ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

АВИЦЕЛ

AVICELL

Препаратнинг савдо номи: Авицел

Таъсир этувчи модда (ХПН): доцетаксел

Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат

Таърифи:

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун 1 мл концентрат қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 20 мг, 80 мг, 120 мг доксетакселга эквивалент бўлган доцетаксел тригидрати;

ёрдамчи моддалар: полисорбат 80;

эритувчиси: сувсиз этил спирти 15,25%, инъекция учун сув.

Таърифи: тиниқ, рангсиз ёки оч-сариқ эритма.

Фармакотерапевтик гурухи: ўсмаларга қарши восита.

АТХ коди: L01C D02.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Доцетаксел антинеопластик агент бўлиб, тубулиндан барқарор микронайчаларни ҳосил бўлишига ёрдам бериб, уларнинг парчаланишини сусайишига ва эркин тубулиннинг концентрациясини яққол пасайишига олиб келади. Доцетакселни микронайчалар билан боғланиши протофиламентларнинг миқдорига таъсир қилмайди.

In vitro шароитдаги тадқиқотлар доцетакселни ҳужайралардаги микронайчалар тўрини шикастлашини ва шундай қилиб интерфаза босқичларида ва митозда ҳужайра фаолиятини бузишини кўрсатди.

In vitro шароитдаги тадқиқотларга кўра доцетаксел сичқонлар ва одамнинг турли ўсма ҳужайраларига, шунингдек клоноген тахлилларда одамнинг янги ажратиб олинган ўсма ҳужайраларига цитотоксик таъсир кўрсатишини намойиш қилган.

Доцетакселнинг ҳужайра ичидаги концентрациялари юқори даражаларга етади ва узоқ вақт давомида сақланади. Бундан ташқари доцетаксел гарчи ҳаммасига бўлмаса ҳам айримларига кўпсонли чидамлилик гени билан кодланувчи р-гликопротеинни юқори экспрессияси бўлган, ҳужайра линияларига нисбатан фаол бўлган. In vivo шароитида доцетаксел сичқонларнинг тарқалган ўсмаларига ва одамни кўчириб ўтказилган ўсмаларига нисбатан (қўллаш схемасидан қатъий назар) ўсмаларга қарши кенг фаоллик доирасига эга экан.

Фармакокинетикаси

Доцетакселнинг фармакокинетикаси 1 фаза тадқиқотларда препаратни тана юзасига                20-115 мг/м² дозаларда қабул қилган онкологик пациентларда ўрганилган.

577 нафар беморлар бўйича популяцион фармакокинетик тахлил, доцетакселнинг фармакокинетикасини пациентнинг ёши ва жинсига боғлиқ эмаслигини кўрсатади.

Моделда таьрифланган фармакокинетик кўрсаткичлар, тадқиқотларнинг 1 фазасида давомида олинган натижаларга жуда яқин бўлган.

Сўрилиши

Доцетаксел тана юзасига 100 мг/м² дозада бир соатлик вена ичига инфузия йўли билан юборилганидан кейин доцетакселнинг қон плазмасидаги максимал концентрацияси                 3,7 мкг/мл, фармакокинетик эгри чизиқ ости майдони (AUC) эса – 4,6 соат∙мкг/мл ни ташкил қилган.

Тақсимланиши

Доцетакселнинг фармакокинетик профили дозага боғлиқ эмас ва уч камерали модель билан таърифланади. Альфа-, бета- ва гамма фазада ярим чиқарилиш даври мувофиқ         4 минут, 36 минут ва 11,1 соатни ташкил қилади. Давомли терминал фазаси қисман доцетакселни периферик камерадан нисбатан секин ажралиб чиқиши билан боғлиқ.

Доцетакселнинг 96% дан кўпроғи қон палазмаси оқсиллари билан боғланади.

Чиқарилиши

Умумий клиренси ва тақсимланишининг мувозанатли ҳажмини ўртача кўрсатгичлари, мувофиқ равишда, 21 л/соат∙м² ва 113 л ни ташкил қилди. Умумий клиренсининг кўрсатгичларини шахсий ўзгарувчанлиги тахминан 50% ни ташкил қилган.

¹⁴С-Доцетакселни юбориш билан ўтказилган тадқиқотлар уч нафар онкологик беморда ўтказилган. Доцетаксел трет-бутил эфир гуруҳини Р₄₅₀-ферменти ёрдамида оксидланишли метаболизмидан кейин 7 кун давомида сийдик ва аҳлат билан чиқарилган. Сийдик ва ахлат билан чиқарилиши мувофиқ, дозанинг 6% ва 75% ни ташкил қилган. Ахлатда аниқланган радиофаолликнинг тахминан 80% 48 соат давомида асосий фаол бўлмаган метаболити ва учта иккинчи даражали фаол бўлмаган метаболитлари кўринишида чиқарилган. Доцетаксел ўзгармаган кўринишда аҳлатда жуда оз миқдорда аниқланган.

Жигар фаолиятини енгил ёки ўртача бузилишлари (АСТ ва АЛТ даражалари НЮЧ 1,5 марта юқори ишқорий фосфотазанинг фаоллигини НЮЧ 2,5 мартадан кўпроқ ошиши билан бирга) бўлган кам беморларда (n=23) Доцетакселнинг умумий клиренси ўртача кўрсатгичларда 27% га паст бўлган. Организмда суюқликни енгил ёки ўртача тутилиши бўлган беморларда Доцетакселнинг клиренси ўртачадан фарқ қилмайди; суюқликни яққол тутилиши бўлган беморлардаги препаратнинг клиренси бўйича маълумотлар йўқ.

