ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ФЛУКОНАЗОЛ
FLUCONAZOL
Препаратнинг савдо номи: Флуконазол
Таъсир этувчи модда (ХПН): флуконазол
Дори шакли: қобиқ билан қопланган таблеткалар
Таркиби:
1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: 150 мг флуконазол;
ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, картошка крахмали, повидон, сувсиз коллоид кремний диоксиди, кроскармеллоза натрий, магний стеарати, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титан диоксиди (Е171), тальк, полиэтиленгликоль 6000), полисорбат 80.
Таърифи: думалоқ шаклли, қобиқ билан қопланган оқ ёки деярли оқ рангли, юқори ва пастки юзаси қавариқ таблеткалар. Синдирилганда лупа остида қаралганда яхлит қатлам билан ўралган ядро кўринади.
Фармакотерапевтик гуруҳи: Тизимли қўллаш учун замбуруғларга қарши воситалар. Триазол ҳосилалари. Флуконазол.
АТХ коди: J02AC01.
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Таъсир этиш механизми
Флуконазол, триазоллар синфига мансуб замбуруғларга қарши восита – эргостерол синтези учун керакли бўлган замбуруғлар ферментларининг жуда кучли ва танлаб таъсир этувчи ингибиторидир. Унинг бирламчи таъсир этиш механизми замбуруғда цитохром Р450 орқали амалга ошадиган, замбуруғ эргостероли биосинтезининг ажралмас босқичи бўлган 14-альфа-ланостерол-деметилизациясини сусайтириш ҳисобланади. 14-альфа-метилстеролларнинг тўпланиши замбуруғ ҳужайраси мембранасининг кейин юзага келадиган эргостеролни йўқотиши билан мувофиқлашади ва флуконазолнинг замбуруғларга қарши фаоллигига жавоб бериши мумкин.
Флуконазол сут эмизувчилар цитохром Р450 нинг хар хил тизимларига нисбатан цитохром Р450 нинг замбуруғдаги ферментларига кўпроқ селектив таъсир этувчи ҳисобланади.
Флуконазолни суткада 50 мг дозада 28 кун давомида қабул қилиш эркаклар қони плазмадаги тестостерон даражасига ёки репродуктив ёшдаги аёлларда эндоген стероидлар даражасига таъсир этмайди. Флуконазол суткада 200-400 мг дозада эндоген стероидлар даражасига ёки эркак соғлом кўнгиллиларнинг АКТГ билан рағбатлантиришга жавоби клиник аҳамиятга эга бўлган даражада таъсир этмайди.
Антипирин билан ўзаро таъсирини текширишлар 50 мг флуконазолни бир марта ёки кўп марта қўллаш антипирин метаболизмга таъсир этмаслигини кўрсатади.
In vitro шароитида сезгирлик.
Флуконазол in vitro шароитида тез-тез учрайдиган Candida турлари (шу жумладан C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis) га замбуруғларга қарши фаолликни намойиш қилади. C.glabrata флуконазолга кенг диапозонли сезгирликни намойиш қилади, айни вақтда C.krusei унга резистент.
Флуконазол яна in vitro шароитида Cryptococcus neoformans ва Cryptococcus gattii га, шунингдек эндемик моғор замбуруғлари Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ва Paracoccidioides brasiliensisларга қарши фаолликни намойиш қилади.
Фармакодинамикаси – Фармакокинетикаси
Резистентлик механизми.
Candida туркумига кирувчи микроорганизмлар азолли замбуруғларга қарши кўп сонли чидамлиликни механизмларини намоён қилади. Флуконазол бир ва ундан ортиқ чидамлилик механизмларига эга бўлган замбуруғлар штаммларига қарши юқори минимал ингибиция қилиш концентрациясига эга, бу эса in vivo шароитидаги ва клиник амалиётидаги самарадорликка манфий таъсир этади. Флуконазол кўпинча сезгир бўлмаган C.Albicans турлари (масалан Candida krusei) да Candida spp. билан суперинфекциялар ривожланиш ҳодисалари тўғрисида хабарлар бор. Бундай ҳодисаларни даволаш учун муқобил замбуруғларга қарши воситаларини қўллаш лозим.
Фармакокинетикаси
Флуконазолнинг фармакокинетик хусусиятлари вена орқали ва перорал қўллашда бир хил бўлади.
Сўрилиши
Флуконазол перорал қўлланганда яхши сўрилади, препарат юборилган қон плазмасидаги миқдори ва тизимли биокираолишлиги флуконазолнинг плазмадаги даражасининг 90% дан ортиғини ташкил этади. Овқатни препарат билан бир вақтда қабул қилиш учун перорал қабул қилганда сўрилишига таъсир этмайди. Препарат қабул қилингандан сўнг қон плазмасидаги максимал концентрацияси 0,5-1,5 соатдан кейин юзага келади. Препаратнинг қон плазмасидаги концентрацияси дозага пропорционал. 90% даражадаги мувозанат концентрацияси даволашнинг биринчи кунида, одатдаги суткалик дозадан икки баробар ортиқ бўлган юкламани дозада қўлланилганда, даволашнинг иккиламчи куни амалга ошади.
Тақсимланиши
Тақсимланиш ҳажми тахминан организмдаги умумий сув миқдорига тўғри келади. Қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши паст (11-12%).
