаги қарор фойда/хавф нисбатини индивидуал баҳолашга асосланган бўлиши керак.
Қўллаш усули ва дозалари
Дозалаш тартиби одатда кўрсатмаларга кўра, индивидуал равишда белгиланди. Суткалик доза 20-40 мг ни ташкил қилади. Стандарт доза сифатида 20 мг тамоксифенни ичга ҳар куни узоқ вақт давомида қабул қилиш тавсия қилинади. Касалликнинг кучайиш белгилари пайдо бўлганида препаратни қабул қилишни бекор қилинади.
Таблеткаларни чайнамасдан, оз миқдордаги суюқлик билан бир марта қабул қилиш учун эрталаб ёки керакли дозани икки марта қабул қилишга, эрталаб ва кечқурунга бўлиб, қабул қилиш лозим.
Препаратнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги тўғрисида маълумотларни йўқлиги сабабли, тамоксифенни болалар томонидан қабул қилиш тавсия қилинмайди.
Ножўя таъсирлари
Ножўя реакцияларни юз бериш тез-тезлиги қуйидаги тарзда таснифланган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100, <1/10), тез-тез эмас (≥1/1000, <1/100), кам (≥1/10 000, <1/1000), жуда кам <1/10 000) ва тез-тезлиги ноъмалум (мавжуд маълумотларга кўра тез-тезлигини аниқлашнинг иложи йўқ).
Қон ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар:
Тез-тез: ўткинчи анемия; тез-тез эмас: лейкопения, вақтинчалик тромбоцитопения; кам ҳолларда: агранулоцитоз, нейтропения; жуда кам ҳолларда: оғир нейтропения, панцитопения.
Эндокрин тизими томонидан бузилишлар:
Тез-тез: суяк метастазлари бўлган пациентларда даволанишни бошида гиперкальциемия.
Метаболизмни ва овқатланишни бузилишлари
Жуда тез-тез: суюқликни тутилиши; тез-тез: қон зардобида триглицеридларни ошиши; жуда кам ҳолларда: оғир триглицеридемия, қисман панкреатит билан.
Нерв тизими томонидан бузилишлар:
Тез-тез: бош айланиши, бош оғриғи.
Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар:
Тез-тез: кўришни бузилишлари, улар катаракта шох пардани ўзгаришлари ва/ёки ретинопатиялар туфайли қисман қайтувчандир. Катарактани ривожланиш хавфи даволаниш давомийлиги ошган сари ошади;
кам ҳолларда: оптик нейропатия, кўриш нервини неврити (оз сонли ҳолатларда кўрлик юз берган).
Қон томирлар томонидан бузилишлар:
Тез-тез: ишемик цереброваскуляр бузилишлар, оёқларни тиришиши, тромбоэмболик бузилишлар, шу жумладан чуқур веналар тромбози ва ўпка артерияси эмболияси. Цитостатикларни бирга қўлланганда тромбоэмболик бузилишлар хавфи ошади;
тез-тез эмас: инсульт.
Нафас аъзолари, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи томонидан бузилишлар:
Тез-тез эмас: интерстициал пневмонит.
Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар:
Жуда тез-тез: кўнгил айниши;
тез-тез: қусиш, диарея, қабзият.
Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар:
Тез-тез: жигар ферментлари даражасини ўзгариши, жигарнинг ёғли дистрофияси;
тез-тез эмас: цирроз;
жуда кам ҳолларда: холестаз, гепатит, сариқлик, жигар хужайраларининг некрози, гепатоцеллюляр шикастланишлар, жигар етишмовчилиги. Жигарнинг оғирроқ шикастланишини айрим ҳолатлари ўлим билан якунланган.
Тери ва тери ости қавати томонидан бузилишлар:
Жуда тез-тез: тери тошмаси (шу жумладан кўп шаклли эритема, Стивенс-Джонсон синдроми, буллёз пемфигоид тўғрисида кам хабарлар);
тез-тез: алопеция, ўта юқори сезувчанлик реакциялари, шу жумладан ангионевротик шиш тўғрисидаги озгина ҳабарлар; кам ҳолларда: тери васкулити;
жуда кам ҳолларда: тери қизил югуриги.
Мушак-скелет ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар:
Тез-тез: миалгия.
Репродуктив тизими ва сут бези томонидан бузилишлар:
Жуда тез-тез: қин ажралмалари, пременопаузадаги аёлларда ҳайр кўриш циклини ҳатто ҳайзни сусайиши билан боғлиқ бўлган бузилишлари, қиндан қон кетиши;
тез-тез: вульвани қичишиши, бачадон фибромасини катталашиши, пролифератив эндометриал ўзгаришлар (эндометрияни хавфли ўзгаришлари, гиперплазия ва полиплар ва кам ҳолларда эндометриоз);
тез-тез эмас: эндометрия раки; кам ҳолларда: тухумдонларнинг кистали шиши, бачадон саркомаси, (асосан хавфли мюллер аралаш ўсмаси), қин полиплари.