Бошқа препаратлар билан фармакокинетик ўзаро таъсири

Мажмуавий химиотерапияда Доцетаксел доксорубициннинг клиренсига ва доксорубинолнинг (доксорубициннинг метаболити) плазмадаги даражасига таъсир қилмайди.

Доцетаксел, доксорубицин ва циклофосфамиднинг фармакокинетик кўрсаткичлари улар бир вақтда қўлланганида ўзгармайди.

Капецитабин ва доцетакселни бир-бирининг фармакокинетикасига ўзаро таъсири ўрганилган клиник тадқиқотнинг 1 фазаси, капецитабинни доцетакселнинг фармакокинетикасига таъсири йўқлигини (Cmax ва AUC га қараганда) ва доцетакселни капецетабиннинг метаболити 5′-ДФУР га таъсири йўқлигини кўрсатади.

Цисплатин билан мажмуавий даволашда доцетакселнинг клиренси доцетаксел билан монотерапиядаги билан бир ҳил бўлган. Цисплатин доцетакселдан кейин тезда юборилганида, унинг фармакокинетик профили цисплатин билан монотерапиядаги билан бир хил бўлган.

Солид ўсмалари бўлган 12 нафар беморлардаги тадқиқот, доцетаксел, цисплатин ва 5-фторурацилни бундай мажмуавий химиотерапияда бир-бирининг фармакокинетикасига ўзаро таъсири аниқланмаган.

Дексаметазон билан стандарт премедикация олган 42 нафар беморларда преднизонни Доцетакселнинг фармакокинетикасига таъсирини текширилган, доцетакселнинг фармакокинетикасини ўзгаришлари аниқланмаган.

Қўлланилиши

Сут бези раки

Доцетаксел доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада лимфа тугунларини шикастланиши билан кечувчи операция қилса бўладиган сут бези раки бўлган  беморларни адъювант даволаш учун қўлланади.

Доцетаксел доксорубицин билан мажмуада сут безининг маҳаллий-тарқалган ёки метастатик раки бўлган, илгари бу ҳолати бўйича цитотоксик химиотерапия олмаган беморларни даволаш учун қўлланади.

Доцетаксел монотерапия кўринишида сут безининг маҳаллий-тарқалган ёки метастатик раки бўлган беморларни, антрациклинлар ёки алкилловчи препаратларни ўз ичига олган олдинги цитотоксик химиотерапия самарали бўлмаган ҳолларда даволаш учун қўлланади.

Доцетаксел трастузумаб билан мажмуада метастазлар юзасидан илгари кимётерапия олмаган, HER – 2 онкогени экспрессияси юқори бўлган сут безининг метастатик раки билан хасталанган беморларни даволаш учун қўлланади.

Доцетаксел капецитабин билан мажмуада сут безининг маҳаллий-тарқалган ёки метастатик раки бўлган беморларни, антрациклинларни ўз ичига олган олдинги цитотоксик химиотерапия самарали бўлмаган ҳолларда даволаш учун қўлланади.

Ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки

Доцетаксел ўпканинг маҳаллий-тарқалган ёки метастатик майда ҳужайрали бўлмаган раки бўлган беморларни, олдинги химиотерапия самарали бўлмаган ҳолларда даволаш учун қўлланади.

Доцетаксел цисплатин билан мажмуада ўпканинг резекция қилиб бўлмайдиган, маҳаллий-тарқалган ёки метастатик майда ҳужайрали бўлмаган раки бўлган, бу ҳолати бўйича илгари химиотерапия олмаган беморларни даволаш учун қўлланади.

Простата бези раки

Доцетаксел преднизон ёки преднизолон билан мажмуада простата безининг гормон-рефрактер метастатик раки бўлган беморларни даволаш учун қўлланади.

Меъда аденокарциномаси

Доцетаксел цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада меъданинг метастатик аденокарциномаси, шу жумладан гастроэзофагал бирикманинг аденокарциномаси бўлган, илгари метастазлар бўйича химиотерапия олмаган беморларни даволаш учун қўлланади.

Бош ва бўйин раки

Доцетаксел цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада бош ва бўйиннинг маҳаллий-тарқалган ясси ҳужайрали карциномаси бўлган беморларни индукцион даволаш учун қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Доцетаксел билан даволаш шифокор-онколог назорати остида ихтисослаштирилган стационар шароитларида амалга оширилиши керак.

Сут бези ракида, ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган ракида, меъда ракида, шунингдек бош ва бўйин ракида қарши кўрсатмалар бўлмаганида кортикостероидлар, масалан, суткада 16 мг (8 мг дан суткада 2 марта) дексаметазон билан 3 кун давомида, Доцетакселни юборишдан 1 кун олдин бошлаб, перорал премедикация ўтказилиши мумкин. Гематологик токсикликни олдини олиш мақсадида гранулоцитар колониестимулловчи омил (Г-КСФ) қўлланиши мумкин.

Преднизон ёки преднизолон билан ёндош даволанаётган простата бези раки бўлган беморларда 8 мг доза дексометазон билан доцетакселни юборишдан 12 соат, 3 соат ва 1 соат олдин перорал премедикацияни ўтказиш тавсия этилади.

Доцетаксел бир соатлик вена ичига инфузия йўли билан ҳар 3 ҳафтада юборилади.

Перивеноз экстравазацияни олдини олиш учун чораларни кўриш керак.

Тавсия қилинган дозалари

Сут бези раки

Лимфа тугунларини шикастланиши билан кечувчи операция қилса бўладигин сут бези ракини адъювант даволашда доцетаксел тана юзасига 75 мг/м² дозада, тана юзасига
50 мг/м² дозада  доксорубицин ва 500 мг/м² дозада циклофосфамид юборилганидан кейин 1 соат ўтгач юбориш тавсия этилади. Даволаш курслари 3 ҳафталик даврийлик билан такрорланади, ҳаммаси бўлиб 6 курс ўтказилади.

