ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ДОКСОПЭГ®
DOXOPEG®
Препаратнинг савдо номи: Доксопэг®
Таъсир этувчи модда (ХПН): доксорубицин (doxorubicin)
Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат.
Таркиби:
1 мл концентрат қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: 2,0 мг доксорубицин гидрохлориди;
ёрдамчи моддалар: МПЭГ 2000 – ДСФЭ (N-(карбамоил-О-метил-полиэтиленгликоль 2000)-1,2-дистеарил-sn-глицеро-3-фосфатидил-этаноламин натрийли тузи) – 3,19 мг, гидрогенизация қилинган соя фосфатидилхолини (ГСФХ) – 9,58 мг, холестерол – 3,19 мг, аммоний сульфати – 2,00 мг, сахароза – 100,00 мг, гистидин – 1,55 мг, хлорид кислотаси – q.s., натрий гидроксиди- q.s., натрий хлориди, инъекция учун сув 1,0 мл гача.
Таърифи: бироз тиниқ қизил рангли суспензия.
Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита – антибиотик.
АТХ коди: L01DB01.
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Доксорубицин антрациклин қаторига мансуб ўсмаларга қарши цитостатик антибиотикдир.
Ҳозирги вақтда маълумки, доксорубициннинг таъсири механизми уни ДНК билан боғланиши ва нуклеин кислотаси синтезини сусайтириш хусусияти билан боғлиқдир. Хужайра структураларида ўтказилган тадқиқотлар, препаратни хужайрага тез киришини, уни перинуклеар хроматин билан ўзаро таъсирини, митотик фаолликни ва нуклеин кислоталари синтезини тез сусайтиришини, шунингдек мутагенез ва хромосомаларнинг аберрациясини индукциясини кўрсатди. Липосомал доксорубицин узоқ таъсирга эга липосомалар ичида бўлади. Липосомалар наноскопик пуфакчалар бўлиб, улар фосфолипидларнинг икки қаватидан ташкил топган ва фаол препаратларни капсула ичига олиш хусусиятига эгадир. Липосомалар полиэтиленгликолнинг метил гуруҳи қўшилган ҳосиласини сақлайди, у липосомаларни мононуклеар-фагоцитар тизим томонидан танилиб қолишдан ҳимоя қилади ва қонда айланиб юриш вақтини оширади.
Липосомаларни одам организмида мавжуд бўлишининг ўртача давомийлиги 55 соатни ташкил қилади. Улар қонда барқарордир; липосомаларнинг ичидаги доксорубицинни бевосита баҳолаш шуни кўрсатдики, қонда айланиб юрган бутун даври давомида препаратнинг камида 90% липосомалар таркибида капсула ичидаги кўринишда сақланиб қолади.
Липосомаларнинг унча катта бўлмаган (тахминан 100 нм) ўлчами ва уларни қон оқимида мавжудлиги туфайли, узоқ таъсирга эга липосомалар ўсмаларнинг қон билан таъминланиши ўзгарган тизимига кириш хусусиятига эгадир. Доксорубицин фақат липосомалар қон томир ҳавзасидан чиққанидан ва улар тўқималарга кирганидан кейингина таъсир қила олади. Доксорубицинни липосомалардан ажралиб чиқишининг аниқ механизми охиригача ўрганилмаган.
Фармакокинетикаси
Доксорубициннинг тақсимланиш ҳажми тана юзасининг м2 га нисбатан мувофиқ равишда 20 мг ва 10 мг/м2 дозалар учун мувофиқ равишда тана юзасига нисбатан 27 ва 23,8 л/м2 ни ташкил қилади. Қон оқимида бўлишининг бутун даври давомида доксорубициннинг тахминан 90% липосомал кўринишда сақланиб қолади.
Липосомал доксорубициннинг фармакокинетикаси юқори экспозицияси билан характерланади: «концентрация-вақт» эгри чизиғи остидаги майдон (AUC) кўрсаткичлари 20 мг ва 10 мг/м2 дозалар учун 277 ва 590 мкг*соат/мл ни ташкил қилди.
Липосомал доксорубицинни 10-20 мг/м2 дозаларда юборилганидан кейин доксорубициннинг асосий метаболити доксорубицинол плазмадан жуда оз миқдорда (0,8-26,2 нг/мл) аниқланган. Доксорубициннинг метаболитлари, шу жумладан сульфатланган ҳосилалари ва 7-дезоксиагликонларнинг глюкурон кислотаси билан конъюгатлари унча катта бўлмаган миқдорда сийдикда ҳам топилган.
Доксорубициннинг тана юзасига нисбатан 10 мг ва 20 мг/м2 дозалари учун метаболизмининг биринчи фазасини ўртача давомийлиги мувофиқ равишда 4,7 ва 5,2 соатни ташкил қилади; иккинчи фазаники эса – 52,3 ва 55 соатни ташкил қилади. Препаратнинг максимал концентрациялари тана юзасига нисбатан 10 мг ва 20 мг/м2 дозалар учун мувофиқ равишда 4,1 ва 8,3 мкг/мл ни ташкил қилади.
Препарат буйрак орқали чиқарилади; липосомал доксорубициннинг клиренси эркин доксорубицинга нисбатан пастроқ экан: тана юзасига нисбатан 10 мг ва 20 мг/м2 дозалар учун бу кўрсаткич тана юзасига нисбатан мувофиқ равишда 0,041 ва 0,056 л*соат/м2 ни ташкил қилди.
