ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ТАЙВЕРБ^®

TYVERB^®

Препаратнинг савдо номи: Тайверб^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): лапатиниб.

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Таркиби:

1 плёнка қобиқ билан қопланган таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 405,0 мг лапатиниб дитозалат моногидрати (250,0 мг лапатинибга эквивалент)

ёрдамчи моддалар: 387,0 мг микрокристалл целлюлоза, 58,5 мг повидон К30, 40,5 мг натрий карбоксиметилкрахмал (А тури), 9,0 мг магний стеарати

таблетканинг плёнка қобиғини таркиби: 27,0 мг Опадрай^® сариқ YS-1-12524-A (17,23 мг гипромеллоза, 7,13 мг титан диоксиди, 2,16 мг макрогол-400, 0,27 мг полисорбат-80,
0,21 мг темир II оксиди бўёвчиси (Е172), 0,005 мг темир III оксиди бўёвчиси (Е172)).

Таърифи: овал шаклли, икки ёқлама қавариқ, сариқ рангли, плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар. Таблетканинг бир томони силлиқ, бошқа томонида ”GS XJG” ёзуви бор.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши бошқа препаратлар; протеинкиназа ингибиторлари; лапатиниб.

АТХ коди: L01XE07.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Лапатиниб – ноёб таъсир механизмига эага бўлган 4-анилиноквиназолинкиназанинг принципиал янги ингибитори, чунки у ErbB1 эпидермал ўсиш омили ва одамнинг ErbB2 эпидермал ўсиш омили (якуний қиймат Ki^app мувофиқ мавжуд 3нМ ва 13нМ ни ташкил қилади) рецепторлари билан боғланадиган, бу рецепторлар билан боғланган боғидан диссоциация тезлиги секин бўлган (ярим чиқарилиш даври ≥ 300 минутни ташкил қилади), тирозинкиназанинг хужайра ички доменларини кучли, қайтувчи ва селектив ингибитори ҳисобланади. Бундай диссоциация тезлиги 4-анилиноквиназолинкиназанинг бошқа ўрганилган ингибиторларига нисбатан секинроқ эканлиги аниқланган. Лапатиниб in vitro шароитларида ErbB таъсирида ва хайвонлардаги турли моделларда ўсма хужайраларни ўсишини ингибиция қилади.

Лапатинибни монотерапия кўринишидаги фаоллигига қўшимча, in vitro шароитларда текширилганда аддитив самараси аниқланган, унда лапатиниб ва 5-FU (капецитабиннинг фаол метаболити) мажмуаси ўсма хужайраларнинг ўрганилаётган тўрт йўналишларида қўлланилган. In vitro олинган бу натижаларнинг клиник аҳамияти номаълум.

Лапатиниб ва трастузумаб мажмуаси аддитив таъсир механизми, шунингдек анти-HER2 даволашга резистентликни кузатилиши мумкин параллел бўлмаган механизмларни таъминлаши мумкин. Ингибиция қилувчи самара трастузумаб билан ишлов берилган хужайраларда баҳоланган. Лапатиниб in vitro шароитларда трастузумаб  сақловчи мухитда узоқ муддат ўстириш учун танлаб олинган HER2 амплификацияли сут бези ракининг хужайраларига нисбатан аҳамиятли фаоллик намойиш қилган,  ва кўрсатилган хужайра тизимларида трастузумаб билан синергизм намоён қилган. Олинган натижалар HER2/neu (ErbB2) га таъсир қилувчи бу икки моддалар орасида кесишган чидамлилик йўқлигини кўрсатади.

Сут безининг гормонга-сезгир хужайра линиялари (эстроген рецепторлари [ER] ва/ёки прогестерон рецепторларига [PgR] нисбатан ижобий), улар бир вақтда HER2 ни экспрессия қилганлар, белгиланган гормонал даволашга нисбатан резистентликка мойил эга бўлганлар. Дастлаб ErbB1 ёки  ErbB2 бўлмаган сут бези ракининг гормонга-сезгир хужайраларида бу рецепторларнинг фаоллашиши юз беради, ва ўсма гормонал даволашга резистентлик орттиради. Сут безининг гормонга-сезгир ракини ўрганиш бўйича ўтказилган рандомизацияланган текширишларнинг натижалари, сут безининг гормонга-сезгир ракида гормонал даволашга тирозинкиназанинг ErbB1 ёки  ErbB2 ингибиторларини қўшиш, яшовчанликни зўраймасдан (ЎКЯҚ) яхшиланишига олиб келиши мумкин.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Ичга қабул қилингандан кейин лапатинибнинг сўрилиши тўлиқ эмас ва ўзгарувчан (“концентрация-вақт” фармакокинетик эгри чизиғи остидаги майдони (AUC) бўйича ўзгариш коэффиценти тахминан 50% дан 100% гача фоизни ташкил қилади). Лапатинибнинг зардоб концентрацияси ўртача 0,25 соатдан кейин (чегараси 0 дан 1,5 соатгача) аниқланади. Лапатиниб қон плазмасида максимал концентрациясига (С_max) қабул қилингандан сўнг тахминан 4 соатдан кейин эришилади. Лапатиниб ҳар куни
1250 мг дозада қабул қилинганда Сmax мувозанат ҳолатида (ишонч интервали 95%) ўртача 2,43 (1,57-3,77) мкг/мл, AUC эса – 36,2 (23,4-56,0) мкг х соат/мл ни ташкил қилади.

Препарат овқат билан бир вақтда қабул қилинганда лапатинибнинг тизимли экспозицияси ошади (Қўллаш усули ва дозалари ва Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимларига қаранг). Паст калорияли (5% ёғ ёки 500 калория) ёки юқори калорияли (50% ёғ ёки 1000 калория) овқат қабул қилганда AUC мувофиқ равишда 3 ва 4 марта (С_max – тахминан 2,5 ва 3 марта) ошади.

Тақсимланиши

Лапатиниб қон плазмаси альбумин ва альфа₁-нордон гликопротеин билан юқори боғланиш даражасига (99% дан кўп) эга. In vitro шароитларда ўтказилган текширишларда лапатиниб BCRP (сут бези раки резистентлигини оқсили, ABCG2 – АТФга-боғловчи кассетали G2 ташувчиси) ва р-гликопротеинни (АВСВ1 – АТФга-боғловчи кассетали В1 ташувчиси) ташувчилар учун субстрат эканлигини кўрсатди. Бундан ташқари, лапитиниб in vitro шароитларда клиник аҳамиятли концентрацияларда Pgp (IC₅₀ 2,3  мкг/мл), BCRP (IC₅₀ 0,012 мкг/мл) ва жигар томонидан OATR1B1 ни қамраб олинишини ташувчисини ингибиция қилиниши кўрсатилган. Бу самараларни бошқа дори воситаларининг фармакокинетикасига ёки онкологик препаратларнинг фармакологик фаоллигига клиник аҳамияти номаълум. Лапатиниб буйракларда ОАТ ва ОСТ ташувчиларга аҳамиятли ингибиция қилувчи таъсир кўрсатмайди (in vitro IC₅₀ ≥ 6,9 мкг/мл).

