ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ГЕРЦЕПТИН^®

Савдо номи: Герцептин^®

Халқаро патентланмаган номи: трастузумаб

Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат

Таркиби:

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун лиофилизатли бир флакон қуйидагиларни сақлайди:

таъсир этувчи модда: трастузумаб – 150 мг;

ёрдамчи моддалар: L-гистидин гидрохлориди – 3,36 мг, L-гистидин – 2,16 мг, α,α-тригалоза дигидрати – 136,2 мг, полисорбат 20 – 0,60 мг.

Таърифи: оқдан то оч-сариқ ранглигача бўлган лиофилизат.

Тайёрланган эритма – тиниқ ёки бироз товланувчи, рангсиз ёки оч-сариқ рангли суюқлик.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита – моноклонал антителалар.

АТХ коди: L01XC03.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Трастузумаб рекомбинант ДНК – гуманизацияланган моноклонал антителалар бўлиб, улар одам ўсиши 2 тур эпидермал омили (HER2) рецепторларининг ҳужайрадан ташқари домени билан танлаб ўзаро таъсирлашади. Бу антителалар одам регионларидан (оғир занжирларнинг констант соҳалари) ташкил топган LgG₁ бўлиб, р185 HER2 антителаларнинг сичқон сохаларини HER2 га комплементарлигини белгилайди.

Прото-онкоген HER2 ёки с-erB2 молекуляр массаси 185 кДа бўлган трансмембран рецепторли оқсилни кодлайди, у тузилиши бўйича эпидермал ўсиш омилининг рецепторларини бошқа оила аъзоларига ўхшаш. HER2 нинг гиперэкспрессияси 15-20% беморларда бирламчи сут бези ракининг (СБР) тўқимасида аниқланади.

Тарқалган меъда раки тўқимасида HER2-ижобий статуси аниқланишининг умумий тез-тезлиги пациентлар скринингида 15% ИГХ (иммун-гистохимик реакцияси усули) 3+ ва ИГХ2 +/FISH+ (in situ гибридизация усули) ёки кенгроқ аниқлаш қўлланганида 22,1% ни ташкил қилган. HER2 генининг амплификацияси ўсма ҳужайралари мембранасида HER2 оқсилини гиперэкспрессиясига олиб келади, у ўз навбатида HER2 рецепторининг доимий фаоллашишини чақиради. Рецепторнинг хужайрадан ташқари домени (ECD, p105) қон оқимига тушиши мумкин ва қон зардоби намуналарида аниқланади.

Тадқиқотлар ўсма тўқимасида HER2 амплификацияси ёки гиперэкспрессияси аниқланган сут безининг раки бўлган беморлар, ўсма тўқимасида HER2 амплификацияси ёки гиперэкспрессияси бўлмаган сут безининг раки бўлган беморлар билан солиштирганда, камроқ  яшаб қолишга эга эканликларини кўрсатади.

Трастузумаб HER2 in vivo ва in vitro гиперсекрецияси бўлган одамнинг ўсма ҳужайраларида пролиферацияни блоклайди. In vitro шароитда трастузумабнинг антителага қарам хужайра цитотоксиклиги асосан HER2 гиперэкспрессияси бўлган ўсма ҳужайраларига қаратилган.

Иммуногенлик

Препаратни вена ичига олган 7,0% пациентларда ноадъювант-адъювант даволашда, трастузумабга (дастлаб антителалар мавжудлигидан қатъий назар) антителалар пайдо бўлган. Бу антителаларнинг клиник аҳамияти номаълум. Лекин бу антителалар, эҳтимол вена ичига юборилганида трастузумабнинг фармакокинетикасига, самарадорлигига (тўлиқ патологик жавоб бўйича аниқланадиган) ёки хавфсизлигига салбий таъсир кўрсатмайди.

Герцептин меъда ракини даволаш учун қўлланганида иммуногенлиги бўйича маълумотлар йўқ.

Фармакокинетикаси

Трастузумабнинг фармакокинетикаси метастатик СБР (СБРм) ва эрта босқичлардаги СБР бўлган беморларда, шунингдек меъданинг тарқалган раки бўлган беморларда ўрганилган. Дориларнинг ўзаро таъсири бўйича маҳсус тадқиқотлар ўтказилмаган.

Сут безининг раки

Препарат ҳафтада бир марта 10, 50, 100, 250 ва 500 мг дозада вена ичига қисқа инфузиялар кўринишида юборилганида фармакокинетикси тўғри чизиқли характерга эга бўлмаган. Доза оширилганда препаратнинг клиренси пасайган.

Ярим чиқарилиш даври

Ярим чиқарилаш даври 28-38 кунларни ташкил қилади, демак, препарат бекор қилинганидан кейин чиқарилиш даври – 27 ҳафтагача (190 кун ёки 5 ярим чиқарилиш даврлари).

Мувозанат ҳолати фонидаги трастузумабнинг фармакокинетикаси

Мувозанат ҳолатига тахминан 27 ҳафта ўтгач эришилиш керак. Метастатик СБР нинг 1 фазаси, 2 фазаси ва 3 фазаси тадқиқотларнинг баҳолашни популяцион фармакокинетик усули (икки камерали модель, моделга боғлиқ тахлил), 3 ҳафтадан кейин мувозанат ҳолатида “концентрация-вақт” (AUC) эгри чизиғи остидаги майдонининг кутилаётган медианаси, ҳар ҳафта 3 доза (2 мг/кг) юборилганидан кейин суткада 1677 мг/л ва 6 мг/кг доза юборилганида 3 ҳафта ўтгач суткада 1793 мг/л ни ташкил қилган. Максимал концентрациясининг (C_max) мувофиқ 104 мг/л ва 189 мг/л, минимал концентрацияси (C_min) эса – 64,9 мг/л ва 47,3 мгн/л ни ташкил қилган. Эрта босқичларадаги СБР бўлган 8 мг/кг юклама, сўнгра хар 3 ҳафтада 6 мг/кг самарани бир маромда сақлаб турувчи дозада трастузумаб қабул қилган пациентларда, 18 циклнинг 21 кунида (1 йил давомийлигидаги даволашнинг охирги циклида) мувозанат ҳолатида ўртача C_min 68,9 мкг/мл, C_max эса – 225 мкг/мл ни ташкил қилган ва мСБР бўлган беморлардаги билан бир хил бўлган.

Клиренси

Трастузумабнинг типик клиренси (тана массаси 68 кг бўлган пациент учун) суткада
0,241 л ни ташкил қилган.

Тақсимланиш ҳажми

Барча клиник тадқиқотларда типик пациент учун марказий камерадаги (Vc) тақсимланиш ҳажми 3,02 л ни, периферикда (Vp) – 2,68 л ни ташкил қилган.

HER2-рецепторининг (антиген ҳужайрасидан “кўчиб чиқувчи”) айланиб юрувчи хужайрадан ташқари домени

СБР ва HER2 гиперэкспрессияси бўлган айрим пациентларнинг қон зардобида HER2-рецепторининг (ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антиген) айланиб юрувчи хужайрадан ташқари домени аниқланган. Текширилган пациентларнинг 64% да зардобнинг дастлабки намуналарида 1880 нг/мл га етувчи (медианаси 11 нг/мл) концентрацияларда ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антиген аниқланган. Ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антигеннинг концентрациясини юқори даражасига эга бўлган пациентлар, эҳтимол, пастроқ C_min га эга бўлишлари мумкин. Лекин ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антигеннинг концентрациясини юқори даражасига эга бўлган кўпчилик пациентларда препарат ҳар ҳафтада юборилганида, трастузумабнинг зардобдаги кутилган концентрациясига 6 ҳафтага келиб эришилган. Ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антигеннинг дастлабки даражаси ва клиник жавоб орасида аҳамиятли алоқа кузатилмаган.

Меъданинг тарқалган раки

Мувозанат ҳолати фонидаги трастузумабнинг фармакокинетикаси

Меъданинг тарқалган раки бўлган пациентларда 8 мг/кг юклама, кейинги хар 3 ҳафтада
6 мг/кг доза юбориш билан трастузумаб юборилганидан кейин мувозанат ҳолати фонида трастузумабнинг фармакокинетикасини бахолаш учун, 3 фаза тадқиқотларнинг маълумотларини ишлатиш билан тўғри чизиқли бўлмаган икки камерали популяцион фармакокинетик усул қўлланган.