Сут безининг маҳаллий-тарқалган ёки метастатик ракини монотерапиясида доцетаксел тана юзасига 100 мг/м² дозада юбориш тавсия этилади.

Сут безининг маҳаллий-тарқалган ёки метастатик ракини даволашни биринчи йўналишида доцетаксел тана юзасига 75 мг/м² дозада тана юзасига 50 мг/м² дозада доксарубицин билан мажмуада қўлланади.

Трастузумаб билан мажмуада доцетаксел тана юзасига 100 мг/м² дозада ҳар 3 ҳафтада, трастузумабни эса ҳар ҳафтада юбориш тавсия этилади. Асосий клиник тадқиқотлар давомида доцетакселнинг биринчи инфузияси трастузумабнинг биринчи дозаси юборилганидан кейинги кунда ўтказилган. Кейинчалик доцетаксел трастузумабнинг олдинги дозасини яхши ўзлаштирилиши шароитида, трастузумабнинг инфузияси тугаши биланоқ юборилган. Трастузумабнинг дозалари ва юбориш усули бўйича тавсиялар препаратни қўллаш бўйича тегишли йўриқномада келтирилган.

Капецитабин билан мажмуада доцетаксел тана юзасига 75 мг/м² дозада ҳар 3 ҳафтада, капецитабинни эса – тана юзасига 1250 мг/м² дозада суткада икки марта (овқат қабул қилгандан кейин 30 минут ўтгач) кейинги бир ҳафталик танаффус билан икки ҳафта давомида юбориш тавсия этилади. Пациентнинг тана юзаси майдонини ҳисобига олган ҳолда капецитабиннинг дозаларини ҳисоблаш бўйича тавсиялар капецитабинни қўллаш бўйича йўриқномасида келтирилган.

Ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки

Ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки химиотерапиясини биринчи қаторида доцетаксел тана юзасига 75 мг/м²дозада юбориш тавсия этилади, шундан кейин  дарҳол цисплатин тана юзасига 75 мг/м² дозада 30-60 минут давомийликдаги вена ичига инфузия йўли билан юборилади.

Платина препаратлари билан олдинги химиотерапиянинг самарасизлиги ҳолида Доцетаксел тана юзасига 75 мг/м² дозада монотерапия кўринишида қўлланади.

Простата безининг раки

Доцетаксел тана юзасига 75 мг/м² дозада перорал 5 мг дан суткада 2 марта давомли преднизон ёки преднизолон билан мажмуада қўллаш тавсия этилади.

Меъда аденокарциномаси

Доцетаксел тана юзасига 75 мг/м² дозада 1 соат давомидаги вена ичига инфузия йўли билан юбориш тавсия этилади, шундан кейин цисплатин тана юзасига 75 мг/м² дозада 1-3 соат давомийликдаги вена ичига инфузия йўли билан (иккала препарат курсни биринчи куни юборилади), сўнгра эса цисплатиннинг инфузияси тугаганидан вақтдан бошлаб, 5-фторурацил суткада тана юзасига 750 мг/м² дозада 24-соатлик узлуксиз инфузия йўли билан 5 сутка давомида юборилади. Даволаш курси 3 ҳафта даврийлик билан такрорланади. Цисплатинни юбориш билан боғлиқ бўлган антиэметик воситалар билан премедикация ва мувофиқ гидратацияни ўтказиш керак. Гематологик токсикликни олдини олиш мақсадида Г-КСФ ни қўллаш керак.

Бош ва бўйин раки

Антиэметик воситалар билан премедикацияни ва мувофиқ гидратацияни ўтказиш керак (цисплатинни юборишдан олдин ва кейин). Гематологик токсикликни олдини олиш мақсадида Г-КСФ ни қўллаш мумкин. Доцетакселни қабул қилаётган барча пациентлар ТАХ 323 ва ТАХ 324 тадқиқотлар давомида антибиотикопрофилактикани олганлар.

• Кейинги нур билан даволаш билан индукцион химиотерапия (ТАХ 323 схемаси)

     Бош ва бўйиннинг операция қилиб бўлмайдиган маҳаллий-тарқалган ясси ҳужайрали карциномасини индукцион даволашда доцетакселни тана юзасига 75 мг/м² дозада 1 соат давомидаги вена ичига инфузия йўли билан юбориш тавсия этилади, шундан кейин цисплатин тана юзасига 75 мг/м² дозада 1 соат давомийликда вена ичига инфузия йўли билан юборилади (иккала препарат курсни биринчи куни юборилади), сўнгра эса 5-фторурацил суткада тана юзасига 750 мг/м² дозада 24-соатлик узлуксиз инфузия йўли билан давомида 5 сутка  юборилади. Ҳаммаси бўлиб даврийлиги 3 ҳафта бўлган 4 даволаш курси ўтказилади. Химиотерапия тугаганидан кейин пациентларда нур билан даволаш ўтказилади.

• Кейинги нур билан даволаш билан индукцион кимё ва нур билан даволаш (ТАХ 324 схемаси)

     Бош ва бўйиннинг техник резекция қилиб бўлмайдиган (аъзони сақлаб қолиш мақсадида жарроҳлик йўли билан тузалишнинг эҳтимоли паст бўлган) маҳаллий-тарқалган ясси ҳужайрали карциномасини индукцион даволашда доцетакселни тана юзасига 75 мг/м² дозада 1 соат давомидаги вена ичига инфузия йўли билан юбориш тавсия этилади, шундан кейин цисплатин тана юзасига 100 мг/м² дозада 30 минутдан 3 соат давомийликда вена ичига инфузия йўли билан юборилади, сўнгра эса 5-фторурацил суткада тана юзасига 1000 мг/м² дозада биринчи тўрт кунлари 24-соатлик узлуксиз инфузия йўли билан юборилади. Ҳаммаси бўлиб даврийлиги 3 ҳафта бўлган 3 даволаш курси ўтказилади. Химиотерапия тугаганидан кейин пациентларда кимё ва нур билан даволаш ўтказилади.

