ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ФЕМАРА®
FEMARA®
Препаратнинг савдо номи: Фемара®
Таъсир этувчи модда (ХПН): летрозол (letrozole)
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Таркиби:
1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: 2,5 мг летрозол;
ёрдамчи моддалар: коллоид сувсиз кремний диоксиди; микрокристалл целлюлоза; лактоза моногидрати; магний стеарати; маккажўхори крахмали; натрий крахмал гликоляти; гидроксипропилметилцеллюлоза; полиэтиленгликоль 8000; тальк; титан диоксиди (Е 171); темир II оксиди (Е 172).
Таърифи: тўқ-сариқ, думалоқ, икки томонлама бироз қавариқ четлари кесилган, бир томонида “FV” ва бошқа томонида “CG” маркировкали қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Фармакотерапевтик гуруҳи: Гормонлар антагонистлари ва аналогик воситалар. Ферментлар ингибиторлари.
АТХ коди: L02BG04.
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Соғлом аёлларда постменопаузада 0,1 мг, 0,5 мг ва 2,5 мг ни ташкил этувчи летрозолнинг бир марталик дозаси қон зардобида эстрон ва эстрадиол даражасини (бошланғич даражасига нисбатан) мувофиқ равишда 75-78% ва 78% га пасайтиради. Максимал пасайиши 48-78 соатдан кейин юз беради.
Сут бези ракининг тарқалган шаклида аёлларда менопаузадан кейин летрозолни ҳар куни 0,1 мг дан 5 мг гача қўллаш қон плазмасида эстрадол, эстрон ва эстрон сульфати миқдорини даволанаётган пациентларда бошланғич даражасидан 75-95% га пасайтиради. Препаратни 0,5 мг ва ундан ортиқ дозада қўлланганда, кўпчилик ҳолларда эстрон ва эстрон сульфатининг концентрацияси гормонларни аниқлаш учун қўлланиладиган усулнинг сезгирлик чегарасидан паст бўлган. Бу, препаратнинг ушбу дозалари ёрдамида эстрогенлар синтезини яққолроқ сусайтирилишига эришилганини кўрсатади. Эстрогенлар супрессияси ҳамма пациентларни даволаш давомида сақлаб турилган.
Летрозол – ароматаза фаоллигининг юқори специфик ингибиторидир. Буйрак усти безида стероид гормонлар синтезини издан чиқиши аниқланмаган. Пациентларда постменопаузада летрозол билан суткалик доза 0,1 мг дан 5 мг гача дозада даволаш ўтказилганда қон плазмасида кортизол, альдостерон, 11-деоксикортизол, 17-гидроксипрогестерон, АКТГ концентрацияларини, шунингдек ренин фаоллигининг клиник аҳамиятга эга бўлган ўзгаришлари аниқланмаган. Летрозол билан 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг ва 5 мг суткалик дозаларда даволашнинг 6 ва 12 ҳафтасидан кейин АКТГ ни рағбатлантириш тестини ўтказилиши альдостерон ва кортизол синтезини хеч қандай сезиларли сусайишини аниқламади. Шундай қилиб, глюкокортикоидлар ва минералокортикоидларни қўшимча буюришга зарурат йўқ.
Соғлом аёлларда постменопаузада летрозолни 0,1 мг, 0,5 мг ва 2,5 мг дозаларда қўлланганда бир марта қон плазмасида андрогенлар (андростендион ва тестостерон) нинг концентрациясини ўзгариши аниқланмаган. Летрозолни 0,1 мг дан 5 мг гача суткалик дозаларда қабул қилган пациентларда постменопаузада қон плазмасида андростендионнинг даражасини ўзгариши хам аниқланмаган. Буларнинг ҳаммаси шуни кўрсатадики, эстрогенлар биосинтезининг блокадаси эстрогенларнинг ўтмишдошлари бўлган андрогенларни тўпланишига олиб келмайди. Летрозол қабул қилган пациентларда лютеинловчи ва фолликулани рағбатлантирувчи гормонларнинг қон плазмасида концентрациясини ўзгариши аниқланмаган, шунингдек тиреотроп гормон, Т4 ва Т3 нинг даражасига қараб баҳоланадиган қалқонсимон без фаолиятини ўзгармаганлигини кўрсатган.