Липосомал доксорубицин эркин доксорубицинга нисбатан секинроқ утилизацияга учрайди: липосомал доксорубициннинг парентерал юборилган дозасини 5,5% 72 соат давомида чиқарилади, айни пайтда доксорубициннинг парентерал юборилган дозасини 11% 24 соат давомида чиқарилади.
Қўлланилиши
- антрациклинлар билан даволашга кўрсатмалар бўлган ҳолларда сут безининг метастатик раки, шу жумладан кардиологик асоратлар хавфи ошганида ва таксанлар билан даволаш самарасиз бўлганида;
- тарқалган тухумдонлар раки платина препаратлари билан даволаш самарасиз бўлганида;
- ҳеч бўлмаганда кимётерапиянинг бир қаторини қабул қилган ва суяк кўмиги трансплантациясини (СКТ) ўтказган ёки СКТ ўтказилишига номзод бўлмаган пациентларда авж олувчи кўп сонли миеломада (бортрезомиб билан мажмуада) қўлланилади.
Қўллаш усули ва дозалари
Вена ичига томчилаб юборилади. Препаратни оқим билан ёки суюлтирилмаган ҳолда юбориш мумкин эмас.
Даволашни авж олиш белгилари пайдо бўлгунича ёки нохуш токсиклик ривожлангунича давом эттирилади.
Сут бези ракида ва тухумдонлар ракида препарат 50 мг/м2 дозада 4 ҳафтада 1 марта юборилади.
Кўп сонли миеломани даволашда Доксопэг® 30 мг/м2 дозада уч ҳафталик циклнинг 4-чи куни бортезомиб билан бирга (1,3 мг/м2 дозада 1, 4, 8 ва 11 кунлари) юборилади. Доксопэг® бевосита бортезомибдан кейин юборилади. Доксопэг® препарати ва бортезомибни циклнинг 4-чи куни юборишнинг иложи бўлмаганида, уларни юборишни 48 соатга кечиктириш мумкин. Агар бортезомибни юборилиши даволаш схемасида белгиланганидан кечроқ ўтказилган бўлса, унда бортезомибни кейинги юборишлари охирги доза юборилганидан кейин камида 72 соатдан кейин амалга оширилиши лозим.
Даволаш тартибининг модификацияси
Кафт-товон синдроми ривожланганида дозалаш тартиби қуйида келтирилган тавсияларга мувофиқ модификация қилиниши лозим:
Кафт-товон синдроми ривожлангани туфайли дозалаш тартибини модификацияси.
| Кафт-товон синдроми | |
| Доксопэг® препаратини аввалги юборишдан кейинги токсиклик даражаси | Доксопэг® препаратининг дозасига тузатиш киритиш |
| I даража (ўртача эритема, шиш ёки кундалик фаолиятга таъсир қилмайдиган десквамация) | Препаратни бошланғич дозада юбориш керак, аввал токсикликнинг 3-4 даражаси аниқланган пациентлар бундан мустасно. Охирги ҳолатда даволашни 1 ҳафтага (максимал 2 ҳафтага) кечиктириш керак. Даволашни 25% га редукция қилинган дозада, юборишлар орасидаги дастлабки интервалга амал қилинган ҳолда қайтадан бошлаш керак. |
| II даража (кундалик жисмоний фаолликка таъсир қилувчи, лекин уни чекламайдиган эритема, шиш ёки десквамация; майда ғўддалар ёки яраланишлар (диаметри <2 см)) | Даволашни 1 ҳафтага (максимал 2 ҳафтага) ёки токсиклик жадаллиги 0-1 даражагача камайгунича кечиктириш керак. Аввал токсикликнинг 3-4 даражаси аниқланмаган пациентларда даволашни дастлабки дозада ва аввалги дозалаш тартибида давом эттириш мумкин. Агар пациентларда аввал токсикликнинг 3-4 даражаси аниқланган бўлса, даволашни 25% га редукция қилинган дозада, юборишлар орасидаги дастлабки интервалга амал қилинган ҳолда қайтадан бошлаш лозим.
Агар 2 ҳафтадан кейин токсиклик даражасини камайиши аниқланмаса, Доксопэг® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. |
| III даража (юришга ёки кундалик фаолиятга тўсқинлик қилувчи ғўддалар, яралар, шишлар, пациент оддий кийим ва пойабзални кия олмайди) | Даволашни 1 ҳафтага (максимал 2 ҳафтага) ёки токсиклик жадаллиги 0-1 даражагача камайгунича кечиктириш керак.
Даволашни 25% га редукция қилинган дозада, юборишлар орасидаги дастлабки интервалга амал қилинган ҳолда қайтадан бошлаш керак. Агар 2 ҳафтадан кейин токсиклик даражасини камайиши аниқланмаса, Доксопэг® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. |
| IV даража (инфекцион асоратларга, ётоқ тартибига ёки госпитализацияга олиб келувчи диффуз ёки маҳаллий жараёнлар) | Даволашни 1 ҳафтага (максимал 2 ҳафтага) ёки токсиклик жадаллиги 0-1 даражагача камайгунича кечиктириш керак.
