ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
СЕЛЛСЕПТ®
CELLECEPT
Препаратнинг савдо номи: Селлсепт®
Таъсир этувчи модда (ХПН): микофенолат мофетил
Дори шакли: капсулалар
Таркиби:
бир капсула қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: микофенолат мофетил – 250 мг;
ёрдамчи моддалар: олдиндан желатинланган маккажўхори крахмали – 29,76 мг, кроскармеллоза натрий – 11,90 мг, повидон (К-90) – 5,95 мг, магний стеарати – 4,50 мг;
қобиғи: корпуси – желатин, титан диоксиди (Е171), темир III оксиди бўёвчиси (Е172), темир II оксиди бўёвчиси (Е172); қопқоқчаси – желатин, титан диоксиди (Е171), индигокармин бўёвчиси (Е132);
сиёх таркиби: шеллак, темир II, III оксиди бўёвчиси (Е172), калий гидроксиди.
Таърифи: тиниқ бўлмаган жигарранг корпус ва тиниқ бўлмаган мовий рангли қопқоқчадан ташкил топган №1 қаттиқ желатин капсулалар; корпусида қора рангли “Roche” ёзуви, қопқоқчасида – қора рангли “CellCept 250” ёзуви бор; капсулаларнинг ичидаги модда – оқдан то деярли оқ ранглигача бўлган, қисман қуйқа майда гранулаланган кукун.
Фармакотерапевтик гурухи: Иммунодепрессив восита.
АТХ коди: L04АА06
Фармакологик хусусиятлари
Иммунодепрессант, инозинмонофосфатдегидрогеназа ингибитори
Микофенолат мофетил (ММФ) микофенол кислотасининг (МФК) 2-морфолиноэтил эфиридир. МФК – de novo гуанозинли нуклеотидлар синтезини сусайтирувчи инозинмонофосфатдегидрогеназанинг (ИМФДГ) кучли селектив рақобатли бўлмаган ва қайтувчи ингибиторидир, МФК нинг ИМФДГ ни ферментатив фаоллигини сусайтириш йўлининг механизми, эхтимол, МФК тузилиши бўйича никотинамиддинуклеотидфосфат кофактори сифатида ва сув молекуласини катализловчи сифатида хам имитация қилиши билан боғлиқ. Бу, de novo гуанозинли нуклеотидлар биосинтезини муҳим босқичи ҳисобланган – ИМФ ни ксантозо-5-монофосфатга оксидланишига тўсқинлик қилади. МФК бошқа хужайраларга нисбатан лимфоцитларга яққолроқ цитотоксик таъсир кўрсатади, чунки Т- ва В-лимфоцитларнинг пролиферацияси de novo пуринлар синтезига жуда кучли тарзда боғлиқ бўлиб, айни пайтда бошқа турдаги ҳужайралар эса метаболизмнинг бошқа айланма йўлларига ўтишлари мумкин.
Самарадорлик
Буйрак, юрак ва жигар кўчириб ўтказилганидан кейин аьзони кўчишини олдини олиш бўйича ўтказилган клиник тадқиқотларда Селлсепт® қуйидаги препаратлар: антитромбоцитар иммуноглобулин, СМАО (сичқон моноклонал антителалар ортоклони), циклоспорин ва глюкокортикостероидлар билан мажмуада қўлланган.
Трансплантатларни кўчиб кетишини профилактикаси (олдини олиш)
Катталар
Селлсепт® препаратини глюкокортикостероидлар ва циклоспорин билан мажмуада қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги беморларда буйрак, юрак ва жигар трнасплантациясидан кейин баҳоланган.
Болалар
Селлсепт® препаратини глюкокортикостероидлар ва циклоспорин билан мажмуада қўллаш хавфсизлиги, фармакокинетикаси ва самарадорлиги болаларда буйрак трансплантациясидан кейин 3 ойликдан 18 ёшгача бўлган 100 нафар болалар иштирокидаги тадқиқотда баҳоланган.
Буйрак трансплантацияси
Катталар
Селлсепт® глюкокортикостероидлар ва циклоспорин билан мажмуада қўлланганда трансплантациядан кейинги биринчи 6 ой давомида самарасизликни ривожланиш ва даволаш давомидаги гистологик исботланган кўчиш тезлигини статистик ишончли пасайтирган, суткада 2 г дозада трансплантатни кумулятив нобуд бўлиш тезлиги ва буйрак трансплантациясидан кейин 12 ой ичида ўлим кўрсаткичини пасайтиради, лекин суткада 3 г дозада хар қандай сабаб бўйича тадқиқотдан муддатидан олдин чиқиб кетишлар сонини оширади.
Болалар
Болаларда буйрак трансплантациясидан кейин барча ёш гурухларида Селлсепт® препаратини (суспензия тайёрлаш учун кукун) қабул қилиш 600 мг/м2 дозада кунига икки марта (1 г гача кунига икки марта) амалга оширилган.
Трансплантациядан кейинги даврнинг 6-нчи ойига келиб, гистологик исботланган кўчиш ҳолларининг умумий сони катталардаги ушбу кўрсаткичнинг қийматлари билан бир ҳил бўлган ва турли ёш гуруҳларида ўхшаш бўлган. Трансплантациядан кейинги 12 ой давомидаги трансплантатни нобуд бўлиши (5%) ва ўлимнинг умумий сони (2%), буйрак трансплантациясини ўтказган катталарда кузатилган қийматлар билан бир хил бўлган.
Юрак трансплантацияси
Кўчиши.
Селлсепт® препарати ва азатиоприн гурухларида гемодинамиканинг бузилишига олиб келган гистологик исботланган кўчишлар сонида фарқлар бўлмаган.
Яшаб қолиш.
Юрак кўчириб ўтказилганидаги ўлим кўрсаткичи ва такрорий трансплантациялар кўрсаткичи бўйича ММФ азатиоприндан устун экан.
Жигар трансплантацияси
Селлсепт® препарати глюкокортикостероидлар ва циклоспорин билан мажмуада қўлланганда ўткир кўчишни азатиопринга нисбатан самаралироқ олдини олган ва азатиоприндаги каби яшаб қолишни таъминлаган.
Хавфсизлик бўйича клиник олди маълумотлари
Буйрак кўчириб ўтказилганида қўлланилган терапевтик дозадан 2-3 марта ва юрак кўчириб ўтказилгандан кейинги пациентлардаги шундай кўрсаткичга нисбатан 1,3-2 марта юқори дозаларда қўллаганида, ММФ ўсмаларни ҳосил бўлишини рағбатлантирмаган ва эркак каламушларнинг фертиллигига таъсир қилмаган.
Генотоксикликка икки тестда, жиддий токсик самара кўрсатувчи дозаларда, ММФ потенциал хромосомали беқарорликни чақириш қобилиятига эгалиги кўрсатилган. Генотоксикликка бошқа тестларда препаратда мутаген фаоллик борлиги аниқланмаган.
Урғочи каламушларда фертиллик ва репродуктивликни ўрганиш юзасидан ўтказилган экспериментларда препаратни перорал қабул қилиниши онага хеч қандай токсик таъсирсиз биринчи авлод поғонасида ривожланиш нуқсонларини (шу жумладан анофтальмия, агнатия вагидроцефалия) чақирган. Авлоднинг кейинги бўғинларида фертиллик ва репродуктивликка таъсири аниқланмаган.
Тератогенликни ўрганиш бўйича ўтказилган тадқиқотларида, онага хеч қандай токсик таъсирсиз авлодда ҳомилаларнинг резорбцияси ва туғма ривожланиш нуқсонлари (шу жумладан каламушларда анофтальмия, агнатия ва гидроцефалия ва қуёнларнинг авлодларида юрак-қон томир тизими, буйракни ривожланиш нуқсонлари, юрак ва буйраклар эктопияси, диафрагмал ва киндик чурралари) аниқланган.
ММФ ни хайвонларга таъсирини ўрганиш юзасидан ўтказилган токсикологик тадқиқотларда асосий шикастланишлар қон яратувчи ва лимфоид аъзоларда жойлашган ва буйрак кўчириб ўтказилганидан кейин беморларга тавсия қилинган 2 г суткалик клиник доза қабул қилинганида препаратнинг тизимли экспозицияси даражасига эквивалент бўлган ёки экспозицияси даражаси кам бўлган. ММФ нинг ноклиник токсиклик профили, одамлардаги клиник тадқиқотларда аниқланган нохуш кўринишларга мос келади, улар хавфсизлик бўйича пациентлар популяцияси учун муҳим маълумотларни олиш имконини берган (“Ножўя таъсири” бўлимига қаранг).