Қон зардобидаги трастузумабнинг концентрациясини кузатилган даражаси паст бўлган, шундай қилиб, препаратнинг умумий клиренси меъданинг тарқалган раки бўлган пациентларда, худди шу дозада трастузумаб қабул қилган СБР бўлган пациентлардагига нисбатан юқорилиги аниқланган. Бунинг сабаби номаълум.

Юқори концентрацияларда умумий клиренс асосан тўғри чизиқли характерга эга, ярим чиқарилиш даври эса тахминан 26 кунни ташкил қилади.

AUC нинг тахмин қилинган кўрсатгичининг медианаси (3 ҳафта давр давомидаги мувозанат ҳолатида) суткада 1213 мг/л ни, мувозанат ҳолатидаги C_max нинг медианаси – 132 мг/л ни, C_min медианаси – 27,6 мг/л ни ташкил қилади.

Меъда раки бўлган пациентлар зардобидаги HER2-рецепторининг (ҳужайрадан “кўчиб чиқувчи” антиген) айланиб юрувчи хужайрадан ташқари домени даражаси ҳақида маълумотлар йўқ.

Алоҳида гуруҳ пациентлардаги фармакокинетикаси

Кекса ёшдаги пациентларда ва буйрак ёки жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда алоҳида фармакокинетик тадқиқотлар ўтказилмаган.

Кексалик ёши

Ёш трастузумабни тақсимланишига таъсир қилмайди.

Қўлланилиши

Сут безининг раки

Ўсмали HER2 гиперэкспрессияси бўлган сут безининг метастатик раки:

• монотерапия кўринишида, бир ёки кўпроқ химиотерапия схемаларидан кейин;
• илгари химиотерапия бўлмаган холда паклитаксел ёки доцетаксел билан мажмуада (биринчи йўналиш терапияси);
• постменопаузадаги аёлларда ижобий гормонал рецепторларда (эстрогенли ва/ёки прогестеронли) ароматаза ингибиторлари билан мажмуада.

Ўсмали HER2 гиперэкспрессияси бўлган сут бези ракининг эрта босқичлари:

• жарроҳлик аралашув ўтказилганидан кейин, химиотерапия (ноадъювант ёки адъювант) ва нур билан даволаш якунланганидан кейин адъювант даволаш сифатида;
• доксорубицин ва циклофосфамид билан адъювант химиотерапиядан кейин паклитаксел ёки доцетаксел билан адъювант даволаш кўринишида;
• доцетаксел ва карбоплатиндан ташкил топган адъювант химиотерапия билан мажмуада;
• маҳаллий тарқалган (шу жумладан яллиғланган шакли) касалликда ёки ўсманинг диаметри 2 см дан катта бўлмаган ўлчами ҳолларида, ноадъювант химиотерапия билан мажмуада ва кейинги Герцептин препарати билан адъювант монтерапия.

Меъданинг тарқалган раки

Ўсмали HER2 гиперэкспрессияси бўлган меъданинг ёки қизилўнгач-меъда ўтиш жойининг тарқалган аденокарциномаси:

• метастатик касаллик бўйича илгариги ўсмаларга қарши даволаш бўлмаган ҳолда капецитабин ёки вена ичига фторурацил ва платина препаратларини юбориш билан мажмуада қўлланади.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Трастузумабга, препаратнинг ҳар қандай компонентига ёки сичқоннинг оқсилига юқори сезувчанлик.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.

18 ёшгача бўлган болаларда (болаларда самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган).

Тинч ҳолатда ўпкадаги метастазлар чақирган ёки кислород билан сақлаб турувчи даволашни талаб қилувчи оғир ҳансираш.

Анамнезида миокард инфаркти, стенокардияси, даволашни талаб қилувчи сурункали юрак етишмовчилиги (NYHA бўйича II ва IV функционал синфи), ЧҚЧТФ <55%, кардиомиопатия, аритмия, клиник аҳамиятли юрак нуқсонлари, назорат қилинмайдиган артериал гипертензияси, гемодинамик аҳамиятли перикардиал суюқлиги бўлган СБР эрта босқичларидаги беморлар (бу гуруҳ пациентлардаги самарадорлиги ва хавфсизлиги ўрганилмаган); СБР нинг эрта босқичларидаги пациентларда адъювант терапия таркибида препаратни антрациклинлар билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Эҳтиёткорлик билан

Юрак ишемик касаллиги, артериал гипертензия, юрак етишмовчилиги, ўпканинг ёндош касалликлари ёки ўпкага метастазлар, кардиотоксик дори воситалари, шу жумладан антрациклинлар/циклофосфамид билан олдинги даволаш, чап қоринчанинг чиқариб ташлаш фракцияси (ЧҚЧТФ) <55%, касалларда эҳтиёткорлик билан қўлланади.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Ҳомиладорлик

Бола туғиш ёшидаги аёллар Герцептин^® препарати билан даволаниш вақтида ва, даволаш тугаганидан кейин энг камида 7 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларини ишлатишлари керак.

Ҳомиладорлик юз берган ҳолда ҳомилага зарарли таъсири мумкинлиги ҳақида аёлни огоҳлантириб қўйиш керак. Агар ҳомиладор Герцептин препарати билан даволаш олишни давом эттирса, унда у турли мутахассисликдаги шифокорларнинг синчиков назорати остида бўлиши керак (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига ҳам қаранг).

Герцептинни аёлларнинг репродуктив қобилиятига таъсири номаълум. Ҳайвонлардаги экспериментларда фертилликнинг бузилиш белгиларини ёки ҳомилага салбий таъсири аниқланмаган.

Эмизиш даври

Даволаниш вақтида ва Герцептин препарати билан даволаниш тугаганидан кейин энг камида 7 ой давомида кўкрак сути билан боқиш тавсия этилмайди (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига ҳам қаранг).

Қўллаш усули ва дозалари

Герцептин препарати билан даволашни бошлашгача ўсмали HER2 экспрессияга тест ўтказиш шарт ҳисобланади.

Герцептин препарати билан даволаш цитотоксик химиотерапияни қўллаш фақат тажрибасига эга бўлган шифокор кузатуви остида ўтказилиши керак, препарат эса тиббиёт ходими томонидан юборилиши керак.

Герцептин^® “инфузия учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат” дори шаклида фақат вена ичига томчилаб юборилади! Препаратни вена ичига оқим билан ёки болюсли юбориш мумкин эмас!

Диққат!

Оқсилнинг агрегацияси мумкинлиги туфайли Герцептин^® 5% ли декстроза эритмаси билан номутаносиб.

Герцептин^®ни бошқа дори препаратлари билан бирга аралаштириш ёки суюлтириш мумкин эмас.

Герцептин^® препаратининг эритмаси поливинилхлорид, полиэтилен ва полипропилендан тайёрланган инфузион пакетлар билан мутаносиб.

Эритмани тайёрлаш

Препаратни юборишга тайёрлаш асептик шароитларда ўтказилиши керак.

Эритмани тайёрлаш бўйича йўриқнома

150 мг Герцептин^® препарати бўлган флакон ичидагиси 7,2 мл инъекция учун стерил сувда эритилади.

Эритиш вақтида препарат билан эҳтиёткорлик билан муомала қилиш керак. Эритишда ошиқча кўпик ҳосил бўлишидан сақланиш керак, кўпик препаратнинг керакли дозасини флакондан олишни қийинлаштириши мумкин.

1. 150 мг Герцептин^® препарати бўлган флаконга стерил шприц билан 7,2 мл инъекция учун стерил сув аста-секин, суюқликнинг оқимини тўғри лиофилизатга йўналтириб киритилади.
2. Эритиш учун флакон айланма харакатлар билан эҳтиёткорлик билан тебратилади. Силкитилмасин!

Препарат эритилганида кўпинча кўп бўлмаган миқдорда кўпик ҳосил бўлади. Бундан сақланиш учун эритмага тахминан 5 минут муҳлат бериш керак. Тайёрланган эритма тиниқ ва рангсиз ёки оч-сариқ рангли бўлиши керак.

Тайёрланган эритмани сақлаш шароити

150 мг препаратли флакон фақат бир марта ишлатилади.

Герцептин препаратининг эритмаси инъекция учун стерил сувда эритилганидан кейин 2-8^оС ҳароратда 24 соат давомида физик ва кимёвий турғун.

