ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
КСОЛАР
XOLAIR®
Препаратнинг савдо номи: Ксолар
Таъсир этувчи модда (ХПН): омализумаб (omalizumab;)
Дори шакли: инъекция учун эритма тайёрлаш учун кукун
Таркиби:
1 флакон қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: 75 мг ёки 150 мг омализумаб – одам рекомбинант, моноклонал антителаларини сақлайди; эритилган Ксолар 125 мг/мл омализумаб (0,6 мл да 75 мг ёки 1,2 мл да 150 мг);
ёрдамчи моддалар: L-гистидин гидрохлориди моногидрати, L-гистидин, сахароза, полисорбат 20.
Таърифи: оқ ёки деярли оқ рангли лиофилизатланган кукун, эритилганидан сўнг – тиниқ, бироз тобланадиган, рангсиз ёки оч жигарранг рангдан сариқ ранггача бўлган эритма ҳосил бўлади.
Эритувчи: тиниқ, рангсиз, ҳидсиз ва таъмсиз суюқлик.
Фармакотерапевтик гуруҳи: нафас йўлларининг обструктив касалликларида тизимли қўлланадиган восита.
АТХ коди: R03DX05.
Фармакологик ҳусусиятлари
Фармакодинамикаси
Омализумаб одамнинг иммуноглобулин Е (IgE) билан селектив боғланадиган рекомбинант ДНК дан олинган одамнинг моноклонал антителаси ҳисобланади. IgG1-каппа антитела IgE билан боғланадиган, сичқоннинг дастлабки антителасининг соҳаси билан комплементарликни белгилайдиган одамнинг структур асосини сақлайди. Омализумаб IgE билан боғланади ва IgE га жуда ўхшаш бўлган FCeRI – рецептори билан боғланишини олдини олади ва шу йўл орқали аллергик занжирни ишга соладиган эркин IgE нинг миқдорини пасайтиради.
Атопик касалликлари бўлган пациентларни омализумаб билан даволаш базофилларнинг FCeRI – рецепторига аҳамиятли супрессив таъсир қилишига олиб келган. Бундан ташқари, Ксолар препарати қўлланган пациентлардан олинган базофиллар аллерген билан рағбатлантирилгандан сўнг In vitro шароитларида гистаминни ажралиб чиқиши даволашдан олдин олинган қийматларга нисбатан тахминан 90% га кам бўлган.
Клиник тадқиқотлар вақтида препаратнинг биринчи дозаси юборилганидан сўнг бир соат давомида қон зардобида эркин IgE нинг даражасини дозага боғлиқ пасайиши кузатилган, навбатдаги дозаларини юборишлар ўртасидаги вақт оралиғида сақланиб турган. Ксолар препарати билан даволаш тўхтатилганидан сўнг бир йил ўтгач IgE нинг даражаси даволанишни бошидаги кўрсаткичларга қайтган, бунда дори препарати организмдан чиқарилгандан сўнг IgE нинг даражасига нисбатан қайтар реакцияси кузатилмаган.
Клиник тажриба
Катталар ва 12 ёшдан ошган ўсмирлар
Даволаш самарадорлигини шифокор томонидан умумий баҳолаш
Даволаш самарадорлигини умумий баҳолаш шифокор томонидан бронхиал астмани назорат қилишнинг асосий ўлчами сифатида бешта тадқиқотларда ўтказилган. Шифокор МНЧТ (максимал нафас чиқариш тезлиги), кундузги ва тунги вақтдаги симптоматикаси, биринчи ёрдам препаратларни қўллаш, спирометрия маълумотлари ва зўрайишини ҳисобга олиш имконига эга бўлган. Барча бешта тадқиқотларда Ксолар препарати қўлланган пациентларнинг статистик аҳамиятли катта қисми плацебо гуруҳидаги пациентларга нисбатан астмани аҳамиятли даражада яхшиланиши ёки тўлиқ назорат қилишга эришилган.
6 ёшдан 12 ёшгача бўлган болалар
6 ёшдан 12 ёшгача бўлган болаларда Ксолар препаратининг ҳавфсизлиги ва самарадорлигини тасдиқлаш битта рандомизацияланган, икки томонлама яширин, плацебо назоратли, кўп марказли тадқиқотда олинган (7 тадқиқот).
Клиник тадқиқотларда зардобда эркин IgE нинг даражаси биринчи инъекциядан сўнг биринчи соатданоқ дозага пропорционал равишда пасайган ва навбатдаги дозаларни юборишлар ўртасидаги даврда доимий даражада бўлган. Тавсия этилган дозаси қўлланганида зардобда эркин IgE нинг даражасини ўртача 96% дан ортиқ қийматни ташкил этган. Зардобда умумий IgE (яъни боғланган ва боғланмаган) нинг даражаси биринчи дозаси юборилганидан сўнг эркин IgE га нисбатан элиминация тезлиги секин бўлган омализумаб – IgE комплексини ҳосил бўлиши туфайли ошган. Биринчи дозаси юборилганидан сўнг 16-ҳафтага келиб, зардобдаги умумий IgE нинг ўртача даражаси даволашдан олдин қайд этилган даражасига нисбатан 5 марта юқори бўлган. Ксолар препаратини юбориш тўхтатилганидан сўнг унинг таъсири билан боғлиқ бўлган умумий IgE нинг даражасини ошиши ва эркин IgE нинг даражасини пасайиши қайтар бўлган. Умумий IgE нинг даражаси Ксолар препарати билан даволаш тўхтатилганидан сўнг бир йилгача вақт давомида юқори даражада қолган.
Фармакокинетикаси
Омализумабнинг таъсири аллергик астмаси бўлган катталарда ва ўсмирларда ўрганилган.