Фармакокинетикаси
ММФ нинг фармакокинетик характеристикаси буйрак, юрак ва жигар кўчириб ўтказилган пациентларда ўрганилган. Умуман, буйрак ва юрак кўчириб ўтказилган беморларда МФК нинг фармакокинетик профили бир хил. Жигарни кўчириб ўтказилган ва 1,5 г дозада ММФ қабул қилаётган пациентларда, илк посттрансплантацион даврда МФК нинг концентрациялари, буйрак кўчириб ўтказилган, ММФ ни 1 г дозада қабул қилаётган беморлардаги билан бир хил бўлган.
Сўрилиши
Перорал қабул қилинганидан кейин ММФ ни тез ва тўлиқ сўрилиши ва фаол метаболити – МФК ни ҳосил бўлиши билан тўлиқ тизимолди метаболизми юз беради. Перорал қабул қилинганида ММФ нинг биокираолишлиги “концентрация – вақт” эгри чизиқ ости майдони (AUCмфк) га мувофиқ, вена ичига юборилгандаги кўрсаткичнинг ўртача 94% ни ташкил қилади. Перорал қабул қилинганидан кейин ММФ нинг плазмадаги концентрацияси аниқланмайди (аниқлаш бўсағасидан паст – 0,4 мкг/мл).
Илк посттрансплантацион даврда (буйрак, юрак ёки жигар кўчириб ўтказилганидан кейин 40 кунгача) AUCмфк ўртача катталиги, кечки посттрансплантацион даврдаги (кўчириб ўтказилганидан кейинги 3-6 ой) га нисбатан тахминан 30% га паст, максимал концентрацияси эса – тахминан 40% га паст бўлган. Буйрак трансплантациясидан кейин беморларда препаратни 1,5 г дан суткада икки марта қўлланганда овқат қабул қилиш ММФ ни сўрилиш даражасига (AUCмфк) таъсир қилмайди. Бироқ препарат овқатланиш вақтида қабул қилинганида МФК нинг максимал концентрацияси 40% га пасаяди.
ММФ иккита перорал шаклининг биоэквивалентлигини ўрганиш бўйича ўтказилган тадқиқотда, 500 мг ли иккита таблеткани 250 мг ли тўртта капсулага эквивалент эканлиги кўрсатилган.
Тақсимланиши
Одатда, препаратни қабул қилгандан сўнг тахминан 6-12 соатдан кейин плазмада МФК концентрациясини иккиламчи ошиши кузатилади, бу препаратни жигар-ичак рециркуляциясидан далолат беради. Колестирамин бир вақтда буюрилганда AUCмфк тахминан 40% га пасаяди, бу жигар-ичак рециркуляция жараёнини узилишидан далолат беради.
МФК клиник ахамиятли концентрацияларда плазма альбумини билан 97% га боғланади.
Метаболизми
МФК асосан глюкуронилтрансфераза (UGT1A9 генининг изоформаси) таъсири остида метаболизмга учрайди МФК нинг фармакологик нофаол фенол глюкурониди (МФКГ) ҳосил бўлади. In vivo шароитда МФКГ жигар-ичак рециркуляцияси жараёнида эркин МФК га қайта айланади, у фармакологик фаолликка эга бўлган ва эҳтимол, МФК нинг айрим ножўя самараларига (диарея, лейкопения) сабаб бўлиши мумкин бўлган ацилглюкуронидни ҳосил қилади.
Чиқарилиши
Радиофаол нишонланган ММФ перорал қабул қилинганидан кейин олинган дозанинг 93% сийдик билан, 6% эса ахлат билан чиқарилади. Юборилган дозанинг катта қисми (тахминан 87%) сийдик билан МФКГ кўринишида чиқарилади. Препаратнинг озгина миқдори (дозанинг ≤1%) сийдик билан МФК кўринишида чиқарилади.
МФК ва МФКГ нинг клиник аниқланадиган концентрациялари гемодиализ йўли билан чиқарилмайди. Бироқ МФКГ юқорироқ концентрацияларида (>100 мкг/мл) унинг айрим қисми йўқотилиши мумкин. Колестирамин типидаги ўт кислоталарининг секвестрантлари, жигар-ичак рециркуляциясини тўхтатиб, AUCмфк кўрсаткични пасайтиради.
МФК ни тақсимланиши бир нечта транспортерларга: органик анионларнинг транспорт полипептиди (ОАТП) ва кўп дориларга чидамлилик билан ассоциацияланган оқсил-2 (КДЧБА-2) га боғлиқ. ОАТП ва КДЧБА-2 нинг изоформалари, шунингдек сут бези раки резистентлиги оқсили глюкуронидни сафро орқали экскрецияси билан ассоциацияланган транспортерлари ҳисобланади. Кўп дориларга резистентлик билан ассоциацияланган оқсил-1 хам МФК ни ташилишида иштирок этиши мумкин, лекин унинг иштироки сўрилиш жараёни билан чекланган. МФК ва унинг метаболитлари буйракда органик анионларнинг транспортерлари билан потенциал реакцияга киришиши мумкин.
Алохида клиник ҳоллардаги фармакокинетикаси
Оғир сурункали буйрак етишмовчилиги (калавалар фильтрацияси тезлиги ˂25 мл/мин/1,73 м2) бўлган беморларда препаратни бир марта қабул қилиш билан ўтказилган тадқиқотларда, AUCмфк кўрсаткичи соғлом кўнгиллилар ва буйракни шикастланиши камроқ бўлган беморларга нисбатан 28-75% га ортиқ бўлган. Бир марталик доза қабул қилинганидан кейин оғир буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда AUCмфк кўрсаткичи соғлом кўнгиллилар ва буйракни ўртача шикастланиши бўлган беморларга нисбатан 3-6 марта юқори бўлган, бу МФКГ ни буйрак орқали чиқарилиши хусусидаги маълумотлар билан мувофиқ келади.
Оғир даражадаги сурункали буйрак етишмовчилигида ММФ ни кўп марталик юбориш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган.
Буйрак трансплантати функциясини тутилиши бўлган беморларда кўчириб ўтказишдан кейин МФК учун AUC0-12 ўртача қиймати, кўчириб ўтказилганидан кейин трансплантат кечикишсиз фаолият кўрсатишни бошлаган беморлардаги кўрсаткич билан бир хил бўлган. Буйрак трансплантатининг функциясини кечикиши бўлган пациентларда, қон плазмасида МФК нинг эркин фракциясини ва концентрациясини транзитор ошиши кузатилиши мумкин. Эхтимол, бу пациентларда Селлсепт® препаратининг дозасига тузатиш киритиш зарурати йўқ (“Алохида ҳолларда дозалаш” бўлимига қаранг). Плазмадаги МФКГ учун AUC0-12 ўртача қиймати, кўчириб ўтказилганидан кейин трансплантат кечикишсиз фаолият бошлаган беморлардагига нисбатан 2-3 марта юқори бўлган.
Бирламчи фаолият кўрсатмаётган трансплантати бўлган пациентларда буйрак трансплантациясидан кейин қон плазмасида МФКГ нинг концентрациясини ошиши кузатилган; МФК ни кумуляцияси, агар аниқланган бўлса хам, МФКГ га нисбатан анча камроқ даражада бўлган.
Жигарни шикастланиши бўлган беморлар. Жигар циррози бўлган кўнгиллиларда ММФ перорал қабул қилинганидан кейин МФК ва МФКГ нинг фармакокинетикасида ўзгаришлар аниқланмаган. Жигар патологиясини бу жараёнга таъсири, эхтимол, конкрет касалликка боғлиқдир. Асосан ўт чиқариш йўлларининг шикастланиши билан кечувчи жигар касаллигида (масалан, бирламчи билиар циррозда) МФК ва МФКГ нинг фармакокинетикасида ўзгаришларни инкор этиб бўлмайди.
Буйрак кўчириб ўтказилган болалик ёшидаги (≤18 ёш) пациентларда, ММФ 600 мг/м2 дозада суткада икки марта (максимал 1 г гача суткада икки марта) перорал қабул қилинганидан кейин МФК учун AUC, буйрак кўчириб ўтказилганидан кейин, эрта ва кеч кўчириб ўтказилгандан кейинги даврда препаратни 1 г дозада суткада икки марта қабул қилган катта пациентлардаги билан бир хил бўлган. МФК учун ёш гурухлари орасида AUC қиймати эрта ва кеч кўчириб ўтказишдан кейинги даврда фарқ қилмаган.
Кекса ва қари ёшдаги (≥65 ёш) беморларда препаратнинг фармакокинетикаси ўрганилмаган.
