ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
СОВАЛДИтм
SOVALDIТМ
Препаратнинг савдо номи: Совалдитм
Таъсир этувчи модда (ХПН): софосбувир
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Таркиби:
Плёнка қобиқ билан қопланган бир таблетка қуйидагиларни сақлайди
фаол модда: 400 мг софосбувир;
ёрдамчи моддалар: маннит (Е421), микрокристалл целлюлоза (Е460(i)), натрий кроскармеллоза, сувсиз коллоид кремний диоксиди (Е551), магний стеарати (Е470b);
плёнка қобиғининг таркиби: поливинил спирти (Е1203), титан диоксиди (Е171), макрогол 3350 (Е1521), тальк (Е553b).
Таърифи: капсуласимон шаклли, бир томонидан “GSI” ва бошқа томонида “7977” ёзуви босиб туширилган, оқ рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Фармакотерапевтик гуруҳи: Тизимли қўллаш учун вирусларга қарши воситалар. Бевосита таъсирга эга вирусларга қарши воситалар. Вирусларга қарши бошқа воситалар.
АТХ коди: J05AX15.
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Таъсир механизми
Софосбувир вирус репликацияси учун зарур бўлган NS5B оқсилининг (С гепатити вирусининг РНК-боғлиқ РНК-полимеразаси) пантогенотип ингибитори ҳисобланади. Софосбувир нуклеотид олддори (организмга тушганидан кейин фаол шаклига ўтади) бўлиб, хужайра ичида метаболизмга учрайди ва уридиннинг фармакологик фаол трифосфат аналоги (GS‑461203) ҳосил бўлади, у NS5B полимераза ёрдамида С гепатити вируси РНК га тизилиб олади ва терминатор вазифасини бажаради. Биокимёвий тадқиқотда GS‑461203 0,7 мкМ дан 2,6 мкМ гача концентрациялар чегарасида 50% га ингибиция қилувчи концентрацияда (IC50) 1b, 2a, 3a ва 4a генотипли С гепатити вирусининг NS5B рекомбинант оқсилининг полимераз фаоллигини сусайтирган. GS‑461203 (софосбувирнинг фаол метаболити) одам ДНК- ва РНК-полимеразасини ҳам митохондрияларнинг РНК-полимеразасини ҳам сусайтирмаган.
Вирусларга қарши фаоллиги
С гепатити вирусининг репликонларини ўрганиш бўйича тадқиқотларда 1a, 1b, 2a, 3a ва 4a генотипдаги тўлиқ ўлчамдаги репликонларга нисбатан софосбувирнинг самарали концентрациялари (EC50) мувофиқ равишда 0,04 мкМ, 0,11 мкМ, 0,05 мкМ, 0,05 мкМ ва 0.04 мкМ га тенг бўлган, софосбувирнинг 2b, 5a ёки 6a генотипдаги NS5B кодловчи химер 1b репликонларига нисбатан EC50 кўрсаткичи 0,014 мкМ дан 0,015 мкМ гача концентрациялар чегарасида бўлган. Клиник изолятларнинг NS5B кетма-кетлигини кодловчи химер репликонларга нисбатан софосбувирнинг ±СО EC50 ўртача кўрсаткичи 1a генотипли репликон учун 0,068 ± 0,024 мкМ (n=67), 2 генотипли учун 0,035±0,018 мкМ (n=15) ва 3 генотипли учун 0,085 ± 0,034 мкМ (n=106) бўлган. Бу тадқиқотларда софосбувирнинг in vitro шароитдаги камроқ учрайдиган 4, 5 ва 6 генотипи вирусларга қарши фаоллиги 1, 2 ва 3 генотипи вирусларга қарши фаоллиги билан бир хил бўлган.
40% одам зардобини мавжудлиги софосбувирнинг С гепатити вирусига қарши фаоллигига таъсир кўрсатмаган.
Резистентлик
Хужайралар культурасида. Софосбувирга сезгирлиги пасайтирилган С гепатити вируси репликонлари кўпгина генотиплар, шу жумладан 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ва 6a генотипларидан ажратиб олинган. Софосбувирга сезгирликни пасайиши репликонларнинг ўрганилган барча генотипларида NS5B S282T бирламчи алмашиниши билан боғлиқ. 8 та генотип репликонларида S282T алмашинишининг сайт-йўналтирилган мутагенези софосбувирга сезгирликни 8-12 марта пасайишига олиб келган ва мувофиқ номутаген генотипга нисбатан вируснинг репликация хусусиятини 89-99% га пасайтирган. S282T алмашинишини экспрессия қилувчи 1b, 2a, 3a ва 4a генотипларнинг NS5B полимеразасини ўрганиш бўйича биокимёвий тадқиқотларида мувофиқ номутаген генотипларга нисбатан GS‑461203 га сезгирлиги паст бўлган.
Клиник тадқиқотларда. 3 фаза тадқиқотларда софосбувир қабул қилган 991 нафар пациентларнинг умумлаштирилган таҳлилида 226 нафар пациентлар вирусологик жавобни йўқлиги ёки С гепатити вирусининг РНК даражаси 1000 ХБ/мл дан паст бўлганда текширилаётган препаратни муддатидан олдин бекор қилиш туфайли резистентликни таҳлил қилиш учун мурожаат қилганлар. Дастлабки текширувдан кейин NS5B кетма-кетлиги 226 нафар пациентдан 225 тасида олинган, чуқур секвениризация (таҳлил бўсағаси 1%) бу пациентларнинг 221 нафарида олинган. Софосбувирга резистентлик билан боғлиқ бўлган S282T алмашиниши чуқур секвениризация ёки популяцион секвениризацияда бу пациентларнинг ҳеч бирида аниқланмаган. NS5B да S282T алмашиниши 2 фазада Совалди препаратини монотерапияда қабул қилган бир пациентда аниқланган. Бу пациентда дастлабки текширувда ˂1% СГВ S282T ва даволашни тўхтатгандан кейин 4-чи ҳафтада S282T ўсиши (˃99%) аниқланган, бу софосбувирнинг EC50 13,5 марта ўзгаришига ва вируснинг репликация қобилиятини пасайишига олиб келган. Кейинги 8 ҳафта давомида S282T алмашиниши номутант геном даражасига қайтган ва препарат юборилгандан 12 ҳафтадан кейин чуқур секвениризацияда аниқланмаган.
NS5B икки алмашиниши – L159F ва V321A — 3 фаза клиник тадқиқотлада С гепатитининг 3 генотипи бўлган кўпгина пациентларда даволагандан кейин қайталанишларда олинган синамаларда аниқланган. Бу алмашинишлари бўлган пациентлардан олинган изолятларда софосбувир ёки рибавиринга фенотипик сезгирлигини ўзгаришлари аниқланмаган. Бундан ташқари, S282R ва L320F алмашинишлари трансплантациядан олдин даволанган ва препаратга қисман жавобга эга бўлган пациентда чуқур секвениризацияда аниқланган. Бу маълумотларнинг клиник аҳамияти номаълум.
С гепатити вирусининг дастлабки полиморфизмини даволаш натижасига таъсири
Препаратни қабул қилгунча 3 фаза тадқиқотда 1292 нафар пациентларда популяцион секвениризация орқали NS5B кетма-кетлиги аниқланган ва даволашгача бўлган кетма-кетлиги маълум бўлган ҳеч бир пациентларда S282T алмашиниши аниқланмаган. Даволашнинг натижаларига дастлабки полиморфизмнинг самарасини баҳолаш ўтказилганда СГВ NS5B нинг ҳар қандай варианти ва даволаш натижалари орасида статистик аҳамиятли боғлиқлик аниқланмаган.