Сўрилиши
Тери остига юборилганидан сўнг омализумаб 62% тенг бўлган ўртача мутлоқ биокираолишлиги билан сўрилади. Астма билан хасталанган катталар ва ўсмирларга бир марталик дозаси тери остига юборилганидан сўнг омализумаб секин сўрилиб, ўртача 7-8 кундан кейин қон зардобида максимал концентрациясига эришган. Омализумабнинг фармакокинетикаси 0,5 мг/кг дан юқори дозаларда пропорционал ҳисобланади. Омализумаб кўп марта юборилганидан сўнг мувозанатли ҳолатда “зардобдаги концентрация–вақт” эгри чизиғи остидаги майдон 0 кундан 14 кунгача биринчи дозаси юборилгандан кейинги қийматларга нисбатан 6 марта юқори бўлган.
Тақсимланиши
In vitro шароитларида омализумаб IgE билан чекланган ўлчамга эга бўлган комплексларни ҳосил қилади. Преципитация бўладиган комплекслар, ва молекуляр массаси 1 миллион дальтондан юқори бўлган комплекслар in vitro ва in vivo шароитларида аниқланмаган. Тери остига юборилганидан сўнг тахминий тақсимланиш ҳажми 78±32 мл/кг ни ташкил этади.
Чиқарилиши
Омализумабнинг клиренси IgE нинг лиганди – нишон IgE билан махсус боғланиши ва комплексларни ҳосил қилиши орқали чиқарилиши каби, IgG клиренси жараёнларига жалб қилинган. IgG ни жигар элиминацияси ретикулоэндотелиал тизимида ва эндотелий ҳужайраларида парчаланишидан иборат. Ўзгармаган IgG шунингдек сафро билан ҳам чиқарилади. Астма билан хасталанган пациентларда омализумабнинг қон зардобидан ярим чиқарилиш даври кунига ўртача 2,4±1,1 мл/кг умумий клиренсида ўртача 26 кунни ташкил этган. Бундан ташқари, тана вазни 2 марта ошганида тахминий клиренси тахминан 2 марта ошган.
Пациентлар популяцияларида характеристикаси
Ёши, ирқий/этник мансублиги, жинси, тана вазни индекси
Ксолар препаратининг фармакокинетикаси популяцияда демографик ҳусусиятларига таъсирини баҳолаш мақсадида таҳлил қилинган. Ушбу чекланган маълумотларни таҳлил қилиш ёши (6-76 ёш), ирқий/этник мансублиги, жинси ёки тана вазни индексига қараб, дозасига тузатиш киритиш талаб этилмаслигидан далолат беради.
Жигар ва буйрак фаолиятини бузилиши
Буйрак ёки жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратнинг фармакокинетикаси ва фармакодинамикаси юзасидан маълумотлар йўқ.
Қўлланилиши
Катталар ва 12 ёшдан ошган болалар
Ксолар in vitro шароитларида ҳавода доимо мавжуд бўлган аллергенга нисбатан реактивликка мусбат тери синамаси аниқланган, ўпка фаолияти суст бўлган (жадаллаштирилган нафас чиқариш ҳажми (ЖНЧҲ) <80%), шунингдек ингаляцион кортикостероидларнинг юқори суткалик дозаларини узоқ вақт таъсир қилувчи ингаляцион бета2-агонистларга қўшиб қўллашга қарамасдан, астманинг оғир даражадаги зўрайишларини кўп марталик ҳужжатли тасдиғига эга бўлган кундузги симптомлари тез-тез кузатиладиган ёки тунда уйғонадиган ўртача ва оғир даражадаги вақти-вақти билан авж олувчи атопик астма билан хасталанган пациентларда астмани жуда яхши назорат қилишга эришиш учун қўшимча даволаш сифатида кўрсатилган.
6 ёшдан 12 ёшгача бўлган болалар
Ксолар in vitro шароитларида ҳавода доимо мавжуд бўлган аллергенга нисбатан реактивликка мусбат тери синамаси аниқланган, шунингдек ингаляцион кортикостероидларнинг юқори суткалик дозаларини узоқ вақт таъсир қилувчи ингаляцион бета2-агонистларга қўшиб қўллашга қарамасдан, астманинг оғир даражадаги зўрайишларини асоратлари кўп марталик ҳужжатли тасдиғига эга бўлган кундузги симптомлари тез-тез кузатиладиган ёки тунда уйғонадиган ўртача ва оғир даражадаги вақти-вақти билан авж олувчи атопик астма билан хасталанган пациентларда астмани жуда яхши назорат қилишга эришиш учун қўшимча даволаш сифатида кўрсатилган.
Ксолар препаратини қўллаш мумкинлиги фақат иммуноглобулин Е (IgE) ни тасдиқланган концентрацияси билан ифодаланган бронхиал астма билан хасталанган пациентлар учун кўриб чиқилиши керак.