Қўлланилиши
Селлсепт® циклоспорин ва глюкокортикостероидлар билан мажмуавий даволаш кўринишида қўлланади.
Катталар ва тана юзасининг майдони ≥1,25 м2 бўлган болалар (тахминан 12 ёшдан катта болалар):
-буйрак аллоген кўчириб ўтказилгандан кейинги беморларда трансплантатни ўткир кўчишини олдини олиш.
Катталар:
– юрак аллоген кўчириб ўтказилгандан кейин трансплантатни ўткир кўчишини олдини олиш;
-жигар аллоген кўчириб ўтказилгандан кейин беморларда трансплантатни ўткир кўчишини олдини олиш учун қўлланади.
Қўллаш усули ва дозалари
Ичга қабул қилиш учун буюрилади
Катталар
Буйрак трансплантатини кўчишини олдини олиш
Препаратни қабул қилишни трансплантация операцияси ўтказилганидан кейин 72 соат давомида бошлаш керак. Буйрак трансплантати бўлган беморларга 1 г дан суткада икки марта қабул қилиш тавсия этилади (суткалик доза 2 г). Гарчи клиник тадқиқотларда 1,5 г суткада икки марта қабул қилган (суткалик доза 3 г) хам хавфсиз ва самарадор эканлиги кўрсатилган бўлсада, буйрак кўчириб ўтказилганидан кейин беморларда унинг самарадорликдаги афзаллиги аниқланмаган. ММФ ни суткада 2 г қабул қилган беморларда хавфсизлик профили умуман, 3 г ли суткалик дозани қабул қилган пациентлардаги хавфсизлик профилидан яхши бўлган.
Юрак трансплантатини кўчишини олдини олиш
Препарат қабул қилишни трансплантация операцияси ўтказилганидан кейин 5 кун давомида бошлаш керак. Тавсия қилинган дозалаш тартиби – 1,5 г дан суткада 2 марта (суткалик доза 3 г) ни ташкил этади.
Жигар трансплантатини кўчишини олдини олиш
Препарат қабул қилишни трансплантация операцияси ўтказилганидан кейин иложи борича эрта (пациентнинг препаратни ўзлаштира олиш имкониятига қараб) бошлаш керак. Тавсия қилинган дозалаш тартиби – 1,5 г дан суткада 2 марта (суткалик доза 3 г) ни ташкил этади.
Айрим ҳолларда дозалаш
Нейтропенияда (нейтрофилларнинг мутлоқ сони 1 мкл қонда <1300) ММФ билан даволашни тўхтатиш ёки унинг дозасини камайтириш ва пациентни синчиклаб кузатиш керак (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Оғир сурункали буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда (калавалар фильтрациясининг тезлиги 25 мл/мин/1,73 м2 дан кам) энг яқин посттрансплантацион даврдан ташқари суткада 2 марта 1 г дан юқори бўлган дозалардан сақланиш керак. Юрак ёки жигар кўчириб ўтказилган оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар бўйича маълумотлар йўқ (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Буйрак трансплантати функциясини кечикиши бўлган беморларда дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди (“Алохида клиник ҳоллардаги фармакокинетикаси” бўлимига қаранг).
Жигар паренхимасининг оғир шикастланиши бўлган ва буйрак кўчириб ўтказилган беморларда дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди (“Алохида клиник ҳоллардаги фармакокинетикаси” бўлимига қаранг). Юрак кўчириб ўтказилган, жигар паренхимасини оғир шикастланиши бўлган пациентлар бўйича маълумотлар йўқ.
Буйрак кўчириб ўтказилган кекса ва қари ёшли (≥65 ёш) беморларга тавсия қилинган доза 1 г дан суткада 2 мартага тенг, юрак ёки жигар кўчириб ўтказилганидан кейин эса – 1,5 г дан суткада 2 марта буюрилади(“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Болалар:
-буйрак трансплантатини кўчишини олдини олиш (профилактикаси): буйрак трансплантациясини ўтказган, тана юзасининг майдони 1,25-1,50 м2 12 ёшдан катта болалик ёшидаги пациентларга 750 мг ли капсулаларни суткада икки марта (суткалик доза 1,5 г) буюриш мумкин; тана юзасининг майдони 1,50 м2 дан катта бўлганида 1 г ли капсулаларни суткада икки марта (суткалик доза 2 г) буюриш мумкин;
-болаларда юрак ёки жигар кўчириб ўтказилганидан кейин препаратни қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги бўйича маълумотлар йўқ.
Ножўя таъсирлари
Иммунодепрессантларни қўллаш билан боғлиқ бўлган ножўя таъсирларининг профилини кўпинча, асосий касалликни мавжудлиги ва бир вақтда кўплаб дори воситаларининг қўлланиши туфайли аниқлаш қийин бўлади.
Клиник тадқиқотларнинг маълумотлари
Буйрак, юрак ёки жигар трансплантатини кўчиб кетишини олдини олиш учун ММФ ни циклоспорин ва глюкокортикостероидлар билан мажмуада қўллаш билан боғлиқ бўлган асосий ножўя реакциялар, диарея, лейкопения, сепсис ва қусиш ҳисобланади; шунингдек айрим турдаги, масалан, оппортунистик инфекцияларни учраш тезлигини ошиши хақида хам маълумотлар бор (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Хавфли ўсмалар.
Умуман мажмуавий иммуносупрессия фонида бўлган каби, иммуносупрессив тизимнинг компоненти сифатида ММФ қўлланганида хам, лимфомалар ва бошқа хавфли ўсмалар, айниқса терининг, хавфли ўсмаларини ривожланиш хавфи юқоридир (“Ножўя таъсири” бўлимига қаранг). Буйрак, юрак ёки жигар кўчириб ўтказилган ва камида 1 йил давомида кузатилган беморлардаги назоратли клиник тадқиқотларда, лимфопролифератив касалликлар ёки лимфомалар ММФ ни (суткада 2 ёки 3 г дозаларда) бошқа иммунодепрессантлар билан мажмуада олган 0,4-1% беморларда ривожланган. Тери раки (меланомадан ташқари) 1,6-3,2% беморларда, бошқа тур хавфли ўсмалар – 0,7-2,1% беморларда аниқланган. Буйрак ёки юрак кўчириб ўтказилганидан кейин пациентларда хавфсизлик бўйича уч йиллик маълумотлар, бир йиллик кўрсаткичларга нисбатан, хавфли ўсмалар билан касалланиш кўрсаткичида хеч қандай кутилмаган ўзгаришлар аниқланмаган.
Жигар кўчириб ўтказилганидан кейин беморлар камида 1 йил давомида, лекин 3 йилдан кам давр давомида кузатилганлар.
Оппортунистик инфекциялар.
Барча посттрансплантацион пациентларда оппортунистик инфекцияларни ривожланиш хавфи юқори ва иммуносупрессия даражаси ошиши билан кўпаяди (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). Буйрак, юрак ёки жигар кўчириб ўтказилганидан кейин 1 йил давомида кузатилган (суткада 2 г) ММФ ни (суткада 2 ёки 3 г) бошқа иммунодепрессантлар билан мажмуада қўлланганда беморлардаги назоратли клиник тадқиқотларда, энг кўп учраган инфекциялар тери ва шиллиқ қаватининг кандидози, цитомегаловирус (ЦМВ) инфекцияси: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13,5%) ва оддий герпес вируси чақирган инфекция бўлган.
Буйрак кўчириб ўтказилганидан кейин сепсис (одатда ЦМВ билан боғлиқ) назорат гуруҳи пациентларига нисбатан, ММФ қабул қилган пациентларда кўпроқ юз берган. ММФ ни 3 г дозада қабул қилган пациентларда сепсис ҳолатлари сони, ММФ ни 2 г дозада қабул қилган пациентларга нисбатан юқорироқ бўлган.
Болалар (3 ойлик – 18 ёшли болалар).
3 ойликдан 18 ёшгача бўлган болаларда (N=100) 600 мг/м2 ММФ ни суткада 2 марта перорал қабул қилинган клиник тадқиқотда ножўя реакцияларнинг тури ва учраш тезлиги, препаратни 1 г дозада суткада 2 марта қабул қилган катта пациентлардагидан деярли фарқ қилмаган. Лекин, диарея, лейкопения, сепсис, инфекциялар, анемия каби ножўя реакциялар, айниқса 6 ёшгача бўлган болаларда кўпроқ (≥10%) учраган.