Кесишган резистентлик
Софосбувирга резистентлик билан боғлиқ S282T алмашинишини экспрессия қилувчи С гепатити вирусининг репликонлари В гепатити вирусига қарши бошқа синфга мансуб препаратларга сезгирлигини тўлиқ сақлаб қолган. Софосбувир NS5B да бошқа нуклозид ингибиторларига резистентлик билан боғлиқ L159F ва L320F алмашинишга нисбатан фаолликни сақлаб қолган. Софосбувир бошқа таъсир механизмига эга тўғридан-тўғри таъсир кўрсатувчи бошқа вирусларга қарши препаратларга, масалан NS5B нинг нонуклеозид ингибиторлари, NS3 протеаза ингибиторлари ва NS5A ингибиторларига резистентлик билан боғлиқ алмашинишлар юзасидан тўлиқ фаолликни сақлаб қолган.
Фармакокинетикаси
Софосбувир аҳамиятли даражада метаболик ўзгаришларга учрайдиган нуклеотид олддори ҳисобланади. Фаол метаболити жигар хужайраларида ҳосил бўлади ва плазмада аниқланмайди. Асосий (˃90%) метаболити GS‑331007 фаол эмас. У фаол метаболитни ҳосил бўлишининг кетма-кет ва параллел йўлларида ҳосил бўлади.
Сўрилиши
Софосбувир ва асосий айланиб юрувчи метаболити GS‑331007 нинг фармакокинетик хусусиятлари соғлом кўнгиллиларда ва сурункали С гепатити бўлган беморларда ўрганилган. Софосбувир ичга қабул қилингандан кейин тез сўрилган ва қон плазмасидаги максимал концентрациясига дозадан қатъий назар, қабул қилингандан 0,5-2 соатдан кейин эришилган. Қон плазмасидаги GS‑331007 нинг чўққи концентрациясига препарат қабул қилингандан кейин 2 ва 4 соатлар орасида эришилган. 1-6 генотипдаги В гепатити вируси билан инфекцияланган пациентлардаги (n=986) популяцион фармакокинетик тадқиқотлар асосида софосбувир ва GS‑331007 нинг мувозанат ҳолатидаги AUC0‑24 мувофиқ равишда 1010 нг•соат/мл ва 7200 нг•соат/мл ни ташкил қилган. Соғлом одамларга нисбатан С гепатити вируси билан инфекцияланган пациентларда софосбувир ва GS‑331007 нинг AUC0‑24 кўрсаткичи мувофиқ равишда 57% га юқори ва 39% га паст бўлган.
Овқатланишнинг таъсири. Оч қоринга қабул қилганга нисбатан одатдаги ёғли овқат билан бир марта қабул қилганда софосбувирнинг сўрилиши пасайган. Софосбувирнинг сўрилиши даражаси тахминан 1,8 марта ошган, максимал концентрацияси эса бироз ўзгарган. Препаратни ёғли овқат билан қабул қилингандан кейин GS‑331007 нинг экспозицияси ўзгармаган.
Тақсимланиши
Софосбувир қамраб олишнинг жигардаги ташувчилари, (OATP) 1B1 ёки 1B3 органик анионларнинг полипептид-ташувчилари, шунингдек (OCT) 1 органик катионларнинг ташувчиларининг субстрати ҳисобланади. GS‑331007 фаол каналчалар секрециясига учрайди, жигардаги ташувчилар, шу жумладан OAT)1 ёки 3 органик анионларнинг ташувчилари, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP ёки MATE1 нинг субстрати ҳисобланмайди. Софосбувир ва GS‑331007 P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ва OCT1 дори воситаларининг ташувчиларини ингибитори ҳисобланмайди. GS‑331007 OAT1, OCT2 ва MATE1 нинг ингибитори ҳисобланмайди.
Софосбувирнинг одам қони плазмасидаги оқсиллар билан боғланиш даражаси тахминан 85% ни ташкил қилади (ex vivo шароитда олинган маълумотлар) ва 1 мкг/мл дан 20 мкг/мл гача препаратнинг концентрацияларига боғлиқ эмас. GS‑331007 ни одам қон плазмасидаги оқсиллар билан боғланиши минимал даражада бўлган. Соғлом кўнгиллилар томонидан 400 мг [14C]‑софосбувир қабул қилингандан кейин плазма ва қондаги 14C даражасидаги нисбати тахминан 0,7 ни ташкил қилган.
Биотрансформацияси
Софосбувир фармакологик фаол GS‑461203 нуклеозиднинг трифосфат аналогини ҳосил қилгунча жигарда жадал метаболизмга учрайди. Мутаболик фаоллашувнинг бу йўли карбон кислотасининг мураккаб эфири ҳисобланган молекуланинг бир қисмини одам катепсин A (CatA) ёки карбоксилэстераза 1 (CES1) томонидан кетма-кет гидролизи ва гистидин триадалари (HINT1) билан нуклеотид-боғловчи оқсил 1 томонидан фосфорамидатларни парчаланиши кейинчалик пиримидин нуклеотидлари биосинтези йўлида фосфорланишни ўз ичига олади. Дефосфорланиш GS‑331007 нуклеозид метаболитини ҳосил бўлишига олиб келади, у самарали рефосфорилизацияга учрамайди ва in vitro шароитда С гепатити вирусига қарши фаолликка эга эмас. Софосбувир ва GS‑331007 UGT1A1 ингибитори ёки CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ва CYP2D6 ферментларининг субстрати ҳисобланмайди.
400 мг [14C]-софосбувирни бир марта ичга қабул қилингандан кейин софосбувир ва GS‑331007 бу модда билан боғлиқ материалларнинг тизимли экспозициясининг мувофиқ равишда тахминан 4% ва ˃90% ни ташкил қилган (молекуляр массага тузаитш киритилган ҳолда софосбувир ва унинг метаболитларининг AUC йиғиндиси).
Чиқарилиши
400 мг [14C]-софосбувир бир марта ичга қабул қилингандан кейин дозанинг ўртача умумий чиқарилиши 92% дан ошган, уларда сийдик, ахлат ва чиқарилаётган нафасга мувофиқ равишда 80%, 14% ва 2,5% га тўғри келган. Сийдикда аниқланадиган софосбувирнинг дозасини катта қисми GS‑331007 (78%) кўринишида ва софосбувир кўринишида чиқарилиши 3,5% ни ташкил қилган. Бу маълумотлар, буйрак клиренси GS‑331007 ни чиқарилишининг асосий йўли эканлигини намойиш қилган, бунда кўп қисми фаол секреция йўли билан чиқарилади. Софосбувир ва GS‑331007 нинг якуний босқичдаги ярим чиқарилиш даври давомийлигининг медианалари мувофиқ равишда 0,4 ва 27 соатни ташкил қилган.
Пропорционаллик/нотўғри пропорционаллик
Софосбувир ва унинг фаол метаболити GS‑331007 дозасининг пропорционаллик кўрсаткичи соғлом кўнгилларда оч қоринга текширилган. 200 мг дан 400 мг гача дозалар диапазонида софосбувир ва GS‑331007 AUC тахминий пропорционаллиги аниқланган.
Ёш, жинс ва этник мансублик
Турли жинс ва этник гуруҳга мансуб пациентларда софосбувир ва GS‑331007 нинг фармакокинетикасида клиник аҳамиятли фарқлар аниқланмаган.
Софосбувир ва GS‑331007 нинг фармакокинетикаси болаларда ўрганилмаган.
С гепатити билан инфекцияланган пациентлар популяциясини фармакокинетик таҳлили текширилган ёш диапазонида (19 ёшдан 75 ёшгача) пациентнинг ёши софосбувир ва GS‑331007 нинг экспозициясига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаган. Софосбувирнинг клиник тадқиқотларида 65 ёш ва ундан ошган 65 нафар пациентлар иштирок этган. 65 ёшдан ошган пациентларда қайд этилган жавоблар сони текширилаётган гуруҳлар орасида эрта ёшдаги пациентларда кузатилган кўрсаткич билан бир хил бўлган.