Туғма, оилавий ва наслий бузилишлар:
Жуда кам ҳолларда: кечки тери порфирияси.
Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги реакциялар:
Жуда тез-тез: қизиб кетиш ҳисси, улар тамоксифенни антиэстроген таъсири билан қисман боғлиқдир;
кам ҳолларда: даволаш курсининг бошида тамоксифен билан даволанишга бўлган жавоб сифатида суякларда ва шикастланган тўқима соҳасида оғриқ.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Тамоксифенга ва/ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентларига юқори сезувчанлик. Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Тамоксифен ва цитостатиклар бир вақтда буюрилганда тромбоэмболик асоратлар хавфи ошади.
Тамоксифенни кумарин қатори антикоагулянтлари билан бир вақтда қўллаш антикоагулянт самарани аҳамиятли кучайтириши мумкин. Препаратлар бундай бирга буюрилганда пациентларни синчков кузатишни белгилаш тавсия қилинади.
Тамоксифенни адъювант терапия сифати ароматаза ингибитори билан бирга қўллаш тамоксифен билан монотерапияга нисбатан, даволаш самарадорлигини оширмаган.
Маълумки, тамоксифеннинг одам организмидаги метаболизмини асосий CYP3А4 ферменти ёрдамида катализ қилинадиган метил гуруҳини йўқотиш йўли ҳисобланади. Адабиётдан олинган маълумотлар бўйича, CYP3А4 билан фармакокинетик ўзаро таъсир, шу жумладан рифампицин тамоксифеннинг қон плазмасидаги концентрациясини камайтиради. Бу кузатувнинг клиник ахамияти номаълум.
Дори воситасини фаол шаклини, айниқса фаол метаболит эндоксифенни CYP2D6 изоферментини ингибитори билан фармакокинетик ўзаро таъсири натижасида плазмадаги концентрациясини 65-75% га камайиши тўғрисида маълумотлар мавжуд. Қатор тадқиқотлар давомида серотонинни қайта қамраб олинишининг ингибиторлари гуруҳининг айрим антидепрессантлари (масалан, пароксетин билан) бир вақтда буюрилганда тамоксифеннинг самарадорлигини пасайиши аниқланган. CYP2D6 нинг кучли ингибиторлари (пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакалцет ёки бупропион кабилар билан) буюрилганда тамоксифеннинг самарадорлигини пасайишини истисно қилиш мумкин эмас, иложи борича уларни бир вақтда буюришдан сақланиш лозим.
Махсус кўрсатмалар
Препаратни буйрак етишмовчилиги, қандли диабети, кўз касалликлари, чуқур веналарни тромбози ва тромбоэмболик касалликлари (шу жумладан анамнезида) бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан ва шифокорнинг кузатуви остида қўллаш лозим.
Даволаш даврида қон манзарасини, шунингдек тромбоцитлар, жигар фаолияти кўрсаткичларини ва қонда кальций миқдорини вақти-вақти билан назорат қилиш керак.
Оғир тромбоцитопенияда, лейкопенияда ёки гиперкальциемияда хавф ва фойдани индивидуал баҳолашни ўтказиш зарур, даволаш шифокорнинг синчков кузатуви остида ўтказилиши керак.
Гиперлипидемияси бўлган беморларда даволаш жараёнида қон зардобида холестерин ва ТГ концентрациясини назорат қилиш керак.
Тамоксифенни қабул қилаётган аёллар мунтазам гинекологик текширувлардан ўтишлари керак. Сут бези раки юзасидан тамоксифен қабул қилаётган айрим пациентларда пременопаузада ҳайз кўришни сусайиши кузатилган.
Тамоксифен қўлланганда бачадоннинг эндометриал раки ва саркомасини (асосан хавфли мюллер аралаш ўсмалари) жуда кўп учраши тўғрисида ҳабар қилинган. Гарчи уларнинг асосий ривожланиш механизми номаълум бўлсада, бу тамоксифеннинг эстрогенсимон самараси билан боғлиқ бўлиши мумкин. Тамоксифенни қабул қилаётган ёки илгари қабул қилган гинекологик шикоятлари, айниқса қиндан қон кетишлари бўлган ҳамма пациентларни дарҳол текшириш керак.
Даволашни бошлашдан олдин туғруқ ёшидаги аёлларни ҳомиладорликни истисно қилиниши учун синчков текшириш керак. Тамоксифен овуляцияни чақириши мумкин, бу ҳомиладорлик хавфини оширади, шу сабабли, фаол жинсий ҳаёт олиб берувчи аёлларга тамоксифен билан даволаниш вақтида (кейин тахминан 3 ой давомида) механик ёки ногормонал ҳомилага қарши воситаларни қўллаш тавсия қилинади.