Флуконазол текширилаётган барча суюқликларга яхши кириб боради. Флуконазолнинг сўлак ва балғамдаги даражаси препаратнинг қон плазмасидаги концентрацияси билан бир хил. Замбуруғли менингити бўлган беморларда флуконазолнинг орқа мия суюқлигидаги даражаси қон плазмасидаги концентрациянинг 80% га етади.
Флуконазолнинг зардобдагидан кўп бўлган теридаги юқори концентрациялари шох қаватида, эпидермис, дерма ва тер таркибида юзага келади.
Флуконазол шох қаватида тўпланади. Суткада 1 марта 50 мг дозани қўллаганда 12 кун даволангандан кейин флуконазол концентрацияси 73 мкг/г га, даволаш тугаганидан 7 кундан кейин концентрация хали ҳам 5,8 мкг/г ни ташкил этган. Ҳафтада 1 марта 150 мг дозани қўллаганда даволашнинг 7 кунида флуконазол концентрацияси 23,4 мкг/г ни, кейинги дозани қўллагандан 7 кун ўтгандан кейин концентрация ҳали ҳам 7,1 мкг/г ни ташкил этган.
Ҳафтада бир марта 150 мг дан 4 ой давомида қўлланганда флуконазолнинг тирноқлардаги концентрацияси соғлом кўнгиллиларда 4,05 мкг/г ва тирноқ касалликларида 1,8 мкг/г ни ташкил этган; флуконазол тирноқлар намуналарида даволаш тамом бўлгандан 6 ойдан кейин ҳам аниқланади.
Биотрансформацияси
Флуконазол кам даражада метаболизмга учрайди. Радиофаол изотоплар билан белгиланган доза юборилганда флуконазолнинг фақат 11% сийдик орқали ўзгарган ҳолда чиқарилади. Флуконазол CYP2C9 ва CYP3A4 изоферментларининг селектив ингибитори, шунингдек 2С19 изоферменти ингибитори ҳам ҳисобланади.
Чиқарилиши
Флуконазолнинг қон плазмасидан ярим чиқарилиш даври тахминан 30 соат. Препаратнинг катта қисми буйрак орқали чиқарилади ва юборилган дозанинг 80% ни сийдикда ўзгармаган кўринишда аниқланади. Флуконазол клиренси креатинин клиренсига пропорционал.
Айланиб юрувчи метаболитлар аниқланмаган.
Қон плазмасидан ярим чиқарилиш даврининг узоқ давом этиши препаратни вагинал кандидозида бир марта қўллашга, шунингдек препаратни бошқа кўрсатмаларда ҳам ҳафтада 1 марта қўллашга имкон беради.
Буйрак етишмовчилиги
Оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги (калавалар фильтрация тезлиги <20 мл/мин) бўлган пациентларда ярим чиқарилиш даври 30 соатдан 98 соатгача. Шунинг учун, бундай тоифадаги пациентларда флуконазол дозасини камайтириш керак. Флуконазол гемодиализ орқали чиқариб юборилади, кам даражада – интраперитонеал диализ йўли орқали. 3 соат давом этадиган гемодиализ сеанси қон плазмасида флуконазол даражасини тахминан 50% га камайтирилади.
Кекса ёшдаги пациентлар.
Кекса ёшдаги пациентларда фармакокинетикасининг ўзгариши буйрак фаолияти кўрсаткичларига боғлиқ.
Қўлланилиши
Ўткир қин кандидози, маҳаллий даволаш ўринсиз бўлганида.
Кандидозли баланит, маҳаллий даволаш ўринсиз бўлганида қўлланади.
Қўллаш усули ва дозалари
Таблеткаларни бутунлигича ютиш керак. Препаратни қабул қилиш овқат қабул қилишга боғлиқ эмас.
Катталарга
Препарат 150 мг дозада бир марта қўлланади.
Кекса ёшдаги пациентларга.
Буйрак фаолиятини бузилиши бўлмаганда ушбу тоифадаги пациентларни даволаш учун катталар учун одатдаги доза қўлланади.
Буйрак фаолиятини бузилиши
Флуконазол ўзгармаган кўринишда асосан буйраклар орқали чиқарилади. Бир марталик қўлланилганда ушбу тоифадаги пациентларда дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Жигар фаолиятни бузилиши
Жигар фаолиятли бузилиши бўлган пациентларга флуконазолни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак, чунки флуконазолни бу тоифадаги пациентларга қўллаш бўйича маълумотлар етарли эмас.
Ножўя таъсирлари
Қон тизими ва лимфатик тизим томонидан: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Иммун тизими томонидан: анафилаксия
Метаболик ва алиментар бузилишлар: иштаҳанинг пасайиши, гипертриглицеридемия, гиперхолестериемия, гипокалимия.
Рухий ҳолат томонидан: уйқусизлик, уйқучанлик.
Нерв тизими томонидан: бош оғриши, тиришишлар, бош айланиши, парестезия, таъм бузилишлари, тремор.
Эшитиш аъзолари ва вестибуляр аппарат томонидан: вертиго.
Юрак томонидан: “пируэт” типидаги пароксизмал қоринчалар тахикардияси, QT интервали узайиши.
Меъда-ичак йўллари томонидан: қоринда оғриқ, диарея, кўнгил айниши, қусиш, қабзият, диспепсия, метеоризм, оғиз қуриши.