Инфузия учун эритма тайёрлашни бевосита лиофилизат эритилганидан кейин амалга ошириш керак. Истисно ҳолларда лиофилизат тайёрланганидан кейин, агар лиофилизатни тайёрлаш назоратли ва валидацияланган асептик шароитларда ўтказилган бўлса, эритма 2-8^оС ҳароратда 24 соатдан кўп бўлмаган вақт сақланиши мумкин. Бунда сақлаш шароитига (сақлаш тартиби ва давомийлиги), лиофилизатни эритган мутахассис жавоб беради.

Инфузия учун эритма тайёрлаш бўйича йўриқнома

Эритманинг ҳажмини аниқлаш:

– трастузумабнинг юбориш учун керак бўлган тана вазнига 4 мг/кг га тенг юклама дозаси, ёки 2 мг/кг га тенг самарани бир маромда сақлаб турувчи дозаси, қуйидаги формула бўйича аниқланади:

                              тана вазни (кг) х доза (4 мг/кг юклама ёки 2 мг/кг самарани бир

маромда сақлаб турувчи)

Ҳажм (мл) =  ————————————————————————————————–

                                          21 (мг/мл, тайёрланган эритманинг концентрацияси)

– трастузумабнинг юбориш учун керак бўлган тана вазнига 8 мг/кг га тенг юклама дозаси, ёки ҳар 3 ҳафтада юбориладиган 6 мг/кг га тенг самарани бир маромда сақлаб турувчи дозаси, қуйидаги формула бўйича аниқланади:

                              тана вазни (кг) х доза (8 мг/кг юклама ёки 6 мг/кг самарани бир

маромда сақлаб турувчи)

Ҳажм (мл) =  ————————————————————————————————–

                                          21 (мг/мл, тайёрланган эритманинг концентрацияси)

Эритилган лиофилизатли флакондан керакли ҳажмда олиш ва уни 250 мл 0,9% ли натрий хлоридининг эритмаси бўлган инфузион пакетга юбориш керак. Сўнгра инфузион пакетни эритма аралашиши учун, кўпик ҳосил бўлишидан сақланиб, эҳтиёткорлик билан тўнкариш керак. Эритмани юбориш олдидан механик аралашмалар йўқлигига ва рангини ўзгармаганлигига (визуал) текшириш керак. Инфузия учун эритмани у тайёрланганидан кейин дарҳол юборилиши керак.

Истисно ҳолларда инфузия учун тайёрланган эритма, агар лиофилизатни эритиш ёки инфузия учун эритмани тайёрлаш назоратли ва валидацияланган асептик шароитларда ўтказилган бўлса, 2-8^оС ҳароратда 24 соатдан кўп бўлмаган вақт сақланиши мумкин. Бунда сақлаш шароитига (сақлаш шароити ва давомийлиги), эритмани тайёрлаган мутахассис жавоб беради.

Ишлатилмаган ёки яроқлилик муддати ўтган препаратни утилизацияси бўйича йўриқнома

Дори препаратини атроф-муҳитга тушишини минимумга етказиш керак. Препаратни оқова сувлар ёрдамида ёки маиший чиқиндилар билан бирга утилизация қилиш мумкин эмас. Дори препаратини утилизацияси учун иложи борича махсус тизимларни ишлатиш керак.

Дозалашнинг стандарт тартиби

Трастузумабни ҳар бир юбориш вақтида пациентда этни увишиши, иситма ёки бошқа инфузион реакциялар пайдо бўлишига синчиклаб кузатиш керак (биринчи инфузия бошланганидан кейин 6 соат давомида ва кейинги инфузиялар бошланганидан кейин 2 соат давомида). Шошилинч ёрдам кўрсатиш учун тўплам тайёр бўлиши керак, инфузияни эса анафилаксияни даволаш тажрибасига эга бўлган тиббий мутахассис ўтказиши керак.

Инфузион реакциялар пайдо бўлган ҳолда инфузия тўхтатилади. Оғирлиги енгил ёки ўртача даражали инфузион реакцияларнинг симптомлари йўқолганидан кейин NCI-CTC га (токсикликнинг АҚШ ракнинг Миллий институтининг умумий мезонлари) мувофиқ инфузияни қайта тиклаш мумкин. Оғир ва ҳаётга хавф солувчи инфузион реакциялар ривожланган холда, Герцептин препарати билан кейинги даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак.

Сут безининг метастатик раки

Ҳар ҳафтада юбориш

Юклама доза: 90 минутлик вена ичига томчили инфузия кўринишида тана вазнига 4 мг/кг.

Самарани бир маромда турувчи доза: тана вазнига 2 мг/кг ҳафтада бир марта. Самарани бир маромда сақлаб турувчи доза юклама дозадан кейин 1 ҳафта ўтгач юборилади. Агар олдинги юклама доза яхши ўзлаштирилган бўлса, препаратни 30 минутлик томчили инфузия кўринишида юбориш мумкин.

Муқобил юбориш – 3 ҳафта ўтгач.

Юклама доза: 90 минутлик вена ичига томчили инфузия кўринишида тана вазнига 8 мг/кг.

Самарани бир маромда сақлаб турувчи доза: тана вазнига 6 мг/кг хар 3 ҳафтада. Самарани бир маромда сақлаб турувчи доза юклама дозадан кейин 3 ҳафта ўтгач юборилади. Агар олдинги юклама доза яхши ўзлаштирилган бўлса, препаратни 30 минутлик томчили инфузия кўринишида юбориш мумкин.

Паклитаксел ёки доцитаксел билан мажмуада қўллаш

Паклитаксел ёки доцитаксел Герцептин препарати юборилганидан кейинги куни (дозалаш бўйича тавсияларни тиббиётда қўллаш бўйича мувофиқ йўриқномалардан қаранг) ёки агар Герцептин^® препаратини олдинги юбориш яхши ўзлаштирилган бўлса, дарҳол юборилган.

Ароматаза ингибиторлари билан мажмуада қўллаш

Герцептин^® ва анастрозол 1 куни юборилган. Герцептин^® препаратини ва анастрозолни юбориш бўйича чекланишлар бўлмаган (дозалаш бўйича тавсияларни анастрозолни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасидан қаранг).

Сут бези ракининг эрта босқичлари

Ҳар ҳафтада юбориш

Ҳар ҳафталик юборишда Герцептин^® тана вазнига 4 мг/кг юклама дозада, кейинчалик ҳафтада бир марта тана вазнига 2 мг/кг самарани бир маромда сақлаб турувчи дозада юборилади. Самарани бир маромда сақлаб турувчи доза юклама доза юборилганидан кейин  1 ҳафта ўтгач юборилади. Юклама доза 90 минутлик вена ичига томчили инфузия кўринишида юборилади. Агар олдинги юклама доза яхши ўзлаштирилган бўлса, препаратни 30 минутлик томчили инфузия кўринишида юбориш мумкин.

3 ҳафтадан кейин юбориш

3 ҳафтадан кейин юборишдаги юклама доза: тана вазнига 8 мг/кг (90 минутлик вена ичига томчили инфузия кўринишида).

Самарани бир маромда сақлаб турувчи доза: тана вазнига 6 мг/кг ҳар 3 ҳафтада. Самарани бир маромда сақлаб турувчи доза юклама дозадан кейин 3 ҳафта ўтгач юборилади. Агар олдинги юклама доза яхши ўзлаштирилган бўлса, препаратни 30 минутлик томчили инфузия кўринишида юбориш мумкин.

Сут бези ракининг эрта босқичларида Герцептин^® препаратини қўллаш, қуйида таърифланган схемаларга мувофиқ химиотерапия билан мажмуада ўрганилган.

Доксорубицин ва циклофосфамид билан химиотерапиядан кейин паклитаксел ёки доцетаксел билан мажмуада қўллаш

 

Паклитаксел:

80 мг/м² давомли вена ичига инфузия кўринишида , ҳар ҳафтада, 12 ҳафта давомида

ёки

175 мг/м² давомли вена ичига инфузия кўринишида, ҳар 3 ҳафтада 4 цикллар давомида (ҳар циклнинг 1 куни).

Доцетаксел:

100 мг/м² вена ичига инфузия кўринишида 1 соат давомида, ҳар 3 ҳафтада, 3 цикллар давомида (5 циклнинг 2 кунидан бошлаб, кейинчалик хар бир навбатдаги циклнинг 1 куни).

Герцептин^®:

Паклитаксел ёки доцетакселнинг биринчи дозасидан бошлаб Герцептин^® химиотерапия вақтида хар ҳафталик схемага мувофиқ юборилган (юклама доза 4 мг/кг, кейинчалик хар ҳафтада 2 мг/кг самарани бир маромда сақлаб турувчи доза).