Буйрак фаолиятини бузилиши
Софосбувирнинг фармакокинетикаси буйрак фаолиятини енгил (КФТ≥50 ва <80 мл/мин 1,73 м3 га), ўртача (КФТ≥30 ва <50 мл/мин 1,73 м3 га) ва оғир (КФТ<30 мл/мин 1,73 м3 га) бузилиши бўлган пациентларда, шунингдек гемодиализ талаб этиладиган буйрак касаллигининг терминал босқичи бўлган С гепатити вируси билан инфекцияланмаган пациентларда софосбувирнинг 400 мг бир марталик дозаси юборилгандан кейин ўрганилган. Буйрак фаолияти нормал (КФТ>80 мл/мин 1,73 м3 га) бўлган пациентларга нисбатан софосбувирнинг AUC0‑inf кўрсаткичи кўрсаткичи буйрак фаолиятини енгил, ўртача ва оғир бузилишида мувофиқ равишда 61 %, 107 % ва 171 % га ошган, айни вақтда GS‑331007 нинг AUC0‑inf кўрсаткичини ошиши мувофиқ равишда 55 %, 88 % ва 451 % ни ташкил қилган. Гемодиализ талаб этиладиган буйрак касаллигининг терминал босқичи бўлган пациентларда софосбувирни гемодиализдан 1 соат олдин қабул қилганда AUC0‑inf ни 28% га ва гемодиализдан 1 соатдан кейин қабул қилганда 60% га ошиши кузатилган. Гемодиализ талаб этиладиган буйрак касаллигининг терминал босқичи бўлган пациентларда GS‑331007 нинг AUC0‑inf кўрсаткичини ишончли аниқлаш имкони бўлмаган. Лекин маълумотлар, бундай пациентларда Совалди препаратини гемодиализдан 1 соат олдин ёки 1 соатдан кейин қабул қилинганда GS‑331007 нинг экспозициясини камида 10-марта ва 20-марта ошишидан далолат беради.
Гемодиализ асосий айланиб юрувчи метаболит GS‑331007 ни самарали (тозалаш коэффиценти 53%) чиқариши мумкин. Тўрт соатлик гемодиализ юборилган дозанинг 18% ни чиқарган. Буйрак фаолиятини енгил ёки ўртача даражада бузилиши бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Буйрак фаолиятини оғир даражада бузилиши ва гемодиализ талаб этиладиган буйрак касаллигининг терминал босқичи бўлган пациентларда Совалди препаратининг хавфсизлиги ўрганилмаган (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Жигар фаолиятини бузилиши
Софосбувирнинг фармакокинетикаси жигар фаолиятини ўртача ёки оғир даражада (СРТ таснифига мувофиқ В ва С синфлари) бузилишлари бўлган С гепатити вируси билан инфекцияланган пациентларда 400 мг софосбувирни 7 кун қабул қилгандан кейин ўрганилган. Жигар фаолияти нормал бўлган пациентларга нисбатан, жигар фаолиятини ўртача ёки оғир даражада бузилишида софосбувирнинг AUC0‑24 кўрсаткичи мувофиқ равишда 126 % ва 143% юқори бўлган, айни вақтда GS‑331007 нинг AUC0‑24 кўрсаткичини ошиши мувофиқ равишда 18% ва 9% ни ташкил қилган. С гепатити вируси билан инфекцияланган пациентлар популяциясининг фармакокинетик таҳлили, цирроз софосбувир ва GS‑331007 нинг экспозициясига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаганлигини намойиш қилган. Жигар фаолиятини енгил, ўртача ёки оғир даражада бузилиши бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).
Фармакокинетика ва фармакодинамиканинг ўзаро боғлиқлиги
Тезкор вирусологик жавобга эришиш кўрсаткичи бўйича самарадорлиги софосбувир ва GS‑331007 нинг экспозицияси билан мос келган. Лекин бу моддалардан ҳеч бири 400 мг терапевтик дозада асосий самарадорликнинг суррогат маркери (SVR12) бўлиб хизмат қилмаган.
Қўлланилиши
Сурункали С гепатити (ССГ)
Катталарда бошқа дори препаратлари билан мажмуада сурункали С гепатити (ССГ) ни даволашда қўлланади (“Қўллаш усули ва дозалари” ва “Махсус кўрсатмалар” бўлимларига қаранг).
С гепатити вирусининг конкрет генотипларига нисбатан фаоллиги “Махсус кўрсатмалар” бўлимида таърифланган.
Қўллаш усули ва дозалари
Даволашни сурункали С гепатити бўлган пациентларни даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор бошлаши керак.
Катталар
Тавсия этилган доза овқат вақтида суткада бир марта перорал 400 мг ни ташкил қилади.
Совалди препаратини бошқа дори препаратлари билан мажмуада қўллаш керак. Совалдини монотерапия сифатида қўллаш тавсия этилмайди. Совалди билан бирга қўлланадиган препаратларнинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг. Совалди билан мажмуада қўллаш тавсия этилган дори воситалари ва мажмуавий даволаш давомийлиги 1-жадвалда келтирилган.
1-жадвал. Совалди препарати билан бирга қўллаш тавсия этилган дори воситалари ва мажмуавий даволаш давомийлиги
| Пациентлар гуруҳлари* | Даволаш схемаси | Давомийлиги |
| 1, 4, 5 ёки 6 генотипдаги ССГ бўлган пациентлар | Совалди + рибавирин + пэгинтерферон альфа | 12 ҳафтаа,б |
| Совалди + рибавирин
Фақат пэгинтерферон альфани қўллаш мумкин бўлмаган ёки ўзлаштираолмаслиги бўлган пациентларда (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). |
24 ҳафта | |
| 2 генотипдаги ССГ бўлган пациентлар | Совалди + рибавирин | 12 ҳафтаб |
| 3 генотипдаги ССГ бўлган пациентлар | Совалди + рибавирин + пэгинтерферон альфа | 12 ҳафтаб |
| Совалди + рибавирин | 24 ҳафта | |
| Жигар трансплантациясини кутаётган ССГ бўлган пациентлар | Совалди + рибавирин | Жигар трансплантациясигачав |
* шу жумладан ёндош одам иммун танқислиги вируси (ОИТВ) инфекцияси бўлган пациентлар.
а. 1 генотип С гепатити вируси билан инфекцияланган ва даволаш тажрибасига эга пациентларда Совалдини рибавирин ва пэгинтерферон альфа билан мажмуавий даволаш ҳақида маълумотлар йўқ.
б. Даволашни 12 ҳафтадан ортиқ ва 24 ҳафтагача узайтириш имкониятини кўриб чиқиш керак, айниқса аввалги интерферон билан даволашга камроқ кузатилган жавоб билан боғлиқ (яққол фиброз ёки цирроз, дастлабки вирусли юкламани юқорилиги, негроид ирқ, IL28B но-CC генотипи, пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан аввалги даволашга жавобни йўқлиги) бир ёки бир нечта омилларга эга кичик гуруҳларда.
в. Қуйида “Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари – жигар трансплантациясини кутаётган пациентлар” бўлимига қаранг.
Совалди препарати билан мажмуавий даволаш ўтказилганда рибавириннинг дозаси пациентнинг тана вазнига қараб белгиланади (<75 кг – 1000 мг ва ≥75 кг – 1200 мг), икки марта қабул қилишда овқатланиш вақтида перорал қабул қилинади.
С гепатити вирусини тўғридан-тўғри таъсирга эга вирусларга қарши бошқа препаратлар билан мажмуавий даволаганда қўллаш бўйича тавсиялар “Махсус кўрсатмалар” бўлимида келтирилган.
Дозага тузатиш киритиш
Совалди препаратининг дозасини камайтириш тавсия этилмайди.