Метаболизми

Лапатиниб асосан CYP3A4 ва CYP3A5 изоферментлари иштирокида, CYP2C19 ва CYP2C8 изоферментларни катта бўлмаган хиссаси билан, турли оксидланган метаболитларини ҳосил бўлиши билан жадал метаболизмга учрайди, улар ахлат билан чиқариладиган дозанинг 14% дан ёки қон плазмасидаги лапатинибнинг концентрациясини 10% дан ошмайди.

in vitro шароитларда Лапатиниб клиник аҳамиятли концентрацияларда CYP3A (Ki 0,6 дан 2,3 мкг/мл гача) ва CYP2C8 фаоллигини бостиради. Лапатиниб одам жигари микросомаларида қуйидаги ферментлар: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, ва CYP2D6 ёки UGT аҳамиятли даражада ингибиция бўлишини чақирмаган (in vitro IC50 ≥ 6,9 мкг/мл).

Кетоконазолни 200 мг дозада суткада 2 марта 7 кун давомида, қабул қилган соғлом кўнгиллиларда (CYP3A4 изоферментнинг ингибитори) лапатинибнинг тизимли экспозицияси тахминан 3,6 марта, яримчиқарилиш даври – 1,7 марта ошган.

Карбамазепинни (CYP3A4 изоферментнинг индуктори) 100 мг дозада суткада 2 марта 3 кун давомида ва 200 мг дан суткада 2 марта 17 кун давомида, қабул қилган соғлом кўнгиллиларда лапатинибнинг тизимли экспозицияси тахминан 72% га пасайган.

Чиқарилиши

Лапатинибнинг ярим чиқарилиш даври (Т_1/2)  бир марталик дозаларда қабул қилинганда

дозага боғлиқ равишда ошади. Шунга қарамасдан, лапатиниб ҳар куни қўлланганда мувозанат ҳолатига эришиш  олти-етти кун давомида юз беради, бу 24 соатни ташкил қилувчи самарали ярим чиқарилиш давридан далолат беради. Лапатинибнинг чиқарилиши асосан CYP3A4/5 изоферменти орқали метаболизм йўли билан амалга оширилади. Лапатиниб ва унинг метаболитлари асосан ичак орқали чиқарилади, ичга қабул қилинган лапатинибнинг ўртача 27% (3 дан 67% гача чегарада) дозаси ўзгармаган холда чиқарилади. Қабул қилинган дозанинг 2% дан камроқ қисми сийдик билан ўзгармаган холда ва метаболитлари кўринишида чиқарилади.

Айрим пациентлар гуруҳи

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда ёки гемодиализда бўлган пациентларда лапатинибнинг фармакокинетикаси махсус ўрганилмаган. Лекин, препаратнинг чиқарилиш механизмини ҳисобга олиб (буйраклар орқали қабул қилинган дозанинг 2% дан камроқ қисми лапатиниб ва унинг метаболитлари кўринишида чиқарилади), буйрак фаолиятини бузилишини лапатинибнинг фармакокинетикасига таъсир қилиш эҳтимоли кам.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Лапатинибнинг фармакокинетикаси жигар фаолиятини ўртача (n=8) ва оғир (n=4) даражада бузилиши бўлган пациентларда, шунингдек назорат гуруҳидан бўлган 8 соғлом кўнгиллиларда ўрганилган. Жигар фаолиятини ўртача ва оғир даражада бузилиши бўлган пациентларда 100 мг бир марталик доза қабул қилингандан кейин лапатинибнинг тизимли экспозицияси (AUC) мувофиқ равишда тахминан 56% ва 85% ошган. Препаратининг тизимли экспозициясини ошиши туфайли, жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларга Тайверб^® препаратини эҳтиёткорлик билан буюриш керак. Анамнезида оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда лапатинибнинг дозасини пасайтириш тавсия этилади. Даволаш давомида пациентларда оғир гепатотоксиклик пайдо бўлганда, Тайверб^® препаратини бекор қилиш ва уни қўллашни қайта тикламаслик керак (Қўллаш усули ва дозалари  ва Махсус кўрсатмалар бўлимиларига қаранг).

Клиник тадқиқотлар

Тадқиқот маълумотлари, маълум шароитларда лапатиниб билан даволаш, трастузумаб ососидаги даволаш схемасига нисбатан камроқ самарали эканлигини кўрсанган.

Хавфсизлик бўйича клиникагача бўлган маълумотлар

Лапатиниб ҳомиладор каламушлар ва қуёнларда ўрганилган, уларга препарат перорал суткада 30, 60 ва 120 мг/кг дозаларда юборилган. Тератоген самаралар бўлмаган; шу билан бирга каламушларда урғочи организми учун токсик суткада 120 мг/кг дозаларда (1250 мг лапатиниб ва 2000 мг/м² капецитабин қабул қилганда одамда кутиладиган клиник экспозициясидан 6,4 марта юқори) катта бўлмаган аномалиялар (чап томонли киндик артерияси, бўйин қовурғаси ва муддатидан олдин суякланиш) пайдо бўлган. Қуёнларда лапатиниб суткада 60 ва 120 мг/кг дозаларда қўлланганида (1250 мг лапатиниб ва 2000 мг/м² капецитабин қабул қилганда одамда кутиладиган клиник экспозициясидан мувофиқ 6,5% ва 19% га юқори) урғочи организми учун токсиклик билан боғлиқ бўлган, суткада 120 мг/кг дозада эса абортларга олиб келган. Урғочи организми учун токсиклиги ҳомиланинг тана вазнини пасайиши ва скелетнинг бироз ўзгаришлари билан бирга кечган. Каламушларда препарат ва постнатал ривожланишни ўрганиш юзасидан ўтказилган тадқиқотларда суткада 60 мг/кг ёки юқори дозаларда (1250 мг лапатиниб ва 2000 мг/м² капецитабин қабул қилганда одамда кутиладиган клиник экспозициясидан 3,3 марта юқори), юборилганда туғилиш ва туғилгандан кейинги 21 кун орасидаги даврда авлоднинг яшаб қолишини пасайиши кузатилган. Бу тадқиқотда нохуш самаралар чақирмайдиган энг юқори доза суткада 20 мг/кг ни ташкил қилган.