Кекса ва қари ёшли (≥65 ёш) беморларда мажмуавий иммуносупрессив даволаш доирасида ММФ билан даволашда айрим инфекцияларни (шу жумладан манифестли цитомегаловирус инфекциясининг тўқимага инвазив шакллари), шунингдек, меъда-ичакдан қон кетишлари ва ўпка шиши хавфи, ёшроқ пациентларга нисбатан юқори бўлиши мумкин (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Буйрак трансплантатини кўчишини олдини олиш бўйича назоратли тадқиқотларда (3 тадқиқотда, 2 ва 3 мг суткалик доза бўйича маълумотлар), юракни кўчириб ўтказиш бўйича назоратли тадқиқотларда ва жигарни кўчириб ўтказиш бўйича назоратли тадқиқотларда циклоспорин ва глюкокортикостероидлар билан мажмуада ММФ олган ≥10% ва 3-10% беморларда аниқланган нохуш кўринишлар.
| Буйрак кўчириб ўтказилганидан кейинги ножўя кўринишлар (n=991)* | Юрак кўчириб ўтказилганидан кейинги ножўя кўринишлар (n=289)** | Жигар кўчириб ўтказилганидан кейинги ножўя кўринишлар (n=277)*** | ||
| Инфекц-ион ва паразитар касал-ликлар | 3-<10% | инфекциялар, сепсис | инфекциялар, сепсис | инфекциялар, сепсис |
| Қон ва лимфа
тизимлари томонидан бузилиш-лар |
≥10% | анемия (шу жумладан гипохром анемия), лейкоцитоз,
лейкопения, тромбоцитопения |
анемия (шу жумладан гипохром анемия), лейкоцитоз,
лейкопения, тромбоцитопения, экхимозлар |
анемия (шу жумладан гипохром анемия),
лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения |
| 3-≤10% | экхимозлар,
полицитемия, қон кетишлари |
петехиялар, протромбин ва тромбопластин вақтини узайиши,
қон кетишлари |
экхимозлар,
протромбин ва тромбопластин вақтини узайиши, панцитопения, қон кетишлари |
|
| Эндокрин тизими томонидан бузилишлар | 3-≤10% | кандли диабет, қалқонсимон бези олди безининг касалликлари
(паратиреоид гормони даражасини ошиши) |
қандли диабет, Кушинг синдроми, гипотиреоз | қандли диабет |
| Моддалар алмаши-нуви ва озиқланиш томонидан бузилишлар | ≥10% | ацидоз (метаболик ёки
респиратор), гиперволемия, тана вазнини ошиши |
||
| 3-≤10% | ацидоз (метаболик ёки респиратор), дегидратация, гиперволмия,
тана вазнини ошиши |
алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респиратоз ацидоз, чанқоқ,
озиб кетиш, гиперволемия |
ацидоз (метаболик ёки респиратор), дегидратация,
гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, тана вазнини ошиши, озиб кетиш |
|
| Нерв
тизими томонидан бузилишлар |
≥10% | бош айланиши, уйқусизлик,
тремор, бош оғриғи |
ажитация, хавотирлик,
онгни чалкашиши, депрессия, бош айланиши, гипертонус, уйқусизлик, парестезиялар, уйқучанлик, тремор, қўзғалувчанлик, бош оғриғи |
хавотирлик,
онгни чалкашиши, депрессия, бош айланиши, уйқусизлик, парестезиялар, тремор, бош оғриғи |
| 3-≤10% | хавотирлик, депрессия, гипертонус, парестезиялар, уйқучанлик | тиришишлар, эмоционал лабиллик, галлюцинациялар, нейропатия, фикрлашни бузилиши,
вертиго, бош айланиши |
Ажитация, тиришишлар, делирий, оғизни қуриши, гипертонус, гипестезиялар, нейропатия,
психоз, уйқучанлик, фикрлашни бузилиши, алаҳсираш, қўзғалиш
|
|
| Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар | ≥10% | – | амблиопия | – |
| 3-<10% | амблиопия, катаракта,
конъюнктивит |
кўришни бузилиши, конъюнктивит, кўзларга
қон қуйилиши, |
кўришни бузилиши, амблиопия, конъюнктивит
|
|
| Эшитиш аъзолари томонидан бузилишлар ва лабиринт бузилишлари | 3-<10% | карлик, қулоқ
оғриғи, қулоқларда шовқин |
карлик | |
| Юрак томонидан бузилишлар | ≥10% | аритмия, брадикардия, юрак етишмовчилиги, перикардга
суюқлик йиғилиши
|
тахикардия | |
| 3-<10% | стенокардия, юрак бўлмачаларини хилпиллаши, тахикардия,
юракни уриб кетишини ҳис этиш
|
стенокардия, аритмиялар
(суправентрикуляр ва юрак қоринчалари экстрасистолияси, бўлмачаларни липиллаши ва хилпиллаши, суправентрикуляр ва қоринчалар тахикардияси), юрак уришини тўхтаб қолиши, димланган юрак етишмовчилиги, хушдан кетишлар
|
юрак бўлмачаларни ҳилпиллаши, аритмиялар, брадикардия, хушдан кетишлар
|
|
| Қон томирлари томонидан бузилишлар | ≥10% | артериал босимни ошиши | артериал босимни пасайиши ва ошиши | артериал босимни пасайиши ва ошиши |
| 3-<10% | артериал босимни пасайиши, ортостатик гипотензия, тромбоз, вазодилатация | ортостатик гипотензия,
ўпка гипертензияси, вазоспазм, веноз босимни ошиши |
артериал тромбоз, вазодилатация
|
|
| Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи
аъзолари томонидан бузилишлар |
≥10% | йўтални кучайиши, хансираш, фарингит, пневмония,
бронхит |
астма, йўтални кучайиши, хансираш, фарингит, плевра бўшлиғида суюқликни тўпланиши, пневмония, ринит, синусит | йўтални кучайиши, хансираш, фарингит, пневмония, плевра бўшлиғида суюқликни тўпланиши, синусит, ателактаз |
| 3-<10% | астма, плевра бўшлиғида суюқликни тўпланиши, ўпка
шиши, ринит, синусит |
апноэ, аталектаз,
бронхит, бурундан қон кетиши, қон тупуриш, хиқчоқ тутиш, ўсмалар, пневмоторакс, ўпка шиши, балғам ажралишини кучайиши, товушни ўзгариши |
астма, бронхит, бурундан қон кетиши,
гипервентиляция, пневмоторакс, ўпка шиши, нафас йўллари кандидози, ринит |
|
| Меъда-
ичак йўллари томонидан бузилишлар |
≥10% | қабзият, диарея, диспепсия, кўнгил айниши ва қусиш,
оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватининг кандидози, қоринда оғриқ |
қабзият, диарея, диспепсия, метеоризм, кўнгил айниши ва қусиш,
оғиз бўшлиғи шиллиқ қавати- нинг кандидози |
анорексия, қабзият, диарея, диспепсия, метеоризм, кўнгил айниши ва қусиш, кўнгил айниши ва қусиш, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватининг
кандидози, чурра, перитонит, асцит, қоринда оғриқ, қоринни дам бўлиши |
| 3-<10% | анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, меъда-ичакдан қон кетиши,
меъда-ичак йўлларининг кандидози, гингивит, милклар гиперплазияси, гепатит, ичак тутилиши, стоматит, эзофагит, иштаҳани йўқолиши, гастрит, чурра, қоринни дам бўлиши |
анорексия,
дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, милклар гиперплазияси, мелена, стоматит, эзофагит, иштаҳани йўқолиши, чурра, қоринни дам бўлиши |
дисфагия, гастрит, меъда-ичакдан қон кетиши, ичак тутилиши, мелена, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватини яраланиши, эзофагит,
тўғри ичакни шикастланиши, меъда яраси
|
|
| Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | ≥10% | лактатдегидрогеназа (ЛДГ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) фаоллигини ошиши, билирубинемия
|
билирубинемия, холангит, холестатик сариқлик, гепатит,
жигар ферментлари (шу жумладан аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ)) фаоллигини ошиши |
|
| 3-≤10% | жигар функциясини бузилиши,
ишқорий фосфатазанинг концентрациясини ошиши, гепатит, жигар ферментлари (шу жумладан аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ)) фаоллигини ошиши |
жигар функциясини бузилиши,
ишқорий фосфатазанинг концентрациясини ошиши, сариқлик, жигар ферментлари (шу жумладан аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ)) фаоллигини ошиши |
сариқлик | |
| Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар | ≥10% | акне, оддий герпес | акне, оддий герпес, ўраб олувчи темиратки, тошма | тошма, қичишиш, кучли терлаш, қийин битадиган яралар |