Агар софосбувирни пэгинтерферон альфа билан мажмуавий қабул қилганда пациентда бу препарат билан боғлиқ бўлиши мумкин бўлган жиддий ножўя таъсир юз берса, пэгинтерферон альфанинг дозасини пасайтириш ёки қабул қилишни бекор қилиш керак. Пэгинтерферон альфанинг дозасини камайтириш ёки қабул қилишни тўхтатиш тартиби тўғрисидаги қўшимча маълумот препаратни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасида тақдим этилган.
Агар пациентда рибавирин билан потенциал боғлиқ жиддий ножўя таъсир юз берса, ножўя таъсир йўқолгунча ёки оғирлик даражаси пасайгунча рибавириннинг дозасини камайтириш ёки қабул қилишни тўхтатиш керак. 2-жадвалда гемоглобин концентрацияси ва пациентнинг юрагини ҳолатига қараб, дозага тузатиш киритиш ва препаратни қабул қилишни тўхтатиш юзасидан тавсиялар келтирилган.
2-жадвал. Совалди препарати билан бирга қўлланадиган рибавириннинг дозасига тузатиш киритиш бўйича тавсиялар
| Лаборатор текширувлар маълумотлари | Рибавириннинг дозасини суткада 600 мг гача камайтириш: | Рибавиринни қўллашни тўхтатиш: |
| Юрак касаллиги бўлмаган пациентлардаги гемоглобин кўрсаткичи | <10 г/дл | <8,5 г/дл |
| Узоқ вақт юрак касаллиги бўлган пациентлардаги гемоглобин | Препаратни қўллашнинг ҳар қандай 4-ҳафтаси давомида гемоглобин даражасини ≥2 г/дл га камайиши | 4 ҳафта давомида камайтирилган дозани қабул қилишга қарамай <12 г/дл |
Лаборатор текширувлар натижаларини ўзгариши ёки клиник кўринишларни пайдо бўлиши туфайли, рибавиринни бекор қилингандан кейин рибавиринни суткада 600 мг дозада қабул қилишни такроран бошлашга уриниш кейинчалик дозасини суткада 800 мг гача ошириш керак. Бироқ кейинчалик рибавиринни бошланғич дозада (суткада 1000 мг дан 1200 мг гача) қабул қилиш тавсия этилмайди.
Қабул қилишни тўхтатиш
Совалди препарати билан бирга қўлланадиган дори воситаларидан бирини қабул қилиш тўхтатилган ҳолатларда Совалдини қабул қилишни ҳам бекор қилиш керак.
Кекса ёшдаги пациентлар
Кекса ёшдаги пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Буйрак фаолиятини бузилиши
Буйрак фаолиятини енгил ёки ўртача даражада бузилиши бўлган пациентларда Совалди препаратининг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Буйрак фаолиятини оғир даражада бузилиши (ҳисобланган калавалар фильтрацияси тезлиги (ҳКФТ)
˂30 мл/мин/1,73 м2) ёки буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган пациентларда Совалди препаратининг ва унинг асосланган дозасини хавфсизлигини баҳолаш ўтказилмаган.
Жигар фаолиятини бузилиши
Жигар фаолиятини енгил, ўртача ёки оғир даражада бузилиши (Child‑Pugh‑Turcotte таснифи бўйича А, В ёки С синфи) бўлган пациентларда Совалди препаратининг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Декомпесацияланган циррози бўлган пациентларда Совалди препаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.
Жигар трансплантациясини кутаётган пациентлар
Жигар трансплантациясини кутаётган пациентларда Совалди препаратини қабул қилиш давомийлиги ҳар бир конкрет пациент учун кутилаётган фойда ва хавфни баҳолашга асосланиши керак (“Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг).
Педиатрик пациентлар
Болаларда ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларда Совалди препаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги ҳақидаги маълумотлар мавжуд эмас.
Қўллаш усули
Таблеткалар ичга қабул қилиш учун мўлжалланган. Фаол модданинг аччиқ таъмлиги туфайли, таблеткаларни бутунлигича, чайнамасдан ёки қисмларга бўлмасдан қабул қилиш кераклиги тўғрисида пациентларни огоҳлантириш керак. Овқатланиш вақтида қабул қилинсин (“Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг).
Агар биринчи таблеткани қабул қилгандан кейин 2 соатдан давомида қусиш кузатилса, қўшимча таблеткани қабул қилиш кераклиги ҳақида пациентларни огоҳлантириш керак. Агар қусиш Совалдини қабул қилгандан 2 соатдан кейинроқ кузатилса, таблеткани қўшимча қабул қилиш талаб этилмайди. Бу тавсиялар дозанинг катта қисми қабул қилингандан кейин 2 соат давомида дозанинг катта қисмини сўрилишини кўрсатган софосбувирни сўрилиш кинетикаси ва GS-331007 тадқиқотининг маълумотларига асосланган.
Агар дозани қабул қилиш ўтказиб юборилган бўлса ва бу белгиланган вақтдан сўнг 18 соат давомида аниқланган бўлса, пациентлар таблеткани иложи борича тезроқ қабул қилишлари, сўнгра кейинги дозани одатдаги вақтда қабул қилишлари керак. Агар қабул қилиш керак бўлган вақтдан 18 соатдан кўпроқ вақт ўтган бўлса, пациентлар ўтказиб юборилган дозани қабул қилишлари мумкин эмас ва препаратни қабул қилишни одатдаги тартибига қайтишлари керак. Пациентларга икки баробар дозани қабул қилиш мумкин эмаслигини тушунтириш керак.
Ножўя таъсирлари
Ножўя таъсирлар аъзолар тизимлари синфлари ва тез-тезлиги бўйича 3-жадвалда санаб ўтилган. Ножўя таъсирлар учраш тез-тезлиги бўйича қуйидагича аниқланади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан ˂1/10 гача), тез-тез эмас (≥1/1000 дан ˂1/100 гача), кам ҳолларда (≥1/10000 дан ˂1/1000 гача) ёки жуда кам ҳолларда (˂1/10000).
3-жадвал. Софосбувирни рибавирин ёки пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан бирга қабул қилинганда аниқланган ножўя таъсирлар
| Тез-тезлиги | СОФa + РБВб | СОФ + ПЭГв + РБВ |
| Инфекциялар ва инвазиялар: | ||
| Тез-тез | назофарингит | |
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар: | ||
| Жуда тез-тез | Гемоглобинни пасайиши | анемия, нейтропения, лимфо-цитлар сонини камайиши, тромбоцитлар сонини камайиши |
| Тез-тез | Анемия | |
| Моддалар алмашинуви ва озиқланиш томонидан бузилишлар: | ||
| Жуда тез-тез | Иштаҳани пасайиши | |
| Тез-тез | Тана вазнини камайиши | |
| Руҳий бузилишлар: | ||
| Жуда тез-тез | Уйқусизлик | Уйқусизлик |
| Тез-тез | Депрессия | депрессия, хавотирлик, қўзғалиш |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар: | ||
| Жуда тез-тез | Бош оғриғи | Бош айланиши, бош оғриғи |
| Тез-тез | Диққатни жамлашни бузилиши | мигрень, хотирани сусайиши, диққатни жамлашни бузилиши |
| Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар: | ||
| Тез-тез | Кўришни ноаниқлиги | |
| Нафас аъзолари, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: | ||
| Жуда тез-тез | Ҳансираш, йўтал | |
| Тез-тез | ҳансираш, жисмоний юкламада ҳансираш, йўтал | жисмоний юкламада ҳансираш |
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: | ||
| Жуда тез-тез | Кўнгил айниши | диарея, кўнгил айниши, қусиш |
| Тез-тез | Қоринда нохуш ҳислар, қабзият, диспепсия | Қабзият, оғизни қуриши, меъда-қизилўнгач рефлюкси |
| Гепатобилиар тизим томонидан бузилишлар: | ||
| Жуда тез-тез | Қонда билирубин даражасини ошиши | Қонда билирубин даражасини ошиши |
| Тери ва тери ости тўқималари томонидан: | ||
| Жуда тез-тез | Тошма, қичишиш | |
| Тез-тез | алопеция, терини қуриши, қичишиш | алопеция, терини қуриши |
| Скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: | ||
| Жуда тез-тез | артралгия, миалгия | |
| Тез-тез | артралгия, белда оғриқ, мушак спазмлари, миалгия | белда оғриқ, мушак спазмлари |
| Умумий бузилишлар: | ||
| Жуда тез-тез | Чарчоқ, таъсирланиш | Қалтираш, толиқиш, гриппсимон ҳолат, таъсирчанлик, оғриқ, тана ҳароратини ошиши |
| Тез-тез | тана ҳароратини ошиши, астения | Кўкракда оғриқ, астения |
а. СОФ=софосбувир; б. РБВ=рибавирин; в. ПЭГ=пэгинтерферон альфа.