Каламушларда суткада 120 мг/кг гача (урғочилар) ва суткада 180 мг/кг гача (эркаклар) юборилганда (1250 мг лапатиниб ва 2000 мг/м² капецитабин қабул қилганда одамда кутиладиган клиник экспозициясидан мувофиқ 6,4 ва 2,3 марта юқори), эркаклар ва урғочиларнинг жинсий безлари фаолиятига, қўшилишига ёки фертиллигига таъсири бўлмаган. Одамларда фертилликка таъсири номаълум.

Қатор синамаларда, шу жумладан хитой оғмахонида хромосомали аберрациялар синамаси, Эймс тести, одам лимфоцитларидаги хромосомали абберациялар тести ва каламуш суяк кўмигида in vivoшароитлардаги хромосомали абберацияга кўпядроли синамада, лапатиниб кластоген ёки мутаген хусусиятларга эга бўлмаган.

Лапатинибни перорал юборишда канцерогенликни ўрганиш бўйича ўтказилган  тадқиқотларида максимал синалган дозаларда қўлланганида терининг оғир шикастланишлари аниқланган, улар 1250 мг лапатиниб ва 2000 мг/м² капецитабин қабул қилганда одамдаги экспозициясидан AUC асосида сичқонлар ва эркак каламушларда 1,7 мартагача юқори ва урғочи каламушларда 12 мартагача юқори экспозицияга олиб келган. Препарат сичқонларда қўлланганида канцерогенлик белгилари бўлмаган. Каламушларда чарвидаги лимфатик тугунларнинг хавфсиз гемангиомасини пайдо бўлиш тезлиги айрим гуруҳларда, параллел назорат гуруҳлардагига нисбатан юқорироқ бўлган, лекин сезиларли ўзгаришлар чегараларида бўлган. Урғочи каламушларда 1250 мг лапатиниб ва 2000 мг/м² капецитабин қабул қилганда одамдаги экспозицияга нисбатан 6 ва 8 марта катта экспозицияларда, буйрак инфарктлари ва папилляр некроз ҳоллари сонини ошиши аниқланган. Бу натижаларнинг одам организми учун аҳамияти номаълум.

Қўлланилиши

Тайверб^® капецитабин билан мажмуада сут безининг локал тарқалган ёки HER2/neu (ErbB2) гиперэкспрессияли метастатик раки ва метастатик ҳолатларни трастузумаб билан бошланғич даволашда касалликни зўрайиб бориши билан кечувчи пациентларни даволаш учун кўрсатилган.

Тайверб^® трастузумаб билан мажмуада сут безининг HER2/neu (ErbB2) ўсма рецепторларини гиперэкспрессия бўлган гормон-манфий метастатик раки ва метастатик ҳолатларни химиотерапияни трастузумаб мажмуада билан бошланғич даволашда касалликни зўрайиб бориши билан кечувчи пациентларни даволаш учун кўрсатилган.

Тайверб^® паклитаксел билан мажмуада, трастузумаб билан даволаш тўғри келмайдиган, сут безининг HER2/neu (ErbB2) ўсма рецепторларининг гиперэкспрессияли метастатик раки бўлган пациентларда биринчи қатор даволаш сифатида кўрсатилган.

Тайверб^® ароматаза ингибитори билан мажмуада сут безининг гармон-мусбат махаллий тарқалган ёки эндокрин даволаш олаётган постменопауза давридаги аёлларда HER2/neu (ErbB2) ўсма рецепторларининг гиперэкспрессияли ракини даволаш учун кўрсатилган.

Қўллаш усули ва дозалари

Тайверб^® препарати билан даволаш курсини фақат ўсмаларга қарши препаратларни қўллаш тажрибасига эга бўлган мутахассис ўтказиши мумкин.

Даволашни бошлашдан олдин чап қоринчанинг зарб фракцияси (ЧҚЗФ) белгиланган норма чегараларида эканлигига ишонч ҳосил қилиш учун, ЧҚЗФ ни аниқлаш шарт (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг). Чап қоринча зарб фракциясининг даражасини,  уни йўл қўйиладиган норма даражадан пасайишидан сақланиш учун тайверб билан даволаш вақтида назорат қилиш керак. (Қабул қилишни тўхтатиш ва дозани пасайтириш – Юрак-қон томир тизими томонидан бузилишлар га қаранг).

Тайверб^ТМ препаратини овқатдан камида 1 соат олди ёки овқатдан 1 соат кейин қабул қилиш керак (Дориларнинг ўзаро таъсири ва Фармакокинетика – Сўрилиши бўлимларга қаранг). Тайверб^® препаратининг тавсия этилган суткалик дозасини бўлиш мумкин эмас (бир марта қабул қилиш керак). Препаратнинг ўтказиб юборилган дозаларини қўшимча қабул қилиш керак эмас, препаратни навбатдаги дозаси қабул қилиш графикига мувофиқ давом эттирилади (Дозани ошириб юборилиши бўлимига қаранг).

Мажмуавий даволашда параллел буюрилаётган препаратларнинг йўриқномаларидаги уларни дозалаш, қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар ва хавфсизлиги бўйича маълумотлар билан танишиш керак.

Тайверб^®ни капецитабин билан мажмуада қўллаш

Тайверб^®нинг тавсия этиладиган дозаси 1250 мг (5 таблетка) ни ташкил қилади, суткада бир марта ҳар куни капецитабин билан мажмуада қабул қилинади.

Капецитабиннинг тавсия этиладиган дозаси – суткада 2000 мг/м², 2 мартада ҳар 12 соатда 21 кунлик даволаш курсининг 1-14 кунлари ҳар куни қабул қилинади. Капецитабинни овқат билан ёки овқат қабул қилгандан сўнг 30 минут давомида қабул қилиш тавсия этилади.

Тайверб^®ни трастузумаб билан мажмуада қўллаш

Тайверб^®нинг тавсия этилган дозаси 1000 мг (4 таблетка) ни ташкил қилади, суткада бир марта ҳар куни трастузумаб билан мажмуада қабул қилинади.

Трастузумабнинг тавсия этиладиган дозаси – 4 мг/кг, вена ичига юклама доза сифатида, сўнгра 2 мг/кг вена ичига ҳафтада бир марта юборилади.