Қўллаш усули ва дозалари
Ксоларни оғир даражадаги вақти-вақти билан авж олувчи астмани олдини олиш ва даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор буюриши керак. Ксоларнинг керакли дозаси ва қабул қилиш тез-тезлиги, даволашни бошлашдан олдин аниқланадиган, Халқаро Бирликлар (ХБ) / мл ўлчанадиган иммуноглобулин IgE нинг концентрацияси, шунингдек пациентнинг тана вазнига (кг) қараб аниқланади. Препаратни қабул қилишни бошлашдан олдин, дозани буюриш мақсадида, пациентда ҳар қандай тижорат зардобини ишлатиш ёрдамида умумий IgE миқдорини таҳлил қилиш орқали аниқланган IgE даражаси бўйича маълумотлар бўлиши керак. Кўрсаткичларга қараб, Ксоларнинг тавсия этилган дозаси 75-600 мг ни ташкил этади. Ушбу дозани 1-4 марта юборишга бўлиш мумкин. IgE нинг даражаси 76 ХБ/мл дан паст бўлган пациентларда ижобий самара кўрсатиш эҳтимоли камроқ бўлган. Даволашни бошлашдан олдин шифокор, катта ёшдаги пациентларда ва ўсмирларда IgE нинг даражаси 76 ХБ/мл дан паст ва болаларда (6 дан 12 ёшгача бўлган болалар) IgE нинг даражаси 200 ХБ/мл дан паст бўлиши in vitro шароитларда доимо мавжуд бўлган аллергенга нисбатан шубҳа туғилмаган реактивлик (радиоаллергосорбент синама [RAST]) кузатилганига ишонч ҳосил қилиши керак.
Қайта ҳисоблаш схемаси 1-жадвалда, катталар ва болалар (6 ёшдан катта) учун дозани аниқлаш схемаси 2- ва 3-жадвалларда келтирилган.
Ксолар препаратини IgE нинг даражаси ва тана вазни дозалаш бўйича жадвалда кўрсатилган даражадан юқори бўлган пациентларга буюриш мумкин эмас. Тавсия этилган максимал дозаси 600 мг омализумабни ташкил этади ва ҳар икки ҳафтада юборилади.
1-жадвал. Дозани флаконларнинг миқдори, инъекциянинг миқдори ва ҳар бир юборишга мўлжалланган инъекциянинг умумий ҳажмига нисбатан қайта ҳисоблаш
| Дозаси (мг) | Флаконлар сони | Инъекциянинг миқдори | Инъекциянинг умумий ҳажми (мл) | |
| 75 мга | 150 мгb | |||
| 75 | 1c | 0 | 1 | 0,6 |
| 150 | 0 | 1 | 1 | 1,2 |
| 225 | 1c | 1 | 2 | 1,8 |
| 300 | 0 | 2 | 2 | 2,4 |
| 375 | 1c | 2 | 3 | 3,0 |
| 450 | 0 | 3 | 3 | 3,6 |
| 525 | 1c | 4 | 4 | 4,2 |
| 600 | 0 | 4 | 4 | 4,8 |
a 0,6 = бир флакондан (Ксолар 75 мг) тортиб олинган максимал ҳажми.
b 1,2 = бир флакондан (Ксолар 150 мг) тортиб олинган максимал ҳажми.
c ёки 150 мг флакондан 0,6 мл олинади.
2-жадвал. ҲАР 4 ҲАФТАДА ЮБОРИШ. Ҳар 4 ҳафтада тери остига инъекция қилиш йўли билан юбориладиган Ксолар препаратининг дозаси (дозага мг ларда)
| IgE ни дастлабки даражаси | Тана вазни (кг) | |||||||||
| ≥ 20-25 | > 25-30 | > 30-40 | > 40-50 | > 50-60 | > 60-70 | > 70-80 | > 80-90 | > 90-125 | > 125-150 | |
| ≥ 30-100 | 75 | 75 | 75 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| > 100-200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 | 300 | 300 | 300 | ||
| > 200-300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 | |||||
| > 300-400 | 225 | 225 | 300 | |||||||
| > 400-500 | 225 | 300 | ҲАР 2 ҲАФТАДА ЮБОРИШ
3-жадвалга қаранг |
|||||||
| > 500-600 | 300 | 300 | ||||||||
| > 600-700 | 300 | |||||||||
3-жадвал. ҲАР 2 ҲАФТАДА ЮБОРИШ. Ҳар 2 ҳафтада тери остига инъекция йўли билан юбориладиган Ксолар препаратининг дозаси (дозага мг ларда).
| IgE ни дастлабки даражаси | Тана вазни (кг) | ||||||||||
| ≥ 20-25 | > 25-30 | > 30-40 | > 40-50 | > 50-60 | > 60-70 | > 70-80 | > 80-90 | > 90-125 | > 125-150 | ||
| ≥ 30-100 | |||||||||||
| > 100-200 | ҲАР 4 ҲАФТАДА ЮБОРИШ | 225 | 300 | ||||||||
| > 200-300 | 2-жадвалга қаранг | 225 | 225 | 225 | 300 | 375 | |||||
| > 300-400 | 225 | 225 | 225 | 300 | 300 | 450 | 525 | ||||
| > 400-500 | 225 | 225 | 300 | 300 | 375 | 375 | 525 | 600 | |||
| > 500-600 | 225 | 300 | 300 | 375 | 450 | 450 | 600 | ||||
| > 600-700 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 | 525 | ||||
| > 700-800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 | 525 | 600 | |||
| > 800-900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | ||||
| > 900-1000 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | |||||
| > 1000-1100 | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 | ЮБОРИЛМАСИН – дозаларни тавсияси бўйича маълумотлар йўқ. | |||||
| > 1100-1200 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 | ||||||
| > 1200-1300 | 300 | 375 | 450 | 525 | |||||||
| > 1300-1500 | 300 | 375 | 525 | 600 | |||||||
Юборилиши
Фақат тери остига юбориш учун мўлжалланган. Вена ичига ёки мушак ичига юборилмасин. Инъекция тери остига елканинг дельтасимон мушаги соҳасига амалга оширилади. Дельтасимон мушак соҳасига юборишга тўсқинлик қилувчи маълум сабаблар бўлса, препаратни сон соҳасига юбориш мумкин.