Ёндош ОИТВ инфекцияси ва С гепатити вируси бўлган пациентлар
С гепатити вируси ва ОИТВ билан бир вақтда инфекцияланган пациентларда софосбувир ва рибавириннинг хавфсизлик профили, 3-фаза клиник тадқиқотларда софосбувир ва рибавирин қабул қилган С гепатити моноинфекцияси бўлган пациентларда кузатилганга ўхшаш бўлган (“Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг).
Жигар трансплантациясини кутаётган пациентлар
Жигар трансплантациясигача С гепатити билан инфекцияланган пациентларда софосбувир ва рибавириннинг хавфсизлик профили, 3-фаза клиник тадқиқотларда софосбувир ва рибавирин қабул қилган пациентларда кузатилганга ўхшаш бўлган (“Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг).
Қайд этилгандан кейинги кузатув
Клиник тадқиқотлар доирасида аниқланган ножўя таъсирларга қўшимча равишда ножўя таъсирлар қайд этилгандан кейинги кузатув даврида аниқланган. Лекин ножўя таъсирлар ҳақидаги маълумотлар спонтан равишда ва аниқланмаган ўлчамдаги популяциядан келиб тушганлиги туфайли, ножўя таъсирларни пайдо бўлиш тез-тезлигини аниқлаш имкони бўлмаган.
Юрак томонидан бузилишлар
Брадикардия (Совалди препаратини амиодарон ва С гепатити вирусига қарши мўлжалланган тўғридан-тўғри таъсир этувчи бошқа вирусларга қарши препаратлар билан бирга қўлланилганда) (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига, “Совалди препаратини амиодарон ва С гепатити вирусига қарши мўлжалланган тўғридан-тўғри этувчи бошқа вирусларга қарши препаратлар билан бирга қўлланилгандаги брадикардия” абзацига қаранг).
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Фаол моддага ёки ёрдамчи моддалардан биронтасига ўта юқори сезувчанлик.
18 ёшгача бўлган болаларда қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Софосбувир нуклеотид тузилишига эга олддори ҳисобланади. Совалди препаратини ичга қабул қилингандан кейин софосбувир тез сўрилади ва жигар ва ичак орқали биринчи бор ўтганида аҳамиятли даражада метаболизмга учрайди. Олддорини ферментлар томонидан, шу жумладан карбоксиэстераза 1 томонидан хужайра ичида гидролитик парчаланиши, кейинчалик нуклеотидкиназалар томонидан фосфорланиш босқичлари фармакологик жиҳатдан фаол уридин нуклеозидининг аналоги трифосфатни ҳосил бўлишига олиб келади. Бу препарат билан боғлиқ материалларнинг тизимли экспозициясининг 90% дан кўпроғига тўғри келувчи асосий айланиб юрувчи фаол бўлмаган метаболити GS-331007 фаол метаболитни кетма-кет ва параллел равишда ҳосил бўлиш амалга ошириладиган йўлларда ҳосил бўлади (шунингдек “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг). Клиник фармакологик тадқиқотларда фармакокинетикани ўрганиш учун софосбувир ва GS-331007 лар устидан кузатишлар ўтказилган.
Бу препарат билан боғлиқ материалларнинг тизимли экспозициясининг тахминан 4% дастлабкт софосбувирга тўғри келади (“Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг). Софосбувир дори воситаларининг ташувчиси P‑gp нинг ва сут бези ракининг резистентлиги оқсилининг (СБРРО) субстрати ҳисобланади, GS-331007 эса бундай ҳисобланмайди. Ичакда P‑gp нинг кучли индукторлари ҳисобланган дори воситалари (масалан рифампицин, далачой асосидаги препаратлар, карбамазепин ва фенитоин) софосбувирнинг плазмадаги концентрациясини камайтириши ва Совалди препаратининг даволовчи самарасини камайтириши мумкин, шунинг учун уларни Совалди препарати билан бирга қўллаш мумкин эмас (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). Совалди препаратини P‑gp ва (ёки) СБРРО ни сусайтирувчи дори воситалари билан бирга қўллаганда GS-331007 концентрациясини оширмай, софосбувирнинг плазмадаги концентрациясини ошириши мумкин. Шунинг учун Совалди препаратини P‑gp ва (ёки) СБРРО ингибиторлари билан бир вақтда қўллаш мумкин. Софосбувир ва GS-331007 P‑gp ва СБРРО нинг ингибитори ҳисобланмайди, шунинг учун бу ташувчиларнинг субстратлари ҳисобланган дори воситаларининг экспозициясини оширмаслиги керак.
Софосбувирнинг метаболик фаоллашувини хужайра ичидаги йўли одатда паст аффинликка эга ва юқори даражадаги ишлаб чиқарилувчи гидролаза ёрдамида ва нуклеотидларни фосфорланиши йўллари билан боғлиқ, ёндош дори воситаларининг уларга таъсир кўрсатиш эҳтимоли паст (“Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг).
Бошқа ўзаро таъсирлар
Совалди препаратини, у билан бирга қўлланиши мумкин бўлган дори препаратлари билан ўзаро таъсири ҳақида маълумот 4-жадвалда келтирилган (энг кичик квадратлар йўли орқали ҳисобланган геометрик ўртача 90% ишонч интерваллари эквивалентликнинг олдиндан белгиланган чегаралари атрофида «↔», ёки юқорига кўтарилган «↑» ёки пастга қараган). Ушбу жадвал кузатилиши мумкин бўлган ўзаро таъсирларни ўз ичига олмайди.
4-жадвал. Совалди препаратини бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири
| Даволаш йўналиши бўйича дори воситаси | Дори воситаларининг даражасига таъсири.
Ўртача фоиз ўзагариши (90% ишонч интервали) AUC, Cmax, Cminа,б |
Совалди препарати билан бирга қўллаш юзасидан тавсиялар |
| АНАЛЕПТИКЛАР | ||
| Модафинил | Ўзаро таъсир ўрганилмаган.
Кутилади: ↓ Софосбувир ↓ GS‑331007 |
Совалди препаратини модафинил билан бирга қўллаганда софосбувирнинг концентрациясини пасайиши ва Совалди препаратининг даволовчи самарасини пасайиши кутилади. Препаратларни бундай бирга қўллаш тавсия этилмайди. |
| ТИРИШИШГА ҚАРШИ ПРЕПАРАТЛАР | ||
| Карбамазепин
Фенитоин Фенобарбитал Окскарбазепин |
Ўзаро таъсир ўрганилмаган.
Кутилади: ↓ Софосбувир ↓ GS‑331007 |
Совалди препаратини карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал ёки окскарбазепин билан бирга қўллаганда софосбувирнинг концентрациясини пасайиши ва Совалди препаратининг даволовчи самарасини пасайиши кутилади. Препаратларни бундай бирга қўллаш тавсия этилмайди.