Цисплатин ва 5-фторурацилнинг дозаларга тузатиш киритиш буйича тавсиялар препаратларни қўллаш бўйича мувофиқ йўриқномаларда келтирилган.

Даволаш жараёнида дозаларга тузатиш киритиш

Умумий тавсиялар

Доцетакселни фақат периферик қондаги нейтрофилларнинг сони 1500 ҳужайра/мм³ дан юқори бўлганида қўллаш мумкин. Доцетаксел билан даволаш вақтида фебрил нейтропения ривожланган ҳолда, нейтропениянинг давомийлиги (<500 ҳужайра/мм³) бир ҳафтадан ортиқ бўлганида, оғир ёки кумулятив тери реакцияларида ёки оғир периферик нейропатияда доцетакселнинг дозаси тана юзасига 100 мг/м² дан 75 мг/м² гача ва/ёки тана юзасига 75 мг/м² дан 60 мг/м² гача пасайтирилади. Агар юқорида кўрсатилган самаралар тана юзасига 60 мг/м² дозада кузатилса, препарат бекор қилинади.

Сут безининг ракини адъювант даволаш

Сут бези ракини адъювант даволаш бўйича асосий клиник тадқиқотлар вақтида пациентларда асоратланган нейтропения (хусусан, давомли нейтропения, фибрил нейтропения ёки инфекцион асоратлар) ривожланганида, олдини олиш мақсадида даволашнинг барча кейинги курсларида (масалан, ҳар бир курснинг 4-нчидан 11-нчи кунигача) Г-КСФ ни буюриш тавсия қилинган. Агар асоратланган нейтропениянинг эпизодлари шундан кейин ҳам кузатилса Г-КСФ билан узлуксиз даволаш давом эттирилган, доцетакселнинг дозаси эса тана юзасига 60 мг/м² гача пасайтирилган.

Бироқ клиника амалиётида нейтропения даволашнинг эртароқ босқичларида ҳам ривожланиши мумкин, шунинг учун Г-КСФ ни ҳар бир пациентда нейтропения ривожланиши хавфининг даражасини ва юқорида келтирилган тавсияларни ҳисобга олган ҳолда буюриш керак. 3-4 даражали стоматит ривожланган ҳолларда дозани тана юзасига 60 мг/м² гача пасайтириш керак.

Цисплатин билан мажмуавий даволаш

Агар доцетаксел тана юзасига 75 мг/м² бошланғич дозада цисплатин билан бирга юборилганидан кейин тромбоцитларнинг сони 25000 ҳужайра/мм³ дан паст даражагача пасайса ёки пациентда фебрил нейтропения ёки жиддий ногематологик токсик самаралар ривожланса, кейинги курслар давомида доцетакселнинг дозасини тана юзасига 65 мг/м² гача пасайтириш керак. Цисплатиннинг дозаларига тузатиш киритиш бўйича тавсиялар препаратни қўллаш бўйича йўриқномада келтирилган.

Капецитабин билан мажмуавий даволаш

• Капецитабиннинг дозасига тузатиш киритиш бўйича тавсиялар препаратни қўллаш бўйича йўриқномасида келтирилган.
• Доцетаксел ва капецитабинни навбатдаги режали юбориш вақтигача сақланувчи 2-чи даражали токсик самаралар ривожланишини биринчи эпизодида, токсиклик даражаси 0-1 даражагача пасаймагунича даволаш кечиктирилади, шундан кейин доцетаксел бошланғич дозада юборилади.
• 2 даражали токсик самаралар ривожланишини иккинчи эпизодида ёки 3 даражали токсик самаралар ривожланишини биринчи эпизодида (терапевтик курснинг ҳар қандай босқичида) токсиклик даражаси 0-1 даражагача пасаймагунича даволаш кечиктирилади, шундан кейин доцетаксел тана юзасига 55 мг/м² дозада юборилади.
• Токсик самаралар ривожланишининг кейинги эпизодларида ёки 4 даражали токсикликнинг ҳар қандай кўринишларида доцетаксел билан даволаш тўхтатилади.

Трастузумабнинг дозасига тузатиш киритиш бўйича тавсиялар препаратнинг қўллаш бўйича йўриқномасида келтирилган.

Цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуавий даволаш

Агар, Г-КСФ билан даволашга қарамасдан, пациентда фебрил нейтропения, давомли нейтропения ёки нейтропеник инфекция ривожланса, доцетакселнинг дозаси тана юзасига 75 мг/м² дан 60 мг/м² гача пасайтирилади. Асоратланган нейтропениянинг такрорий эпизодларида Доцетакселнинг дозаси тана юзасига 60 мг/м² дан 45 мг/м² гача пасайтирилади. 4 даражали тромбоцитопения ривожланган ҳолда доцетакселнинг дозаси тана юзасига 75 мг/м² дан 60 мг/м² гача пасайтирилади. Даволашнинг кейинги курсини фақат нейтрофилларнинг сони 1500 ҳужайра/мм³ дан кўпроқ, тромбоцитларнинг сони эса 100000 ҳужайра/мм³ дан кўпроқ даражагача тикланганидан кейин бошлаш мумкин. Давомли токсик кўринишлар ҳолида препарат бекор қилинади.

Қуйидаги жадвалда цисплатин ва 5-фторурацил (5-ФУ) билан мажмуавий даволашда Доцетакселнинг дозасига тузатиш киритиш бўйича тавсиялар берилган.