Ксолар препаратини мустақил юбориш тажрибаси чекланган. Шу сабабли препаратни тиббий ходим юбориши керак.
Даволаш давомийлиги, дозани назорат қилиш ва дозага тузатиш киритиш
Ксолар препарати билан даволашни тўхтатиш кўпчилик ҳолларда эркин IgE нинг даражасини қайтадан ошишига ва мувофиқ симптомларни ривожланишига олиб келади. Клиник тадқиқотлар камида 12-16 ҳафта давомида қўлланган Ксолар препарати билан даволашнинг самарадорлигини тасдиқлади. Ксолар препарати билан даволаш бошлангандан сўнг 16-ҳафтага келиб, навбатдаги инъекцияни юборишдан олдин ўтказилган даволашнинг самарадорлигини аниқлаш мақсадида пациентнинг ҳолатини баҳолаш керак. Ксолар препарати билан даволашни давом эттириш ҳақидаги масала бронхиал астмани умумий назорат қилишга нисбатан, аҳамиятли ўзгаришларга эришилганлиги ҳақидаги хулосаларга асосланган бўлиши керак.
Умумий IgE нинг даражаси даволаш давомида юқори бўлади ва даволаш тугаганидан сўнг бир йил давомида юқори даражада қолади. Шундай қилиб, Ксолар препарати билан даволаниш вақтида препаратнинг керакли дозасини аниқлаш учун IgE нинг даражасини такроран аниқлаш ўтказилмаслиги мумкин. Танаффусдан сўнг камида бир йил давом этадиган даволашга дозасини аниқлаш дозаси биринчи марта аниқланганида олинган IgE нинг даражасидан келиб чиққан ҳолда амалга оширилиши керак. Агар Ксолар препарати билан даволаш бир йил аввал тўхтатилган бўлса, дозани танлаш мақсадида зардобдаги умумий IgE нинг даражасини такроран аниқлаш керак.
Тана вазнини аҳамиятли ўзгаришларида дозага тузатиш киритиш талаб этилади.
Кексалар (65 ёш ва ундан катта)
65 ёшдан ошган пациентларда Ксолар препаратини қўллаш бўйича чекланган маълумотлар мавжуд, бироқ кекса ёшдаги пациентлар учун кичикроқ ёшдаги пациентларга нисбатан препаратнинг дозалаш бўйича бошқача ёндошилади деб ҳисоблашга асос йўқ.
Буйрак ёки жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар
Ксолар препаратининг фармакокинетикасига буйрак ёки жигар фаолиятини бузилишини таъсири юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Клиник дозаларда омализумабнинг клиренси асосан ретикуло-эндотелиал тизими (РЭТ) иштирокида амалга ошганлиги сабабли, уни буйрак ёки жигар фаолиятини бузилиши билан боғлиқ бўлган ўзгариш эҳтимоли кам. Гарчи препаратнинг дозасига тузатиш киритиш юзасидан махсус тавсиялар бўлмаса-да, Ксолар препаратини бундай пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.
Қўллаш бўйича махсус кўрсатмалар
Ксолар бир марталик флаконларда тақдим этилади ва таркибида антибактериал консервантлар сақламайди. Тайёр бўлган маҳсулотнинг кимёвий ва физикавий барқарорлиги 2оС дан 8оС гача бўлган ҳароратда 8 соат давомида ва 30оС ҳароратда 4 соат давомида намойиш этилган. Микробиологик нуқтаи назаридан, препарат тайёрланган заҳоти ишлатилиши керак. Агар маҳсулот тайёрланган заҳоти ишлатилмаса, у ҳолда қўллаш вақтидаги сақлаш муддати ва қўллашдан олдинги сақлаш муддати пациент ёки тиббий ходимнинг жавобгарлигида қолади ва агар препаратни тайёрлаш назоратли ва текширилган асептик шароитларда бажарилмаган бўлса, сақлаш муддати 2оС дан 8оС гача бўлган ҳароратда 8 соатдан ошмаслиги керак.
Лиофилизатланган маҳсулот 15-20 минут давомида эритилади, айрим ҳолларда бу жараён давомлироқ бўлиши мумкин. Бутунлай эриган препарат тиниқ ёки бироз хира бўлади ва флаконнинг деворида бир қанча майда пуфакчалар ёки кўпик бўлиши мумкин. Эритманинг консистенцияси қовушқоқ бўлганлиги сабабли, ҳажми 1,2 мл ни ташкил этган тайёр эритмани бутунлай тортиб олиш учун синчковлик зарурдир.
Эритмани тайёрлаш ва юбориш қоидаси
- Ксолар 75 мг флакони учун ампуладан шприцга 0,9 мл инъекция учун сув тортиб олинади. Ксолар 150 мг флакон учун ампуладан шприцга 1,4 мл инъекция учун сув тортиб олинади. Шприцнинг игнасини тешиги кенг (№18) бўлиши керак.
- Флакон бир текис юзага вертикал ҳолатда қўйилади, игна билан қопқоқчаси тешилади ва инъекция учун сув лиофилизатланган кукун бўлган флаконга, стандарт асептика қоидаларига риоя қилган ҳолда, бевосита кукунга қаратиб юборилади.
- Флаконни вертикал ҳолатда ушлаб, кукун бир текис намланиши учун, тахминан 1 минут давомида куч билан (чайқатмасдан) айлантирилади.
- Кукун яхшилаб эришига ёрдам бериш учун, 3 босқич тугаганидан сўнг қолган барча қаттиқ заррачалар эриши учун флакон тахминан ҳар 5 минутда 5-10 секунд давомида айлантирилади.