Тайверб^®ни паклитаксел билан мажмуада қўллаш

Тайверб^®нинг тавсия этиладиган дозаси 1500 мг (6 таблетка) ни ташкил қилади, суткада бир марта ҳар куни паклитаксел билан мажмуада қабул қилинади..

Тайверб^® билан бир вақтда буюрилганда паклитакселнинг тавсия этиладиган дозаси ҳар 28 кунлик даволаш циклининг 1, 8 ва 15 куни 80 мг/м² ни ташкил қилади. Паклитаксел ҳар 21 куни 175 мг/м² дозада муқобил буюрилиши мумкин.

Тайверб^®ни ароматаза билан мажмуада қўллаш

Тайверб^®нинг тавсия этиладиган дозаси 1500 мг (6 таблетка) ни ташкил қилади, суткада бир марта ҳар куни ароматаза ингибитори билан мажмуада қабул қилинади.

Тайверб^® билан мажмуада қабул қилинганда летрозолнинг (ароматаза ингибитори) тавсия этиладиган дозаси 2,5 мг ни ташкил қилади суткада бир марта ҳар куни қабул қилинади. Агар Тайверб^® бошқа ароматаза ингибитори билан мажмуада буюрилган бўлса, бу гуруҳдаги мувофиқ препаратининг дозалаш режимини ўзгартириш керак.

Қабул қилишни тўхтатиш ва дозани пасайтириш (барча кўрсатмалар)

Юрак-қон томир тизими томонидан бузилишлар (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).

АҚШ даги Ракни ўрганиш миллий институти (NCI) ножўя самараларнинг умумий

мезонлари терминологиясига мувофиқ чап қоринчанинг зарб фракциясини (ЧҚЗФ) 3 ёки юқори даражагача пасайиши симптомлари пайдо бўлганида ёки ЧҚЗФ даражаси йўл қўйилган чегарадан пасайганида, Тайверб^® препарати билан даволаш тўхтатилиши керак. Тайверб^® препарати билан даволаш камида 2 ҳафтадан кейин ва кам дозада (трастузумаб билан мажмуада буюрилганда дозаси суткада 1000 мг дан суткада 750 мг гача, капецитабин билан мажмуада буюрилганда суткада 1250 мг дан суткада 1000 мг гача ёки ароматаза ингибитори ёки паклитаксел билан буюрилганда суткада 1500 мг дан суткада 1250 мг гача пасайтириш), ва фақат чап қоринчани зарб фракциясининг даражаси  норманинг йўл қўйилган чегараларида бўлганда ва характерли симптомлари бўлмаганида қайта тикланиши мумкин. Мавжуд бўлган маълумотларга кўра ЧҚЗФ пасайишини кўпчилик ҳоллари Тайверб^® препарати билан даволашни биринчи 12 ҳафтаси давомида кузатилади. Лекин препаратни узоқ муддат қўллаш бўйича маълумотлар чекланган.

Ўпкаларни интерстициал касаллиги/пневмонитлар (Махсус кўрсатмалар ва Ножўя таъсирлар бўлимларига қаранг)

АҚШ даги Ракни ўрганиш миллий институти (NCI) ножўя самараларнинг умумий мезонлар терминологиясига мувофиқ 3 даражали ёки юқори ундан бўлган ўпкаларнинг интерстициал касаллиги ва/ёки пневмонитни ривожланишидан далолат берувчи ўпка симптомлари пайдо бўлганида, Тайверб^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Диарея (Махсус кўрсатмалар ва Ножўя таъсирлар бўлимларига қаранг)

3 даражали ёки йўлдош симптомлари (АҚШ даги Ракни ўрганиш миллий институти (NCI) ножўя самараларнинг умумий мезонлари терминологиясига мувофиқ қоринда ўртача ёки оғир даражадаги спастик оғриқлар, мехнат 2 даражадаги ёки ундан юқори бўлган кўнгил айниши ёки қусиш қобилиятини пасайиши, иситма, сепсис, нейтропения, очиқ қон кетиши, дегидратация) бўлган 1 ёки 2 даражали диареяси бўлган пациентларда Тайверб^® препаратини қабул қилиш тўхтатилиши керак. Пациентнинг ҳолати 1 ёки пастроқ даражадаги диареягача яхшиланганида Тайверб^® препарати билан даволаш камроқ дозаларда қайта тикланиши мумкин (трастузумаб билан мажмуада буюрилганда дозани суткада 1000 мг дан суткада 750 мг гача, капецитабин билан мажмуада буюрилганда суткада 1250 мг дан суткада 1000 мг гача ёки ароматаза ингибитори ёки паклитаксел билан буюрилганда суткада 1500 мг дан суткада 1250 мг гача пасайтириш) мумкин. АҚШ даги Ракни ўрганиш миллий институти (NCI) ножўя самараларнинг мезонларини умумий терминологиясига мувофиқ 4 даражали диарея ривожланганида Тайверб^ТМ препарати билан даволаш  кейинчалик ва бошламасдан бутунлай бекор қилиниши керак.

Препаратнинг токсиклигини бошқа кўринишлари

Тайверб^® препарати билан даволашни тўхтатиш ёки танаффус қилиш хақида қарор, АҚШ даги Ракни миллий институти (NCI) ножўя самараларнинг умумий мезонлари терминологиясига мувофиқ ривожланаётган токсик самараларнинг яққоллиги 2 даражадан юқори ёки тенг бўлганда қабул қилинади. Агар токсик самараларнинг яққоллиги 1 даража ва ундан камайса, даволаш трастузумаб билан мажмуада буюрилганда суткада 1000 мг, капецитабин билан мажмуада буюрилганда суткада 1250 мг ёки паклитаксел ёки ароматаза ингибитори билан мажмуада буюрилганда суткада 1500 мг стандарт дозада қайта бошланиши мумкин. Токсик самаралар қайта пайдо бўлганида Тайверб^® препарати билан даволаш кичикроқ дозаларда қайта бошланиши керак (трастузумаб билан мажмуада буюрилганда дозани суткада 1000 мг дан 750 мг гача, капецитабин билан мажмуада буюрилганда суткада 1250 мг дан 1000 мг гача ёки ароматаза ингибитори ёки паклитаксел билан буюрилганда суткада 1500 мг дан 1250 мг гача пасайтириш).

Алохида пациентлар гуруҳи

Буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда Тайверб^® препаратини қўллаш тажрибаси йўқ, лекин буйрак етишмовчилигида Тайверб^® препаратининг дозасини пасайтириш учун асос йўқ, чунки қабул қилинган дозанинг 2% дан кам қисми (лапатиниб ва унинг метаболитлари) буйраклар орқали чиқарилади (Фармакокинетикаси – Алоҳида пациентлар гуруҳи бўлимига қаранг).