Кейинчалик Герцептин^® билан монотерапия паклитаксел билан мажмуавий қўллашдан кейин ҳар ҳафталик схемага мувофиқ ёки доцетаксел билан мажмуада қўлланганидан кейин 3 ҳафта ўтгач юборишга мувофиқ давом эттирилган. Герцептин^® билан умумий даволаш давомийлиги, олинган ёки ўтказиб юборилган дозалардан қатъий назар, биринчи юборилган вақтдан бошлаб 1 йилни ташкил қилган. Агар паклитаксел ёки доцитаксел ва Герцептин^® препаратини бир кунда юбориш керак бўлса, унда паклитаксел ёки доцетаксел биринчи юборилган.

Доцетаксел ва карбоплатин билан мажмуада қўллаш

Доцетаксел/Карбоплатин (биринчи циклнинг 2 кунидан бошлаб ҳар 3 ҳафтада 6 цикл давомида, кейинчалик ҳар навбатдаги циклнинг 1 куни):

Доцетаксел 75 мг/м² дозада вена ичига инфузия кўринишида 1 соат давомида, ундан кейин карбоплатин вена ичига инфузия кўринишида кутилган AUC – минутига 6 мг/мл га эришиш учун дозада 30-60 минут давомида юборилади.

Герцептин^®: Герцептин^® химиотерапия билан бирга хар ҳафталик схемага мувофиқ юборилган (юклама доза 4 мг/кг, кейинчалик хар ҳафтада 2 мг/кг самарани бир маромда сақлаб турувчи доза). Химиотерапиядан кейин Герцептин^® билан монотерапия 3 ҳафта ўтгач юборишга мувофиқ давом эттирилган. Герцептин билан умумий даволаш давомийлиги, олинган ёки ўтказиб юборилган дозалардан қатъий назар, биринчи юборилган вақтдан бошлаб 1 йилни ташкил қилган. Агар доцитаксел, карбоплатин ва Герцептин препаратини бир кунда юбориш керак бўлса, унда доцетаксел биринчи, ундан кейин карбоплатин, кейин Герцептин юборилган.

Ноадъювант-адъювант терапия

Герцептин^® тартибга мувофиқ ноадъювант химиотерапия билан мажмуада хар 3 ҳафтада юборилган (10 цикл):

доксорубицин 60 мг/м² ва паклитаксел 150 мг/м², ҳар 3 ҳафтада, 3 цикл давомида;

кейинчалик паклитаксел 150 мг/м², ҳар 3 ҳафтада, 4 цикл давомида;

кейинчалик циклофосфамид, метотрексат ва фторурацил 1 ва 8 кунлари, ҳар 4 ҳафтада, 3 цикл давомида.

Жарроҳлик аралашув ўтказилганидан кейин Герцептин^® препарати билан монотерапия тартибга мувофиқ ҳар 3 ҳафтада давом эттирилган.

Герцептин^® препарати билан даволаш умумий давомийлиги 1 йилни ташкил қилган.

Меъданинг тарқалган раки

3 ҳафта ўтгач юбориш

Юклама доза: тана вазнига 8 мг/кг 90 минутлик вена ичига томчили инфузия кўринишида.

Самарани бир маромда сақлаб турувчи доза: тана вазнига 6 мг/кг ҳар 3 ҳафтада. Самарани бир маромда сақлаб турувчи доза юклама дозадан кейин 3 ҳафта ўтгач юборилади. Агар олдинги доза яхши ўзлаштирилса, препаратни 30 минутлик томчили инфузия кўринишида юбориш мумкин.

 

 

СБР метастатик ва эрта босқичлари ва меъданинг тарқалган раки

Даволаш давомийлиги

Метастатик СБР ёки меъданинг тарқалган раки бўлган пациентларда Герцептин^® препарати билан даволаш касаллик авж олишгача ўтказилади. СБР эрта босқичлари бўлган пациентлар Герцептин^® билан даволашни 1 йил давомида ёки касалликни қайталанишигача (қайси бири тезроқ юз теришига қараб) олишлари керак. СБР эрта босқичлари бўлган пациентларни Герцептин^® билан бир йилдан ортиқ даволаш тавсия этилмайди.

Режали юборишдаги ўтказиб юбориш

Агар трастузумабни режали юборишда ўтказиб юбориш 7 кун ёки камроқ бўлса, навбатдаги режали юборишни кутмасдан иложи борича тезроқ препаратни одатдаги самарани бир маромда сақлаб турувчи дозада юбориш керак (ҳар ҳафталик тартиб: тана вазнига 2 мг/кг; ҳар 3 ҳафталик режим: тана вазнига 6 мг/кг). Кейинчалик препарат самарани бир маромда сақлаб турувчи дозада белгиланган режага мувофиқ юборилади (ҳар ҳафталик тартиб: тана вазнига 2 мг/кг; ҳар 3 ҳафталик режим: тана вазнига 6 мг/кг).

Агар трастузумабни режали юборишда ўтказиб юбориш 7 кундан кўпроқни ташкил қилган бўлса, трастузумабнинг юклама дозасини 90 минутлик вена ичига инфузия кўринишида юбориш керак (ҳар ҳафталик тартиб: тана вазнига 4 мг/кг; ҳар 3 ҳафталик тартиб: тана вазнига 8 мг/кг). Сўнгра препаратни самарани бир маромда сақлаб турувчи дозада юбориш давом эттирилади (ҳар ҳафталик тартиб: тана вазнига 2 мг/кг; ҳар 3 ҳафталик тартиб: тана вазнига 6 мг/кг).

Дозага тузатиш киритиш

Химиотерапия чақирган қайтувчан миелосупрессия пайдо бўлган даврда Герцептин^® препарати билан даволаш курси, нейтропения билан боғлиқ бўлган асоратларни синчков назорати шароитида, химиотерапия дозаси пасайтирилганидан ёки у вақтинчалик бекор қилинганидан кейин (паклитаксел, доцетаксел ёки ароматаза ингибиторининг қўллаш бўйича йўриқномаларидаги тавсияларга мувофиқ) давом эттирилиши керак.

Чап қоринчанинг чиқариб ташлаш фракцияси (ЧҚЧТФ) дастлабкидан ≥10 бирликка ВА 50% қийматдан пасайганида даволаш тўхтатилиши керак. ЧҚЧТФ ни такрорий баҳолаш тахминан 3 ҳафтадан кейин ўтказилиши керак. ЧҚЧТФ кўрсатгичининг яхшиланиши бўлмаганида, ёки сурункали юрак етишмовчилигининг (СЮЕ) симптомлари пайдо бўлганида, агар фақат аниқ пациент учун фойда хавфдан юқори бўлмаса, Герцептин^® препарати билан даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак. Барча пациентлар текшириш ўтказилиши учун кардиологга юборилишлари ва кузатув остида бўлишлари керак.

Дозалаш бўйича умумий кўрсатмалар

Кекса ёшдаги пациентлар

Кекса ёшдаги пациентларда Герцептин^® препаратининг дозасини пасайтириш талаб қилинмайди (“Фармакологик хусусиятлари” бўлими, “Алохида гуруҳ пациентларидаги фармакокинетикаси” кичик бўлимига қаранг).

Ножўя таъсири

Хозирги вақтда Герцептин^® препарати ишлатилганида хабар берилган энг жиддий ва/ёки кўпроқ кузатиладиган нохуш реакциялар: юрак дисфункцияси, инфузион реакциялар, гематотоксиклик (хусусан нейтропения), инфекциялар ва ўпка томонидан бузилишлардир.

Ноҳуш реакциялар тез-тезлигини таърифлаш учун бу бўлимда қуйидаги тасниф ишлатилади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/1000, лекин <1/10) тез-тез эмас (≥1/1000, лекин <1/100), кам ҳолларда (≥1/10000, лекин <1/1000), жуда кам ҳолларда (≤1/10000), номаълум (бор бўлган маълумотлар асосида аниқлаш мумкин эмас). Ҳар бир гуруҳ чегарасида ноҳуш реакциялар жиддийлигини пасайишига мувофиқ берилган.

Қуйида Герцептин^® препарати асосий клиник тадқиқотларда ва постмаркетинг ишлатишда монотерапияда ҳам, химиотерапия билан мажмуада ҳам қўлланганида хабар берилган нохуш реакциялар берилган.

Тез-тезлиги асосий клиник тадқиқотларда максимал кузатилишига мувофиқ кўрсатилган.