Гепатобилиар тизими томонидан: аланинаминотрансфераза (АЛТ), апартатаминотрансфераза (АСТ), ишқорий фосфатаза даражасининг ошиши, холестаз, сариқлик, билирубин миқдорининг ошиши, жигар етишмовчилиги, гепатоцеллюяр некроз, гепатитлар, гепатоцеллюляр шикастланишлари.
Тери ва тери ости тўқимаси томонидан: тошмалар, қичишиш, дорили дерматит, эшакеми, кўп терлаш, токсик эпидермал некролиз, Стивенс-Джонсон синдроми, ўткир кенг тарқалган экантематозли пустулез, эксфолиатив дерматит, ангионевротик шиш, юзни шиши, алопеция.
Таянч-ҳаракат аппарати ва бириктирувчи тўқима томонидан: миалгия.
Умумий бузилишлар ва юборилган жойдаги реакциялар: юқори толиқиш ҳисси, лохаслик, астения, иситма.
Болалар.
Болалар иштирок этган клиник тадқиқотларда кузатилган ножўя реакциялар тез-тезлиги ва характери, лаборатор ташхислар натижасининг нормадан ўзгариши катталарники билан бир хил бўлган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Флуконазол, бошқа азолли бирикмаларга, препаратнинг бирон-бир ёрдамчи моддасига ўта юқори сезувчанлик.
Флуконазолни кўп марта суткада 400 мг ва ундан ортиқ дозада қабул қилаётган пациентларга флуконазол ва терфенадин бир вақтда қўллаш (кўп марта қўлланганда ўзаро таъсири ўрганиш натижаларига асосланиб).
Флуконазолни QT интервалини узайтирадиган ва CYP3A4 ферменти ёрдамида метаболизмга учрайдиган (масалан, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин ва эритромицин) дори воситалари билан бир вақтда қўллаш.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Флуконазол ва қуйида кўрсатилган воситаларни бирга қўллаш мумкин эмас.
Цизаприд: Флуконазол ва цизапридни бирга қабул қилаётган пациентларда юрак томонидан ножўя реакциялар, шу жумладан “пируэт” типидаги қоринчалар пароксизмал тахикардияси ривожлангани тўғрисида хабарлар берилган. 200 мг флуконазолни суткада 1 марта ва 20 мг ципразидни суткада 4 марта бир вақтда қабул қилиш, ципразиднинг қон плазмасида ахамиятли даражада ошишига ва QT интервалнинг узайишига олиб келган. Флуконазол ва цизапридни бир вақтда қўллаш мумкин эмас (“Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар” бўлимига қаранг).
Терфенадин: Азолли замбуруғларга қарши дори воситаларини терфенадин билан бир вақтда қўллаган пациентларда QT интервали узайиши келтириб чиқарган оғир юрак аритмиялари ривожлангани тўғрисида хабарлар берилган.
Флуконазолни суткада 200 мг дозада қўлланганда QTс интервали узаймаган, флуконазолни суткада 400 мг ва 800 мг дозаларда қўллаш, флуконазолни 400 мг ёки ундан юқори дозаларда қўлланганда терфенадин билан бир вақтда қўллаш қон плазмасида терфенадин даражасини аҳамиятли кўтарилишини намойиш этган. Флуконазолни 400 мг ва ундан юқори дозада терфенадин билан бирга қўллаш мумкин эмас. (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг). Флуконазолни 400 мг дан кам дозада терфенадин билан бирга қўлланганда пациент ҳолатининг синчиклаб мониторинг ўтказиб турилиши керак.
Астемизол: Флуконазол ва астемизолни бирга қўллаш астемизол клиренсини пасайтириши мумкин. Бунинг натижасида астемизол концентрациясининг қон плазмасида ошишига, QT интервалининг узайиши ва кам ҳолатларда, “пируэт” типидаги қоринчалар пароксизмал тахикардияси ривожланишига олиб келиши мумкин.
Флуконазол ва астемизолни бир вақтда қўллаш мумкин эмас.
Пимозид ва хинидин: Флуконазол ва тимозид ёки хинидинни бирга қўллаш пимозид ёки хинидин метаболизмини сусайтиради. Қон плазмасида пимозид ёки хинидин концентрациясининг ошиши QT интервалини узайиши ва кам ҳолларда “пируэт” типидаги қоринчалар пароксизмал тахикардияси ривожланишига олиб келиши мумкин. Ушбу дори воситаларини флуконазол билан мажмуада қўллаш мумкин эмас.
Эритромицин: Эритромицин ва флуконазолни бир вақтда қўллаш потенциал равишда кардиотоксиклик ривожланиши хавфини ошириш (QT интервалини узайиши, “пируэт” типидаги қоринчалар пароксизмал тахикардияси) ва оқибатида, тўсатдан юрак ўлимига олиб келиши мумкин. Ушбу дори воситалари мажмуасини қўллаш мумкин эмас.
Флуконазол ва куйида кўрсатилган дори воситаларини бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.
Галофантрин: Флуконазол CYP3А4 ни сусайтириш ҳисобига қон плазмасида галофантрин концентрациясини ошириши мумкин. Бу дори воситаларини бир вақтда қўллаш кардиотоксиклик ривожланиш хавфини потенциал ошириши (QT интервалини узайиши, “пируэт” типидаги қоринчалар пароксизмал тахикардияси) ва оқибатда, тўсатдан юрак ўлимига олиб келиши мумкин. Ушбу дори воситаларининг мажмуасини қўллашдан сақланиш керак.