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Лапатиниб жигарда метаболизмга учрайди. Жигар фаолиятини ўртача ва оғир даражадаги бузилишлари тизимли экспозицияни мувофиқ 56% ва 85% га ошиши билан ассоциацияланади. Препаратнинг экспозицияси юқори бўлганлиги туфайли жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларга Тайверб^®ни эҳтиёткорлик билан буюриш керак. (Махсус кўрсатмалар – Фармакокинетикаси – Алоҳида пациентлар гуруҳи бўлимига қаранг).

Жигар фаолиятини оғир даражадаги бузилишлари бўлган пациентларда (Чайлд-Пью шкаласи бўйича С синфи) Тайверб^®нинг дозасини пасайтириш керак. Дозани суткада 1250 мг дан 750 мг гача ёки пасайтириш суткада 1500 мг дан 1000 мг гача пасайтириши бундай пациентларда AUC кўрсатгичларини оптимал қийматларгача нормаллашишига олиб келади. Лекин оғир даражадаги жигар етишмовчилигини бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш учун клиник маълумотлар йўқ.. (Махсус кўрсатмалар – Фармакокинетикаси – Алоҳида пациентлар гуруҳи бўлимига қаранг).

Болалар

Педиатрик пациентлар гуруҳи Тайверб^® препаратини қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги бахоланмаган.

Кекса ёшли пациентлар

65 ва ундан катта ёшли пациентларда Тайверб^® препаратини қўллаш бўйича маълумотлар етарли эмас (1-жадвалга қаранг).

1-жадвал. Кекса ёшли пациентлардаги экспозицияси

Умуман бу режимларнинг хавфсизлиги ёки самарадорлигини ёшга боғлиқлиги аниқланмаган. Клиник тажрибага оид бошқа маълумотларда кекса ва ёш пациентларнинг жавоб реакциясида фарқлар аниқланмаган. Кекса ёшли пациентларнинг фармакосезувчанлиги катталигини истисно қилиш мумкин эмас.

Ножўя таъсирлари

Клиник тадқиқотларнинг маълумотлари

Тайверб^® препаратининг хавфсизлиги клиник тадқиқотлар вақтида ракнинг ҳар хил турларини даволаш учун хам монотерапияда, хам химиотерапия учун бошқа препаратлар билан мажмуада 20000 дан ортиқ пациентларда бахоланган, шу жумладан Тайверб^®ни капецитабин билан мажмуада олган 198 пациентларда, Тайверб^®ни трастузумат билан мажмуада олган 139 пациентларда Тайверб^®ни паклитаксел билан мажмуада олган 222 пациентларда, Тайверб^®ни 175 мг/м² дозада ҳар 3 ҳафтада паклитаксел билан мажмуада 293 олган 293 пациентларда, ва Тайверб^®ни летрозол билан мажмуада мажмуада олган 654 пациентларни бахоланган (Клиник синовлар бўлимига қаранг).

Нохуш кўринишларни ривожланиши тез-тезлиги қуйидагича таснифланган:

жуда тез-тез (≥ 1/10);

тез-тез (≥ 1/100 дан < 1/10 гача);

баъзида (≥ 1/1000 дан < 1/100 гача);

кам ҳолларда (≥ 1/10000 дан < 1/1000 гача);

жуда кам ҳолларда (< 1/10000)

Тайверб^® билан монотерапиядаги ножўя реакциялар

Тайверб^®ни капецитабин билан мажмуада даволашдаги ножўя реакциялар

Тайверб^® билан монотерапияда юқорида таърифланган ножўя реакцияларга қўшимча, Тайверб препарати ва капецитабинни бирга қўллаш фонида, капецитабин билан монотерапияга  нисбатан 5% га кўп ҳолларда қуйдаги ножўя реакциялар кузатилган. Маълумотлар ушбу мажмуани 198 пациентларда қўллаш тажрибасига асосланган.

Тайверб^® препарати капецитабин билан бир вақтда қўлланганда қўшимча қуйидаги ножўя реакциялар кузатилган, лекин капецитабин билан монотерапияга нисбатан бир хил тезликда кузатилган.

Тайверб^®ни трастузумаб билан мажмуада даволашдаги ножўя реакциялар

Тайверб^® трастузумаб билан мажмуада қўлланганда, лапатиниб билан боғлиқ бўлган қўшимча нохуш кўринишлар аниқланмаган. Кардиотоксикликни пайдо бўлиш тезлигини ошиши кузатилган, лекин бу кўринишлар характери ва оғирлиги бўйича илгари Тайверб^®ни клиник текширишлари дастурида кузатилган кўринишларга ўхшаш бўлган (Махсус кўрсатмалар – Кардиотоксиклик бўлимига қаранг). Маълумотлар клиник тадқиқотлар вақтида ушбу мажмуада 149 пациентда қўллаш тажрибасига асосланган.

Тайверб^®ни паклитаксел билан мажмуада билан даволашдаги ножўя реакциялар

Тайверб^® билан монотерапия фонида кузатилган нохуш кўринишларга қўшимча, Тайверб^® паклитаксел(80 мг/м² ҳар ҳафтада) билан бир вақтда қўллаш фонида кузатилган ножўя кўринишлар, паклитаксел  билан монотерапияга нисбатан 5% дан юқори тезликда кузатилган. Маълумотлар ушбу мажмуада 222 пациентларда қўллаш тажрибасига асосланган.

* Тайверб^® паклитаксел (175 мг/м² ҳар 3 ҳафтада билан) бир вақтда қўлланганда 293 пациентларда қўшимча ножўя реакциялар, паклитаксел билан монотерапия билан солиштирганда 5% дан юқори тез-тезликда кузатилган. Маълумотлар ушбу мажмуада 654 пациентларда қўллаш тажрибасига асосланган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Тайверб^® препаратини, препаратнинг ҳар қандай компонентига юқори сезувчанлиги бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг).

Дориларнинг ўзаро таъсири

Тайверб^® асосан цитохром CYP3A тизими орқали метаболизмга учрайди (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг). Шундай қилиб, бу ферментларнинг ингибиторлари ёки индукторлари лапатинибнинг фармакокинетикасига таъсир қилиши мумкин. Тайверб^® препарати ва CYP3A нинг маълум ингибиторларини (масалан, кетоконазол, итраконазол ёки грейпфрут шарбатини  бир вақтда қўллашдан сақлаш керак.