Даволашни 25% га редукция қилинган дозада, юборишлар орасидаги дастлабки интервалга амал қилинган ҳолда қайтадан бошлаш керак. Агар 2 ҳафтадан кейин токсиклик даражасини камайиши аниқланмаса, Доксопэг® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. |
Стоматитни ривожланиши туфайли дозалаш тартибини модификацияси.
Стоматит ривожланганида дозалаш тартиби қуйида келтирилган тавсияларга мувофиқ модификация қилиниши лозим:
| Стоматит | |
| Доксопэг® препаратини аввалги юборишдан кейинги токсиклик даражаси | Доксопэг® препаратининг дозасига тузатиш киритиш |
| I даража (оғримайдиган яралар, эритема ёки кучсиз ифодаланган оғриқ) | Препаратни бошланғич дозада юбориш керак, аввал токсикликнинг 3-4 даражаси аниқланган пациентлар бундан мустасно. Охирги ҳолатда даволашни 1 ҳафтага (максимал 2 ҳафтага) кечиктириш керак. Даволашни 25% га редукция қилинган дозада, юборишлар орасидаги дастлабки интервалга амал қилинган ҳолда қайтадан бошлаш керак. |
| II даража (оғриқли эритема, шишлар ёки яралар, лекин пациент овқатлана олади) | Даволашни 1 ҳафтага (максимал 2 ҳафтага) ёки токсиклик жадаллиги 0-1 даражагача камайгунича кечиктириш керак. Аввал токсикликнинг 3-4 даражаси аниқланмаган пациентларда даволашни дастлабки дозада ва аввалги дозалаш тартибида давом эттириш мумкин. Агар пациентларда аввал токсикликнинг 3-4 даражаси аниқланган бўлса, даволашни 25% га редукция қилинган дозада, юборишлар орасидаги дастлабки интервалга амал қилинган ҳолда қайтадан бошлаш лозим.
Агар 2 ҳафтадан кейин токсиклик даражасини камайиши аниқланмаса, Доксопэг® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. |
| III даража (оғриқли эритема, шишлар ёки яралар, пациент овқатлана олмайди) | Даволашни 1 ҳафтага (максимал 2 ҳафтага) ёки токсиклик жадаллиги 0-1 даражагача камайгунича кечиктириш керак.
Даволашни 25% га редукция қилинган дозада, юборишлар орасидаги дастлабки интервалга амал қилинган ҳолда қайтадан бошлаш керак. Агар 2 ҳафтадан кейин токсиклик даражасини камайиши аниқланмаса, Доксопэг® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. |
| IV даража (пациентнинг ҳолати парентерал ёки энтерал озиқлантиришни талаб этади) | Даволашни 1 ҳафтага (максимал 2 ҳафтага) ёки токсиклик жадаллиги 0-1 даражагача камайгунича кечиктириш керак.
Даволашни 25% га редукция қилинган дозада, юборишлар орасидаги дастлабки интервалга амал қилинган ҳолда қайтадан бошлаш керак. Агар 2 ҳафтадан кейин токсиклик даражасини камайиши аниқланмаса, Доксопэг® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. |
Гематологик токсикликни ривожланиши туфайли дозалаш тартибини модификацияси.
| Гематологик токсиклик | |||
| Даража | Нейтрофиллар
(1 мкл да) |
Тромбоцитлар
(1 мкл да) |
Дозалаш тартибини ўзгартириш |
| I | 1500-1900 | 75000–150000 | Даволашни дозани камайтирмай давом эттириш керак. |
| II | 1000–<1500 | 50000–<75000 | Нейтрофиллар сони 1500 ва ундан ортиққа ва тромбоцитлар сони 75000 ва ундан ортиққа тикланганида даволашни дозани камайтирмай давом эттириш керак. |
| III | 500–<1000 | 25000–<50000 | Нейтрофиллар сони 1500 ва ундан ортиққа ва тромбоцитлар сони 75000 ва ундан ортиққа тикланганида даволашни дозани камайтирмай давом эттириш керак. |
| IV | 500 дан кам | 25000 дан кам | Нейтрофиллар сони 1500 ва ундан ортиққа ва тромбоцитлар сони 75000 ва ундан ортиққа тикланганида даволашни дозани 25% га камайтириб ёки бир вақтда цитокинларни қўшиб, даволашни худди ўша дозада давом эттириш керак. |
Кўп сонли миеломаси бўлган беморларда Доксопэг® препарати ва бортезомибнинг дозаларига тузатиш киритиш
| Кўп сонли миеломаси бўлган беморларда Доксопэг® препарати ва бортезомибнинг дозаларига тузатиш киритиш | ||
| Пациентнинг ҳолати | Доксопэг® | Бортезомиб |
| Иситма ≥ 38○C ва нейтрофиллар сони < 1000/мкл |
Агар нохуш реакция 4-чи кунгача юз берса, препаратни бу циклда юбормаслик керак. Агар у 4-чи кундан кейин юз берса, унда кейинги дозани 25% га пасайтириш керак. | Кейинги дозани 25% га пасайтириш керак. |
| Ҳар циклнинг 1-чи кунидан кейин препаратни қўллашнинг исталган куни:
Тромбоцитлар сони < 25000 мкл Гемоглобин < 8 г/дл Нейтрофиллар сони < 500 мкл |
Агар нохуш реакция 4-чи кунгача юз берса, препаратни бу циклда юбормаслик керак. Агар у 4-чи кундан кейин юз берса, унда, агар бортезомибнинг дозаси гематологик токсиклик туфайли пасайтирилган бўлса, кейинги дозани 25% га пасайтириш керак.* | Препаратни юбормаслик керак; агар циклда 2 ва ундан ортиқ дозалар юборилмаётган бўлса, унда кейинги циклларда дозани 25% га пасайтириш керак.