Таъкидлаш керакки баъзи ҳолларда кукун тўлиқ эриши учун 20 минутдан ортиқ вақт талаб этилиши мумкин. Бундай ҳолатда эритмада кўзга кўринадиган желега ўхшаш заррчалар йўқолмагунича, 4-чи босқични такрорлаш керак.
Препарат бутунлай эриганида эритма кўзга кўринадиган желесимон заррчаларни сақламаслиги керак. Одатда флаконнинг четларида майда пуфакчалар ёки кўпик бўлиши мумкин. Тайёрланган эритма тиниқ ёки бироз хира бўлиши керак. Қаттиқ заррачалар бўлганида эритмани ишлатиш мумкин эмас.
- Эритма флаконнинг тиқинига томон оқиб боришига имкон бериш учун, флаконни камида 15 секундга айлантириш керак. Канали кенг №18 бўлган, игна билан таъминланган 3 мл сиғимли шприцдан фойдаланиб, игна тўнтарилган флаконга киритилади. Флаконни тўнтарилган ҳолатда ушлаб (игнанинг охири эритмали флаконнинг тахминан қопқоғида бўлиши керак), эритма шприцга тортиб олинади. Игнани флакондан тортиб олишдан олдин, тўнтарилган флакондан барча эритмани тортиб олиш учун шприцнинг поршени шприцнинг бутун узунлиги бўйлаб орқага тортилади.
- №18 ўлчамли игна, тери остига инъекция қилиш учун №25 ўлчамли игнага ўзгартирилади.
- Керакли дозага (0,6 ёки 1,2 мл) эришиш учун ҳаво, йирик пуфакчалар ва ортиқча эритма шприцдан йўқотилади. Шприцда эритманинг юзасида майда пуфакчаларнинг юпқа қавати қолиши мумкин. Эритма бироз қовушқоқ бўлганлиги сабабли, эритмани тери остига юбориш учун 5-10 секунд талаб этилиши мумкин.
Флаконда 0,6 мл (75 мг) ёки 1,2 мл (150 мг) Ксолар препарати сақланади.
- Инъекция елканинг делтасимон мушаги соҳасига ёки сонга тери остига юборилади.
Утилизация қилишда махсус эҳтиёткорлик чоралари
Ҳар қандай ишлатилмаган препарат ёки чиқиндилар маҳаллий талабларга мувофиқ утилизация қилиниши керак.
Ножўя таъсирлари
4-жадвалда умумий популяцияда препаратнинг ҳавфсизлигини ўрганиш юзасидан ўтказилган клиник тадқиқотлар вақтида қайд этилган, ножўя реакциялар, аъзолар тизимини таснифи ва учраш тез-тезлиги бўйича ножўя реакциялар кўрсатилган. Ножўя реакцияларни учраш тез-тезлиги бўйича ҳар бир гуруҳларда ножўя реакцияларнинг жиддийлигини камайиши тартибида келтирилган. Учраш тез-тезлиги қуйидагича аниқланган: жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥ 1/100 – < 1/10), тез-тез эмас (≥ 1/1000 – < 1/100) ва кам ҳолларда (< 1/1000). Постмаркетинг кузатишлар даврида олинган хабарлар юзасидан ножўя кўринишларни учраш тез-тезлиги номаълум сифатида кўрсатилган (мавжуд бўлган маълумотлар асосида аниқлаш мумкин эмас).
4-жадвал. Ножўя реакциялар
| Тери ва лимфа тизими томонидан | |
| Тез-тезлиги номаълум | Оғир даражадаги тромбоцитопения |
| Нерв тизими томонидан | |
| Тез-тез | Бош оғриғи * |
| Тез-тез эмас | Синкопе, парестезия, уйқучанлик, бош айланиши |
| Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан | |
| Тез-тез эмас | Аллергик бронхоспазм, йўтал |
| Кам ҳолларда | Хиқилдоқни шиши, |
| Тез-тезлиги номаълум | Аллергик гранулематоз васкулит (Черга-Штраус синдроми) |
| Меъда-ичак йўллари томонидан | |
| Тез-тез | Қориннинг юқори қисмларида оғриқ ** |
| Кам ҳолларда | Диспепсияни белгилари ёки симптомлари, диарея, кўнгил айниши |
| Тери ва тери ости ёғ қавати томонидан | |
| Тез-тез эмас | Ёруғликка сезувчанлик, эшакеми, тошма, қичишиш |
| Кам ҳолларда | Ангионевротик шиш |
| Тез-тезлиги номаълум | Алопеция |
| Скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан | |
| Тез-тезлиги номаълум | Артралгия, миалгия, бўғимларни шиши |
| Инфекциялар ва инвазиялар | |
| Тез-тез эмас | Фарингит |
| Кам ҳолларда | Паразитар инвазиялар |
| Қон-томирлар тизими томонидан | |
| Тез-тез эмас | Постурал гипотензия, қизиб кетиш ҳисси |
| Умумий бузилишлар ва препаратни қўллаш усули билан боғлиқ бўлган ҳолатлар | |
| Жуда тез-тез | Пирексия ** |
| Тез-тез | Инъекция қилинган жойда, шиш, эритема, оғриқ, қичишиш каби реакциялар |
| Тез-тез эмас | Гриппсимон касалликлар, қўлларни шиши, тана вазнини ошиши, толиқиш |
| Иммун тизими томонидан | |
| Кам ҳолларда | Аллергик реакциялар, бошқа жиддий аллергик ҳолатлар; даволашнинг самарадорлигини пасайтирувчи антителаларни ишлаб чиқарилиши |
| Тез-тезлиги номаълум | Иситма ва лимфаденопатиядан иборат бўлган зардоб касаллиги |
*: 6 ёшдан 12 ёшгача бўлган болаларда жуда кўп кузатилади
**: 6 ёшдан 12 ёшгача бўлган болаларда кузатилади
Анафилаксия
Пост-маркетинг ҳисоботларда, Ксолар препарати қўлланганида пациентларда анафилаксияни учраш тез-тезлиги 500000 дан ортиқ пациентларда препаратнинг таъсири баҳоланганида кузатилган анафилактик реакцияларнинг умумий миқдоридан 0,2% ни ташкил этган.