| 3-10% | сочларни тўкилиши, терининг хавфсиз ўсмалари, замбуруғли дерматит, ўраб олувчи темиратки, гирсутизм, қичишиш, тери раки, тери гипертрофияси (шу жумладан актиник кератоз), кучли терлаш, тери яралари, тошма | терининг хавфсиз ўсмалари, замбуруғли дерматит, геморрагиялар, қичишиш, тери раки, тери гипертрофияси, кучли терлаш, тери яралари, қийин битадиган яралар, целлюлит | акне, замбуруғли дерматит, геморрагиялар,
оддий герпес, ўраб олувчи темиратки, гирсутизм, терининг хавфсиз ўсмалари, тери яралари, везикуло-буллез тошма, целлюлит, моякни шиши, абсцесслар |
|
| Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар | ≥10% | белда оғриқ | оёқларда тиришишлар, мушакларда оғриқ, мушак кучсизлиги, белда оғриқ | Белда оғриқ |
| 3-<10% | бўғимларда оғриқ, оёқларда тиришишлар,
мушакларда оғриқ, мушак кучсизлиги |
бўғимларда оғриқ, бўйинда оғриқ | бўғимларда оғриқ, оёқларда тиришишлар,
мушакларда оғриқ, мушак кучсизлиги, остеопороз |
|
| Буйрак ва сийдик-чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | ≥10% | гематурия, буйрак найчаларининг некрози, сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари | буйрак функциясини бузилиши (буйрак
функциясини пасайиши, қон зардобида креатинин концентрациясини ошиши), олигурия, сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари |
буйрак функциясини бузилиши (буйрак
функциясини пасайиши, қон зардобида креатинин концентрациясини ошиши), олигурия, сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари |
| 3-<10% | альбуминурия,
дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, тез-тез сийиш |
дизурия,
гематурия, никтурия, буйрак етишмовчилиги, тез-тез сийиш, сийдикни тутиб тураолмаслик ва тутилиши |
ўткир буйрак етишмовчилиги, диз-урия, гематурия,
буйрак етишмовчи-лиги, тез-тез сийиш, сийдикни тутиб тураолмаслик |
|
| Жинсий аъзолар, сут безлари томонидан бузилишлар | 3-<10% | импотенция | импотенция | |
| Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар | ≥10% | астения, иситма, инфекциялар, кўкрак қафасида оғриқлар, шишлар, сепсис | астения, иситма, эт увишиши, инфекциялар, кўкрак қафасида оғриқлар, шишлар, сепсис | астения, иситма, эт увишиши, инфекциялар, кўкрак қафасида оғриқлар, шишлар, сепсис |
| 3-≤10% | кисталар (шу жумладан лимфоцеле ва
гидроцеле), юзни шиши, гриппсимон синдром, лоҳаслик, чаноқда оғриқ |
кисталар (шу жумладан лимфоцеле ва
гидроцеле), юзни шиши, гриппсимон синдром, лоҳаслик, чаноқда оғриқ, тери қопламаларини оқариши |
кисталар (шу жумладан лимфоцеле ва гидроцеле), гриппсимон синдром, лоҳаслик, бўйинда оғриқлар | |
| Лаборатор ва инструментал
кўрсатгичлар |
≥10% | гиперхолестеринемия,
гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия |
гипербилирубинемия, қолдиқ азотни ошиши, креатинин концентрациясини ошиши, қон зардобида ферментлар (лактатдегидрогеназа (ЛДГ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ)) нинг фаоллигини ошиши, гиперхолестеринемия,
гипергликемия, гипокалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия |
гипербилирубинемия, қолдиқ азотни ошиши, креатинин концентрациясини ошиши, гипергликемия,
гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипонатриемия |
| 3-<10% | ишқорий фосфатазанинг фаоллигини ошиши, қон зардобида ферментлар (гаммаглутамилтранспептидаза, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ)) нинг фаоллигини ошиши, қон зардобида креатинин концентрациясини ошиши, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия | ишқорий фосфатазанинг фаоллигини ошиши,
гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия |
ишқорий фосфатазанинг фаоллигини ошиши, қон зардобида ферментлар (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) нинг фаоллигини ошиши, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия | |
- (жами n=1483), ** (жами n=578), *** (жами n=564)
Буйрак трансплантатини кўчишини олдини олиш бўйича учта назоратли клиник тадқиқотда 2 г суткалик дозада ММФ нинг хавфсизлик профили, 3 г суткалик доза қўллангандагига нисбатан бироз яхши бўлган.
Препаратни пострегистрацион қўллаш
Инфекциялар: оғир, хаётга хавф туғдирувчи инфекцияларнинг алохида ҳоллари (менингит, инфекцион эндокардит), туберкулёз каби айрим инфекциялар ва атипик микобактериал инфекцияларни учраш тезлигини ошиши.
Селлсепт® препаратини қабул қилган пациентларда ривожланиб борувчи мультифокал лейкоэнцефалопатия (РБМЛ), баъзида ўлим билан якунланувчи ҳоллари кузатилган. Бу ҳолатлар хақидаги хабарларда пациентларда РБМЛ ривожланиши хавфини қўшимча омиллари, иммуносупрессив даволаш ва иммунитет холатини ёмонлашишини ўз ичига олган, маълумотлар бор.
Селлсепт® қабул қилган пациентларда ВК-вируси (BK virus-associated nephropathy) билан ассоциацияланган нефропатияни ривожланиш ҳоллари кузатилган. Бу инфекция жиддий асоратларга, баъзида буйрак трансплантатини нобуд бўлишига олиб келиши мумкин.
Қон ва лимфа тизими томонидан: Селлсепт® препаратини бошқа иммуносупрессив препаратлар билан мажмуада қабул қилган пациентларда парциал қизил хужайрали аплазия (ПҚХА) ни ривожланиш ҳоллари кузатилган.
Ривожланиш аномалиялари: пострегистрацион даврда ҳомиладорлик вақтида Селлсепт® препаратини бошқа иммунодепрессантлар билан мажмуада қабул қилган пациентларнинг болаларида туғма ривожланиш аномалиялари ҳолатлари қайд қилинган.
Ҳомиладорлик, туғруқдан кейинги ва перинатал ҳолатлар: микофенолат мофетил қабул қилган пациентларда, асосан ҳомиладорликнинг I уч ойлигида ҳомила ташлаш ҳоллари қайд этилган.
Овқат хазм қилиш аъзолари томонидан: колит (баъзида цитомегаловирус этиологияли), панкреатит, ичак ворсинкаларининг атрофиясини алохида ҳоллари кузатилган.
Препарат пострегистрацион қўлланганда кузатилган бошқа нохуш реакциялар, назоратли клиник тадқиқотларда қайд қилинган нохуш реакциялардан фарқ қилмайди.
Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар
ММФ, МФК ва препаратнинг бошқа компонентларига индивидуал юқори сезувчанлик.
Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза танқислиги (гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазанинг наслий танқислиги билан боғлиқ кам учрайдиган генетик касаллик – Леш-Найен ва Келли-Зигмиллер синдромлари).
Азотиоприм билан бир вақтда қабул қилиш мумкин эмас (иккала препарат хам суяк кўмиги фаолиятини сусайтиради, уларни бир вақтда қабул қилиш ўрганилмаган).
Тана юзасининг майдони >1,25 м2 бўлган болалар (тахминан 12 ёшгача бўлган болалар).
Ҳомиладорлик (Селлсепт® препаратини, унинг мутаген ва тератоген таъсир потенциали борлиги туфайли, ҳомиладорлик вақтида қўллаш мумкин эмас).
Туғруқ ёшидаги, юқори самарали контрацепция усулларидан фойдаланмайдиган аёллар.
Эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.
Эҳтиёткорлик билан:
Меъда-ичак йўллари (МИЙ) касалликлари (зўрайиш босқичидаги), ММФ ни такролимус, сиролимус ва жигар-ичак рециркуляциясига таъсир қилувчи препаратлар билан бир вақтда қабул қилинганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Ацикловир
ММФ ва ацикловир бир вақтда қўлланганида, хар бир препарат алохида қўлланганидагига нисбатан плазмада МФКГ ва ацикловирнинг юқорироқ концентрациялари кузатилган. Буйрак етишмовчилигида плазмада МФКГ ва ацикловирнинг концентрациялари ошиши туфайли, бу икки препаратни найчалар секрецияси учун нисбатан рақобатлашиш эхтимоли бор, бу ҳар иккала препаратнинг концентрациясини янада ошишига олиб келиши мумкин.
Антацидлар ва протон насоси ингибиторлари (ПНИ).