|
| Гематологик бўлмаган 3-4 даражали дори воситаси оқибатидаги токсиклик | Токсиклик <2 даражагача пасаймагунича препаратни юбормаслик керак; кейинги барча дозаларни 25% га пасайтириш керак. | Токсиклик <2 даражагача пасаймагунича препаратни юбормаслик керак; кейинги барча дозаларни 25% га пасайтириш керак. |
| Нейропатик оғриқ ёки периферик невропатия | Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди | Бортезомибни қўллаш бўйича йўриқномага қаранг. |
*Батафсилроқ маълумот олиш учун бортезомибни қўллаш бўйича йўриқномага қаранг
Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар. Қон зардобида билирубиннинг миқдори 1,2 дан 3 мг/дл гача бўлганида ҳисобланган дозани 25% га пасайтирилади. Агар билирубиннинг миқдори 3 мг/дл дан юқори бўлса, ҳисобланган дозани 50% га пасайтирилади. Агар пациент бу дозани юборилишини яхши (гипербилирубинемиясиз ёки жигар ферментлари фаоллиги ошмай) ўзлаштирган бўлса, унда кейинги дозани аввалги кўрсаткичгача оширилади (яъни доза 25% га пасайтирилганда уни тўлиқ дозагача оширилади, доза 50% гача пасайтирилганда – уни тўлиқ дозанинг 75% гача оширилади). Яхши ўзлаштирилганда кейинги циклларда дозани тўлиқ дозагача ошириш мумкин. Доксопэг® препаратини ёндош гипербилирубинемияси бўлган ва жигар ферментлари фаоллиги норманинг юқори чегарасидан 4 марта ошган, жигарда метастазлари бўлган пациентларга буюриш мумкин. Доксопэг® препаратини юборишдан олдин жигар фаолиятини клиник-лаборатор текширувини, шу жумладан АЛТ (аланинаминотрансфераза)/АСТ (аспартатаминотрансфераза), ишқорий фосфатаза фаоллигини, билирубинни аниқлашни ўтказиш лозим.
Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар. Дозалаш тартибига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Инфузион эритмани тайёрлаш ва юбориш қоидалари
90 мг дан кам бўлган ҳисобланган дозани қўллаганда, концентрат инфузия учун 5% ли декстроза эритмасининг 250 мл да; 90 мг ва ундан ортиқ дозада – 500 мл да суюлтирилади.
5% ли декстроза эритмасидан ташқари ҳар қандай бошқа эритувчини ишлатилиши ёки бактериостатик компонентни (масалан, бензил спиртни) борлиги липосомал доксорубицинни преципитациясини чақириши мумкин.
Липосомал доксорубициннинг инфузияси учун тизимни 5% ли декстроза эритмасининг инфузияси учун тизимнинг ён порти билан бириктириш тавсия қилинади.
Биринчи бор юбориш, инфузион реакцияларни ривожланиш хавфини камайтириш учун минутига 1 мг дан юқори бўлмаган тезликда амалга оширилади. Реакция бўлмаганида кейинги инфузияларни 60 минут давомида ўтказиш керак. Препаратни юборилишига инфузион реакциялар кузатилган пациентларга препаратни юборишни қуйидаги тарзда модификация қилиш керак: ҳисобланган дозанинг 5% ни секин 15 минут давомида юборилади. Юборишга реакциялар кузатилмаганда препаратни яна 15 минут давомида икки баробар юқори тезликда юбориш давом эттирилади. Препарат яхши ўзлаштирилганда инфузияни кейинги 1 соат давомида давом эттирилади (умумий юбориш вақти – 90 минут).
Вена ичига қўйилган катетер ва томчилатгични бортезомиб ва Доксопэг® препаратини юборишлар орасида 5% ли декстроза эритмаси билан ювиш керак.
Ножўя таъсирлари
Нохуш кўринишлар қуйидаги градацияга мувофиқ келтирилган: тез-тез – ≥5%, тез-тез эмас – 1% дан <5% гача, кам ҳолларда – <1% (ушбу тоифада фақат клиник муҳим нохуш кўринишлар келтирилади). Оғир нохуш кўринишлар (жиддий ва ҳаётга хавф туғдирувчи) ҳар бир турдаги нохуш кўринишларнинг сонини 0 дан 5% гача қисмини ташкил қилади ва фақат айрим ҳоллардагина уларнинг тез-тезлиги юқори бўлиши мумкин (лейкопенияда – 6,8%, стоматитда – 7,4%, нейтропенияда – 8,5%, кафт-товон синдромида – 19%).
Қон яратиш аъзолари томонидан: миелосупрессия (кам ҳолларда – анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, фебрил нейтропения).
Гематологик токсиклик кўпинча тухумдонлар раки бўлган беморларда юз беради. Сут бези раки бўлган беморларда анемия кўпроқ кузатилади, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения эса – унча тез-тез эмас. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – лимфопения ва фебрил нейтропения – тез-тез кузатилмайди.