Флуконазол ва қуйида кўрсатилган дори воситаларини бирга қўллаш эҳтиёткорлик ва дозага тузатиш киритиш талаб этилади.
Бошқа дори воситаларининг флуконазолга таъсири.
Овқатни қабул қилиш, циметидин, антацидлар ёки суяк кўмигини кўчириб ўтказиш мақсадида бутун танани кейинчалик нурлантириш, флуконазол перорал бир вақтда қўлланганда унинг сўрилишига клиник ахамиятли даражада таъсир этмайди.
Рифампицин: флуконазол ва рифампицинни бир вақтда қўллаш АUC нинг 25% га пасайишига олиб келиб, флуконазол ярим чиқарилиш даврини 20% га қисқартиради. Шунинг учун рифампицин қабул қилаётган пациентларга флуконазол дозасини оширишнинг мақсадга мувофиқлигини кўриб чиқиш керак.
Флуконазолнинг бошқа дори воситаларига таъсири.
Флуконазол цитохром Р450 2С9 (CYP) изоферментининг кучли ингибитори ва CYP3А4 нинг ўрта даражадаги ингибитори ҳисобланади. Флуконазол шунингдек CYP2С19 нинг ингибитори ҳисобланади. Кузатилган ва хужжатлар билан тасдиқланган қуйида кўрсатилган ўзаро таъсирлардан ташқари, флуконазол билан бирга қўлланилганда, CYP2С9 ва CYP3А4 ёрдамида метаболизмга учрайдиган бошқа бирикмалар концентрацияси ошиши хавфи мавжуд. Шунинг учун препаратларнинг бундай мажмуаларини эҳтиёткорлик билан қўллаш ва пациентлар хажмини синчиклаб кузатиб туриш керак. Флуконазолнинг ферментларга сусайтирувчи таъсири, унинг ярим чиқарилиш даври узоқ бўлгани учун, 4-5 кун сақланади.
Альфентанил: Альфентанилни 20 мг/кг дозада ва флуконазолни 400 мг дозада бир вақтда қўлланганда эхтимол CYP3А4 AUC10 нинг икки марта ошиши кузатилган. Альфентанил дозасига тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин.
Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол амитриптилин ва нортриптилин таъсирини кучайтиради. Мажмуавий даволаш бошланишида ва 1 ҳафтадан кейин 5-нортриптилин ва/ёки S-амитриптиллин концентрациясини аниқлаш тавсия этилади.
Зарурат бўлган ҳолатларда амитриптилин/нортриптилин дозасига тузатиш киритиш лозим.
Амфотерицин В: Иммунитети нормал бўлган инфекцияланган сичқонлар ва иммунитети паст бўлган инфекцияланган сичқонларга флуконазол ва амфотерицин В ни бир вақтда қўллаш қуйидаги натижаларга олиб келган: С.albicans билан тизимли инфекцияда катта бўлмаган аддатив замбуруғларга қарши самара, Cryptococcus neoformans билан бош мия ички инфекциясида ўзаро таъсирнинг йўқлиги ва A.fumigatus билан тизимли инфекцияда икки препаратнинг антагонизми. Бу тадқиқотлардан олинган натижаларнинг клиник аҳамияти номаълум.
Антикоагулянтлар: Бошқа азолли замбуруғларга қарши воситалар қўлланилгани каби, флуконазол ва варфаринни бир вақтда қўлланганда қон кетишлари (гематомалар, бурундан қон кетиши, меъда-ичакдан қон кетишлари, гематуриялар ва мелена) нинг протромбин вақтининг узайиши билан бирга ривожланиши тўғрисида хабарлар берилган. Флуконазол ва варфаринни бир вақтда қўлланганда, эхтимол варфариннинг CYP2С9 орқали метаболизми сусайтирилиши натижасида, протромбин вақтининг икки марта ошиши кузатилган. Бир вақтда кумарин қатори антикоагулянтлари қабул қилаётган пациентларда протромбин вақтини синчиклаб назорат қилиш керак. Варфарин дозасига тузатиш киритиш талаб этилиши мумкин.
Қисқа муддатли таъсир этувчи бензодиазепинлар, масалан, мидозолам, триазолам: мидозоламни перорал қўллангандан кейин флуконазолни буюриш мидозолам концентрациясининг яққол ошишига ва психомотор самараларнинг кучайишига олиб келган. Флуконазолни 200 мг дозада ва мидазоламни 7,5 мг дозада бир вақтда перорал қўллаш AUC нинг ва ярим чиқарилиш даврининг мувофиқ равишда 3,7 ва 2,2 марта ошишига олиб келган. Флуконазол ва триазоламнинг бир вақтда қўлланганда триазоламни самарасининг кучайиши ва узайиши кузатилган.
Флуконазол билан даволанаётган пациентга бир вақтнинг ўзида бензодиазепинлар билан даволаниш буюрилган бўлса, уларнинг дозасини камайириш ва пациент ҳолатини тегишли назорат қилиш керак.