Фармакокинетикаси
Сўрилиши
Летрозол меъда-ичак йўлларидан тез ва тўлиқ сўрилади (биокираолишлигининг ўртача катталиги 99,9% ни ташкил этади). Овқат сўрилиш тезлигини аҳамиятсиз даражада пасайтиради (қонда летрозолнинг концентрациясини максимал даражага эришиш вақтининг ўртача қиймати tmax препарат оч қоринга қабул қилинганда 1 соатни ва овқат билан қабул қилинганда – 2 соатни ташкил этади; летрозолнинг қондаги ўртача максимал концентрациясининг ўртача қиймати – Сmax – оч қоринга қабул қилинганда 129±
20,3 нмоль/л ва овқат билан қабул қилинганда – 98,7±18,6 нмоль/л ни ташкил этади), бироқ летрозолнинг сўрилиш даражаси (”концентрация–вақт” эгри чизиғи остидаги майдон (AUС) бўйича баҳолаганда) ўзгармайди. Сўрилиш тезлигининг аҳамиятсиз ўзгаришлари клиник аҳамиятга эга бўлмаган деб баҳоланади ва шунинг учун летрозолни овқат қабул қилишдан қатъий назар қўллаш мумкин.
Тақсимланиши
Летрозолнинг қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши тахминан 60% ни ташкил этади (асосан альбумин билан – 55% боғланади). Эритроцитлардаги летрозолнинг концентрацияси, унинг қон плазмасидаги концентрациясининг деярли 80% ни ташкил этади. 14С-нишонланган 2,5 мг ли летрозол юборилганидан кейин қон плазмасидаги радиофаолликнинг тахминан 82% ўзгармаган фаол модданинг улушига тўғри келади. Шунинг учун летрозолнинг метаболитларини тизимли экспозицияси жуда оз. Летрозол тўқималарда тез ва кенг тақсимланади. Мувозанат ҳолат давридаги тахминий тақсимланиш ҳажми тахминан 1,87±0,47 л/кг га етади.
Метаболизми
Фармакологик фаол бўлмаган карбинолли метаболитгача бўлган метаболик клиренс летрозолнинг асосий чиқарилиш йўли ҳисобланади (CLm=2,1 л/соат), лекин у жигардаги қон оқимининг тезлиги (тахминан 90 л/соат) га нисбатан секин. Летрозолнинг, унинг метаболитига айланиши цитохром Р450 ферменти изоферментлари 3А4 ва 2А6 таъсирида амалга ошиши аниқланган. Кўп бўлмаган, ҳали охиригача аниқланмаган бошқа метаболитларнинг пайдо бўлиши, шунингдек ўзгармаган модданинг сийдик ва аҳлат орқали чиқарилиши летрозолнинг элиминациясида арзимаган роль ўйнайди холос.
Соғлом кўнгиллиларга постменопаузада 2,5 мг 14С-нишонланган летрозолни 2 ҳафта мобайнида юборилгандан кейин сийдикда радиофаол модданинг 88,2±7,6%, аҳлатда – 3,8±0,9% аниқланган. Сийдикда 216 соатгача бўлган даврда аниқланадиган радиофаол модданинг камида 75% (летрозолнинг дозасини 84,7±7,8%) карбинолли метаболитнинг глюкуронидли конъюгатларига, деярли 9% – иккита бошқа идентификация қилинмаган метаболитга ва 6% – ўзгармаган летрозолга тўғри келган.
Чиқарилиши
Қон плазмасидан якуний тахминий ярим чиқарилиш даври тахминан 2 суткадан 4 суткани ташкил этади. 2,5 мг препаратни ҳар куни қабул қилингандан кейин летрозолнинг мувозанатли концентрациясига 2-6 ҳафта давомида эришилади. Мувозанат ҳолат давридаги летрозолнинг қон плазмасидаги концентрацияси, 2,5 мг дозани бир марта қабул қилинганидан тахминан 7 марта кўп. Шу билан бирга мувозанатли концентрацияси препаратни бир марталик дозаси қабул қилингандан кейин қайд қилинган концентрациялардан келиб чиқиб, ҳисоблашлар асосида кутиладиган кўрсаткичдан 1,5-2 марта ортиқ. Бу, летрозолни ҳар куни 2,5 мг дозада қўлланганда унинг фармакокинетикаси бироз нотекис (тескари пропорционал) характерга эга эканлигини кўрсатади.
Летрозолнинг мувозанат концентрацияси даволаш пайтида ҳар доим узоқ вақт давомида ушлаб турилгани учун, летрозолни тўпланиши юз бермайди деб хулоса қилиш мумкин.