Селлсепт® препарати антацидлар (алюминий ва магний гидроксиди) ва протон насоси ингибиторлари (лансопразол ва пантопрозол) билан бирга қўлланганида МФК нинг концентрациясини пасайиши кузатилган. Лекин Селлсепт® препаратини ПНИ препарати билан бир вақтда ва усиз қабул қилган пациентларда, трансплантатнинг кўчиш тезлиги орасида ахамиятли фарқ бўлмаган. Бу хулоса назарий жиҳатдан антацидларга хам тааллуқли, чунки улар Селлсепт® препарати билан бир вақтда қабул қилинганида, МФК нинг концентрацияси, Селлсепт® препарати ПНИ билан бир вақтда қабул қилинганига нисбатан, анча кам даражада пасаяди.
Колестирамин
Олдиндан 4 г дан суткада 3 марта 4 кун давомида колестирамин қабул қилган соғлом кўнгиллиларга ММФ 1,5 г бир марталик дозада буюрилганидан кейин, AUCМФК ни 40% камайиши кузатилган. ММФ ва жигар-ичак рециркуляциясига таъсир қилувчи препаратлар бир вақтда қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Циклоспорин
ММФ циклоспориннинг фармакокинетикасига таъсир қилмайди. Бироқ циклоспорин МФК нинг жигар-ичак рециркуляциясига таъсир кўрсатади, бу, буйрак трансплантациясидан кейин, Селлсепт® препарати ва циклоспорин қабул қилаётган пациентларда (сиролимус ёки белатацептни Селлсепт® препаратининг аналогик дозалари билан бирга қабул қилаётган пациентларга нисбатан) циклоспоринни қабул қилиш тўхтатилганида AUCМФК ни тахминан 30% га ошишига олиб келиши мумкин. Аксинча, пациентларни циклоспорин билан даволашдан МФК нинг жигар-ичак рециркуляциясига таъсир қилмайдиган иммуносупрессантлар билан даволашга ўтказилганда, МФК экспозициясини ўзгаришини кутиш мумкин.
Телмисартан
Селлсепт® препарати билан бир вақтда қўллаш МФК нинг концентрациясини тахминан 30% га камайишига олиб келади. Телмисартан МФК ни чиқарилишига, пероксисомадаги пролифераторлар томонидан фаоллаштириладиган гамма рецепторнинг экспрессиясини ошириш йўли билан таъсир кўрсатади, бу ўз навбатида UGT1A9 генининг экспрессияси ва фаоллигини оширади. Селлсепт® препаратини телмисартан билан ёндош даволаш билан бирга ёки усиз қабул қилаётган пациентларда трансплантатни кўчишлари сони ва нохуш кўринишлар профили солиштирилганда, дориларнинг ўзаро таъсирининг клиник кўринишлари аниқланмаган.
Ганцикловир
ММФ нинг тавсия қилинган дозаларини бир марта перорал қабул қилиш ва буйрак етишмовчилигини ММФ (“Алохида клиник ҳоллардаги фармакокинетикаси” ва “Махсус кўрсатмалар” бўлимларига қаранг) ва ганцикловирнинг фармакокинетикасига буйрак етишмовчилигини маълум бўлган таъсирини хисобга олиб, ганцикловирни вена ичига юборишдаги текширишларнинг натижалари бўйича, бу икки препаратларни (найча секрецияси жараёнига рақобатлашуви) бир вақтда қўллаш, МҚКГ ва ганцикловирнинг концентрациясини ошишига олиб келишини кутиш мумкин. МФК нинг фармакокинетикасини ахамиятли ўзгариши кутилмайди, шунинг учун ММФ нинг дозасига тузатиш киритиш керак эмас. Агар ММФ ва ганцикловир (ёки унинг олддориси, масалан, валганцикловир) буйрак етишмовчилиги бўлган беморларга буюрилса, беморларни синчиклаб кузатиш керак.
Перорал контрацептивлар.
Псориази бўлган 18 аёллар иштирокида ўтказилган тадқиқотларда Селлсепт® препарати (1 г суткада 2 марта) этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) ва левоноргестрел (0,05-0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) ёки гестоден (0,05-0,1 мг) сақловчи мажмуавий перорал контрацептивлар билан бир вақтда 3 та хайз кўриш цикли давомида қабул қилинганида, Селлсепт® препаратини прогестерон, лютеинловчи гормон (ЛГ) ва фолликулостимулловчи гормон (ФСГ) нинг концентрациясига клиник ахамиятли таъсири аниқланмаган.
Шундай қилиб, Селлсепт® перорал контрацептивлар таъсири остида овуляцияни сусайтирилишига таъсир қилмаган.
Бироқ, Селлсепт® препаратини қабул қилиш вақтида перорал контрацептивларга қўшимча равишда контрацепциянинг бошқа усулларини хам ишлатиш лозим (“Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши” бўлимига қаранг).
Такролимус
Жигар ва буйрак кўчириб ўтказилгандан кейин пациенетларда бир вақтда қўлланганида МФК нинг AUC ва максимал концентрациясига (Сmax) таъсири аниқланмаган. Буйрак трансплантациясидан кейин пациентларда Селлсепт® препаратини қўллаш, такролимуснинг концентрациясига таъсир қилмаган. Барқарор жигар трансплантати бўлган беморларда ММФ 1,5 г дозада суткада 2 марта кўп марта қабул қилинганидан кейин такролимуснинг AUC кўрсаткичи тахминан 20% га ошган.
Сиролимус
Буйрак трансплантациясидан кейин пациентларда Селлсепт® препарати ва циклоспоринни бир вақтда қабул қилиш, сиролимус ва Селлсепт препаратини мажмуада қабул қилган пациентларга нисбатан, МФК нинг экспозициясини 30-50% га камайишига олиб келган.
Рифампицин
Бир вақтда юрак ва ўпка трансплантациясидан кейин пациентларда дозага тузатиш киритилганидан кейин МФК экспозициясини 70% га (AUC0-12) камайиши аниқланган, бир вақтда қўлланганида клиник самарани тутиб туриш учун МФК экспозициясини назорат қилиш ва Селлсепт® препаратининг дозасига тузатиш киритиш тавсия этилади.
Ичакда β-глюкуронидазани ишлаб чиқарувчи бактерияларни нобуд бўлишига олиб келувчи антибиотиклар (масалан, аминогликозидлар, цефалоспоринлар, фторхинолонлар ва пенициллинлар гуруҳига мансуб антибиотиклар), МФКГ/МФК жигар-ичак рециркуляциясини издан чиқариши мумкин, бу ўз навбатида МФК нинг тизимли экспозициясини пасайишига олиб келиши мумкин.
Қуйидаги антибиотиклар тўғрисида маълумотлар мавжуд
Ципрофлоксацин ва амоксициллин клавулон кислотаси билан мажмуада.
Буйрак трансплантациясидан кейин пациентларда ципрофлоксацин ёки амоксициллинни клавулон кислотаси билан мажмуада перорал қабул қилинганидан кейинги кунлар МФК нинг минимал концентрациясини 54% га пасайиши кузатилади. Антибактериал даволаш давом эттирилганида бу самара пасаяди, даволаш тўхтатилганидан кейин эса – йўқолади. Бу кўринишнинг клиник ахамияти номаълум, чунки минимал концентрацияни ўзгариши МФК нинг йиғинди экспозициясини ўзгаришини ноадекват акс эттириши мумкин.
Норфлоксацин ва метронидазол.
Норфлоксацинни метронидазол билан мажмуада қўлланиши, Селлсепт® препаратини бир марта қабул қилингандан сўнг МФК AUC0-48 кўрсаткичини 30% га пасайтиради. Бу антибиотикларнинг бирини алоҳида қўлланганда МФК нинг тизимли экспозициясига бундай таъсир кузатилмайди.
Триметоприм/сульфаметоксазол
Триметоприм/сульфаметоксазол билан мажмуада қўлланганда МФК нинг тизимли экспозициясига (AUC, Cmax) таъсири аниқланмаган.
Бошқа ўзаро таъсирлар
Пробенецидни ва ММФ ни бир вақтда қўлланганда маймунларда плазмада МФКГ нинг AUC кўрсаткичини 3 марта ошиши аниқланган. Шундай қилиб, буйрак каналчалари секрециясига учрайдиган бошқа дори воситалари МФГК билан рақобатлашиши мумкин, бу, плазмада МФКГ ёки буйрак каналчалари секрециясига учрайдиган бошқа препаратнинг хам концентрациясини ошишига олиб келади.