Юрак-қон томир тизими томонидан: тез-тез эмас – кўкракда оғриқ, периферик шишлар, тахикардия, қизиш ҳисси, кардиотоксик таъсири (кам ҳолларда димланган юрак етишмовчилиги симптомлари билан ассоциацияланган юракнинг чап қоринчасидан қон отилиб чиқиш фракциясини клиник аҳамиятли ўзгариши); кам ҳолларда – артериал босимни пасайиши. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда артериал босимни пасайиши ёки ошиши, ортостатик гипотензия ва флебит унча тез-тез юз бермаган.
Липосомал доксорубицин билан даволашда кардиотоксикликнинг тез-тезлиги ва яққоллиги, анъанавий доксорубицин билан – худди шундай дозаларда кузатилганига нисбатан пастроқ бўлган.
Овқат ҳазм қилиш аъзолари томонидан: тез-тез – қоринда оғриқ, анорексия, қабзият, диарея, мукозит, стоматит, кўнгил айниши, қусиш; тез-тез эмас – дегидратация, оғиз қуриши, диспепсия, дисфагия, эзофагит, гастрит, гингивит, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватини яраланиши, таъм сезишни ўзгариши; кам ҳолларда – метеоризм, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватида оғриқ. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез – диспепсия, афтоз стоматит ва иштаҳани пасайиши, таъмни ўзгариши ривожланган, тез-тез эмас – қориннинг юқори қисмида оғриқ.
Тери ва тери қўшимчалари томонидан: тез-тез – кафт-товон синдроми (эритродизестезия), алопеция, терида тошма, эритема; тез-тез эмас – терини қуриши, дерматит, эксфолиатив дерматит, макулопапуллёз тошма, везикулобуллёз тошма, тирноқларни шикастланиши, тери пигментациясини бузилиши, тери яралари, терини қичишиши; кам ҳолларда – акне, буллез тошма, эпидермисни десквамацияси, эшакеми, жуда кам ҳолларда – кўп шаклли эритема, Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез – терини қуриши аниқланган, тез-тез эмас – алопеция, аллергик дерматит, дори дерматити, эритема, папулез тошма, петехиялар ва терини қичишиши.
Нерв тизими томонидан: тез-тез – парестезиялар, толиқиш; тез-тез эмас – бош айланиши, уйқучанлик, безовталик; кам ҳолларда – нейропатия, депрессия, силлиқ мушаклар тонусини ошиши. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез – бош оғриғи, бош айланиши, уйқусизлик, невралгия, нейропатия, периферик нейропатия, периферик сенсор нейропатия ва полинейропатия, тез-тез эмас – ҳушдан кетиш, дизестезия, гипестезия ва уйқучанлик.
Суяк-мушак тизими томонидан: тез-тез эмас – миалгия; кам ҳолларда – оссалгия. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез – қўл-оёқларда оғриқ, тез-тез эмас – артралгия, мушакларни кучсизлиги, мушак спазмлари ва кўкрак қафасида оғриқ.
Кўриш аъзоси томонидан: тез-тез эмас – конъюнктивит; кам ҳолларда – кўз ёшини оқиши.
Репродуктив тизим ва сут безлари томонидан: тез-тез эмас – ёрғоқ эритемаси.
Инфузион реакциялар: (асосан биринчи инфузия вақтида кузатилади) аллергик реакциялар, анафилактоид реакциялар, бўғилиш ҳуружи, юзни шиши, қон томирларни кенгайиши, артериал босимни ошиши ёки пасайиши, эшакеми, белда оғриқ, кўкрак қафасида оғриқ, эт увишиши, иситма, тахикардия, диспепсия, кўнгил айниши, бош айланиши, нафасни қийинлашиши, фарингит, терида тошма, терини қичишиши, кучли терлаш, тиришишлар (жуда кам ҳолларда), шунингдек инъекция жойида реакциялар ва бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсир натижасидаги реакциялар.
Липосомал доксорубицин ва бортезомиб қабул қилган кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда инфузион реакцияларнинг тез-тезлиги 3% ни ташкил қилган.
Инфузияни вақтинчалик тўхтатиш одатда қўшимча даволашларсиз бу реакцияларни бартараф этилишига олиб келади. Липосомал доксорубицинни кейинги юборилишларида инфузион реакциялар кам ҳолларда пайдо бўлади.
Маҳаллий реакциялар: препарат тери остига тушганида кам ҳолларда атрофдаги тўқималарни некрози ривожланади.
Лаборатор текширувларни клиник аҳамиятли ўзгаришлари: тез-тез эмас – қон зардобида АСТ фаоллигини ва умумий билирубин концентрациясини ошиши, зардобда креатинин концентрациясини ошиши; кам ҳолларда – қон зардобида АЛТ фаоллигини ошиши. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез эмас – қон зардобида АЛТ фаоллигини ошиши, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия аниқланади.