Тайверб^® препарати ва CYP3A нинг ингибиторлари бир вақтда қўлланганда эҳтиёткорликка риоя қилиш ва пациентнинг клиник ҳолатини ва мумкин бўлган нохуш реакцияларини синчиклаб кузатиш керак (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг). Пациент томонидан CYP3A4 изоферментининг кучли ингибиторини бир вақтда қўллаш зарурати, бўлганида фармакокинетик текширишлар асосида, Тайверб^®нинг дозасини лапатинибнинг AUC, лапатиниб ингибиторларсиз қўлланганда тўғри келадиган катталиккача мувофиқлаштириш учун ҳисобланган дозани суткада 500 мг гача пасайтириш керак. Лекин хозирги вақтда CYP3A4 изоферментининг кучли ингибиторини олаётган пациентларга препаратнинг дозасига бундай тузатиш киритишда лапатинибни қўллаш бўйича клиник маълумотлар йўқ. Кучли ингибитор бекор қилинганидан сўнг, у организмдан чиқарилгинидан кейин, тахминан 1 ҳафта ўтгач Тайверб^®нинг дозасини тавсия этиилган дозагача яна ошириш мумкин.

Лапатиниб ва CYP3A4 изоферментининг маълум индукторлари (масалан, рифампицин, карбамазепин ёки фенитоин) бир вақтда қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш ва пациентнинг клиник ҳолатини ва мумкин бўлган нохуш реакцияларини синчиклаб кузатиш керак (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг). Пациент томонидан CYP3A4 изоферментининг кучли индукторини бир вақтда қўллаш зарурати бўлганида, фармакокинетик текширишлар асосида, Тайверб^®нинг дозасини ўзлаштирилишга қараб, уни суткада 1250 мг дан 4500 мг гача ёки суткада 1500 мг дан 5500 мг гача аста-секин ошириб танлаш керак. Тайверб^®нинг бу дозаси лапатинибнинг AUC, лапатиниб CYP3A4 изоферментининг индукторларисиз қўллаганда тўғри келадиган катталиккача мувофиқлаштириш учун ҳисобланади. Изоферментнинг кучли индуктори бекор қилингандан кейин, тахминан 2 ҳафта ўтгач Тайверб^®нинг дозасини тавсия этилган дозагача яна камайтириш керак.

Илгари протон помпаси ингибитори (масалан, эзомепразол билан) билан ўтказилган даволаш лапатинибнинг фаоллигини ўртача 27% га (6% дан 49% гача чегараларда) пасайтирган. Ушбу самара ёш тахминан 40 дан 60 гача ошиши билан камаяди. Шунинг учун протон помпаси ингибиторларини қабул қилган пациентларга Тайверб^®ни эҳтиёткорлик билан буюриш керак.

In vitro шароитларда Лапатиниб клиник аҳамиятли концентрацияларда CYP3A4 изоферментини ингибиция қилади. Тайверб^®ни перорал буюриладиган мидазолам билан бир вақтда қўллаш мидазоламнинг AUC ни тахминан 45% га ошишига олиб келади. Мидазолам вена ичига юборилганда AUC ни клиник аҳамиятли ошиши аниқланмаган. Тайверб^® CYP3A4 изоферментининг субстратлари ҳисобланган терапевтик доираси тор бўлган перорал буюриладиган препаратлар билан бир вақтда қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг).

In vitro шароитларда лапатиниб клиник аҳамиятли концентрацияларда CYP2С8 изоферментини ингибиция қилади. Тайверб^® CYP2С8 изоферментининг субстратлари ҳисобланган терапевтик доираси тор препаратлар билан буюрилганида эҳтиёткорлик билан қўллаш керак (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг).

Тайверб^®ни вена ичига юбориш учун мўлжалланган паклитаксел билан бир вақтда қўллаш , лапатиниб томонидан CYP2С8 ва/ёки Р-гликопротеинни (Pgp) ингибиция бўлиши туфайли паклитакселнинг таъсирини 23% га оширади. Клиник текширишларда лапатиниб ва паклитаксел мажмуада ишлатилганида диарея ва нейтропениянинг учраш тезлиги ва яққоллигини ошиши кузатилади. Тайверб^®ни паклитаксел билан бир вақтда эҳтиёткорлик билан қўллаш тавсия этилади.

Тайверб^®ни вена ичига юбориш учун мўлжалланган доцетаксел билан бир вақтда қўллаш биронта фаол моддаларнинг AUC ва С_max га аҳамиятли таъсир кўрсатмаган. Лекин доцетаксел томонидан чақирилган нейтропениянинг ривожланиши тезлигини ошиши аниқланган.

Тайверб^®ни иринотекан (FOLFIRI даволаш схемаси чегараларида юборилганда), билан бир вақтда қўллаш иринотеканнинг фаол метаболити SN-38 нинг AUC ни тахминан 40% га ошишига олиб келган. Бу ўзаро таъсирнинг аниқ механизми номаълум. Тайверб^®ни иринотекан билан бир вақтда эҳтиёткорлик билан қўллаш тавсия этилади.

Лапатиниб PGP ва BCRP (сут бези ракини резистентлик оқсили) ташувчи оқсиллар учун субстрат ҳисобланади. Бу оқсилларнинг ингибиторлари ва индукторлари лапатинибнинг фаоллигини ва/ёки тақсимланишини ўзгартириши мумкин (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг). Лапатиниб in vitro шароитларида клиник аҳамиятли концентрацияларда PGP ташувчи оқсилни ингибиция қилади. Тайверб^®ни перорал дигоксин билан бир вақтда қўллаш дигоксиннинг AUC ни тахминан 98% га ошишига олиб келади. Тайверб^®ни Pgp субстратлари ҳисобланган терапевтик доираси тор бўлган препаратлар билан бир вақтда буюрилганда Тайверб^®ни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Лапатиниб in vitro шароитларда BCRP ва ОАТР1В1 ташувчи оқсилларни ингибиция қилади. Бу самараларнинг клиник аҳамияти ўрганилмаган, лекин лапатиниб BCRP (масалан, топотекан) ва ОАТР1В1 (масалан, розувастатин) субстратларининг фармакокинетикасига таъсир қилиши мумкин (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг).

Тайверб^®ни капецитабин, летрозол ёки трастузумаб билан мажмуада буюриш, кўрсатилган препаратларнинг (ёки капецитабиннинг метаболитлари) ёки лапатинибнинг фармакокинетика кўрсаткичларига аҳамиятли таъсир қилмайди.

Лапатинибнинг биокираолиши овқат қабул қилишга боғлиқ (Қўллаш усули ва дозалари ва Фармакокинетикаси бўлимларига қаранг).