Цисплатин ва 5-фторурацилнинг дозасига тузатиш киритиш бўйича тавсиялар препаратларни қўллаш бўйича мувофиқ йўриқномаларда келтирилган.

Асосий клиник тадқиқотлар вақтида бош ва бўйиннинг ясси ҳужайрали карциномаси бўлган пациентларда асоратланган нейтропения (хусусан, давомли нейтропения, фебрил нейтропения ёки инфекцион асоратлар) ривожланганида, олдини олиш мақсадида даволашнинг (масалан, ҳар бир курснинг 6-нчидан 15-нчи кунигача) кейинги курсларида (масалан, ҳар бир курснинг 6-нчидан 15-нчи кунигача) барча Г-КСФ ни буюриш тавсия қилинади.

Жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларни даволаш

Тана юзасига 100 мг/м² дозада доцетаксел билан монотерапияда олинган фармакокинетик маълумотлардан келиб чиқиб, агар пациентларда трансаминазаларнинг (АЛТ ва/ёки АСТ) даражаси норманинг юқори чегарасидан (НЮЧ) 1,5 мартадан кўпроққа ва бир вақтда ишқорий фосфатазанинг даражаси  НЮЧ 2,5 мартадан кўпроққа ошса, доцетакселнинг дозасини тана юзасига 75 мг/м² гача пасайтириш тавсия этилади. Агар билирубиннинг даражаси ошган ва/ёки АЛТ ва АСТ даражалари НЮЧ дан 3,5 мартадан кўпроққа ва бир вақтда ишқорий фосфатазанинг даражаси НЮЧ 6 мартадан кўпроққа ошган бўлса, доцетакселни буюриш тавсия қилинмайди. Агар у барибир қўлланадиган бўлса, унда эҳтиёткорлик билан, қатьий кўрсатмалар бўйича қўлланади.

Билирубиннинг даражаси юқори (НЮЧ дан юқори), шунингдек АЛТ ва/ёки АСТ  даражалари юқори (НЮЧ дан 1,5 мартадан юқорироқ) ва бир вақтда ишқорий фосфотазанинг даражаси юқори (НЮЧ дан 1,5 мартадан юқорироқ) бўлган беморлар меъда аденокарциномасини доцетаксел, цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуавий даволашни ўрганиш бўйича асосий клиник тадқиқотларга киритилмаган. Бундай беморларга доцетакселни буюриш тавия қилинмайди. Агар у барибир қўлланадиган бўлса, унда эҳтиёткорлик билан, қатъий кўрсатмалар бўйича қўлланади.

Ҳозирги вақтда жигар фаолиятини бузилиши бўлган беморларда бошқа кўрсатмалар бўйича бошқа препаратлар билан доцетакселни мажмуавий қўллаш бўйича маълумотлар йўқ.

Доцетаксел 27% (масса бўйича) 96% ли этанол (алкоголь) сақлайди. Препаратни юқори хавф гуруҳи, хусусан жигар касалликлари бўлган пациентларга буюришда буни ҳисобга олиш керак.

Буйраклар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларни даволаш

Ҳозирги вақтда буйраклар фаолиятини оғир бузилишлари бўлган беморларда Доцетакселни қўллаш бўйича маълумотлар йўқ.

Болалар ва ўсмирларни даволаш

Болаларда доцетакселни қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги етарлича ўрганилмаган. Болаларда доцетакселни қўллаш бўйича чекланган тажрибаси бор.

Кекса пациентларни даволаш

Популяцион фармакокинетик тахлилдан келиб чиқиб, кекса пациентларда доцетаксел қўллаш бўйича ҳеч-қандай махсус тавсиялар йўқ. Капецитабин билан бирга мажмуавий химиотерапия ўтказилганда, 60 ёшдан ошган пациентлар учун капецитабиннинг бошланғич дозасини 75% гача пасайтириш тавсия қилинади.

Ножўя таъсирлари

Ножўя самаралар учраш тез-тезлигига қараб, қуйидаги гуруҳларга бўлинган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 – <1/10), тез-тез эмас (≥1/1000 – <1/100), кам ҳолларда (≥1/10000 – <1/1000) ва жуда кам ҳолларда (<1/10000).

Доцетаксел билан даволашда кўпроқ қуйидаги ножўя самаралар: нейтропения (қайтувчи ва нокумулятив; нейтрофиллар сони ўртача 7-нчи кунида минимумгача пасаяди, оғир нейтропениянинг (<500 ҳужайра/мм³) ўртача давомийлиги 7 кунни ташкил қилади), анемия, алопеция, кўнгил айниши, қусиш, стоматит, диарея ва астения аниқланади:. Ножўя реакцияларнинг оғирлиги доцетаксел бошқа химиотерапевтик воситалар билан мажмуада буюрилганида ошиши мумкин.

Кейинчалик доцетаксел трастузумаб билан қўшилган химиотерпияда аниқланган ≥10% тез-тезликдаги ножўя самаралар (бирга оғирлик даражалари) ҳақидаги маълумотлар келтирилган. Доцетаксел билан монотерапияга нисбатан, доцетаксел ва трастузумаб билан мажмуавий химиотерапияда кўпроқ жиддий ножўя реакциялар (31% билан солиштирганда 40%) ва оғирлиги 4 даражали (23% билан солиштирганда 34%) ноҳуш реакциялар аниқланган.

Кейинчалик антрациклинлар билан олдинги даволашга резистент сут безининг раки бўлган беморларда доцетаксел капецитабин билан қўшилган химиотерапияда клиник тадқиқотларнинг III фазасида аниқланган энг кўп (≥5%) ножўя самаралари ҳақида маълумотлар келтирилган.