Карбазамепин: флуконазол карбамазепин метаболизмини сусайтиради ва қон зардобида карбамазепин концентрациясини 30% га оширади. Карбамазепин томонидан токсиклик кўринишлари пайдо бўлиши хавфи бор. Карбамазепин концентрацияси ва унинг таъсирига боғлиқ ҳолда препарат дозасига тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин.
Кальций каналлари блокатори: баъзи бир кальций антагонистлари (нифедепин, искардипин, амлодипин ва фелодипин) CYP3А4 ферменти таъсирида метаболизмга учрайди. Флуконазол кальций каналлари блокаторининг тизимли экспозиясини потенциал равишда ошириши мумкин. Нохуш реакциялар ривожланиши мониторинги тавсия қилинган.
Целекоксиб: Флуконазол (200 мг) ва целекоксиб (200 мг) ни бир вақтда қўлланганда целекоксиб Сmax ва AUC мувофиқ равишда 68% ва 134% га ошган. Целекоксиб ва флуконазол бир вақтда қўлланилаётганда целекоксиб дозасини икки марта камайтириш талаб этилиши мумкин.
Циклофосфамид: циклофосфамид ва флуконазолни бир вақтда қўллаш қон зардобида билирубин ва креатинин даражасининг ошишига олиб келади.
Қон зардобида билирубин ва креатинин концентрацияси ошиши хавфини ҳисобга олган ҳолда, бу препаратларни бир вақтда қўллаш мумкин.
Фентанил: фентанил ва флуконазолнинг мумкин бўлган ўзаро таъсири натижасида фентанил билан интоксикация натижасидаги бир ўлим ходисаси тўғрисида хабар берилган. Бундан ташқари флуконазолнинг фентанил элиминациясини сезиларли секинлаштиргани кўрсатилган. Фенитанил концентрациясининг ошиши нафас сусайтиришига олиб келиши мумкин, шунинг учун, пациент ҳолатини синчиклаб назорат қилиб туриш керак. Фентанил дозасига тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин.
ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари: флуконазол ва CYP3А4 ёрдамида метаболизмга учрайдиган ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари (аторвастатин ва симвастатин) ёки CYP2С9 ёрдамида метаболизмга учрайдиган ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари (флувастатин) ни бир вақтда қўллаш миопатия ва рабдомиолиз ривожланиши хавфини оширади. Бу препаратларни бир вақтда қўллаган пайдо бўлишига синчиклаб кузатиш ва креатинкиназа даражасини мониторинг қилиш керак. Креатинкиназа даражаси ошганда ҳамда миопатия/рабдомиолиз ташхисида ёки шубҳа пайдо бўлганда, ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларини қўллашни тўхтатиш керак.
Иммуносупрессорлар (масалан, циклоспорин, эверолимус, сиролимус ва такролимус).
Циклоспорин: флуконазол циклоспориннинг концентрацияси ва AUC ни аҳамиятли даражада оширади. Флуконазолни суткада 200 мг дозада ва циклоспоринни суткада
2,7 мг/кг дозада бир вақтда қўлланганда циклоспорин AUC 1,8 марта ошган. Бу препаратларни циклоспорин дозасини унинг концентрациясига боғлиқ равишда камайтирилган шароитда бир вақтда қўллаш мумкин.
Эверолимус: флуконазол СYР3А4 ни сусайтириш орқали қон зардобида эверолимус концентрациясини ошириши мумкин.
Сиролимус: флуконазол, эхтимол CYP3А4 ферменти ва Р-гликопротеин таъсирида сиролимус метаболизмни сусайтириш орқали, унинг қон плазмасидаги концентрациясини оширади. Бу препаратларни, сиролимус концентрацияси ва препарат қўлланишидаги самарасига қараб, дозасига тузатиш киритиш шароитида, бир вақтда қўллаш мумкин.
Такролимус: флуконазол такролимус перорал қабул қилинганда ичакда CYP3А4 ферменти таъсирида метаболизмини сусайтириш орқали қон зардобида концентрациясини 5 марта ошириши мумкин.
Такролимус вена орқали қўлланганда фармакокинетикасида ахамиятли ўзгаришлар кузатилмаган. Такролимус даражасининг ошиши нефротоксиклик билан ассоциацияланади. Перорал қабул қилинаётган такролимус дозасини унинг қондаги концентрациясига қараб камайтириш керак.
Лозартан: флуконазол лозартан метаболизмини унинг фаол метаболити (Е-3174) га нисбатан сусайтиради, бу эса лозартан қўлланилганда ангиотензин II рецепторларига нисбатан антагонизмни келтириб чиқаради. Пациентларда қон босимининг мунтазам мониторинг қилиш тавсия этилади.
Метадон: флуконазол қон зардобида метадон концентрациясини ошириши мумкин. Метадон ва флуконазолни бир вақтда қўлланганда метадон дозасига тузатиш киритиш керак бўлиб қолиши мумкин.
Ностероид яллиғланишга қарши препаратлар: флуконазол билан бир вақтда қўлланганда флурбипрофеннинг Сmax ва AUC фақат флубипрофен ўзи қўлланилгандаги тегишли кўрсаткичларга нисбатан 23% ва 81% га ошган. Худди шундай, флуконазолни рацемик ибопрофен (400 мг) билан бир вақтда қўлланганда ибупрофеннинг фармакологик изомери S-(+) ибупрофен Сmax ва AUC фақат рацемик ибупрофен қўллангандаги тегишли кўрсаткичларга нисбатан 15% ва 82% га ошган.