Номутаносиблик

Номутаносиблик аниқланмаган.

Махсус кўрсатмалар

Кардиотоксиклик

Тайверб^® препарати қўлланганда чақ қоринча зарб фракциясини (ЧҚЗФ) пасайиши хақида хабар берилган (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг). Тайверб^® препарати чап қоринчанинг фаолиятини ёмонлашишига олиб келиши мумкин бўлган клиник ҳолатлари бўлган пациентларга буюрилганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Даволашни бошлашдан олдин ЧҚЗФ белгиланган норма чегараларида эканлигига ишонч ҳосил қилиш учун,  барча пациентларда ЧҚЗФ ни аниқлаш шарт. Тайверб^® препарати билан даволаш вақтида ЧҚЗФ йўл қўйилган қийматлардан пасайишидан сақланиш учун, унинг назорати давом эттирилиши керак (Қўллаш усули ва дозалари – Қабул қилишни тўхтатиш ва дозани пасайтириш – Юрак-қон томир тизими томонидан бузилишлар ва Клиник текширишлар бўлмиларига қаранг).

Тайверб^® препаратини клиник текширишлар дастури бўйича ўтказиш вақтида кардиал белгилар, шу жумладан тахминан 1% пациентларда чап қоринча зарб фракциясини пасайишини, ривожланиши хақида хабар берилган. Тайверб^® қабул қилаётган 0,3% пациентларда, чап қоринча зарб фракциясини пасайиши симптомлари ривожланган. Бироқ метастатик ҳолатларни даволаш учун Тайверб^® препарати трастузумаб билан бирга қўлланганда, кардиал белгилар, шу жумладан ЧҚЗФ пасайишини ривожланиш тезлиги Тайверб^® препарати монотерапия сифатида (2%) қўллангандагига нисбатан юқори (7%) бўлган. Бу текширишда кузатилган кардиал кўринишларнинг оғирлиги ва табиати Тайверб^® учун илгари қайд қилинганлар билан бир хил бўлган.

Тарқалган ўсма жараёни бўлган пациентларда Тайверб препаратининг дозасини ошириш билан ўтказилган очиқ текширишлар давомида, QTc интервалини дозага боғлиқ ҳолда аҳамиятсиз узайиши кузатилган. Тайверб^® QTc интервалини узайиши бўлган ёки пайдо бўлиши мумкин бўлган пациентларга, шу жумладан гипокалиемия ёки гипомагниемияси, QT интервалини туғма узайиши синдроми бўлган пациентларга; антиаритмик препаратларни ёки QT интервалини узайишига олиб келувчи таъсир механизмига эга бўлган бошқа дори воситаларини қабул қилаётган пациентларга буюрилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Тайверб^® препарати билан даволашни бошлашдан олдин гипокалиемия, гипокальциемия ёки гипомагниемияни бартараф қилиш керак.

Ўпкаларни интерстициал касаллиги ва пневмонит

Тайверб^® препаратини қабул қилиш билан боғлиқ бўлган ўпкаларнинг интерстициал касаллиги ва пневмонитни ривожланиш ҳоллари хақида хабар берилган (Ножўя реакциялар бўлимига қаранг). Пациентларда ўпкаларнинг интерстициал касаллиги ва/ёки пневмонитни ривожланганидан далолат берувчи ўпка симптомлари пайдо бўлишини истисно қилиш учун, улар кузатув остида бўлишлари керак (Қўллаш усули ва дозалари бўлимига қаранг).

Гепатотоксиклик

Клиник тадқиқотларда (1% кам пациентларда) ва постмаркетинг қўллаш вақтида гепатотоксикликнинг кўринишлари (аланинаминотрансфераза (АЛТ) ёки аспартатаминотрансфераза (АСТ) нинг фаоллиги норманинг юқори чегарасидан 3 марта ошиши; умумий билирубиннинг миқдорини норманинг юқори чегарасидан 1,5 марта ошиши) кузатилган. Гепатотоксиклик оғир бўлиши мумкин. Гарчи Тайверб^® препаратини қабул қилиш билан сабабли боғлиқлиги алоқаси аниқланмаган бўлсада, ўлим билан якунланган ҳолатлар қайд қилинган. Гепатотоксиклик даволаш бошлангандан кейин бир неча кундан то бир неча ойларгача бўлган даврда ривожланиши мумкин. Даволашни бошлашдан олдин, сўнгра даволаш курси давомида ҳар 4-6 ҳафтада ва клиник кўрсатмалар бўйича жигар фаолиятининг лаборатор кўрсаткичларини (трансаминазалар, билирубин ва ишқорий фосфатаза) назорат қилиш керак. Оғир даражадаги жигар етишмовчилиги ривожланганда Тайверб^® препарати билан даволашни бошламасдан тўхтатиш керак. (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг).

Гепатотоксикликни ривожланиш хавфи HLA DQBI*02:01 DRBI/07:01 аллеллар ташувчилари билан ассоциацияланади. Катта масштабли клиник тадқиқотларда Тайверб^® препарати монотерапия сифатида буюрилганда (1194 пациент) жигарни оғир шикастланишини (АЛТ норманинг юқори чегарасидан 5 марта ошиши, АҚШ даги Ракни миллий ўрганиш институти (NCI) ножўя самаралар мезонларининг умумий терминларига мувофиқ 3 даража) умумий  ривожланиш тезлиги 2% ни ташкил қилган (1:50). HLA DQBI*02:01 DRBI/07:01 омилларни ташувчи-пациентларда жигарни шикастланиш тезлиги 8% ни (1:12), бу аллел бўлмаган пациентларда – 0,5% ни (1:200) ташкил қилган. HLA аллелларни ташувчилик хавф гуруҳи (15 дан то 25% гача) европоид, осиё, африка ва лотин америкаси популяцияларига хос, лекин япон популяциясида паст (1%) бўлган.

Тайверб^® препарат анамнезида жигар фаолиятини оғир даражадаги бузилишлари бўлган пациентларга буюрилганда, препаратни паст дозада қўллаш тавсия этилади. Даволаниш вақтида ривожланган яққол гепатотоксиклик пациентларда Тайверб^®ни бекор қилиш ва уни қўллашни қайта бошламаслик керак (Қўллаш усули ва дозалари – Алохида пациентлар гуруҳи бўлимларига қаранг).

Диарея

Тайверб^® препарати билан даволашда диарея, шу жумладан оғир даражадаги диарея ҳоллари хақида хабар берилган (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг).