Севеламер
Катталар ва болаларда севеламер ва МФК ни бир вақтда қўллаш, МФК нинг Сmax ва AUC0-12 кўрсаткичларини мувофиқ 30% ва 25% га пасайтирган. Севеламер ва кальций сақламайдиган бошқа фосфат боғловчи препаратларни МФК нинг сўрилишига таъсирини камайтириш учун, Селлсепт® препарати қабул қилинганидан кейин 2 соат ўтгач буюрилиши керак.
Тирик кучсизлантирилган вакциналар
Иммуносупрессия холатида бўлган пациентларга юборилмаслиги керак. Бошқа вакциналарга жавобан антителаларни ҳосил бўлиши пасайиши мумкин (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Махсус кўрсатмалар
Ўсмалар
Умуман мажмуавий иммуносупрессия фонида хам, иммуносупрессив схеманинг компоненти сифатида ММФ буюрилганида хам, лимфомалар ва бошқа хавфли ўсмалар, айниқса терининг хавфли ўсмаларини ривожланиш хавфи юқори бўлади (“Ножўя самаралари” бўлимига қаранг). Бу хавф, эхтимол, хар қандай бошқа препаратни қўллаш билан эмас, балки иммуносупрессиянинг жадаллиги ва давомийлиги билан боғлиқдир.
Тери ракини юқори хавфи бўлган барча беморлардаги каби, қуёш ва ультрабинафша нурларининг таъсирини мувофиқ ёпиқ кийим кийиш ва химоя омилининг юқори қийматига эга бўлган қуёшдан химояловчи кремларни ишлатиш билан чеклаш керак.
ММФ олган беморлар инфекцияларнинг харқандай белгилари, қоновчанлик, қон кетишлари ёки суяк кўмигини сусайишининг бошқа белгилари хақида дархол шифокорга хабар бериш кераклиги хақида маълумот олган бўлишлари керак.
Инфекциялар
Иммун тизимини хаддан зиёд сусайтирилиши шунингдек инфекцияларга, шу жумладан оппортунистик инфекцияга, сепсисга ва ўлим билан якунланувчи бошқа инфекцияларга мойилликни ошириши мумкин (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Бундай ҳоллар яширин вирусли инфекцияни, масалан, В ёки С гепатитни ёки полиомавируслар томонидан чақирилган инфекцияни қайта фаоллашувини ўз ичига олади. Иммуносупрессив даво қабул қилган В ёки С гепатити вирусини ташувчи-беморларда В ёки С гепатити вирусини қайта фаоллашуви оқибатида гепатитни ривожланиш ҳоллари тўғрисида хабар берилган. JC-вируси билан ассоциацияланган, баъзида ўлим билан якунланувчи ПМЛ ривожланиши ҳоллари, Селлсепт® қабул қилган пациентларда кузатилган. Бу холатлар хақидаги хабарларда пациентларда иммуносупрессив даволаш ва иммунитетнинг холатини ёмонлашишини ўз ичига олувчи ПМЛ ривожланишини қўшимча хавф омиллари борлиги хақида маълумотлар бор. Иммуносупрессияси бўлган пациентларда неврологик симптомлар бўлганида, ПМЛ нинг дифференциал диагностикасини ўтказиш ва неврологнинг маслахатини тавсия қилиш керак.
Буйрак трансплантациясини ўтказган ва Селлсепт® қабул қилган пациентларда ВК-вируси (BK virus-associated nephropthy) билан ассоциацияланган нефропатияни ривожданиш ҳоллари кузатилган. Ушбу инфекция жиддий асоратларга, баъзида буйрак трансплантатининг нобуд бўлишига олиб келиши мумкин. ВК-вируси билан ассоциацияланган нефропатияни ривожланиш хавфи бўлган беморларни аниқлаш учун, ММФ қабул қилаётган пациентларнинг холатини мониторингини ўтказиш керак. ВК-вируси билан ассоциацияланган нефропатия симптомлари ривожланганида, иммуносупрессияни пасайтириш масаласини кўриш керак.
Қон тозими ва иммун тизими
Селлсептни бошқа иммуносупрессив препаратлар билан мажмуада қабул қилган пациентларда парциал қизил хужайрали аплазияни (ПҚХА) ривожланиш ҳоллари кузатилган. Селлсепт® препарати буюрилганида ПҚХА ривожланишини ва бошқа иммунодепрессантлар ва уларнинг мажмуасини бунга қўшган хиссасини механизми номаълум. Айрим ҳолларда ПҚХА Селлсепт® препаратининг дозаси пасайтирилганидан ёки бекор қилинганидан кейин қайтувчи бўлган. Бироқ, трансплантацияни ўтказган пациентларда иммуносупрессияни пасайтириш трансплантатни хавф остига қўйиши мумкин.
ММФ қабул қилаётган пациентлар, инфекция, қоновчанлик, қон кетишларининг ҳар қандай белгилари ёки суяк кўмигини сусайишининг бошқа белгилари тўғрисида дарҳол шифокорга хабар беришлари лозимлиги тўғрисида маълумот олган бўлишлари лозим.
ММФ билан даволанишда биринчи ой давомида ҳар ҳафта, даволашнинг иккинчи ва учинчи ойи давомида – ойда икки марта, сўнгра эса биринчи йил давомида – ҳар ойда қоннинг кенгайтирилган формуласини аниқлаш лозим. Нейтропенияни ривожланиши мумкинлигига алоҳида эътибор бериш керак. Нейтропения ҳам ММФ ни қабул қилиш билан, ҳам бошқа дори препаратларини қўлланиши билан, вирусли инфекциялар билан ёки ушбу сабабларни қўшилиши билан боғлиқ бўлиши мумкин (“Алоҳида ҳолатларда дозалаш” бўлимига қаранг). Нейтропения юз берганида (нейтрофилларнинг мутлоқ сони <1.3х103/мкл) ММФ билан даволашни тўхтатиб туриш ёки дозани камайтириш, айни пайтда пациентларни синчков кузатувини ўтказиш лозим.
ММФ билан даволаш давомида вакцинация самарасизроқ бўлиши мумкин; тирик кучсизлантирилган вакциналарни қўллашдан сақланиш керак (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг). Миллий тавсияларга мувофиқ гриппга қарши вакцинацияни ўтказиш мумкин.
Меъда-ичак йўллари
ММФ ни қабул қилиш меъда-ичак йўллари томонидан ножўя реакциялар (МИЙ шиллиқ қаватининг яраланиши, меъда-ичакдан қон кетишлари, МИЙ нинг перфорацияси) билан кечиши мумкин. ММФ ни зўрайиш босқичидаги овқат хазм қилиш йўлларининг касалликлари бўлган беморларда қўлланганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
ММФ ИМФДГ нинг ингибиторидир, шунинг учун назарий жиҳатдан, уни гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазанинг кам учрайдиган генетик жиҳатдан танқислиги (Леша-Найен ва Келли-Зигмиллер синдроми) бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.
Ўзаро таъсирлар
ММФ жигар-ичак рециркуляциясига таъсир қилиш хусусиятига эга бўлган иммуносупрессантларни (масалан, циклоспорин) ўз ичига олган мажмуавий терапиядан, ушбу самарадан ҳоли бўлган препаратлар (масалан, сиролимус ва белатацепт) билан даволашга ўтишда ва аксинча, эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Мазкур ўтиш ММФ нинг экспозициясини ўзгаришига олиб келиши мумкин. ММФ жигар-ичак циклига таъсир кўрсатувчи препаратлар (масалан, колестирамин, антибиотиклар) бир вақтда қўлланганида, уларнинг, Селлсепт® препаратининг плазмадаги концентрациясини ва самарадорлигини пасайтириш хусусияти туфайли, эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим.
ММФ ва такролимус ёки сиролимусни бир вақтда қўлланиши юзасидан хавф ва фойда нисбати аниқланмаган. ММФ ни азатиоприн билан бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди, чунки иккала препарат суяк кўмигини сусайтиради ва уларни бир вақтда қабул қилиш ўрнганилмаган.
Алоҳида гуруҳ пациентлари
Селлсепт® препаратини ҳомиладорлик вақтида ва эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.
Оғир сурункали буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда 1 г дан кўпроқ дозаларни суткада 2 марта буюришдан сақланиш керак (“Алохида клиник холатлардаги фармакокинетикаси” ва “Алохида ҳолатларда дозалаш” бўлимларига қаранг). Юрак ёки жигарни кўчириб ўтказилишини ўтказган, оғир буйрак етишмовчилиги бўлган беморлар бўйича маълумотлар йўқ.