Флуконазол CYP2СD ёрдамида метаболизмга учрайдиган бошқа ностероид яллиғланишга қарши препаратлар (масалан, напрокаин, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) тизимли экспозициясини потенциал ошириш қобилиятига эга. Ностероид яллиғланишга қарши препаратлар билан боғлиқ бўлган нохуш реакциялар ва токсиклик кўринишлари мониторингини вақти-вақти билан ўтказиб туриш тавсия этилади. Бу препаратлар дозасига тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин.
Фенитоин. Флуконазол жигарда фенитоин метаболизмини сусайтиради. Флуконазолни 200 мг дозада ва фенитоинни 250 мг дозада вена орқали кўп марта бир вақтда қўллаш фенитоин AUC24 ни 75% га ва Сmin 128% ошишига олиб келади. Бу дори воситаларини бирга қўлланганда фенитоин токсик таъсирини мустасно қилиш учун фенитоин концентрацияси мониторинг қилиш керак.
Преднизон: флуконазол билан уч ойли даволаш курсини ўтказиш тўхтатилгандан кейин, преднизон қўллаш фонида жигар кўчириб ўтказилган пациентда буйрак усти бези пўстлоғи етишмовчилиги ривожлангани тўғрисида хабар берилган. Эхтимол, флуконазол қўллашни тўхтатишни CYP3А4 фаоллигини кучайтирган ва у преднизон метаболизми тезлашишига олиб келган. Флуконазолни бекор қилгандан кейин буйрак усти бези ўткир етишмовчилиги келиб чиқишини олдини олиш мақсадида узоқ вақт флуконазол ва преднизонни бир вақтда қабул қилаётган пациентларни синчиклаб кузатиб туриш керак.
Рифабутин: фуконазол рифабутиннинг қон зардобидаги концентрациясини оширади, бу эса рифамбутин AUC 80% гача ошишига олиб келади. Флуконазол ва рифамбутинни бир вақтда қўлланганда увеит ривожланиш холатлари кузатилган. Дори воситаларининг бундай мажмуаси қўлланилганда рифабутиннинг токсик таъсири симптомларини ҳисобга олиш керак.
Саквинавир: флуконазол саквинавир AUC ва Сmax ни тахминан 50% ва 55% га оширади. Бу ҳолат саквинавирнинг жигарда CYP3А4 ферменти ва Р-гликопротеин таъсирида метаболизмнинг сусайтириши натижасида келиб чиқади. Флуконазол ва саквинавир/ританавир орасидаги ўзаро таъсир ўрганилмаган, шунинг учун бу таъсир анча кучлироқ бўлиши ва саквинавирнинг дозасига тузатиш киритиш керак бўлиши мумкин.
Сульфонил мочевина хосилалари: бир вақтда қўлланганда флуконазол сульфонил мочевинанинг перорал хосилалари (хлорпропалид, глибенкламид, глипизид ва толбутамид) ярим чиқарилиш даврини узайтиради.
Қонда қанд миқдорини мунтазам назорат қилиш ва флуконазол билан бир вақтда қўлланилганда сульфонил мочевина ҳосилалари дозани тегишли равишда камайтириш лозим.
Теофиллин: флуконазолни 200 мг дан (4 кун давомида қўллаш қон плазмасида теофиллин ўртача клиренсининг 18% га камайишга олиб келган. Теофиллинни юқори дозаларда қўллаётган ёки бошқа сабабларга кўра теофиллиннинг токсик таъсирлари хавфи юқори бўлган пациентларда, теофиллин токсик таъсири белгилари ривожланишини аниқлаш мақсадида, кузатув ўрнатилиши керак. Токсиклилик белгилари пайдо бўлганда даволашни ўзгартириш лозим.
Барвинка алкалоидлари: флуконазол, эхтимол, CYP3А4 ни ингибиция қилиш қон плазмасида баравинка алкалоидлари (масалан винкриптин ва винбластин) концентрацияси ошишини келтириб чиқариши ва нейротоксик самараларга олиб келиши мумкин.
”А” витамини: трансретинол кислотаси (А витаминининг кислотали шакли) ва флуконазолни бир вақтда қабул қилган пациентда, флуконазол бекор қилингандан кейин йўқолиб кетган МНТ томонидан бош мия сохта ўсмаси кўринишида нохуш реакция кузатилган. Бу дори воситаларини бир вақтда қўллаш мумкин, лекин МНТ томонидан нохуш реакциялар ривожланиши хавфини ёдда тутиш керак.
Вориконазол (CYP2С9 ва CYP3А4 ингибитори): эркак кўнгилиларга вориконазолни перорал (400 мг дан 1 кун давомида ҳар 12 соатда, кейин 200 мг дан 2,5 кун давомида хар 12 соатда) ва флуконазолни перорал (биринчи кун 400 мг, кейин 200 мг дан 4 кун давомида хар 24 соатда) бир вақтда қўллаш вариконазол Сmax ва AUC нинг мувофиқ равишда 57% гача (90% ИИ: 20%, 107%) ва 79% га (90% ИИ: 40%, 128%) ошишига олиб келган. Вориконазол ёки флуконазол дозасини ва ёки қўллаш тез-тезлигини камайтириш бундай самаранинг йўқолишига олиб келиши номаълум. Вориконазолни флуконазолдан кейин қўлланганда вориконазол билан боғлиқ бўлган ножўя реакциялар ривожланишига эҳтимолини кузатиш керак.