Инфекцион ва паразитар касалликлар: тез-тез – пневмония*, нейтропеник сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекциялар, грипп, назофарингит, синусит, тери инфекциялари, ринит, юқори нафас йўлларининг инфекциялари, сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари, сарамас, флегмона; тез-тез эмас – сепсис.

Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар (шу жумладан кисталар ва полиплар): номаълум – хавфли ўсмани авж олиши, ўсмани авж олиши.

Қон ва лимфатик тизимини бузилишлари: жуда тез-тез – фебрил нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения; тез-тез – тромбоцитопения; номаълум – гипопротромбинемия.

Иммун тизими томонидан бузилишлари: тез-тез – ўта юқори сезувчанлик реакциялари; номаълум – анафилактик реакциялар*, анафилактик шок*.

Моддалар алмашинуви томонидан бузилишлар: тез-тез – тана вазнини пасайиши, анорексия; номаълум – гиперкалиемия.

Руҳий бузилишлар: тез-тез – хавотирлик, депрессия, уйқусизлик, фикрлашни бузилиши.

Нерв тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – тремор¹, бош айланиши, бош оғриғи; тез-тез – периферик нейропатия, парестезиялар, мушак гипертонуси, уйқучанлик, дисгевзия (таъм сезишни бузилиши), атаксия; кам ҳолларда- парез; номаълум – мия шиши.

Кўриш  аъзоси томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – конъюнктивит, кўп кўз ёшини оқиши; тез-тез – кўзларни қуруқлиги; номаълум – кўрув нерви дискини шиши, тўр пардага қон қуйилиши.

Эшитиш аъзоси томонидан бузилишлар ва лабиринт бузилишлар: тез-тез эмас – карлик.

Юрак-қон томир тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – артериал босимини (АБ) ошиши ва пасайиши¹, юрак ритмини бузилиши¹, юрак уриши¹, хилпиллаш (бўлмачалар ёки қоринчаларнинг)¹, чап қоринчанинг чиқариб ташлаш фракциясини пасайиши*, “оқиб келишлар”; тез-тез – юрак етишмовчилиги (сурункали)*, суправентрикуляр тахиаритмия*¹, кардиомиопатия, артериал гипертензия*¹, вазодилатация; тез-тез эмас перикардиал суюқлик; номаълум – кардиоген шок, перикардит, брадикардия, “галоп” ритми.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – хириллашлар*¹, ҳансираш*, йўтал, бурундан қон кетиши, ринорея; тез-тез – бронхиал астма, ўпка фаолиятини бузилиши, фарингит; тез-тез эмас – плеврал суюқлик*; кам ҳолларда – пневмонит; номаълум – ўпка фибрози*, нафас етишмовчилиги*; ўпкаларнинг инфильтрацияси*, ўпканинг ўткир шиши*, ўткир дистресс – синдром*, бронхоспазм*, гипоксия*, гемоглобиннинг кислород билан тўйинишини пасайиши*, халқумни шиши, ортопноэ, ўпка шиши.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – диарея, қусиш, кўнгил айниши, лабларни шиши¹, қоринда оғриқлар, диспепсия, қабзият; тез-тез – панкреатит, геморрой, оғизни қуруқлиги.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – гепатит, жигар соҳасида оғриқ, гепатоцеллюляр шикастланиш; кам ҳолларда- сариқлик; номаълум – жигар етишмовчилиги.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – эритема, тошма, юзни шиши¹, алопеция, тирноқларнинг структурасини бузилиши; тез-тез – акне, терини қуруқлиги, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулёз тошма, қичишиш, онихоклазия, дерматит, эшакеми; номаълум – ангионевротик шиш.

Суяк-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – артралгия, мушак танглиги¹, миалгия; тез-тез – артрит, белда оғриқ, оссалгия, мушаклар спазми, бўйин сохасида оғриқ, оёқ-қўлларда оғриқ.

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – буйрак касаллиги; номаълум – мембраноз гломерулонефрит, гломерулонефропатия, буйрак етишмовчилиги.

Ҳомиладорликни кечишига таъсири, туғруқдан кейинги ва перинатал ҳолатлар: номаълум – олигогидрамнион, ўпканинг фатал гипоплазияси ва ҳомила буйракларининг гипоплазияси ва/ёки фаолиятини бузилиши.

Жинсий аъзолар ва сут безлари томонидан бузилишлар: тез-тез – сут безини яллиғланиши/мастит.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: жуда тез-тез – астения, қўкракда оғриқ, этни увишиши, кучсизлик, гриппсимон синдром, инфузион реакциялар, оғриқлар, иситма, мукозит; тез-тез – периферик шишлар, лоҳаслик, шишлар.

Жароҳат, интоксикациялар ва муолажаларнинг асоратлари: тез-тез – лат ейиш.

*- ўлим билан ассоциацияланган хабарлардаги нохуш реакциялар.

¹– асосан инфузион реакциялар билан ассоциацияда хабар берилган нохуш реакциялар. Аниқ фоиз миқдори аниқланмаган.

*- антрациклинлардан кейинги мажмуавий даволашда ва таксанлар билан мажмуада кузатилган нохуш реакциялар.

Қуйида алоҳида нохуш реакциялар бўйича маълумот берилган.

Юрак дисфункцияси

NYHA (Нъю-Йорк Кардиологлар Ассоциациялининг таснифи)  бўйича II-IV функционал синфи сурункали юрак етишмовчилиги, Герцептин^® препарати қўлланганидаги энг кўп учрайдиган нохуш реакция хисобланади ва ўлим билан ассоциацияланади. Герцептин^® препаратини қабул қилган пациентларда, юрак фаолиятини бузилишларини қуйидаги белгилари ва симптомлари кузатилган: ҳансираш, ортопноэ, йўтални кучайиши, ўпка шиши, “галоп” ритми ёки чап қоринчанинг чиқариб ташлаш фракциясини пасайиши.

Трастузумабни адъювант химиотерапия билан мажмуада қўллашнинг 3 асосий клиник тадқиқотларида ¾ даражадаги юрак дисфункциясининг тез-тезлиги (хусусан, симптоматик сурункали юрак етишмовчилиги), фақат химиотерапия олган (яъни Герцептин^® препаратисиз) пациентлар ва таксанлар ва Герцептин^®ни кетма-кет қабул қилган пациентлардаги шундайдан фарқ қилмаган (0,3-0,4%). Герцептин^®ни тасканлар билан бирга олган пациентларда тез-тезлиги энг юқори бўлган (2,0%).

Герцептин^® препаратини ноадъювант терапияда антрациклинларнинг паст дозали тартиблари билан мажмуада ишлатиш тажрибаси чекланган.

Адъювант химиотерапия якунланганидан кейин бир йил давомида Герцептин препаратини қўллашда, NYHA)  бўйича III-IV функционал синфи сурункали юрак етишмовчилиги 12 ой кузатиш медианасида 0,6% пациентларда ва 8 йил кузатиш медианасида 0,89% пациентларда кузатилган. Чап қоринчанинг енгил симптоматик ва симптомсиз дисфункциясининг тез-тезлиги 6,35% ташкил қилган. Оғир СЮЕ 70% ҳолларда қайтувчан бўлган (қайтувчанлиги ЧҚЧТФ ≥50% кўринишдан кейин энг камида икки кетма-кет ошишида аниқланган. Чап қоринчанинг енгил симптоматик ва симптомсиз дисфункцияси 83,1% ҳолларда қайтувчан бўлган. Юрак дисфункцияси билан боғлиқ бўлган тахминан 10% кўринишлар, Герцептин^® препарати билан даволаш якунланганидан кейин пайдо бўлган.

Метастатик СБР асосий клиник тадқиқотларда юрак дисфункциясининг тез-тезлиги паклитаксел билан қўшиб Герцептин^® препарати вена ичига юборилганида, паклитаксел монотерапияси учун 1%-4% билан солиштирганда, 9% дан 12% гача бўлган. Герцептин^® препарати билан монотерапия учун тез-тезлиги 6%-9% ни ташкил қилган. Юрак дисфункциясининг энг катта тез-тезлиги Герцептин^®ни антрациклинлар/циклофосфамид билан бир вақтда қабул қилган пациентларда кузатилган (7%-10%). Юрак фаолиятини проспектив мониторинг билан текширишда симптоматик СЮЕ нинг тез-тезлиги Герцептин^® препарати ва доцетаксел қабул қилган пациентларда, доцетаксел билан монотерапия олган пациентлардаги 0% билан солиштирганда 2,2% ни ташкил қилган. Юрак дисфункцияси бўлган кўпчилик пациентларда (79%) СЮЕ стандарт даволашни олгандан кейин ҳолатнинг яхшиланиши кузатилган.