Доцетаксел билан даволашда кўпроқ қуйидаги ножўя самаралари аниқланади:

Нерв тизими томонидан самаралар

Оғир периферик нейротоксик самаралар ривожланганида доцетакселнинг дозасини пасайтириш керак. Кучсиз ва ўртача нейросенсор бузилишлар парестезия, дизестезия, шунингдек оғриқ ва ачишиш билан намоён бўлади.

Нейромотор бузилишлар асосан кучсизлик билан намоён бўлади.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан самаралар

Доцетаксел билан даволаш даврида, одатда оғирлиги кучсиз ёки ўртача, қайтувчан тери реакциялари аниқланади. Тери реакциялари кўпроқ тошмалар, хусусан қўл-оёқ кафтлари терисининг локал эритемаси  (шу жумладан оғир қўл-оёқ кафтлари синдроми) билан намоён бўлади, лекин баъзида тошмалар билаклар, юз ва кўкракда ҳам аниқланади. Кўпинча улар қичишиш билан кечади. Одатда тошмалар доцетаксел юборилганидан кейин бир ҳафта давомида йўқолади. Лекин баъзида оғир симптомлар, хусусан, кейинги десквамация билан тошмалар ривожланади, улар кам ҳолларда доцетаксел билан даволашни тўхтатиб туриш ёки бутунлай тўхтатишга олиб келади. Тирноқлардаги оғир ўзгаришлар одатда гипо- ёки гиперпигментация, айрим ҳолларда эса оғриқ ва онихолиз билан намоён бўлади.

Умумий ҳарактерга эга самаралар ва маҳаллий реакциялар

Доцетакселни юбориш жойидаги реакциялар одатда кучсиз ва гиперпигментация, яллиғланиш, терини қизариши ёки қуриши, флебит ёки экстравазация ва веналарнинг шиши билан намоён бўлади. Организмда суюқликни тутилиши периферик шишлар ёки, камроқ плеврал ёки перикардиал суюқлик, асцит ва тана вазнини ошиши билан намоён бўлади. Периферик шишларни ривожланиши одатда оёқлардан бошланади ва тана вазнини 3 кг ва кўпроққа ошиши билан ёйилган шаклга ўтиши мумкин. Организмда суюқликни тутилиши, бу ножўя самаранинг тез-тезлиги ва оғирлиги жиҳатидан кумулятив характерга эга бўлади.

Иммун тизими томонидан самаралар

Ўта юқори сезувчанлик реакцияларининг оғирлиги одатда кучсиз ўртача ва доцетакселни юбориш бошланганидан кейин бир неча минут давомида ривожланади. Кўпинча гиперемия ва тошмалар (қичишиш билан ёки усиз), кўкракда оғирлик, белда оғриқ, ҳансираш, иситма, этни увишиши каби симптомлар аниқланади. Баъзида артериал босимни пасайиши ва/ёки бронхоспазм ёки тарқалган тошма/эритема билан характерланувчи оғир реакциялар кузатилади.

Юрак тизими томонидан

Миокард инфарктининг кам ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Қон тизими ва лимфатик тизими томонидан.

Суяк кўмиги фаолиятини сусайиши ва гематологик характерли бошқа ножўя самаралар ҳақида хабар берилган. Кўпинча сепсис ёки кўп аъзоли етишмовчилик билан кечувчи диссеминацияга учраган томир ички қонни ивиши (ДВС-синдром) ҳақида хабар берилган.

Нерв тизими томонидан

Доцетаксел буюрилганида тиришишлар ёки онгни транзитор йўқотишни кам ҳоллари ҳақида хабар берилган. Бундай реакциялар баъзида препаратни инфузияси жараёнида кузатилади.

Кўриш аъзоси томонидан

Одатда препаратни инфузияси жараёнида ёки ўта юқори сезувчанлик реакциялар ривожланганида, кўришни транзитор бузилишини (ёруғликни чақнаши, ёруғликни кўриниб кўринмаслиги, скотома) жуда кам ҳоллари ҳақида хабар берилган. Бу самаралар препаратни юбориш тугаганидан кейин қайтувчан бўлган. Конъюнктивитни ривожланиши билан ёки усиз кўз ёши ажралишини ошишини, шунингдек кўз ёшини кўп ажралиши натижасида кўз ёши йўлларининг обструкциясини кам ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Эшитиш тизими томонидан ва лабиринтли бузилишлар

Ототоксикликни, эшитишни бузилиши ва/ёки йўқолишини кам ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан

Ўткир респиратор дистресс-синдром, интерстициал пневмония ва ўпка фибрози ривожланишининг кам ҳоллари ҳақида хабар берилган. Ёндош равишда нур билан даволанаётган пациентларда, кам ҳолларда нурли пневмонит ривожланиши аниқланган.

Меъда-ичак йўллари томонидан

Меъда-ичак йўллари томонидан ножўя самаралари, хусусан МИЙ перфорацияси, ишемик колит, колит ва нейтропеник энтероколит оқибатидаги дегидратациянинг кам ҳоллари ҳақида хабар берилган. Ичак  тутилиши ва ичак обструкциясининг кам ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан

Тизимли қизил югурик ва буллёз реакциялар (кўп шаклли эритема, Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз) ривожланишини жуда кам ҳоллари ҳақида хабар берилган. Айрим ҳолларда бу самараларнинг ривожланишига қўшимча омиллар ёрдам берган. Склеродермиясимон ўзгаришларни ривожланиши олдидан одатда периферик лимфатик шишлар бўлишини жуда кам ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Хавфсиз ва хавфли ўсмалар (шу жумладан кисталар ва полиплар)

Доцетакселни бошқа химиопрепаратлар ва/ёки нур билан даволаш билан бирга олган беморларда ўткир миелоид лейкоз ва миелодиспластик синдром ривожланишини жуда кам ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Қон томир тизими томонидан

Кам ҳолларда веноз тромбоэмболик ҳолатлар ҳақида хабар берилган.