Зидовудин: флуконазол зидовудининг Сmax ва AUC ни мувофиқ равишда 84% ва 74% га оширади ва бу зидовудин перорал қўлланганда унинг клиренсининг тахминан 45% га пасайиши билан боғлиқ. Флуконазол ва зидовудин мажмуаси қўлланганда зидовудининг ярим чиқарилиш даври тахминан 128% га узайган. Дори воситаларнинг бундай мажмуасини қўллаган пациентлар зидовудин қўллаш билан боғлиқ нохуш реакциялар келиб чиқишига кузатувда бўлиши керак.
Зидовудин дозасини камайтириш мақсадга мувофиқлигини кўриб чиқиш мумкин.
Азитромицин: фармакокинетик аҳамиятга эга бўлган бирон-бир ўзаро таъсир аниқланмаган.
Перорал контрацептивлар: флуконазолни 50 мг дозада қўлланганда гормонал даражасига таъсир бўлмаган флуконазолни суткада 200 мг дозада қўлланганда эса этинилэстрадиол AUC 40% га, левоноргетелники эса – 24% га ошган.
Бу шуни кўрсатадики, флуконазолни кўрсатилган дозаларда кўп марта қўллаш мажмуавий перорал контрацептивнинг самарадорлигига таъсир этмаслиги мумкин.
Махсус кўрсатмалар
Дерматофития. Дерматофитияни болаларда флуконазол билан даволаш самарадорлиги бўйича гризеофульвиндан юқори эмас ва самарадорлигининг умумий кўрсаткичи 20% дан камни ташкил этади. Шунинг учун, препарат дерматофитияни даволашда қўлланилмаслиги керак.
Криптококкоз. Флуконазолнинг бошқа жойлар (масалан ўпка криптококкози ва тери криптококкози) даги криптококкозларни даволашдаги самарадорлиги тўғрисидаги исботлар етарли эмас, шунинг учун бундай касалликларни даволаш учун дозалаш тартиби тўғрисида тавсиялар йўқ.
Чуқур эндемик микозлар. Флуконазолнинг эндемик микозларнинг паракокцидиомикоз, гистоплазмоз ва тери-лимфатик споротрихоз бошқа шаклларини даволашда самарадорлиги тўғрисида исботлар етарли эмас, шунинг учун, бундай касалликларни даволашдаги дозалаш тартиби тўғрисида тавсиялар йўқ.
Буйрак тизими. Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларга препаратни эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим (“қўллаш усули ва дозалаш” бўлимига қаранг).
Гепатобилиар тизими. Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларга препаратни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Препаратни қўллаш асосий касаллик оғир кечаётган пациентларда жуда кам ҳолларда учрайдиган, оғир гепатотоксиклик, шу жумладан ўлим ҳолатлари билан намоён бўлиши мумкин. Флуконазол қўллаш натижасида ривожланган гепатотоксиклик ҳолатларида унинг юзага келиши умумий суткалик доза, дозалаш давомийлиги, пациент жинси ёки ёши билан аниқ боғлиқлиги кузатилмаган. Флуконазол чақирган гепатотоксиклик одатда қайтувчан бўлади ва унинг кўринишлари даволаш тўхтатилгандан кейин йўқотиб кетади.
Флуконазол қўлланилиши натижасида жигар функционал синамалари ўзгармаган пациентларда жигарнинг янада оғирроқ шикастланиши хавфига синчиклаб кузатиш керак.
Пациентларга жигарга жиддий таъсирлар тўғрисида хабар берувчи симптомлар (яққол ривожланган астения, анорексия, мунтазам кўнгил айниши, қусиш ва сариқлик) тўғрисида маълумот бериш керак. Бундай ҳолатларда флуконазол қўллашни зудлик билан тўхтатиш ва шифокор билан маслахатлашиш керак.
Юрак-қон томир тизими. Баъзи аъзолар, шу жумладан флуконазол ҳам электрокардиограммада QT интервални узайиши ва “пируэт” типидаги қоринчалар пароксизмал тахикардияси тўғрисида хабарлар берилган. Бундай хабарлар касаллик оғир кечганда бошқа хавф омиллари, шу жумладан юрак структур касалликлари, электролит алмашинуви бузилишлари ва QT интервалига таъсир этувчи бошқа дори воситаларини бир вақтда қўллаш каби холатлар бирга учраган пациентларга тегишли бўлган.
Препаратни аритмиялар ривожланиш хавфи бўлган пациентларга эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.
QT интервални узайтирадиган ва цитохром Р450 нинг CYP3A4 ферменти ёрдамида метаболизмга учрайдиган дори воситалари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.
Галофантрин. Галофантрин CYP3A4 ферментининг субстрати ҳисобланади ва тавсия этилган даволовчи дозаларда QT интервални узайтиради. Галофантрин ва флуконазолни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.