Бошқалар: тез-тез – астения, иситма, фарингит, кучли толиқиш, ҳолсизлик; тез-тез эмас – бош оғриғи, лоҳаслик, йўтални кучайиши, ўраб олувчи темиратки, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватининг кандидози, кучли терлаш, сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари, тромбофлебит, веноз тромбоз; кам ҳолларда – анафилактик реакциялар, кахексия, фолликулит, оддий герпес, сепсис, юқори нафас йўлларининг инфекциялари, ўпка артериясининг тромбоэмболияси, дизурия, вагинит, гениталий соҳаси кандидози. Кўп сонли миеломаси бўлган пациентларда – тез-тез – оддий герпес, ўраб олувчи темиратки, тана вазнини камайиши, тез-тез эмас – эт увишиши, пневмония, юқори нафас йўлларининг инфекциялари, назофарингит, тана ҳароратини ошиши, вирусли инфекциялар, периферик шишлар, бурундан қон кетиши ва жисмоний зўриқишда ҳансираш.
Ҳам липосомал доксорубицин ва бортезомиб билан мажмуавий даволаш, хам бортезомиб билан монотерапия қабул қилган пациентларда гематологик нохуш кўринишлар орасида ҳаммасидан кўпроқ нейтропения, тромбоцитопения ва анемия кузатилган. 3-4 даражали нейтропениянинг тез-тезлиги бортезомиб билан монотерапияга нисбатан, мажмуавий даволаш фонида юқорироқ бўлган (мувофиқ равишда 28% ва 14%). 3-4 даражали тромбоцитопениянинг тез-тезлиги хам мажмуавий даволаш қабул қилган пациентларда юқорироқ бўлган (мувофиқ равишда 22% ва 14%). Анемияни учраш тез-тезлиги иккита гуруҳда бир хил бўлган (7% ва 5%). Мажмуавий даволаш фонида стоматит (16%), монотерапиядагига нисбатан (3%) кўпроқ учраган. Стоматит ҳолатларининг кўпчилиги £ 2 оғирлик даражасида бўлган. 3 даражали стоматит мажмуавий даволаш қабул қилган пациентларнинг 2% да ривожланган. 4 даражали стоматит ҳолатлари қайд этилмаган.
Мажмуавий даволаш қабул қилган пациентларда кўнгил айниши ва қусиш, монотерапия ўтказилган пациентларга нисбатан кўпроқ (мувофиқ равишда 40% ва 28%,), (32% ва 15%) кузатилган.
Кўпчилик ҳолатлар 1-2 оғирлик даражасида бўлган. Бортезомиб билан ёки препаратларнинг мажмуаси (бортезомиб ва липосомал доксорубицин) билан даволаш, нохуш кўринишлар туфайли 38% пациентда тўхтатилган. Бортезомиб ёки липосомал доксорубицинни бекор қилинишига асосий сабаб бўлган асосий нохуш реакциялар – кафт-товон синдроми, невралгия, периферик нейропатия, периферик сенсор нейропатия, тромбоцитопения, юракнинг чап қоринчасидан қон отилиб чиқиш фракциясини пасайиши ва кучли толиқиш бўлган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Доксорубицин ёки препаратнинг бошқа компонентларига юқори сезувчанлик.
Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.
Болаларда (18 ёшгача бўлган пациентларда препаратни қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган) қўллаш мумкин эмас.
Эҳтиёткорлик билан: қон айланиши етишмовчилигида, анамнездаги юрак касалликларида, бошқа антрациклинларни илгари қўлланганда, миелтоксик ва кардиотоксик препаратлар билан бир вақтда қўлланганда, суяк кўмигида қон яратилиши сусайганида (шу жумладан аввал ўтказилган кимётерапия ва нур билан даволашда ўсма хужайралари томонидан суяк кўмигини инфильтрациясида), жигар етишмовчилигида, қандли диабети бўлган беморларда (Доксопэг® сахароза сақлайди, шунингдек препарат 5% ли декстроза эритмасида юборилади); вирусли, замбуруғли ёки бактериал табиатига эга паразитар ва инфекцион касалликларда (ҳозирги вақтда ёки яқинда ўтказилган касалликларда, шу жумладан яқинда бемор билан мулоқотда бўлинганда); оддий герпес, ўраб олувчи герпес (виремик босқичида), сувчечак, қизамиқ, амёбиаз, стронгилоидоз (аниқланган ёки шубҳа қилинаётган) – оғир тарқалган касалликни ривожланиш хавфи; подагра (шу жумладан анамнездаги), уратли нефролитиаз (шу жумладан анамнездаги), юрак касалликларида (кардиотоксик таъсири пастроқ йиғинди дозаларда кузатилиши мумкин) эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Солид ўсмалари (шу жумладан тухумдонлар раки ва сут бези раки) бўлган беморларда липосомал доксорубицинни циклофосфамид ёки таксанлар билан бирга қўлланганда токсикликни ошиши аниқланмаган. Шундай бўлсада, липосомал доксорубицин, доксорубициннинг бошқа препаратлари каби, бошқа ўсмаларга қарши препаратларнинг токсик таъсирини кучайтириши мумкин.
Гепатотоксик дори воситалари жигар фаолиятини ёмонлаштириб, доксорубициннинг токсиклигини ошишига олиб келиши мумкин.
Тирик вирусли вакциналар билан бир вақтда қабул қилинганида, вакцина вирусининг репликация жараёнини жадаллашиши, унинг ножўя/нохуш самараларини кучайиши ва/ёки вакцинани юборишга жавобан бемор организмида антителаларни ишлаб чиқарилиши пасайиши мумкин, шунинг учун препаратни қўлланиши ва вакцинация орасидаги интервал 3 ойдан 1 йилгача ўзгариб туради.