Совалди препаратини ичакда P‑gp нинг кучли индуктори ҳисобланган карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал ёки окскарбазепин билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас («Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг). |
| АРИТМИЯГА ҚАРШИ ПРЕПАРАТЛАР | ||
| Амиодарон | Амиодарон, ледипасвир ва софосбувирнинг концентрациясига таъсири аниқланмаган. | Амиодаронни Харвони препарати билан мажмуада қўллаш брадикардия чақириши мумкин. Бу самаранинг механизми номаълум. Амиодаронни Харвони препарати билан мажмуада қўллаш тавсия этилмайди. Агар бундай бирга қўллаш зарур бўлса, юрак фаолиятини мониторинг қилиш тавсия этилади («Махсус кўрсатмалар», абзац «Амиодарон билан бирга қўллаганда брадикардия» абзаци). |
| МИКОБАКТЕРИЯЛАРГА ҚАРШИ ПРЕПАРАТЛАР | ||
| Рифабутин
Рифампицин Рифапентин |
Ўзаро таъсир ўрганилмаган.
Кутилади: ↓ Софосбувир ↓ GS‑331007 |
Совалди препаратини рифабутин ёки рифапентин билан бирга қўллаганда софосбувирнинг концентрациясини пасайиши ва Совалди препаратининг даволовчи самарасини пасайиши кутилади. Препаратларни бундай бирга қўллаш тавсия этилмайди.
Совалди препаратини ичакда P‑gp нинг кучли индуктори ҳисобланган рифампицин билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас («Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг). |
| ЎСИМЛИКЛАРДАН ОЛИНГАН ҚЎШИМЧАЛАР | ||
| Далачой
(Hypericum perforatum) |
Ўзаро таъсир ўрганилмаган.
Кутилади: ↓ Софосбувир ↓ GS‑331007 |
Совалди препаратини ичакда P‑gp нинг кучли индуктори ҳисобланган далачой препарати билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас («Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг). |
| С ГЕПАТИТИГА ТАЪСИР ЭТУВЧИ ВИРУСЛАРГА ҚАРШИ ПРЕПАРАТЛАР: С ГЕПАТИТИ ВИРУСИ ПРОТЕИНАЗАСИ ИНГИБИТОРЛАРИ | ||
| Боцепревир (BOC)
Телапревин (TPV) |
Ўзаро таъсир ўрганилмаган.
Кутилади: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (BOC) ↔ GS‑331007 (TPV или BOC) |
Совалди препаратини боцепревир ёки телапревир билан бирга қўллаганда дориларнинг ўзаро таъсири ҳақидаги маълумот йўқ. |
| НАРКОТИК АНАЛГЕТИКЛАР | ||
| Метадоне
(суткада 30 дан 130 мг гача дозада метадон билан самарани бир маромда ушлаб турувчи давлаш) |
R-метадон
↔ Cmax 0,99 (0,85 – 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85 – 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77 – 1,14)
S-метадон ↔ Cmax 0,95 (0,79 – 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77 – 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74 – 1,22)
Софосбувир ↓ Cmax 0,95в (0,68 – 1,33) ↑ AUC 1,30в (1,00 – 1,69) Cmin (ҚБ)
GS‑331007 ↓ Cmax 0,73в (0,65 – 0,83) ↔ AUC 1,04в (0,89 – 1,22) Cmin (ҚБ) |
Софосбувирни метадон билан бирга қўлланганда препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. |
| ИММУНОДЕПРЕССАНТЛАР | ||
| Циклоспоринд
(600 мг бир марта) |
Циклоспорин
↔ Cmax 1,06 (0,94 – 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85 – 1,14) Cmin (ҚБ)
Софосбувир ↑ Cmax 2,54 (1,87 – 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26 – 6,30) Cmin (ҚБ)
GS‑331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53 – 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90 – 1,20) Cmin (ҚБ) |
Софосбувирни циклоспорин билан бирга қўлланганда препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. |
| Такролимусд
(5 мг бир марта) |
Такролимус
↓ Cmax 0,73 (0,59 – 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84 – 1,40) Cmin (ҚБ)
Софосбувир ↓ Cmax 0,97 (0,65 – 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81 – 1,57) Cmin (ҚБ)
GS‑331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83 – 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87 – 1,13) Cmin (ҚБ) |
Софосбувирни такролимус билан бирга қўлланганда препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. |
| ОИТВ га ТАЪСИР ЭТУВЧИ ПРЕПАРАТЛАР: ТЕСКАРИ ТРАНСКРИПТАЗА ИНГИБИТОРЛАРИ | ||
| Эфавирензе
(600 мг суткада бир марта)г |
Эфавиренз
↔ Cmax 0,95 (0,85 – 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91 – 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93 – 0,98)
Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60 – 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76 – 1,16) Cmin (ҚБ)
GS‑331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70 – 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76 – 0,92) Cmin (ҚБ) |
Софосбувирни эфавиренз билан бирга қўлланганда препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. |
| Эмтрицитабине
(200 мг суткада бир марта)г |
Эмтрицитабин
↔ Cmax 0,97 (0,88 – 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94 – 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98 – 1,11)
Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60 – 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76 – 1,16) Cmin (ҚБ)
GS‑331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70 – 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76 – 0,92) Cmin (ҚБ) |
Софосбувирни эмтрицитабин билан бирга қўлланганда препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. |
| Тенофовир дизопроксил фумаратие
(300 мг суткада бир марта)г |
Тенофовир
↑ Cmax 1,25 (1,08 – 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91 – 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91 – 1,07)
Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60 – 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76 – 1,16) Cmin (ҚБ)
GS‑331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70 – 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76 – 0,92) Cmin (ҚБ) |
Софосбувирни тенофовир дизопроксил фумарати билан бирга қўлланганда препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. |
| Рилпивирине
(25 мг суткада бир марта) |
Рилпивирин
↔ Cmax 1,05 (0,97 – 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02 – 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94 – 1,04)
Софосбувир ↑ Cmax 1,21 (0,90 – 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94 – 1,27) Cmin (ҚБ)
GS‑331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99 – 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97 – 1,04) Cmin (ҚБ) |
Софосбувирни рилпивирин билан бирга қўлланганда препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. |
| ОИТВ га ТАЪСИР ЭТУВЧИ ВИРУСЛАРГА ҚАРШИ ПРЕПАРАТЛАР: ОИТВ ПРОТЕИНАЗА ИНГИБИТОРЛАРИ | ||
| Ритонавир билан кучайтирилган дарунавире
(800/100 мг суткада бир марта) |
Дарунавир
↔ Cmax 0,97 (0,94 – 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94 – 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78 – 0,96)
Софосбувир ↑ Cmax 1,45 (1,10 – 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12 – 1,59) Cmin (ҚБ)
GS‑331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90 – 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18 – 1,30) Cmin (ҚБ) |
Софосбувирни даунавир (ритонавир билан кучайтирилган) билан бирга қўлланганда препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. |
| ОИТВ га ТАЪСИР ЭТУВЧИ ВИРУСЛАРГА ҚАРШИ ПРЕПАРАТЛАР: ИНТЕГРАЗА ИНГИБИТОРЛАРИ | ||
| Ралтегравире
(400 мг суткада икки марта) |
Ралтегравир
↓ Cmax 0,57 (0,44 – 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59 – 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81 – 1,12)
Софосбувир ↔ Cmax 0,87 (0,71 – 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82 – 1,09) Cmin (ҚБ)
GS‑331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99 – 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97 – 1,08) Cmin (ҚБ) |
Софосбувирни ралтегравир билан бирга қўлланганда препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. |
| ПЕРОРАЛ КОНТРАЦЕПТИВЛАР | ||
| Норгестимат/этинилэстрадиол | Норгестромин
↔ Cmax 1,06 (0,93 – 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92 – 1,20) Cmin (ҚБ)
Норгестрел ↔ Cmax 1,18 (0,99 – 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98 – 1,44) Cmin (ҚБ)
Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1,14 (0,96 – 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93 – 1,25) Cmin (ҚБ) |
Софосбувирни норгестимат/этинилэстрадиол билан бирга қўлланганда препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. |
ҚБ – қўллаб бўлмайди
а. Софосбувир билан бирга/софосбувирсиз қўлланилаётган дори препаратининг фармакокинетикасини ўртача фоиз нисбати (90% ли ишонч интервали) ва бирга қўлланилаётган дори препарати билан/усиз софосбувир ва GS-331007 нинг ўртача фоиз нисбати. Самарани йўқлиги =1,00.