Анамнезида омализумабни қўллаш билан боғлиқ бўлмаган анафилаксия ҳоллари Ксолар препарати қўлланганида анафилаксияни ҳавф омили бўлиши мумкин.
Ҳавфли ўсмалар
Ксолар препаратини ўрганиш бўйича ўтказилган биринчи клиник тадқиқотлар вақтида катталарда ва 12 ёш ва ундан катта болаларда, шунингдек кекса ёшдаги пациентларда ҳавфли ўсмаларни умумий кузатилган тез-тезлиги назорат гуруҳи учун хабар берилган тез-тезлиги билан бир хил бўлган. Фаол гуруҳда ҳам ва назорат гуруҳида ҳам ривожланиш тез-тезлиги кам (< 1/100) бўлган. Кейинчалик 5 йил давомида ўтказилган назоратли тадқиқотда Ксолар препарати билан даволанган 5007 пациентлар ва Ксолар препарати билан даволанмаган 2829 пациентлар солиштирилганда, йилига 1000 пациентга бирламчи ўсмаларни ривожланиш тез-тезлиги мувофиқ равишда 16,01 (йилига 295/18426 пациент) ва 19,07 (йилига 190/9963 пациент) ни ташкил этган, бу малигнизациянинг юқори ҳавфини намойиш этмайди (кўрсаткичларини нисбати 0,84, 95% ишончли интервал, 0,62-1,13). Ксолар препаратини қабул қилган 4254 пациентлар ва плацебо қабул қилган 3178 пациентдан иборат бўлган рандомизацияланган, икки томонлама яширин, плацебо-назоратли клиник тадқиқотлар таҳлил қилинганида Ксолар препарати билан даволаш йилига 1000 пациентга ривожланиш тез-тезлиги асосида малигнизацияни ривожланиш ҳавфини ошиши билан боғлиқ бўлмаган, бу Ксолар препарати билан даволанган пациентлар учун 4,14 (йилига 14/3382 пациент) ва плацебо қабул қилган пациентлар учун 4,45 (йилига 11/2474 пациент) ни ташкил этган (кўрсаткичлар нисбати 0,93, 95% ишончли интервал 0,39-2,27). Ксолар препаратини қўллаш билан ўтказилган клиник тадқиқотлар дастурида малигнизацияни умумий ривожланиш частотаси умумий популяция билан бир хил бўлган.
6 ёшдан 12 ёшгача бўлган болалар иштирокида ўтказилган клиник тадқиқотлар вақтида ҳавфли ўсмаларни ривожланиш ҳоллари омализумаб гуруҳида кузатилмаган: назорат гуруҳида ҳавфли ўсманинг ягона ҳолати кузатилган.
Артериал тромбоэмболия (АТЭ)
Назоратли клиник тадқиқотларда ва узоқ вақт давом этган тадқиқотларга асосланиб, АТЭ ҳолларини миқдорий дисбаланси кузатилади. АТЭ инсульт, транзитор ишемик ҳуружлар, миокард инфракти, ностабил стенокардия ва юрак қон-томир касалликлари оқибатидаги ўлим (шу жумладан, маълум сабабларга кўра ўлим ҳолати) дан иборат бўлган. Назоратли тадқиқотларнинг якуний таҳлилида йилига 1000 пациентга АТЭ ривожланиш даражаси Ксолар препарати билан даволанган гуруҳдаги пациентлар учун 7,52 (йилига 115/15286 пациент) ва назорат гуруҳида пациентлар учун 5,12 (йилига 51/9963 пациент) ни ташкил этган. Мавжуд бўлган дастлабки кардиоваскуляр ҳавф омилларини назорат қилиш бўйича мультивариант таҳлилда ҳавф коэффициенти 1,32 (95% ишончли интервал 0,91-1,91) ни ташкил этган. Бирлашган клиник тадқиқотлар, шу жумладан давомийлиги 8 ҳафта ва ундан ортиқ бўлган барча рандомизацияланган, икки томонлама яширин, плацебо назоратли клиник тадқиқотларнинг янги таҳлилларида йилига 1000 пациентга АТЭ даражаси Ксолар гуруҳидаги учун 2,69 (йилига 5/1856 пациент) ва плацебо гуруҳидаги пациентлар учун 2,38 (4/1680) ни ташкил этган (нисбий кўрсаткич 1,13, 95% ишонч интервали 0,24-5,71).
Тромбоцитлар
Клиник тадқиқотлар вақтида бир қанча пациентларда тромбоцитлар сонини лаборатор кўрсаткичларнинг нормал диапазонини пастки чегарасидан пастлиги аниқланган. Ҳеч бир ҳолатда ушбу ўзгариш қон кетиш ҳуружларига ва гемоглобиннинг миқдорини пасайишига олиб келмаган. Гарчи постмаркетинг кузатишлар вақтида идиопатик тромбоцитопения ҳолатлари юзасидан айрим хабарлар олинган бўлсада, қуйи приматларда кузатиладиган бундай вақти-вақти билан авж олиб борувчи тромбоцитопения ҳоллари одамларда (6 ёшдан катта пациентлар) кузатилмаган.