Умумий характерли самаралар ва маҳаллий реакциялар

Доцетаксел билан химиотерапияда нур билан даволашнинг ножўя самараларининг қайтарилишининг  кам ҳоллари ҳақида хабар берилган. Олигуриянинг ўткир эпизодлари ёки гипертензия билан кечувчи организмда суюқликни тутилиши ҳақида хабар берилган. Дегидратация ва ўпка шишини ривожланишининг кам ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Иммун тизими томонидан

Анафилактик шокни, шу жумладан ўлим билан якунланган шокни, ривожланишининг бир неча ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Гепатобилиар тизими томонидан

Гепатитни, шу жумладан ўлим билан якунланган гепатитни (асосан жигар касалликлари бўлган пациентларда) ривожланишининг жуда кам ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• Фаол субстанция ёки препаратнинг бошқа ингредиентларига юқори сезувчанлик.
• Нейтрофилларнинг дастлабки сони <1500 ҳужайра/мм³.
• Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.
• Оғир жигар етишмовчилигида қўллаш мумкин эмас.
• Мажмуавий химиотерапияда бошқа дори препаратларини қўллашга қарши кўрсатмаларни хисобга олиш керак.

Дориларнинг ўзаро таъсири

In vitro шароитидан тадқиқотлар цитохром Р₄₅₀-3А тизими ферментларини индукция ёки ингибиция қилувчи, шунингдек уларнинг иштирокида метаболизмга учрайдиган препаратлар ёндош равишда қабул қилинганида доцетакселнинг метаболизми ўзгариши мумкинлигини кўрсатди (бунда ферментни рақобатли ингибиция қилиниши юз бериши мумкин). Шунинг учун циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин ва тролеандомицин каби препаратлар ёндош буюрилганида, аҳамиятли ўзаро таъсир бўлиши мумкинлигини хисобга олиб, эхриёткорликка риоя қилиш керак.

Доцетаксел қон плазмаси оқсиллари билан яхши (>95%) боғланади. Гарчи формал доцетакселни in vivo шароитида бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсирининг тадқиқотлари ўтказилмаган бўлсада, in vitro шароитида тадқиқотлар оқсиллар билан юқори даражада боғланувчи моддалар (эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилатлар, сульфаметоксазол ва натрий вальпроати кабилар) доцетакселни қон плазмаси оқсиллари билан боғланишига таъсир қилмайди. Дексаметазон ҳам доцетакселни оқсиллар билан боғланишига таъсир қилмайди. Доцетаксел дигоксинни қон плазмаси оқсиллари билан боғланишига таъсир қилмайди.

Доцетаксел, доксорубицин ва циклофосфамиднинг фармакокинетикаси, бу препаратлар бир вақтда буюрилганида ўзгармайди. Доцетаксел ва карбоплатин орасидаги ўзаро таъсиридан далолат  берувчи якка назорат қилинмайдиган клиник тадқиқотлар давомида олинган чекланган маълумотлар бор. Доцетаксел билан мажмуавий даволашда карбоплатиннинг клиренси, карбоплатин билан монотерапиядаги илгари олинган кўрсатгичларга қараганда тахминан 50% га юқори бўлган.

Доцетакселни преднизон иштирокидаги фармакокинетикаси простата безининг метастатик раки бўлган беморларда ўрганилган. Доцетаксел CYP3A4 изоферменти иштирокида метаболизмга учрайди, преднизон эса, маълумки CYP3A4 нинг индуктори хисобланади. Лекин преднизонни доцетакселнинг фармакокинетикасига статистик аҳамиятли таъсири аниқланмаган.

Доцетакселни CYP3A4 изоферментининг кучли ингибиторларини, хусусан протеаза ингибиторларини (масалан, ритонавир), азол гуруҳи замбуруғларга қарши воситаларни (масалан, кетоконазол ёки итраконазол) бир вақтда қабул қилаётган пациентларга эҳтиёткорлик билан буюриш керак. Ўзаро таъсирни ўрганиш бўйича тадқиқотлар, мажмуавий қўлланганида кетоконазол доцетакселнинг клиренсини ярмига пасайтиришини кўрсатади, бу эҳтимол доцетакселни CYP3A4 изоферменти иштирокида метаболизмга учраши (бу асосий ёки якка метаболик йўли) оқибатида юз бериши мумкин. Шунинг учун хатто пасайтирилган дозаларда ҳам доцетакселни ўзлаштирилиши ёмонлашиши мумкин.

Махсус кўрсатмалар

Кўкрак безининг раки ва ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган ракида кортикостероидлар билан премедикация (қарши кўрсатмалар бўлмаганида), масалан, дексаметазон билан суткада 16 мг (8 мг дан суткада 2 марта) дозада 3 кун давомида, доцетакселни юборишдан бир кун олдин бошлаб, организмда суюқликни тутилишини тез-тезлиги ва оғирлигини, шунингдек ўта юқори сезувчанлик реакцияларининг оғирлигини пасайтириш имкониятини беради. Простата безининг раки бўлган беморларда доцетакселни юборишдан 12 соат, 3 соат ва 1 соат олдин 8 мг дозада дексаметазон билан перорал премедикация ўтказиш тавсия қилинади.

Кексалар

70 ёшдан ошган беморларда доцетаксел, доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуавий даволаш бўйича маълумотлар йўқ.