б. Ўзаро таъсир юзасидан барча тадқиқотлар соғлом кўнгиллиларда ўтказилган.
в. Тарихий назорат асосидаги солиштириш.
г. Атрипла препарати кўринишида юборилган.
д. Биоэквивалентлик чегаралари 80%-125%.
е. Эквивалентлик чегаралари 70%-143%.
Ичакда P‑gp нинг кучли индукторлари ҳисобланган дори препаратлари (масалан рифампицин, далачой асосидаги препаратлар, карбамазепин ва фенитоин) қон плазмасида софосбувирнинг концентрациясини аҳамиятли даражада камайтириши ва унинг даволовчи самарасини сусайтириши мумкин. Шунинг учун софосбувирни P‑gp нинг маълум индукторлари билан бирга қўллаш мумкин эмас.
Махсус кўрсатмалар
Совалди билан монотерапия ўтказиш тавсия этилмайди. С гепатитини даволаш учун уни бошқа дори препаратлари билан бирга буюриш керак. Совалди препарати билан бирга қўлланилаётган дори воситаларидан бирини қабул қилиш тўхтатилган ҳолатларда Совалдини қабул қилишни бекор қилиш керак (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг). Совалди препарати билан даволашни бошлашдан олдин, у билан бирга буюрилган дори воситасини тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан танишиб чиқинг.
1, 4, 5 ёки 6 генотипдаги В гепатити вирусини даволаш тажрибасига эга пациентлар
Совалди препарати 1, 4, 5 ёки 6 генотипдаги В гепатити вируси билан инфекцияланган ва даволаш тажрибасига эга пациентларда текширилмаган. Шунинг учун бу гуруҳ пациентларида даволашнинг оптимал давомийлиги аниқланмаган (шунингдек “Қўллаш усули ва дозалари” ва “Фармакодинамикаси” бўлимларига қаранг).
Бундай пациентлар учун, айниқча интерферон билан даволашга жавоб сонини тарихий жиҳатдан камлиги билан боғлиқ бир ёки бир неча омиллари (яққол фиброз ёки цирроз, дастлабк вирусли юкламани юқорилиги, негроид ирқ, IL28B но-CC генотипи) бўлган кичик гуруҳларда софосбувир, пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан даволашни 12 ҳафтадан ортиқ ва 24 ҳафтагача узайтириш имкониятини кўриб чиқиш керак.
5 ёки 6 гепотипдаги В гепатити вируси билан инфекцияланган пациентлар
5 ёки 6 гепотипдаги В гепатити вируси билан инфекцияланган пациентларда Совалди препаратини қўллаш юзасидан маълумотлар чекланган (“Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг).
1, 4, 5 ёки 6 генотипдаги В гепатити вируси билан инфекцияланган пациентлар (интерферонни қўлламасдан даволаш)
1, 4, 5 ёки 6 генотипдаги В гепатити вируси бўлган пациентларни интерферонни қўлламасдан, Совалди препарати билан даволаш схемалари 3 фаза тадқиқотларда ўрганилмаган (“Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг). Даволашнинг оптимал схемалари ва давомийлиги аниқланмаган. Бундай схемаларни фақат интерферонни қўллаш мумкин бўлмаган ёки ўзлаштиролмайдиган, лекин шошилинч даволашга муҳтож пациентларда қўллаш керак.
В гепатити вирусига тўғридан-тўғри таъсир этувчи бошқа вирусларга қарши препаратлар билан бирга қўлланиши
Совалди препаратини тўғридан-тўғри таъсир этувчи бошқа вирусларга қарши препаратлар билан фақат агар даволашдан потенциал фойда потенциал хавфдан устун бўлган ҳоллардагина бирга қўллаш мумкин. Совалди препаратини телапревир ёки боцепревир билан бирга қўллашни мақсадга мувофиқлиги хусусидаги маълумотлар йўқ. Бундай воситаларни бирга қўллаш тавсия этилмайди (шунингдек “Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).
Совалди препаратини амиодарон ва С гепатитига қарши тўғридан-тўғри таъсир этувчи бошқа вирусларга қарши препаратлар билан бирга қўллаганда брадикардия юз берган.
Пострегистрацион кузатувда Совалди препаратини амиодарон билан бирга даклатасвир ёки симепревир билан мажмуада қўлланилганда брадикардия симптомлари билан кечувчи ҳолатлар ва электрокардиостимуляторни қўллашни талаб этувчи ҳолатлар кузатилган. Амиодарон ва софосбувир сақловчи препарат (Харвони (ледипасвир/софосбувир)) ни бир вақтда қабул қилувчи пациентда ўлим билан якунланган юракни тўхтаб қолиши қайд этилган. Брадикардия асосан бир неча соат ёки сутка давомида кузатилган, лекин уни, С гепатити вирусига қарши препаратларни қабул қилиш бошлангандан кейин 2 ҳафтагача бўлган муддатда пайдо бўлиши ҳолатлари кузатилган. Бета-блокаторларни бир вақтда қабул қилувчи ёки ёндош юрак касалликлари ва (ёки) кечки босқичдаги жигар касалликлари бўлган пациентларда амиодаронни бир вақтда қўллаганда брадикардияни юз бериш хавфи юқори бўлади. Одатда С гепатити вирусига қарши препаратларни қабул қилиш тўхтатилгандан кейин брадикардия ўтиб кетган. Бу самаранинг механизми номаълум.
Совалди препаратини амиодарон ва тўғридан-тўғри таъсир этувчи бошқа вирусларга қарши препаратлар (ТТЭБВҚП) билан бирга қўллаш тавсия этилмайди. Амиодарон қабул қилаётган ва муқобил даволашни қабул қилишга имкони бўлмаган ва Совалди препаратини тўғридан-тўғри таъсир этувчи бошқа вирусларга қарши препаратлар билан бирга қабул қилаётган пациентларга нисбатан қуйида кўрсатилган чораларни кўриш керак.
- Пациентга брадикардияни юз бериш хавфи тўғрисида бериш.
- Бу препаратларни бирга қўллашнинг биринчи 48 соат давомида стационарда юрак фаолиятини мониторлари, ундан кейин амбулатор шароитда ёки пациент томонидан мустақил равишда препаратни қабул қилишни камида 2 ҳафтаси давомида ҳар куни пульсни назорат қилиш керак.
Совалди препаратини тўғридан-тўғри таъсир этувчи бошқа вирусларга қарши препаратлар билан бирга қабул қилаётган ва бошқа даволаш усулларини қўллаш имкони бўлмаганлиги туфайли амиодаронни қабул қилишни бошлаш керак бўлган пациентларда юқорида таърифлангандек юрак ишини мониторингини ўтказиш керак.
Амиодарон узоқ муддатли ярим чиқарилиш даврига эга эканлиги туфайли, уни қабул қилишни тўхтатган пациентларда Совалди препаратини тўғридан-тўғри таъсир этувчи бошқа вирусларга қарши препаратлар билан бевосита бирга қабул қилишдан олдин ҳам, юрак ишини юқорида таърифлангандек назорат қилиш керак.