Қари беморларда, ёшроқ пациентларга нисбатан ножўя кўринишларнинг хавфи юқорироқ бўлиши мумкин.
Препарат билан муомала қилиш
ММФ каламушлар ва қуёнларда ўтказилган экспериментларда тератоген таъсир намоён қилганлиги туфайли, Селлсепт® препарати капсуласининг бутунлигини бузмаслик керак. Селлсепт® препарати капсуласида сақланувчи кукун билан нафас олишдан ёки уни бевосита тери ва шиллиқ қаватига тушишидан сақланиш керак. Агар бу ҳолат юз берса, бу соҳани совунлаб сув билан, кўзларни эса – оддий сув билан яхшилаб ювиш керак.
Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланилиши
Селлсепт® препаратини ҳомиладорлик вақтида ва юқори самарали контрацепция усулларидан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларда қўллаш мумкин эмас.
Даволашни бошлашдан олдин репродуктив потенциалига эга бўлган хам эркакларни, хам аёлларни, ҳомилани ўлими ва туғма ривожланиш нуқсонларини хавфи юқори эканлиги тўғрисида хабардор қилинган бўлиши лозим, ҳомиладорликни олдини олиш ва уни режалаштириш чоралари тўғрисида маслаҳат бериш керак.
Селлсепт® препарати билан даволашни бошлашдан олдин туғруқ потенциалига эга бўлган пациентларда, сезувчанлиги камида 25 мХБ/мл бўлган зардоб ёки сийдик таҳлил усулидан фойдаланганда ҳомиладорликни аниқлаш юзасидан иккита тест синамасининг манфий натижаси олинган бўлиши керак, иккинчи тест биринчи тест ўтказилганидан кейин 8-10 кундан сўнг ва бевосита Селлсепт® препаратини қабул қилиш бошланишидан олдин ўтказилиши керак.
Ҳомиладорликни аниқлаш юзасидан такрорий тестлар кейинги кузатув вақтидаги стандарт ташрифлар вақтида ўтказилиши лозим. Ҳомиладорлик юзасидан барча тестларнинг натижаларини пациент билан муҳокама қилиш лозим. Пациентлар, ҳомиладорлик юз берган ҳолларда улар зудлик билан даволовчи шифокор билан маслаҳатлашишлари лозимлиги хусусида хабардор қилинган бўлишлари лозим.
Селлсепт® препаратининг мутаген ва тератоган таъсир потенциали борлиги туфайли, туғруқ ёшидаги аёллар, агар жинсий ҳаётдан сақланишнинг иложи бўлмаса, иккита ишончли контрацепция усулини бир вақтда, шу жумладан хеч бўлмаганда битта юқори самарали усулни Селлсепт® препарати билан даволашни бошлашдан олдин, даволаш вақтида ва даволаш тугаганидан кейин олти ҳафта давомида ишлатишлари лозим (чунки Селлсепт® препарати билан даволаш фонида контрацептив препаратлар перорал қабул қилинганда гормонларнинг концентрацияси потенциал равишда пасайиши мумкин). Фаол жинсий ҳаётни олиб борувчи эркакларга даволаш вақтида ва даволаш тугаганидан кейин камида 90 кун давомида презервативларни ишлатиш тавсия этилади.
Презервативларни хам нормал репродуктив функцияга эга бўлган эркаклар, хам вазектомия операциясини ўтказган эркаклар ишлатишлари лозим, чунки уруғ суюқлигини ўтиши билан боғлиқ бўлган хавф шунингдек вазэктомияни ўтказган эркакларга ҳам тааллуқлидир. Бундан ташқари, эркак пациентларнинг аёл-шериклари даволаш вақтида ва Селлсепт® препаратининг охирги дозаси қабул қилинганидан сўнг 90 кун давомида юқори самарали контрацепция усулларидан фойдаланишлари тавсия этилади.
Ҳомиладорлик вақтида ММФ ни бошқа иммуносупрессантлар билан мажмуада даволанаётган пациент қиз болаларда пострегистрацион даврда қўлланганда туғма ривожланиш нуқсонлари, шу жумладан жуда кўп сонли ривожланиш нуқсонлари аниқланган.
Энг кўп қуйидаги ривожланиш нуқсонлари қайд этилган:
- юзнинг лабдаги ёриқ, танглайдаги ёриқ, микрогнатия ва кўз гипертелоризми каби ривожланиш нуқсонлари;
- қулоқнинг ривожланиш аномалиялари (масалан, ташқи/ўрта қулоқнинг шаклини аномалияси ёки йўқлиги) ва кўзнинг ривожланиш аномалиялари (масалан, колобома, микрофтальм);
- бармоқларнинг ривожланиш нуқсонлари (масалан, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);
- юракнинг бўлмачалараро ва қоринчалараро тўсиқнинг дефекти каби аномалиялари;
- қизилўнгачнинг ривожланиш нуқсонлари (масалан, қизилўнгач атрезияси);
- нерв тизимининг ривожланиш нуқсонлари (умуртқа равоғини ажралиши).
Тиббий адабиётларда она қорнида ривожланиш вақтида микофенолат мофетилнинг таъсирига учраган янги туғилган чақалоқларнинг 23-27% да ривожланиш нуқсонлари тўғрисида хабар берилган. Қиёслаш учун, янги туғилган чақалоқларда ривожланиш нуқсонлари хавфи умумий популяцияда тахминан 2% ни ва йирик аъзолар трансплантациясини ўтказган, микофенолат мофетил билан бир қаторда, бошқа иммуносупрессантлар билан даволанаётган пациентларда тахминан 4-5% ни ташкил этган.
Микофенолат мофетилни қабул қилган пациент аёлларда, асосан ҳомиладорликнинг 1 уч ойлигида ўз-ўзидан ҳомила ташлаш хавфини ошиши аниқланган.
Тиббий адабиётлардан олинган маълумотларга кўра, микофенолат мофетил қабул қилган пациентларда хавф, йирик аъзолар трансплантациясидан кейин бошқа иммуносупрессантлар билан даволанаётган пациентлардаги 12-33% хавфга нисбатан 45-49% ни ташкил этди.
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар репродуктив токсикликни борлигини кўрсатди.
Селлсепт® препаратини эмизиш даврида, эмизилаётган болаларда жиддий нохуш реакциялар юз бериши мумкинлиги туфайли, қўллаш мумкин эмас.
Каламушларда ММФ кўкрак сути билан ажралиб чиқади. ММФ ни аёл сути билан чиқарилиши номаълум.
Транспорт воситаларини ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири
Транспорт воситаларини бошқаришда, машиналар билан ишлашда ва бошқа потенциал хавфли фаолият турлари билан шуғулланганда, препарат бош айланиши ва диққатни жамлашга ва психомотор реакциялар тезлигига таъсир қилиши мумкин бўлган бошқа ножўя самараларни чақириши мумкинлигини хисобга олиш керак.
Дозани ошириб юборилиши
ММФ нинг дозасини ошириб юборилиши бўйича маълумотлар клиник тадқиқотларда ва пострегистрацион қўллаш вақтида олинган. Кўпчилик ҳолларда нохуш кўринишлар хақидаги маълумотлар қайд қилинмаган. Доза ошириб юборилганида қуйида таърифланган кўринишларга қўшимча нохуш кўринишлар аниқланмаган.
ММФ нинг дозасини ошириб юборилиши, эхтимол хаддан зиёд иммуносупрессияга (бунинг оқибати сифатида инфекцияларга сезувчанликни ошишига) ва суяк кўмиги фаолиятини сусайишига олиб келиши мумкинлиги кутилади (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). Нейтропения ривожланганида Селлсепт® препаратини қабул қилишни тўхтатиш ёки препаратнинг дозасини камайтириш керак (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). МФК ни организмдан гемодиализ усули билан йўқотиш мумкин эмас. Лекин плазмада МФКГ нинг юқори концентрацияларида (≥100 мкг/мл) унинг катта бўлмаган миқдори чиқарилади. Ўт кислоталарини боғловчи препаратлар, масалан, колестирамин, МФК экскрециясини (чиқарилишини) ошириб, уни организмдан йўқотилишига ёрдам бериши мумкин.
Чиқарилиш шакли ва ўрами
Капсулалар 250 мг
10 капсуладан поливинилхлорид плёнка ва алюмин фольгали блистерда
10 блистердан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.
Сақлаш шароити
Қуруқ, ёруғликдан химояланган жойда, 30оС дан юқори бўлмаган хароратда сақлансин. Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин.
Яроқлилик муддати
3 йил. Яроқлилик муддати ўтганидан кейин ишлатилмасин.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича берилади.