Клиник тадқиқотлар давомида ҳар 3 ҳафтада доцетаксел қабул қилаётган, простата безининг раки бўлган 333 беморлар орасида, 209 нафари 65 ёш ва ундан катта, 68 нафари эса – 75 ёш ва ундан катта бўлган. 65 ёшдан ошган беморларда тирноқларида ўзгаришлар ривожланишини тез-тезлиги, ёшроқ пациентлардаги мувофиқ кўрсатгичлардан 10% дан кўпроққа юқори бўлган.

Даволаш билан боғлиқ бўлган иситма, диарея, анорексия ва периферик шишларнинг ривожланиш тез-тезлик ҳоллари 75 ёшдан катта беморларда, 65 ёшдан кичик пациентлардаги мувофиқ кўрсатгичлардан 10% дан кўпроққа юқори бўлган.

Доцетакселни цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада қабул қилаётган меъда раки бўлган 300 нафар беморлар (221 нафар пациентлар клиник тадқиқотларнинг III фазасида ва 79 нафар пациентлар тадқиқотнинг II фазасида) орасида, 74 нафари 65 ёш ва катта, 4 эса 75 ёшдан катта бўлган. Жиддий ножўя реакциялар ривожланишини тез-тезлиги катта ёшли беморлар орасида юқори бўлган. Тормозланиш, стоматит, нейтропеник инфекциялар каби ножўя самараларнинг (оғирлигининг барча даражасидаги) тез-тезлиги 65 ёшдан ошган беморларда ёшроқ пациентлардаги мувофиқ кўрсатгичлардан 10% дан кўпроққа юқори бўлган. Доцетаксел, цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуавий даволанаётган кекса пациентлар синчков кузатув остида бўлишлари керак.

Алоҳида эҳтиёткорликлар

Доцетаксел 27% (масса бўйича ) 96% ли этанол (алкоголь) сақлайди, яъни ўртача доза
(160 мг доцетаксел) 4100 мг алкоголь сақлайди, бу 100 мл дан камроқ пивога эквивалентдир.

Буни препаратни алкоголни истеъмол қилиш мумкин бўлмаган шахслар – алкоголизми бўлган беморлар, ҳомиладорлар ёки эмизикли аёллар, болалар, юқори хавф гуруҳи пациентларига, хусусан жигар касалликлари ёки неврологик касалликлари (масалан, тутқаноғи) бўлган шахсларга буюришда хисобга олиш керак.

Бу тиббий препаратда сақланувчи миқдорда этанол, бошқа дори воситаларининг таъсирини ўзгартириши мумкин.

Ҳомиладорлик ва лактация

Ҳомиладорлик даврида доцетакселни қўллаш бўйича маълумотлар йўқ. Доцетакселни қуёнлар ва каламушларда эмбриотоксик ва фетотоксик таъсири, шунингдек каламушларда фертилликни пасайтириши кўрсатилган. Бошқа цитотоксик препаратлар каби доцетаксел, ҳам ҳомиладорлик даврида қўлланганида ҳомилага зарар етказиши мумкин, шунинг учун Доцетакселни ҳомиладорларга буюриш мумкин эмас.

Доцетакселни қабул қилаётган туғруқ ёшидаги аёлларга ҳомиладорликдан сақланиш тавсия этилади, ҳомиладор бўлиб қолганда эса, дарҳол бу ҳақида даволовчи шифокорга хабар бериш керак.

Доцетаксел липофил модда хисобланади, лекин уни кўкрак сути билан чиқарилиши номаълум. Эмизикли болаларда нохуш ножўя реакциялар ривожланиши мумкинлиги туфайли, доцетаксел билан даволаниш вақтида эмизишни тўхтатиш керак.

Автотранспорт ва бошқа механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Бу тиббий препаратда сақланувчи миқдорда этанол, автотранспортни бошқариш ва бошқа механизмлар билан ишлаш қобилиятига салбий таъсир кўрсатиши мумкин.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Доцетакселнинг дозасини ошириб юборилишини бор-йўғи бирнеча ҳоллари хабар берилган. Доцетакселнинг специфик антидоти номаълум. Доза ошириб юборилган ҳолларда бемор ихтисослашган бўлимда кузатилади ва организмнинг хаётий мухим фаолиятлари синчиклаб мониторинг қилинади. Доза ошириб юборилганида ножўя реакциялар кучайиши мумкин. Доцетакселнинг дозасини ошириб юборилишини мумкин бўлган асосий асоратлари суяк кўмиги фаолиятини сусайиши, периферик нейротоксиклик ва шиллиқ қаватларининг яллиғланиши хисобланади. Дозани ошириб юборилиши аниқланганидан кейин пациентга иложи борича тезроқ Г-КСФ ни буюриш керак. Зарурати бўлганида бошқа симптоматик чоралар кўрилиши мумкин.

Чиқарилиш шакли

0,5 мл, 2 мл ёки 3 мл дан I тур USP тиниқ шишадан 10 мл хажмли флаконларда. Бир флакон картон қутида эритувчиси билан – 15,25% ли этил спирти 1,5 мл, 6 мл ёки 9 мл мувофиқ флаконда ва қўллаш бўйича йўриқномаси билан.

Сақлаш шароити

25^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Ёруғликдан химоя қилиш учун оригинал ўрамида сақлансин.

Суюлтирилган дори воситасини сақлаш шароитлари учун.

Яроқлилик муддати

Ёпиқ флаконда

2 йил.

Флакон очилганидан кейин

Хар бир флакон бир марта ишлатиш учун ва очилгандан кейин дархол ишлатилиши керак. Агарда дархол ишлатилмаса, ишлатишда сақлаш вақти ва шароитлари учун жавобгарлик фойдаланувчида бўлади.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.

Фақат стационар шароитларда қўллаш учун.