Паразитар инвазиялар
Плацебо назоратли тадқиқотларда гельминтлар инвазиясини ҳавфи доимо юқори бўлган пациентларда омализумабни қабул қилиш фонида касалликнинг даражасини аҳамиятсиз даражада миқдорий жиҳатдан ошиши аниқланган, бу статистик жиҳатдан аҳамиятли бўлмаган. Инвазияни кечиши, оғирлиги ва даволашга жавоби ўзгармаган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Препаратнинг таъсир этувчи моддасига ёки ҳар қандай бошқа компонентига юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Омализумабнинг клиренсида цитохром Р450, эфлюкс насос ва оқсиллар билан боғланиш механизми иштирок этмайди, шу боисдан, бошқа препаратлар билан ўзаро таъсир қилиш эҳтимоли аҳамиятсиз ҳисобланади. Ксолар препаратини дори воситалари ва вакциналар билан ўзаро таъсир қилишини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Одатда бронхиал астмани даволаш учун қўлланадиган дори воситаларни омализумаб билан ўзаро таъсир қилишини тахмин қилишга фармакологик асосланган сабаблар мавжуд эмас.
Клиник тадқиқотлар вақтида Ксолар одатда ингаляцион ва перорал кортикостероидлар, қисқа ва узоқ вақт таъсир этувчи ингаляцион бета-адренорецепторлар, лейотриенларнинг модификаторлари, теофиллин ва перорал антигистамин препаратлар билан бирга қўлланган. Бронхиал астмани даволаш учун шундай кенг қўлланадиган препаратларнинг таъсири остида Ксоларни қўллаш ҳавфсизлигини ўзгариш белгилари аниқланмаган. Ксолар препаратини махсус иммунотерапия (гипосенсибилизация қилувчи терапия) билан бирга қўллаш юзасидан чекланган маълумотлар бор.
Ксолар гельминт ёки бошқа паразитар инвазияларни даволаш учун қўлланадиган дори воситаларнинг самарадорлигини билвосита пасайтириши мумкин.
Номутаносиблиги
Ксолар препаратини фақат инъекция учун сув билан аралаштириш мумкин.
Махсус кўрсатмалар
Умумий
Ксолар ўткир астма ҳуружлари, ўткир бронхоспазм ёки астматик статусни даволаш учун кўрсатилмаган.
IgE миқдорини юқори синдроми ёки аллергик бронх-ўпка аспергиллёзи бўлган пациентларда, шунингдек анафилактик реакцияларни, жумладан овқат аллергияси оқибатида ривожланган реакцияларни олдини олиш мақсадида Ксолар препаратини қўллаш орқали тадқиқотлар ўтказилмаган. Ксолар бундай ҳолатларни даволаш учун қўлланилмайди.
Аутоиммун касалликлари, иммун комплекслари оқибатида ривожланган ҳолатлар, ёки буйрак ёки жигарни аллақачон мавжуд бўлган бузилишлари бўлган пациентларда Ксолар препаратини қўллаш орқали тадқиқотлар ўтказилмаган. Бундай пациентларга Ксоларни эҳтиёткорлик билан буюриш керак.
Ксолар препарати билан даволаш бошланганидан сўнг тизимли ёки ингаляцион кортикостероидларни бирдан тўхтатиш тавсия этилмайди. Кортикостероидларнинг дозасини бевосита шифокорнинг назорати остида пасайтириш ва зарурат бўлганида аста-секин пасайтириш керак.
Қандли диабет билан хасталанган, глюкоза-галактоза мальабсорбцияси синдроми, фруктозани ўзлаштиролмаслик ёки сахароза-изомальтаза синдроми бўлган пациентларни Ксолар 150 мг препаратининг таркибида 108 мг қанд борлиги юзасидан огоҳлантириш керак.
Иммун тизими томонидан
*I турдаги аллергик реакциялар
Омализумабни қабул қилиш фонида I турдаги тизимли аллергик реациялар, шу жумладан анафилаксия ва анафилактик шок кузатилиши мумкин; улар ҳатто узоқ муддат даволангандан кейин ҳам пайдо бўлиши мумкин. Бу реакцияларнинг кўпчилиги Ксолар препаратининг биринчи ва навбатдаги инъекцияларидан сўнг 2 соат давомида ривожланади, аммо баъзида 2 соатдан кейин, баъзи ҳолларда инъекция қилингандан сўнг 24 соатдан кейин ҳам ривожланади. Шунинг учун Ксолар препарати юборилганидан сўнг анафилактик реакцияларни даволаш учун қўлланадиган препаратлар зудлик билан қўллаш учун доимо бўлиши керак. Бундай реакциялар ривожланиши мумкинлиги ва аллергик реакция ривожланганида зудлик билан шификорга мурожаат қилиш кераклиги юзасидан пациентларни огоҳлантириш керак.
Клиник тадқиқотлар вақтида анафилактик реакциялар кам ривожланган.
Рекомбинант ДНК технологияси ёрдамида олинган одамнинг барча моноклонал антителалари каби, айрим ҳолларда пациентларда омализумабга антителалар шаклланиши мумкин.
*Зардоб касаллиги
Зардоб касаллиги ва зардоб касаллигига ўхшаш реакциялар (III турдаги секин аллергик реакциялар) одамнинг моноклонал антителалари, шу жумладан омализумаб қабул қилаётган пациентларда кам кузатилади. Тахминий патофизиологик механизми омализумабга қарши антителаларни ишлаб чиқарилиши сабабли, иммун комплексларни шаклланиши ва тўпланишидан иборатдир. Аниқ бошланиш вақти бўлиб биринчи ва навбатдаги инъекциялар юборилгандан сўнг, шунингдек узоқ муддат даволангандан сўнг 1-5 куни ҳисобланади. Зардоб касаллигини кўрсатувчи симптомлар артрат / артралгия, тошмалар (эшакеми ёки бошқа шакллари), иситма ва лимфоаденопатия ҳисобланади. Ушбу бузилишларни олдини олиш ва даволаш учун антигистамин препаратлар ва кортикостероидлар қўлланилади, пациентлар эса ҳар қандай шубҳа туғдирадиган симптомлар ҳақида шифокорга хабар бериши керак.