Инфузион реакциялар ва ўта юқори сезувчанлик реакциялари

Герцептин^® қабул қилаётган тахминан 40% пациентлар у ёки бу шаклда инфузион реакцияларни хис қилишлари хисоблаб чиқилган. Лекин кўпчилик инфузион реакциялар оғирлик даражаси (NCI-CTC) бўйича енгил ёки ўртача бўладилар ва даволашнинг бошида, яъни 1,2 ва 3-нчи инфузия вақтида пайдо бўлишга мойил бўладилар, кейинги юборишларда камроқ пайдо бўладилар. Реакциялар қуйидаги симптомлардан иборат бўлади: этни увишиши, иситма, хансираш, артериал гипотензия, ўпкаларда хириллашлар, бронхоспазм, тахикардия, гемоглобиннинг кислород билан тўйинишини пасайиши, респиратор дистресс-синдром, тошма, кўнгил айниши, қусиш ва бош оғриғи.

Оғирлиги хамма даражадаги инфузион реакцияларнинг тез-тезлиги ўзгариб туради ва кўрсатилиши, маълумотни йиғиш услуби, шунингдек Герцептинни химиотерапия билан бирга юборилиши ёки монотерапияда қўлланишига ҳам боғлиқ.

Шошилинч қўшимча тиббий аралашувларни талаб қилувчи оғир анафилактик реакциялар, кўпинча Герцептин^® препаратини биринчи ёки иккинчи инфузияси вақтида пайдо бўлиши мумкин, бундай реакциялар ўлим билан ассоциацияланган.

Алоҳида ҳолларда анафилактоид реакциялар кузатилган.

Гематологик токсиклик

Фебрил нейтропения тез-тез пайдо бўлган. Тез-тез пайдо бўладиган нохуш реакциялар анемияни, лейкопенияни, тромбоцитопенияни ва нейтропения ўз ичига олади. Гипопротромбинемиянинг пайдо бўлиш тез-тезлиги номаълум. Нейтропения хавфи антрациклин қатори препаратлари билан даволашдан кейин трастузумаб доцетаксел билан мажмуада қўлланганида бироз юқори бўлиши мумкин.

Ўпка томонидан бузилишлар

Ўпка томонидан оғир нохуш кўринишлар (шу жумладан ўлим билан якунланувчи) Герцептин^® препаратини қўллаш билан ассоциацияланади. Бу реакциялар қуйидагиларни ўз ичига олади (лекин чекланмайди): ўпкаларда инфильтратлар, ўткир респиратор дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плеврал суюқлик, ўпкаларнинг ўткир шиши ва нафас етишмовчилиги.

Дозани ошириб юборилиши

Клиник тадқиқотларда препаратнинг дозасини ошириб юборилиши кузатилмаган. Герцептин препаратини 10 мг/кг дан юқори бир марталик дозаларини юбориш ўрганилмаган. Герцептин^® препарати ≤10 мг/кг дозаларда яхши ўзлаштирилган.

Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири

Герцептин^® препаратини дорилар билан ўзаро таъсирини махсус текширишлари ўтказилмаган.

Клиник тадқиқотларда бир вақтда ишлатилаётган препаратлар (шу жумладан доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, капецитабин ёки цисплатин) билан клиник аҳамиятли ўзаро таъсири аниқланмаган.

Трастузумабнинг бошқа ўсмаларга қарши препаратларнинг фармакокинетикасига таъсири

HER2-мусбат метастатик СБР бўлган аёлларда олинган фармакокинетик маълумотлар, паклитаксел ва доксорубицин ва уларнинг асосий метаболитларининг (6-альфа-гидроксипаклитаксел ва доксорубинол) экспозицияси юклама доза (8 мг/кг ёки 4 мг/кг), сўнгра эса самарани бир маромда сақлаб турувчи доза (вена ичига 6 мг/кг ҳар 3 ҳафтада ёки 2 мг/кг ҳар ҳафтада) юборилганида трастузумаб иштирокида ўзгармаслигини тахмин қилади.

Шунга қарамасдан, трастузумаб доксорубициннинг метаболитларидан бирининг (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон) умумий экспозициясини ошириши мумкин. Бу метаболитининг биологик фаоллиги ва унинг экспозициясининг ошишини клиник аҳамияти номаълум.

HER2-мусбат метастатик СБР бўлган япон пациентларида трастузумабни (вена ичига
4 мг/кг юклама дозада ва 2 мг/кг ҳафтада бир марта самарани бир маромда сақлаб турувчи дозада) ва доцетакселни (60 мг/м²) ишлатишни ўрганишда олинган маълумотлар, трастузумабни бир вақтда юбориш, бир марта юборилган доцетакселнинг фармакокинетикасига таъсир қилмаслигини тахмин қилиш имкониятини беради.

Меъданинг тарқалган раки бўлган эркак ва аёл жинси япон пациентларида капецитабин ва цисплатин трастузумаб билан мажмуада ёки усиз ишлатилганидаги фармакокинетикасини ўрганишнинг натижалари, цисплатин ёки цисплатин ва трастузумаб бир вақтда қўлланганида, капецитабиннинг биологик фаол метаболитларининг (масалан, фторурацил) экспозициясини ўзгармаслигини тахмин қилади. Лекин трастузумаб билан мажмуада капецитабиннинг юқорироқ концентрациялари ва унинг давомлироқ ярим чиқарилиш даври қайд қилинган. Маълумотлар шунингдек капецитабин ёки капецитабин трастузумаб билан мажмуада бир вақтда қўлланганида цисплатиннинг фармакокинетикаси ўзгармаганлигини ҳам кўрсатади.

Ўсмаларга қарши препаратларни трастузумабнинг фармакокинетикасига таъсири

Трастузумаб билан монотерапияда (вена ичига 4 мг/кг юклама доза ва ҳар ҳафтада 2 мг/кг самарани бир маромда сақлаб турувчи доза) унинг моделлаштирилган зардоб концентрациялари ва HER2-мусбат метастатик СБР бўлган япон пациентларида трастузумаб доцетаксел билан мажмуада ишлатилганида унинг концентрациялари солиштирилганида, доцетакселни трастузумабнинг фармакокинетикасига таъсири ҳақида далолат берувчи бирон-бир белгилар топилмаган.

HER2-мусбат метастатик СБР бўлган пациентларда Герцептин^® препарати паклитаксел билан бир вақтда қўлланганидаги ва Герцептин^® препарати монотерапия сифатида қўлланганидаги фармакокинетик кўрсатгичларни қиёслаш, Герцептин^® препаратининг минимал зардоб концентрациясини шахсий ва ўртача кўрсатгичлари, бир гуруҳ чегараларида ҳам, гуруҳлар орасида ҳам ўзгариб турган, лекин паклитакселни бир вақтда юборишдан трастузумабнинг фармакокинетикасига бирон-бир аниқ самара кузатилмаган.

Анастрозол билан бир вақтда қўллаш трастузумабнинг фармакокинетикасига таъсир қилмайди.

Герцептин^® оқсилнинг агрегацияси туфайли декстрозанинг 5% эритмаси билан номутаносиб.

Герцептин^®ни бошқа дори воситалари билан бирга аралаштириш ёки эритиш мумкин эмас.

Герцептин^® препаратининг эритмаси ва поливинилхлорид, полиэтилен ёки полипропилендан тайёрланган инфузион пакетлар орасида номутаносиблик белгилари кузатилмаган.

Махсус кўрсатмалар

Беморнинг тиббий хужжатида препаратнинг савдо номини кўрсатиш керак. Препаратни бирон-бир бошқа биологик дори препаратига алмаштириш даволовчи шифокор билан келишишни талаб қилади.

HER2 тестлаш ихтисослашган лабораторияда ўтказилиши керак, у тестлаш муолажаси сифатини назорат қилишни таъминлаши мумкин.

Герцептин^® метастатик СБР ёки эрта босқичлардаги СБР бўлган пациентларда фақат иммуно-гистохимик (ИГХ) усули, ёки in situ гибритизация усули (FISH CISH) билан аниқланган HER2 гени амплификацияси билан аниқланган HER2 ни ўсмали гиперэкспрессияси бўлганида ишлатилиши керак. Аниқлашни аниқ ва валидацияланган усулларини ишлатиш керак.