Диарея оғир даражада бўлиши мумкин, ўлим билан якунланган ҳоллар таърифланган. Одатда, диарея Тайверб^® препарати билан даволашни эрта босқичларида ривожланган, бунда пациентларнинг деярли ярмида диарея даволашнинг биринчи 6 кун давомида пайдо бўлган. Диарея одатда 4-5 кун давом этади. Тайверб^® таъсирида ривожланган  диарея, одатда енгил даражада номоён бўлади; 3-нчи ва 4-нчи даражали диарея, (АҚШ даги Ракни ўрганиш миллий институти (NCI) ножўя самаралар мезонларининг умумий терминларига мувофиқ), мувофиқ 10% дан кам ва 1% дан кам пациентларда кузатилади. Эрта аниқлаш ва ўз вақтида даволаш диареяни оптимал назорат қилиш учун катта аҳамиятга эга. Пациентларни ичак томонидан бузилишларнинг ҳар қандай симптомлари ривожланганда улар зудлик билан шифокорга хабар беришлари кераклиги хақида огохлантириш керак. Оғир даражадаги диареяда сув-туз алмашинувини адекват тутиб туриш учун электролитлар ва суюқлик буюриш (перорал ёки вена ичига), фторхинолонлар каби антибиотикларни қўллаш (айниқса, агар диарея 24 соатдан ортиқ давом этса; агар иситма ёки 3-нчи ёки 4-нчи даражадаги нейтропения кузатилса), ва Тайверб^® препаратини қабул қилишни тўхтатиш ёки бекор қилиш талаб қилиниши мумкин. (Қўллаш усули ва дозалари – Қабул қилишни тўхтатиш ва дозани пасайтириш – Диарея бўлимларига қаранг).

CYP3A4 ингибиторлари ёки индукторларини бир вақтда қўллаш

Лапатиниб CYP3A4 ингибиторлари ёки индукторлари билан бирга, лапатинибнинг тизимли таъсирини мувофиқ ошиши ёки пасайиши хавфи туфайли, эҳтиёткорлик билан буюриш керак (Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимига қаранг).

Ҳомиладорлик ва лактация

Фертиллик

Мувофиқ маълумотлар йўқ.

Ҳомиладорлик

Ҳомиладор аёллар иштирокида Тайверб^® препаратини мувофиқ ва яхши назоратли текширишлари ўтказилмаган. Тайверб^®ни одамнинг ҳомиладорлигига таъсири номаълум. Тайверб^®ни ҳомиладорлик даврида, она учун даволашдан кутилаётган фойда, ҳомила учун потенциал хавфдан устун бўлган ҳолатдагина қўллаш керак. Репродуктив ёшдаги аёллар, Тайверб^® препарати билан даволаниш вақтида ҳомиладорлик юз беришидан сақланиш учун, ишончли контрацептив воситалардан фойдаланишлари керак.

Тайверб^®, ҳомиладор каламушлар ва қуёнлар иштрокида ўтказилган текширишларда тератоген хусусиятларга эга бўлмаган, лекин, айни вақтда, она учун токсик дозаларда қўлланганда ривожланишдаги айрим бузилишларни пайдо бўлишига сабабчи бўлган (Хавфсизлик бўйича клиникагача бўлган маълумотлар бўлимига қаранг).

Лактация

Лапатинибни кўкрак сути билан ажралиб чиқарилиши номаълум. Кўпчилик препаратлар кўкрак сути билан ажралиб чиқарилиши туфайли ва лапатинибни қўллаш оқибатида эмизикли болада характерли нохуш реакциялар пайдо бўлиши мумкинлиги туфайли, Тайверб^® препарати билан даволаниш вақтида эмизишни тўхтатиш тавсия этилади.

Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Препаратни транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири ўрганилмаган. Тайверб^®нинг фармакологиясидан келиб чиқиб, бундай фаолият турларига препаратнинг нохуш таъсирига гумон қилиш мумкин эмас. Лекин пациентнинг умумий ҳолатини, Тайверб^®нинг ножўя таъсирлари профилини ҳисобга олиб, транспорт воситаларини бошқариш ва диққатни жамлаш ҳолида психомотор реакциялар тезлигини талаб қилувчи бошқа потенциал хавфли фаолият турлари билан шуғулланишда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Препаратни яроқлилик муддати тугаганидан сўнг қўллаш мумкин эмас ва болалар ололмайдиган жойда сақлаш керак.

Дозани ошириб юборилиши

Тирозинни фосфорланишини билан ErbB1 (EGFR) ва/ёки ErbB2 ингибиция бўлиши учун специфиқ антидот мавжуд эмас. Клиник текширишларда Тайверб^® препаратининг максимал суткалик дозаси 1800 мг ташкил қилган суткада 1 марта қабул қилинган.

Клиник текширишларда, Тайверб^® препаратини тез-тез кабул қилиш қон зардобида лапатинибнинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкинлиги кўрсатилган, шунинг учун қабуллар орасидаги интервалларни камайтириб, ўтказиб юборилган дозаларни қабул қилиш мумкин эмас. Препаратни қабул қилишни навбатдаги режалаштирилган суткалик дозадан бошлаб қайта тиклаш керак (Қўллаш усули ва дозалари бўлимига қаранг).

Симптомлари ва белгилари

Тайверб^® препаратини қабул қилган пациентларда дозани ошириб юборилишини симптомсиз кечиши ва симптоматик белгилари аниқланган. Кузатилган симптомлар Тайверб^®нинг ножўя таъсирлари билан боғлиқ бўлган оқибатлар (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг), ва айрим ҳолларда терини яраланиши, синусли тахикардия (шунга қарамасдан, нормал ЭКГ билан) ва/ёки шиллиқ қаватини шикастланишидан иборат бўлган.

Даволаш

Тайверб^® буйраклар орқали аҳамиятсиз даражада чиқарилади ва юқори даражада плазма оқсиллари билан боғланади. Шунинг учун Тайверб^®ни чиқарилишини кучайтириш учун гемодиализ самарасиз бўлишини кутиш мумкин.

Кейинги даволаш клиник кўрсатмалар бўйича ёки агар бўлса, миллий токсикологик марказнинг тавсиялари бўйича ўтказилиши керак.

Чиқарилиш шакли

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар 250 мг дан.

70 таблеткадан химоя мембранаси билан таъминланган ва болалар очишидан химояланган буралувчи қопқоқ билан беркитилган юқори зичликдаги полиэтилен флаконда.

1 флакондан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

Сақлаш шароити

30^оС дан паст ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

24 ой.

Яроқлилик муддатининг тугаш санаси ўрамда кўрсатилган.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.