*Черга-Штраус синдроми ва гиперэозонофилия синдроми
Оғир даражадаги астма билан хасталанган пациентларда кам ҳолларда тизимли гиперэозинофилия ёки аллергик гранулематоз васкулит (Черга-Штраус синдроми) кузатилиши мумкин; ҳар иккала ҳолат одатда тизимли кортикостроидлар ёрдамида даволанади.
Айрим ҳолларда астмага қарши препаратлар, шу жумладан омализумабни қабул қилаётган пациентларда тизимли эозинофилия ёки васкулит намоён бўлиши ёки ривожланиши мумкин. Ушбу кўринишлар одатда қўлланаётган перорал кортикостероид препаратларнинг дозаларини пасайтириш билан боғлиқ. Бундай пациентларни даволашда шифокор яққол эозинофилия, васкулитга ўхшаш тошмалар ривожланиши, ўпка симптомларини ёмонлашиши, параназал синусларни патологияси, юрак асоратлари ва/ёки нейропатиялар ривожланиши мумкинлигини ёдда тутиш керак. Юқорида кўрсатилган иммун бузилишларнинг барча оғир ҳолатларида омализумабни қўллашни тўхтатиш хақидаги масалани кўриб чиқиш керак.
Паразитар (гельминт) инвазиялар
IgE баъзи гельминт инвазиялари чақирган иммун жавобида иштирок этиши мумкин. Гельминт инвазияларининг ҳавфи доимо юқори бўлган пациентлар иштирокида ўтказилган тадқиқотларда омализумабни қабул қилиш фонида инвазиялар тез-тезлигини аҳамиятсиз даражада ўсишини кўрсатди, лекин инвазиянинг характери, оғирлиги ва даволашга нисбатан жавоб реакцияси ўзгармасдан қолган. Шундай инвазияларни аниқлаш учун махсус ишлаб чиқарилган умумий клиник дастурда гельминт инвазиялари билан касалланиш даражаси 1000 пациентга 1 ва ундан кам ҳолат бўлган. Бироқ гельминт инфекцияларини ҳавфи юқори бўлган пациентлар, айниқса гельминт инфекциялари эндемик ҳисобланган жойларда саёҳат қилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Агар пациент тавсия этилган антигельминт даволашга жавоб реакцияси кузатилмаса, Ксолар препаратини бекор қилиш ҳақидаги масалани кўриб чиқиш керак.
Ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида қўлланиши
Ҳомиладор аёлларда омализумабни қўллаш юзасидан тегишли маълумотлар йўқ. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда ҳомиладорлик, эмбрионал / фетал ривожланиш, туғруқлар ва постнатал ривожланишга нисбатан бевосита ва билвосита зарарли таъсири аниқланмаган. Омализумаб йўлдош тўсиғи орқали ўтади, унинг ҳомила учун потенциал зарари маълум эмас. Жуда зарур бўлмаса, Ксолар препаратини ҳомиладорлик вақтида қўлламаслик керак.
Омализумабни кўкрак сути билан ажралиб чиқиши маълум эмас. Ксолар препарати билан даволаниш вақтида аёллар эмизмасликлари керак.
Репродуктив фаолиятга таъсири
Одамнинг репродуктив фаолиятига омализумабнинг таъсири юзасидан маълумотлар йўқ.
Болалар
Ксолар препаратини қўллаш ҳавфсизлиги ва самарадорлиги юзасидан маълумотлар етарли бўлмаганлиги сабабли, 6 ёшгача бўлган болаларга қўллаш тавсия этилмайди.
Автотранспорт ва бошқа механизмларни бошқаришда реакция тезлигига таъсир қилиш ҳусусияти
Ксоларни қабул қилаётган пациентларга, уларда бош айланиши, толиқиш, хушни йўқотиш ҳолати ёки уйқучанлик ривожланганида автотранспортни бошқариш ёки механизмлар билан ишлашдан сақланиш кераклиги хақида маълумот бериш керак.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Дозани ошириб юборилиши юзасидан хабарлар бўлмаган. Ксоларнинг максимал ўзлаштира олинадиган дозаси аниқланмаган. Пациентларга 4000 мг гача бўлган бир марталик дозаси юборилиши дозани чеклайдиган токсикликни намоён қилмаган. Пациентга юборилган энг юқори кумулятив доза 20-ҳафталик давр давомида 44000 мг ни ташкил этган, бунда ҳеч қандай оғир ножўя самараларни чақирмаган.
Чиқарилиш шакли
Зангори (150 мг) ёки кулранг (75 мг) рангли пластик қопқоқлар ёпилган тиниқ рангсиз шиша флаконлар №1.
Инъекция учун сув 2 мл дан тиниқ, рангсиз шиша ампулаларда, №1.
Сақлаш шароити
2оС дан 8оС гача бўлган ҳароратда сақлансин.
Эритилганидан сўнг эритма 2оС-8оС ҳароратда 8 соат давомида ёки хона ҳароратида
4 соат давомида барқарор бўлади. Ёруғликдан ҳимояланган оригинал ўрамида сақлансин.
Музлатилмасин.
Яроқлилик муддати
4 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.