Герцептин^® меъданинг метастатик раки бўлган пациентларда фақат ИГХ ҳам ИГХ2+ усули ва SISH ва FISH, ёки ИГХ3+ билан тасдиқланган HER2 ни ўсмали гиперэкспрессияси бўлганида ишлатилиши керак. Аниқлашни аниқ ва валидацияланган усулларини ишлатиш керак.

Ҳозирги вақтда клиник тадқиқотлардан адъювант даволаш қўлланганидан кейин такроран Герцептин^® қабул қилган пациентлар ҳақида маълумотлар йўқ.

Юрак дисфункцияси

Умумий кўрсатмалар

Монотерапия сифатида ёки паклитаксел ёки доцетаксел билан мажмуада, айниқса антрациклинларни (доксорубицин ёки эпирубицин) хам ўз ичига олган химиотерапиядан кейин Герцептин^® қабул қилаётган пациентлар, сурункали юрак етишмовчилиги (СЮЕ) (NYHA бўйича II-IV функционал синфи) ёки юрак фаолиятини симптомсиз бузилишлари ривожланишининг юқори хавфига эга. Бу кўринишларнинг оғирлиги ўртачадан то оғир даражалигача ўзгариши мумкин. Бу кўринишлар ўлимга олиб келиши мумкин. Бундан ташқари, юқори юрак-қон томир хавфи бўлган пациентларни даволашда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак, масалан, артериал гипертензияси бўлган кекса ёшдаги пациентларда, хужжатли тасдиқланган юрак ишемик касаллигида, сурункали юрак етишмовчилигида, <55% чап қоринчанинг чиқариб ташлаш фракциясида (ЧҚЧТФ).

Герцептин^® препаратини буюриш режалаштирилаётган пациентлар, айниқса илгари антрациклинлар қатори препаратлари ва циклофосфамид олганлари, олдин анамнезни йиғиш, физикал кўрик, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография ва/ёки радиоизотоп вентрикулография (MUGA) ёки магнитли-резонанс томографияни (МРТ) ўз ичига олган синчков кардиологик текширувдан ўтишлари керак.

Мониторлаш юрак фаолиятини бузилишлари пайдо бўлган пациентларни аниқлаш имкониятини бериши мумкин. Дастлабки ўтказилган кардиологик текшириш даволаш вақтида ҳар 3 ойда ва у тугаганидан кейин препаратнинг охирги дозаси юборилган вақтдан бошлаб 24 ой давомида хар 6 ойда такрорланиши керак.

Герцептин^® препарати билан даволашни бошлашдан олдин уни қўллашдан мумкин бўлган фойда ва хавфни синчиклаб солиштириш керак.

Трастузумабнинг ярим чиқарилиш даври тахминан 28-38 кунларни ташкил қилиши туфайли, даволаш якунланганидан кейин препарат қонда 27 ҳафтагача бўлиши мумкин.

Герцептин^® препарати билан даволаш якунланганидан кейин антрациклинларни қабул қилаётган пациентларда, юрак дисфункциясининг хавфи юқори бўлиши мумкин. Герцептин^® препарати билан даволаш якунланганидан кейин шифокорлар иложи борича антрациклинлар асосидаги химиотерапияни буюришдан 27 ҳафта давомида сақланишлари керак. Антрациклинлар қатори препаратлари қўлланганида юрак фаолиятини синчков мониторингини ўтказиш керак.

Юрак-қон томир касалликларига гумон қилинган пациентларда стандарт кардиологик текширишни ўтказиш заруратини баҳолаш керак. Даволаш вақтида ҳамма пациентларда юрак фаолиятини мониторлаш керак (масалан, ҳар 12 ҳафтада). Мониторлаш натижасида юрак фаолиятини бузилишлари ривожланган пациентларни аниқлаш мумкин.

Юрак фаолиятини симптомсиз бузилишлари бўлган пациентларда мониторингни тез-тезроқ (масалан, ҳар 6-8 ҳафтада) ўтказиш фойдали бўлиши мумкин. Чап қоринча фаолиятини симптоматик намоён бўлмайдиган давомли ёмонлашишида, агар уни қўллашдан клиник фойда бўлмаса, препаратни бекор қилиш масаласини кўриш мақсадга мувофиқ бўлади.

Юрак фаолиятини бузилишлари ривожланган пациентларда Герцептин^® препарати билан даволашни давом эттириш ёки қайта бошлашнинг хавфсизлиги ўрганилмаган.

Чап қоринчанинг чиқариб ташлаш фракцияси (ЧҚЧТФ) дастлабкидан ≥10 бирликка ва 50% қийматдан камга пасайганида даволаш тўхтатилиши керак. ЧҚЧТФ такрорий баҳолаш тахминан 3 ҳафтадан кейин ўтказилиши керак. ЧҚЧТФ кўрсатгичини яхшиланиши бўлмаганида ёки уни янада пасайишида, ёки сурункали юрак етишмовчилигининг (СЮЕ) симптомлари пайдо бўлганида, агар фақат аниқ пациент учун фойда хавфдан юқори бўлмаса, Герцептин^® препарати билан даволашни тўхтатиш масаласи кўриб чиқилиши керак. Ҳамма пациентлар текшириш ўтказилиши учун кардиологга юборилишлари ва кузатув остида бўлишлари керак.

Агар Герцептин^® препарати билан даволаш фонида симптоматик юрак етишмовчилиги ривожланса, СЮЕ ни мувофиқ стандарт дорили даволашни ўтказиш керак.

СЮЕ ёки симптомсиз юрак дисфункцияси бўлган кўпчилик пациентларда асосий текширишларда СЮЕ ни стандарт дорили даволаш: ангиотензинга-айлантирувчи фермент ингибиторлари ёки ангиотензин рецепторларининг блокаторлари ва бета-адреноблокаторлари фонида ҳолатни яхшиланиши кузатилган. Герцептин^® препаратини қўллашдан клиник фойда бўлганида юрак томонидан ножўя реакциялари бўлган кўпчилик пациентлар, юрак томонидан қўшимча клиник аҳамиятли реакцияларни кўринишларисиз даволашни давом эттирганлар.

Сут безининг метастатик раки

Сут безининг метастатик ракини даволаш учун Герцептин^® препаратини антрациклинлар билан мажмуада бирга қўллаш тавсия этилмайди. Сут безининг метастатик раки бўлган пациентларда антрациклинлар билан олдинги даволашда юрак дисфункциясининг ривожланишини хавфи юқори, лекин антрациклинлар ва Герцептин^® препарати бир вақтда қўллангандаги шундай билан солиштирганда у паст.

Сут бези ракининг эрта босқичлари

Сут бези ракининг эрта босқичлари бўлган пациентларда даволашни бошлашдан олдин, даволаш вақтида ҳар 3 ойда ва препаратнинг охирги дозаси юборилган вақтдан бошлаб 24 ой давомида ҳар 6 ойда кардиологик текширувни ўтказиш керак. Герцептин^® препарати антрациклинлар билан мажмуада даволашдан кейин давомлироқ мониторлаш, Герцептин^® препаратининг охирги дозаси юборилган вақтдан бошлаб 5 йил давомида ёки кейин агар ЧҚЧТФ доимий пасайиши кузатилса йилига 1 марта текшириш ўтказиш тавсия этилади.

Эрта босқичдаги СБР бўлган беморларни Герцептин^® препарати билан даволаш (адъювант ва ноадъювант) қуйидагиларда тавсия этилмайди: анамнездаги миокард инфаркти; даволашни талаб қилувчи стенокардия; анамнездаги ёки ҳозирги вақтдаги СЮЕ (NУHA бўйича II-IV функционал синфи); 55% дан паст ЧҚЧТФ; бошқа кардиомиопатиялар; даволашни талаб қилувчи аритмиялар; клиник аҳамиятли юрак нуқсонлари; ёмон назорат қилинувчи артериал гипертензия, стандарт дорили даволашга берилувчи артериал гипертензиядан ташқари; гемодинамик аҳамиятли перикардиал суюқликли, чунки бундай пациентларда препаратни қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги ўрганилмаган.

Адъювант даволаш

Герцептин^® препаратини антрациклинлар билан мажмуада адъювант даволаш таркибида қўллаш тавсия этилмайди. Антрациклинлар асосидаги химиотерапиядан кейин Герцептин^® препаратини қабул қилган эрта босқичлардаги СБР бўлган пациентларда, доцетаксел ва карбоплатин билан химиотерапия (антрациклинлар қатори препаратларини сақламайдиган тартиблар) олганлардаги шундай билан солиштирганда юрак томонидан симптоматик ва симптомсиз нохуш кўринишлар тез-тезлигини ошиши кузатилган. Бунда Герцептин^® препарати ва таксанлар бирга қўлланган ҳолларда кетма-кет ишлатилганидагига нисбатан фарқ катта бўлган.