Брадикардия белгилари ёки симптомлари юз берган ҳолларда пациентлар тиббий ёрдам олиш учун дарҳол мурожаат этишлари керак. Симптомларга ҳушдан кетишдан олдинги ҳолат ёки ҳушдан кетиш, бош айланиши ёки ярим ҳушдан кетиш, лоҳаслик, ҳолсизлик, кучли чарчоқ, ҳансираш, кўкракда оғриқ, онгни чалкашиш ҳолатлари ёки хотирани ёмонлашиши киради.
Ҳомиладорлик даврида рибавирин билан бирга қўлланиши
Совалди препаратини рибавирин ёки пэгинтерферон альфа/рибавирин мажмуаси билан туғруқ давридаги аёллар ёки уларнинг эркак-шериклари препаратни қабул қилиш даврида ва уни қабул қилиш тўхтатилгандан кейин бир муддат давомида рибавиринни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасида тавсия этилганидек контрацепциянинг самарали усулларидан фойдаланишлари керак. Қўшимча маълумотларни рибавиринни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасидан топиш мумкин.
P‑gp нинг кучли ингибиторлари билан қўллаш
Ичакда Р-гликопротеин (P‑gp) нинг кучли ингибиторлари ҳисобланган дори воситалари (масалан рифампицин, далачой (Hypericum perforatum) асосидаги препаратлар, карбамазепин ва фенитоин) плазмада софосбувирнинг концентрациясини сезиларли пасайтириши ва Совалди препаратининг даволовчи самарасини сусайтириши мумкин. Бундай дори воситаларини Совалди препарати билан бирга қўллаш мумкин эмас (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).
Буйрак фаолиятини бузилиши
Совалди препаратининг ва мувофиқ равишда унинг асосланган дозасининг хавфсизлиги буйрак фаолиятини оғир бузилишлари (КФТ˂30 мл/мин 1,73 м2 га) ёки гемодиализни талаб этувчи терминал босқичдаги буйрак етишмовчилиги (ТББЕ) бўлган пациентларда ўтказилмаган. Агар Совалди препарати креатинин клиренси (КлК) минутига 50 мл дан кам бўлган пациент томонидан рибавирин ёки пэгинтерферон альфа/рибавирин мажмуаси билан бирга қўлланилса, унда рибавиринни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасида кўрсатилган йўриқномаларга амал қилиш керак (шунингдек “Фармакодинамикаси” бўлимига қаранг).
С гепатити вируси ва В гепатити вирусини ёндош инфекцияси
Совалди препаратини С гепатити вируси ва В гепатити вирусини ёндош инфекцияси бўлган пациентларда қўллаш бўйича маълумотлар мавжуд эмас.
Болаларда қўлланиши
Совалди препаратини болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларда қўллаш тавсия этилмайди, чунки унинг бу гуруҳдаги хавфсизлиги ва самарадорлиги тўғрисидаги маълумотлари аниқланмаган.
Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши
Ҳомиладорлик
Совалди препаратини рибавирин ёки пэгинтерферон альфа/рибавирин мажмуаси билан бирга қўлланилган ҳолларда пациент-аёлда ва пациент-эркакнинг шериги ҳисобланган аёлларда ҳомиладорликдан сақланиш учун қатъий эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Рибавирин юборилган ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар анча сезиларли тератоген ва (ёки) эмбриоцид самараларни намойиш қилган (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). Туғруқ давридаги аёллар ёки уларнинг эркак-шериклари препаратни қабул қилиш даврида ва уни қабул қилиш тўхтатилгандан кейин бир муддат давомида рибавиринни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасида тавсия этилганидек контрацепциянинг самарали усулларидан фойдаланишлари керак. Қўшимча маълумотларни рибавиринни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасидан топиш мумкин.
Софосбувирни ҳомиладор аёлларда қўллаш бўйича маълумотлар (300 дан камроқ ҳомиладорликнинг якунлари) чекланган.
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар репродуктив фаолиятга бевосита ёки билвосита таъсирни аниқламаган. Каламушларда ва қуёнларда энг юқори дозаларни юборилганда олинган маълумотлар ҳомилада ривожланиш нуқсонларини йўқлигини кўрсатади. Лекин тавсия этилган клиник дозада софосбувирнинг одамдаги экспозициясига нисбатан, каламушларда экспозициясининг чегараларини тўлиқ баҳолаш имкони бўлмаган.
Эҳтиёткорлик чораси сифатида ҳомиладорлик вақтида Совалди препаратини қўлламаган афзалроқдир.
Лекин рибавирин ва софосбувирни мажмуавий қўллаганда рибавиринни ҳомиладорлик вақтида қабул қилиш билан боғлиқ қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатларни эътиборга олиш керак (шунингдек рибавиринни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг).
Эмизиш
Софосбувир ва унинг метаболитларини кўкрак сутига ажралиб чиқиши ҳақида маълумотлар йўқ.
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлардан олинган мавжуд фармакокинетик маълумотлар метаболитлари кўкрак сутига ажралиб чиқишини намойиш қилган.
Янги туғилган чақалоқлар ёки бир ёшгача бўлган болалар учун хавфни инкор этиб бўлмайди. Шунинг учун Совалди препаратини эмизиш вақтида қўллаш мумкин эмас.
Фертиллик
Совалди препаратининг одамда фертилликка таъсири ҳақидаги маълумотлар йўқ. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда фертилликка салбий таъсири аниқланмаган.
Педиатрик пациентлар
Совалди препаратининг болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирлардаги хавфсизлиги ва самарадорлиги ҳақидаги маълумотлар йўқ.
Автотранспортни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири
Совалди препарати транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига ўртача даражада таъсир кўрсатади. Пациентларни софосбувирни пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан бирга қўллаш вақтида чарчоқ ва диққатни жамлашни бузилиши, бош айланиши ва кўришни ноаниқлиги юз бериши мумкинлиги тўғрисида огоҳлантириш керак (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг).
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва ўрамда кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Софорбувирнинг қайд этилган энг юқори дозаси 59 нафар текширилувчилар қабул қилган 1200 мг бир марталик супратерапевтик дозаси бўлган. Бу тадқиқотда бундай дозалаш даражасида нохуш самаралар кузатилмаган, ножўя таъсирларнинг тез-тезлиги ва оғирлик даражаси плацебо ва 400 мг софосбувирни қабул қилган гуруҳларда қайд этилганлар билан бир хил бўлган. Юқорироқ дозаларнинг самаралари номаълум.
Совалди препаратининг дозаси ошириб юборилган ҳолларда специфик антидоти мавжуд эмас. Доза ошириб юборилганда пациентда интоксикация белгиларини пайдо бўлиши юзасидан кузатиш керак. Совалди препаратининг дозаси ошириб юборилишини даволаш умумий тутиб турувчи чоралар, шу жумладан муҳим физиологик кўрсаткичлар мониторинги ва пациентнинг клиник ҳолатини кузатишдан иборат. Гемодиализ асосий айланиб юрувчи метаболит GS-331007 ни самарали (тозалаш коэффициенти 53%) бартараф этиши мумкин. Тўрт соатлик гемодиализ юборилган дозанинг 18% ни бартараф этган.
Чиқарилиш шакли
Плёнка қобиқ билан қопланган 28 таблеткадан силикагелли нам-ютгичли ва полиэстерли спирал, болалар томонидан очиш ҳимояли қопқоқ билан беркитилган юқори зичликдаги полиэтилен (ЮЗПЭ) флаконда. Бир флакондан қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.
Сақлаш шароити
30°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати
2 йил.
Бериш тартиби
Рецепт бўйича.