Препаратни, инфузия учун 5% ли декстроза эритмсидан ташқари, бошқа эритмалар билан аралаштириш мумкин эмас. Инфузион эритмада бензил спирти каби бактериостатик қўшимчаларни бўлиши, препаратнинг преципитациясини чақириши мумкин.
Махсус кўрсатмалар
Доксопэг® цитостатик даволашни ўтказиш тажрибасига эга бўлган шифокор кузатуви остида қўлланилиши керак.
Турли фармакокинетик хусусиятлари ва даволаш схемалари сабабли липосомал доксорубицин, доксорубициннинг бошқа дори шакллари билан ўзаро ўрнига-ўрин қўллаш воситаси сифатида ишлатилиши мумкин эмас.
Липосомал доксорубицин билан даволанаётган барча пациентларда ЭКГ-назорат ўтказиш тавсия қилинади. ЭКГ даги Т тишни силлиқлашиши, ST-сегментини пасайиши каби ўткинчи ўзгаришлар ва клиник жиҳатдан кам аҳамиятли ритм бузилишлари липосомал доксорубицин билан даволашни тўхтатишга кўрсатма бўлиб хизмат қилмайди. Кардиотоксикликнинг характерли белгиси QRS комплексининг амплитудасини пасайиши ҳисобланади. Бундай ўзгариш юз берганида, антрациклинлар томонидан чақирилган юрак мушагини шикастланишини диагностика қилиш учун энг специфик тест сифатида эндокард ва миокард биопсиясини ўтказиш имкониятини кўриб чиқиш лозим.
Юрак фаолиятини баҳолаш учун энг ишончли усул эхокардиография ёки изотопли вентрикулография (охирги усул афзалроқ) маълумотларига кўра юракнинг чап қоринчасидан қон отилиб чиқиш фракциясини ўрганишдир. Бу усулларни даволашни бошлашдан олдин албатта бажариш, сўнгра эса, даволаш фонида вақти-вақти билан такрорлаб туриш лозим. 450 мг/м2 умумий дозадан юқори бўлган липосомал доксорубицинни ҳар гал қўшимча юборишдан олдин юрак чап қоринчасининг фаолиятини албатта баҳолаш лозим.
Кардиомиопатияга шубҳа туғилганида, яъни чап қоринчадан қон отилиб чиқиш фракциясини, даволаш бошланишидан олдинги бу кўрсаткичга нисбатан пасайганида ва/ёки ушбу кўрсаткични прогностик аҳамиятли пасайишида (45% дан камроқ), эндокард ва миокард биопсиясини бажариш, шунингдек юракни қайтмас шикастланиш хавфи олдидан фойда ва хавф нисбатини такроран баҳолаш лозим.
Кардиомиопатия фонидаги юрак етишмовчилиги ЭКГ да олдиндан бўладиган ўзгаришларсиз тўсатдан, шунингдек доксорубицин билан даволаш тўхтатилганидан кейин бир неча ҳафта ўтгач ривожланиши мумкин.
Антрациклинлар билан даволаш вақтида юрак фаолиятини назорат қилиш учун юқорида кўрсатилган усулларни қуйидаги тартибда қўллаш лозим: ЭКГ назорати, чап қоринчадан қон отилиб чиқиш фракциясини баҳолаш, эндокард ва миокард биопсияси. Агар текшириш натижалари липосомал доксорубицин билан даволаш фонида юракни шикастланганидан далолат берса, миокардни шикастланиш хавфи ва пациент учун фойда нисбатини қайтадан баҳолаш лозим.
Юрак-қон томир касалликлари хусусидаги анамнестик маълумотлари бўлган пациентларда липосомал доксорубицинни фақат, агар даволашдан кутиладиган фойда пациент учун хавфдан устун бўлгандагина юбориш мумкин.
Илгари бошқа антрациклинларни қабул қилган пациентлар учун эҳтиёткорлик чоралари муҳим аҳамият касб этади. Доксорубициннинг умумий дозасини, бошқа кардиотоксик препаратлар, масалан, антрациклин ҳосилалари ёки фторурацил билан аввалги (ёки бир вақтда) даволашни ҳисобга олган ҳолда ҳисоблаб чиқиш лозим. Кардиотоксиклик антрациклинларнинг 450 мг/м2 дан кам бўлган умумий дозасида хам ривожланиши мумкин, масалан, илгари кўкс оралиғи нурланишини олган ёки циклофосфамид билан ёндош даволанган пациентларда ривожланиши мумкин.
Липосомал доксорубицин билан даволаш вақтида мунтазам равишда ва камида препаратни ҳар бир юборишдан олдин, лейкоцитар формулани ва тромбоцитлар сонини санаш шарти билан қоннинг периферик манзарасини назорат қилиш лозим.
Турғун оғир миелосупрессия суперинфекцияни ёки қон кетишини ривожланишига олиб келиши мумкин.
ДНК ни шикастлаш хусусиятига эга бўлган бошқа ўсмаларга қарши препаратлар каби, доксорубицин билан мажмуавий даволаш фонида миелодиспластик синдром ва ўткир иккиламчи миелолейкозни ривожланиш ҳолатлари маълум.