Ишлатилган тартибдан қатъий назар, кўпчилик симптоматик кардиал кўринишлар даволашнинг биринчи 18 ойларида пайдо бўлган. Ўтказилган асосий тадқиқотларнинг 3 дан бирида (кейинги кузатиш даври медианаси 5,5 йил) симптоматик кардиал кўринишлар ёки ЧҚЧТФ ни пасайиши билан боғлиқ бўлган кўринишларнинг кумулятив тез-тезлигини давомли ошиши кузатилган: қиёсий гуруҳлардаги (антрациклинлар ва циклофосфамид, кейин таксанлар билан даволаш гуруҳида ва таксанлар, карбоплатин ва Герцептин^® препарати билан даволаш гуруҳида) 1% пациентлар билан солиштирганда, антрациклинлар билан даволашдан кейин Герцептин^®ни таксанлар билан бирга қабул қилган 2,7% пациентларда.

Герцептин^® препарати билан адъювант даволашда юрак томонидан нохуш кўринишлар ривожланишининг идентификацияланган хавф омиллари: >50 ёш, паклитаксел билан даволашни бошлаш олдидан ва кейин дастлабки паст ЧҚЧТФ (<55%), ЧҚЧТФ 10-15 бирликка пасайиши, антигипертензив препаратларни олдинги ёки ёндош қабул қилиш. Адъювант химиотерапия якунланганидан кейин Герцептин^® қабул қилган пациентларда юрак фаолиятининг бузилишини хавфи, Герцептин^® препарати билан даволашни бошлаш олдидан антрациклинларнинг юқорироқ йиғинди дозаси ва тана вазни индекси (ТВИ)
>25 кг/м² билан ассоциацияланган.

Ноадъювант ва адъювант даволаш

Ноадъювант-адъювант даволаш буюрилиши мумкин бўлган СБРнинг эрта босқичлари бўлган пациентлар учун, Герцептин^® препаратини антрациклинлар билан бирга қўллаш, фақат агар улар илгари химиотерапия олмаган бўлсалар ва фақат антрациклинлари билан даволашнининг паст дозали тартибларини (доксорубиннинг 180 мг/м²  ёки эпирубиннинг 360 мг/м² максимал йиғинди дозаси) ишлатилган холда тавсия этилади.

Ноадъювант даволаш таркибида паст дозали антрациклинлар ва Герцептин^®нинг тўлиқ курсини олган пациентларда, жарроҳлик аралашув ўтказилганидан кейин қўшимча цитотоксик химиотерапия ўтказиш тавсия этилмайди. Барча бошқа ҳолларда қўшимча цитотоксик химиотерапиянинг кераклиги ҳақидаги қарор шахсий омиллар асосида қабул қилинади. Трастузумабни антрациклинлар билан даволашнинг паст дозали тартиблари билан бирга қўллашнинг тажрибаси икки тадқиқотлар билан чекланган. Герцептин^® препарати антрациклинлар билан ноадъювант даволашнинг (доксорубиннинг 180 мг/м²  ёки эпирубиннинг 300 мг/м² йиғинди дозаси) учдан тўртгача циклларини ўз ичига олган ноадъювант химиотерапия билан бирга қўллашда, юрак фаолиятини симптоматик бузилишларини тез-тезлиги паст (1,7%) бўлган.

65 ёшдан катта пациентларда қўллашнинг клиник тажрибаси чекланган.

Инфузион реакциялар ва ўта юқори сезувчанлик реакциялари

Герцептин^® препарати юборилганида жиддий инфузион реакциялар пайдо бўлган: хансираш, артериал гипотензия, ўпкаларда хириллаш, артериал гипертензия, бронхоспазм, суправентрикуляр тахиаритмия, гемоглобинни кислородга тўйинишини пасайиши, анафилаксия, респиратор дистресс-синдром, эшакеми ва ангионевротиш шиш. Бу кўринишлар пайдо бўлишининг хавфини пасайтириш учун премедикация ишлатилиши мумкин. Бу реакцияларнинг кўпчилиги инфузия вақтида ёки биринчи юбориш бошланганидан бошлаб 2,5 соат давомида пайдо бўлган. Инфузион реакция пайдо бўлганида юборишни тўхтатиш ва барча симптомлар йўқолгунича пациентни синчиклаб кузатиш керак. Бу симптомларни бартараф қилиш учун парацетамол каби анальгетиклар/антипиретикларни, ёки дифенгидрамин каби антигистамин препаратларни қўллаш мумкин. Инфузион реакцияларнинг симптомлари йўқолганидан кейин кўпчилик пациентлар Герцептин^® препарати билан даволашни давом эттираолганлар.

Жиддий реакцияларни самарали даволаш бета-адреностимуляторларни, глюкокортикостероидларни, кислород ингаляциясини қўллашдан иборатдир.

Оғир ва ҳаёт учун хавфли инфузион реакциялар ривожланган ҳолда, Герцептин^® препарати билан  кейинги даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак.

Кам ҳолларда бу реакциялар ўлим билан ассоциацияланган.

Ўлим билан якунланувчи инфузион реакциялар ривожланишининг хавфи ўпкалардаги метастазлар чақирган тинч ҳолатдаги хансираши ёки ёндош касалликлари бўлган пациентларда юқори бўлади, бундай беморларда Герцептин^® препарати билан даволашни ўтказиш керак эмас.

Бошланғич яхшиланишдан кейин ҳолатнинг ёмонлашиши кузатилган ҳоллар, шунингдек кейинчалик ҳолатни жадал ёмонлашиш ҳоллари хабар берилган. Ўлим билан якунланиш инфузиядан кейин бир неча соатлар ёки бир ҳафта давомида пайдо бўлган. Жуда кам ҳолларда пациентларда инфузион реакцияларнинг симптомлари ёки ўпка симптомлари пайдо бўлган (Герцептин^® препаратини юбориш бошланганидан кейин 6 соатдан кўпроқ ўтгач). Пациентларни бу симптомларни кейинроқ ривожланиши мумкинлиги ҳақида ва улар пайдо бўлган ҳолда дарҳол даволовчи шифокор билан боғланиш кераклиги ҳақида огоҳлантириб қўйиш керак.

Ўпка томонидан бузилишлар

Пострегистрацион даврида Герцептин^® препарати қўлланганида ўпка томонидан оғир кўринишлар қайд қилинган, улар баъзида ўлим билан бирга кечган. Бундан ташқари, ўпканинг интерстициал касаллигини (ЎИК) ҳоллари, шу жумладан ўпка инфильтратлари, ўткир реапиратор дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плеврал суюқлик, ўпкаларнинг ўткир шиши ва нафас етишмовчилиги, кузатилган. ЎИК билан ассоциацияланган хавф омиллари қуйидагиларни ўз ичига олади: бошқа ўсмаларга қарши препаратлар билан илгари ўтказилган ёки ёндош даволаш, улар, маълумки ЎИК билан боғлиқдир (таксанлар, гемцитабин, винорельбин ва нур билан даволаш). Бу кўринишлар инфузион реакцияларни кўринишлари сифатида ҳам, кечки сифатида ҳам пайдо бўлиши мумкин. Шунинг учун бундай пациентлар Герцептин^® препаратини олмасликлари керак. Пневмонит ривожланиши туфайли, айниқса таксанлар билан ёндош даволанаётган пациентларда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Флаконда сақланувчи 150 мг Герцептин^® препаратини эритиш учун ишлатиладиган инъекция учун стерил сув, бензил спиртини сақламайди.

Автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Препаратни автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсирини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Инфузион реакцияларнинг симптомлари пайдо бўлган холда пациентлар симптомлар бутунлай йўқолгунича автомобилни бошқаришлари  ёки механизмлар билан ишлашлари мумкин эмас.

Чиқарилиш шакли

Инфузиялар учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 150 мг

150 мг дан трастузумаб бутилкаучук тиқинлар билан беркитилган, алюмин қалпоқчалар ва пластмасса қопқоқчалар билан ёпилган 1 синф гидролитик рангсиз шишадан тайёрланган флаконларда. 1 флакондан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

2-8^оС хароратда сақлансин.

Болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

 

Яроқлилик муддати

4 йил. Ўрамида кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.