Клиник тадқиқотларда сут бези ракини тамоксифен билан даволагандан кейин эндометрияда ёки бошқа сут безида бошқа соҳаларда жойлашган бирламчи ўсмаларни ҳосил бўлиши мумкинлиги аниқланган. Ушбу кузатувларнинг сабаб боғлиқлиги, шунингдек клиник аҳамияти аниқланмаган.
Тамоксифен билан даволашдан олдин пациент офтальмологик текширувдан ўтиши керак. Тамоксифен билан даволаш вақтида пайдо бўладиган кўришни бузилишларида (катаракта ва ретинопатия) офтальмологик текширувларни ўтказиш ўта муҳимдир, чунки уларнинг айримлари эрта босқичда аниқланганда, даволашни тўхтатиш йўли билан бартараф қилиниши мумкин.
Чоп этилган тиббий адабиёт маълумотлари ёрдамида CYP2D6 изоферменти таъсирида метаболизми секинлашганда тамоксифеннинг энг муҳим фаол метаболитларидан бири бўлган эндоксифеннинг плазмада энг кичик концентрациясига эга эканлиги намойиш қилинган.
CYP2D6 изоферментига нисбатан ингибиция қилувчи таъсир кўрсатадиган дори воситаларини бир вақтда буюриш фаол метаболити -эндоксифенни концентрациясини камайишига олиб келиши мумкин. Бундан келиб чиқиб, тамоксифен билан даволаш ўтказилганда CYP2D6 нинг кучли ингибиторларини (пароксетин флуоксетин, хинидин, цинакалцет ёки бупропион кабилар) бир вақтда буюришдан сақланиш керак.
Ҳомиладорлик ва лактация
Ҳомиладорлик
Тамоксифенни ҳомиладорлик вақтида қўллаш мумкин эмас. Тамоксифенни ҳомиладор аёлларга қўллангандан кейин ҳомиладорликни кутилмаган тўхташи, ҳомиланинг туғма нуқсони ва ўлим тўғрисида оз сонли хабарлар тушган. Туғруқ ёшидаги аёлларни тамоксифен билан даволаш вақтида механик ёки ногормонал ҳомилага қарши воситаларни қўллаш тавсия қилинади. Даволашни бошлашдан аввал пациентлар, ҳомиладорликни истисно қилиш учун синчков текширилишлари лозим. Тамоксифенни қабул қилиш вақтида ёки даволаниш тўхтатилгандан кейин икки ой давомида ҳомиладорлик бошланса, ҳомилани шикастланиш хавфи мавжуд.
Лактация
Тамоксифенни 20 мг дозада кунига икки марта қўллаш лактацияни секинлаштиради. Лактация ҳатто даволаш тўхтатилгандан кейин ҳам тикланмайди. Шунинг учун тамоксифен билан даволаш вақтида эмизишни тўхтатиш керак ёки тамоксифенни лактация даврида қўлламаслик керак.
Болалар
Назорат қилинмайдиган тадқиқотларда Мак Кьюна-Олбрайт синдроми бўлган 2-10 ёшдаги 28 нафар қизлар тамоксифенни 20 мг дан кунига 1 марта 12 ойгача бўлган даврда қабул қилган бўлиб, бунда 6 ой даволангандан кейин бачадоннинг ўртача ҳажмини ошганлиги ва бир йиллик тадқиқотларни охирида эса, икки баробарга ошганлиги аниқланган. Бу маълумотларни тамоксифенни фармакодинамик хусусиятлари билан мос келишига қарамай, унинг сабаб- оқибат боғлиқлиги аниқланмаган.
Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири
Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлашда эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим, чунки тамоксифенни қабул қилиш вақтида кўришни бузилиши ва бош айланиши тўғрисида хабар қилинган.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Назарий жиҳатдан дозани ошириб юборилиши юқорида тарифланган антиэстроген ножўя реакцияларни кучайишини чақириши мумкин. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар оғир даражали дозани ошириб юборилиши (тавсия қилинадиган суткалик доза билан солиштирганда 100-200 марта) катта эстроген самараларни чақириши мумкин. Стандартдан бир неча марта ошадиган дозаларда Тамоксифен ЭКГ да QT интервалини узайишини чақириши мумкин. Махсус антидоти йўқ, даволаш симптоматик бўлиши керак.
Чиқарилиш шакли
10 мг, 20 мг ли таблеткалар
10 таблеткадан ПВХ/алюмин фольга блистерга жойланади.
3 блистердан қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутига жойланган.
Сақлаш шароити
Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25оС дан юқори бўлмаган ҳароратда
Яроқлилик муддати
3 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.