Инфузион реакциялар, одатда биринчи инфузия вақтида юз беради. Инфузияни вақтинчалик тўхтатиш одатда қўшимча даволашларсиз симптоматикани енгиллашишига олиб келади. Шундай бўлсада, липосомал доксорубицинни юборишда инфузион реакцияларни бартараф этиш учун мўлжалланган дори воситалари (эпинефрин, антигистамин воситалар, глюкокортикостероидлар ва шошилинч тиббий ёрдам кўрсатиш учун мўлжалланган бошқа дори воситалари) тайёрлаб қўйилган бўлиши лозим.
Инфузион реакция симптомлари пайдо бўлганида, инфузияни дарҳол тўхтатиш ва симптоматик даволашни (антигистамин препаратлар ва/ёки қисқа таъсирга эга глюкокортикостероидларни) ўтказиш лозим. Инфузияни барча симптомлар тўлиқ бартараф этилганидан кейин липосомал доксорубицинни юбориш тезлигини пасайтирилган ҳолда қайтадан бошлаш мумкин. Инфузион реакциялар биринчи даволаш цикли ўтказилганидан кейин кам ҳолларда такрорланади.
Кафт-товон синдроми, одатда, 2-3 даволаш циклидан кейин пайдо бўлади. Кўпчилик пациентларда симптомлар 1-2 ҳафтадан кейин (глюкокортикостероидларни қўллаш фонида ёки қўлламасдан) ўтиб кетади.
Бу синдромни олдини олиш ва даволаш учун пиридоксин суткада 50-150 мг дозада қўлланилади. Кафт-товон синдромини олдини олиш ва даволашнинг бошқа усулларини липосомал доксорубицин юборилгандан сўнг 4-7 кундан кейин бошланади. Бу синдромни олдини олиш учун қўллар ва оёқларни совуқ ҳолатда тутиб туриш лозим (ҳарорати паст бўлган сувли қўл ва оёқ панжалари учун ванночкалар ва тана учун ванналар, совуқ сувда сузиш); шунингдек иссиқ/қайноқ сувнинг ортиқча таъсиридан сақланиш ва қўлларда ва оёқларда қон айланишини бузмаслик учун зич ёпишиб турувчи пайпоқлар, қўлқоплар ва сиқиб турувчи пойабзал киймасликка ҳаракат қилиш керак.
Бу асоратнинг кўринишларини препаратни юборишлар орасидаги интервални 1-2 ҳафтага ошириш ҳисобига ёки дозани пасайтириш ҳисобига аҳамиятли даражада камайтириш мумкин. Бироқ бу реакциялар оғир бўлиши ва даволашни тўхтатишни талаб этиши мумкин.
Препаратни қон томиридан ташқарига (экстравазал) тушиш симптомлари (ачишиш, қизариш) пайдо бўлганида инфузия дарҳол тўхтатилади ва препаратни юбориш жойига 30 минутга муз қўйилади. Препаратни юборишни бошқа венага юбориб давом эттирилади.
Препаратни қандли диабети бўлган беморларга буюрилганда, Доксопэг® сахароза сақлашини ва препарат 5% ли декстроза эритмаси билан бирга юборилишини ҳисобга олиш лозим.
Эркаклар ва туғруқ ёшидаги аёллар даволаниш вақтида, шунингдек даволаш бекор қилинганидан кейин 6 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларини қўллашлари лозим.
Липосомал доксорубициннинг эритмаси билан муомала қилинганда эҳтиёткорликка амал қилиш лозим. Қўлқопларда ишлаш шарт! Липосомал доксорубицин терига ёки шиллиқ қаватларга теккан ҳолларда, уни совун ва сув ёрдамида дарҳол ювиб ташлаш лозим.
Автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири
Доксопэг® автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсир қилмайди ёки жуда оз даражада таъсир қилади. Бироқ, препаратнинг кузатилган ножўя таъсирлари орасида бош айланиши ва уйқучанлик унча кўп аниқланмаган, шу боисдан липосомал доксорубицин билан даволаш вақтида автомобилни бошқариш ва диққатни юқори жамлашни ва психомотор реакциялар тезлигини талаб этувчи бошқа потенциал хавфли фаолият турлари билан шуғулланишдан сақланиш лозим.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Симптомлари: оғир миелосупрессия (асосан лейкопения ва тромбоцитопения), меъда-ичак йўллари томонидан токсик самаралар (мукозит) бўлиши мумкин.
Оғир миелосупрессия кузатилган пациентларда дозани ўткир ошириб юборилишини даволаш стационарда ўтказилиши ва антибиотикларни, гранулоцитлар ва тромбоцитларни вена ичига қуйишни хамда мукозитни симптоматик даволашни ўз ичига олиши лозим.
.
Чиқарилиш шакли
2 мг/мл инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат. 10 мл дан резина тиқин билан беркитилган ва пластмасса қопқоқли алюмин қалпоқча билан қисилган, 15 мл сиғимли 1 турдаги рангсиз шишадан тайёрланган шиша флаконда. 1 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга полистирен контур уяли ўрамда.
Сақлаш шароити
2 дан 8ºС гача ҳароратда. Музлатилмасин. Очилган, 5% ли декстроза эритмаси билан суюлтирилган флаконни 2 дан 8ºС гача ҳароратда сақлаш ва 24 соат давомида ишлатиш лозим.
Яроқлилик муддати
24 ой.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.