Дерматологик реакциялар. Флуконазол қўлланилганда Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз каби эксфолиатив тери реакциялари ривожланиши тўғрисида кам хабарлар бўлган. ОИТС бўлган пациентлар кўпчилик дори воситалари қўлланилганда оғир тери реакциялари ривожланишига мойил. Агар юзаки замбуруғли инфекцияси бўлган пациентда флуконазол қўлланилиши билан бўғлиқ бўлган тошмалар пайдо бўлса, препарат қўллашни тўхтатиш керак. Агар инвазив/тизимли замбуруғ инфекцияли пациентда тери тошмалар пайдо бўлса, унинг ҳажмини синчиклаб кузатиб бориш, буллёз тошмалар ёки полиморф эритемалар ривожланса, флуконазол қўллашни тўхтатиш лозим.
Юқори сезувчанлик. Кам холларда анафилактик реакциялар ривожлангани тўғрисида хабарлар бўлган.
Цитохром Р450. Флуконазол CYP2С9 ферментининг кучли ингибитори ва CYP3A4 ферментини ўртача ингибиция қилувчи восита ҳисобланади. Шунингдек флуконазол CYP2С19 ферментининг ингибитордир. Флуконазол ва CYP2С9, CYP2С19 ва CYP3A4 иштирокида метаболизмга учрайдиган, терапевтик диапазони тор бўлган, препаратларни бир вақтда қабул қилаётган пациентлар хажмини кузатиб туриш керак бўлади.
Терфенадин. Терфенадин ва флуконазолни суткада 400 мг кам бўлмаган дозада бир вақтда қўлланганда пациент ҳолатини синчиклаб кузатиб туриш керак.
Ёрдамчи моддалар. Препарат лактоза сақлайди. Галактозани ўзлаштира олмаслик, Лаппа лактаза етишмовчилиги ва глюкозо-галактоза мальабсорбцияси каби кам учрайдиган наслий касалликлари бўлган пациентларга препаратни қўллаш мумкин эмас.
Ҳомиладорлик ва эмизиш даврда қўлланиши.
Флуконазол одатдаги дозаларда (<200 мг/сут) бир неча юз ҳомиладор аёлларга ҳомиладорликнинг I уч ойлигида бир марталик ёки қайта қўлланилишларида олинган маълумотлар унинг ҳомилага нохуш самарасини кўрсатмаган. Кокцидиодозни даволаш учун уч ой ва ундан ортиқ вақт даволашда флуконазолнинг юқори дозалари (суткада 400-800 мг) қабул қилган оналардан туғилган чақалоқларда кўп сонли туғма патологиялари (шу жумладан брадифрения, қулоқ супрасининг дисплазияси, олдинги лиқилдоқнинг хаддан ташқари катталиги, соннинг қийшиқлиги, елка-тирсак синостози) тўғрисида хабарлар берилган. Бу ҳолатларнинг флуконазол қўлланиши билан боғлиқлиги аниқланмаган.
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар флуконазолнинг репродуктив токсиклигини намойиш этган.
Жуда ҳам зарур бўлган ҳолатлардан ташқари, флуконазолнинг одатдаги дозаларини ва флуконазол билан қисқа муддатли даволаш курсларини ҳомиладорлик даврида қўллаш мумкин эмас.
Ҳаётга потенциал хавф соладиган инфекцияларни даволашдан ташқари, флуконазолнинг юқори дозаларини ва/ёки флуконазол билан узоқ муддатли даволаш курсларини ҳомиладорлик даврида қўллаш мумкин эмас.
Флуконазол кўкрак сутига ўтади ва қон плазмасидан кам концентрацияга етади. 200 мг ёки ундан кам бўлган одатдаги дозани бир марта қўллангандан кейин, эмизишни давом эттириш мумкин.
Флуконазолни кўп марта қўлланганда ёки флуконазолнинг юқори дозаларини қабул қилаётганда эмизиш тавсия этилмайди.
Болалар.
Препаратни қўллаш бўйича тўлиқ маълумотларга қарамай, флуконазолни болаларда генитал кандидозларни қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган. Агар препаратни ўсмирларга (12 ёшдан 17 ёшгача) қўллаш жуда зарур бўлса, катталар учун одатдаги дозани қўллаш керак.
Автотрпнспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир этиши хусусияти.
Флуконазолнинг автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир этиши хусусиятлари бўйича тадқиқотлар олиб борилмаган. Пациентни препарат қўлланганда бош айланиши ва тиришишлар ривожланиши мумкинлиги тўғрисида хабардор қилиш керак. Бундай симптомлар ривожланса, автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлаш тавсия этилмайди.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан кейин ишлатилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Флуконазол билан дозани ошириб юборишлари тўғрисида хабарлар олинган; бир вақтнинг ўзида галлюцинациялар ва параноидал ҳатти-харакатлар тўғрисида хабарлар берилган.
Доза ошириб юборилганда симптоматик ва тутиб турувчи даволашни амалга ошириш ва зарур бўлган ҳолатда меъдани ювиш керак.
Флуконазол катта миқдорда сийдик орқали чиқарилади; жадаллаштирилган диурез препарат чиқарилишини тезлаштирилиши мумкин. 3 соат давом этган гемодиализ сеанси флуконазол даражасини қон плазмасида тахминан 50% га камайтириш мумкин.
Чиқарилиш шакли
150 мг дозали 1 таблеткадан блистерда; 1 блистердан картон қутида.
Сақлаш шароити
Оригинал ўрамида, 300С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати
3 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Шифокор рецептисиз.