Пропорционаллик/тескари пропорционаллик
Летрозолнинг фармакокинетикаси 10 мг гача бир марталик перорал дозадан (дозалар диапазони 0,01 мг дан 30 мг гача) ва ҳар кунги 1,0 мг гача бўлган дозадан (дозалар диапазони 0,1 мг дан 5 мг гача) кейин дозага нисбатан пропорционал бўлган. Перорал бир марталик 30 мг доза қабул қилинганда AUС кўрсаткичининг дозага нисбатан катта бўлмаган тескари пропорционал ошиши кузатилган. 2,5 мг ва 5 мг ли ҳар кунги дозаларда AUС кўрсаткичи суткада 1,0 мг дозага нисбатан тегишли равишда 2,5 ва 5 марта ўрнига 3,8 ва 12 марта ошган. Шундай қилиб, тавсия қилинган суткалик 2,5 мг доза тескари пропорционаллик кўзга кўринадиган чегара дозаси ҳисобланади, суткалик 5 мг дозада эса тескари пропорционаллик янада яққол бўлади. Дозанинг тескари пропорционаллиги, эҳтимол билан метаболик чиқарилиш жараёнларининг тўйинганлик натижаси бўлиши мумкин. Мувозанатли концентрацияларига барча текширилган дозалаш тартибларида (0,1-5,0 мг ҳар куни) 1-2 ойдан кейин эришилган.
Алоҳида гуруҳ пациентларидаги фармакокинетикаси
Кекса ёшдаги пациентлар
Летрозолнинг фармакокинетикаси ёшга боғлиқ эмас.
Қўлланилиши
Летрозол гормоннегатив касалликда қўллаш учун кўрсатилмаган.
Летрозол қуйидаги ҳолатларда қўлланилади:
- Аёлларда сут бези гормонпозитив инвазив ракининг бошланғич даволашда.
- Тамоксифен билан бир йил давомида стандарт адъювант даволаш ўтказилган аёлларда менопаузадан кейинги даврда сут бези инвазив ракини илк босқичларида кенгайтирилган адъювант даволашда.
- Аёлларда менопаузадан кейинги гормонга боғлиқ тарқалган сут бези ракининг биринчи линиясини даволашда.
- Илгари антиэстрогенлар билан даволанган аёлларда постменопаузада (табиий ёки сунъий чақирилган) сут безининг кенг тарқалган шаклларини касалликни қайталанишидан кейин ёки касаллик авж олганида даволаш.
- Гормонпозитив HER2-негатив сут бези раки бўлган, аёлларда постменопаузада кимётерапия қўлланилмаётган ва шошилинч жарроҳлик аралашуви кўрсатилмаган ҳолларда ноадъювантли даволаш.
Қўллаш усули ва дозалари
Дозалаш тартиби.
Катта пациентлар.
Фемара® препаратининг тавсия этилган дозаси ҳар куни суткада бир марта 2,5 мг ни ташкил этади. Адъювант ёки кенгайтирилган адъювант даволашда Фемара® препарати билан даволаш 5 йил давом этиши ёки касалликни қайталаниши юз бермагунича давом этиши лозим. Адъвантли даволаш шароитида летрозолни тамоксифен билан қиёсий катта базали тадқиқот летрозолни 5 йил давомида узоқ вақт қўлланганда, ушбу препаратларни кетма-кет қўллангандагиганисбатан самарадорлиги ва ҳавфсизлиги юзасидан хеч қандай фойда олинмаган. Метастазлари бўлган аёлларда Фемара® препарати билан даволашни касалликниавжолиш белгилари аниқ бўлмагунича давом эттирилиши лозим. Ноадъювант (операциядан олдинги) тайёргарлик шароитларида ўсма ўлчамини оптимал даражада кичрайишига эришиш учун Фемара® препарати билан даволашни 4-8 ой давом эттириш керак. Ноадекват жавоб олинганда, Фемара® препарати билан даволашни тўхтатиш, жарроҳлик аралашувини режалаштириш ва/ёки пациент аёл билан даволашнинг кейинги вариантларини муҳокама қилиш керак.
Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари
Жигар фаолиятини бузилишлари
Енгил ёки ўрта даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича А ва В синфи) бўлган пациентларда Фемара® препаратинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Жигар фаолиятини оғир бузилишлари бўлган пациентлар ҳусусида маълумотлар етарли эмас, шунинг учун оғир жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича С синфи) бўлган пациентлар шифокорнинг синчков кузатуви остида бўлишлари лозим.
Буйрак фаолиятини бузилиши
Буйрак етишмовчилиги бор пациентларда, креатинин клиренси ≥10 мл минут бўлганида, препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Креатинин клиренси минутига 10 мл дан кам буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар юзасидан маълумотлар етарли эмас.
Кекса ёшдаги пациентлар
Кекса ёшдаги пациентларга препаратнинг дозасигатузатиш киритиш талаб қилинмайди.
Қўллаш усули.
Фемара® препаратини ичга овқат қабул қилишданқатъий назар қабул қилиш керак, чунки овқат препаратни сўрилиш даражасига таъсир этмайди.
Пациент ўтказиб юборилган дозани, бу ҳолат эсига тушиши биланоқ қабул қилиши керак. Агар кейинги дозани қабул қилиш вақти яқинлашган бўлса, унутилган дозани ўтказиб юбориши ва пациент мунтазам дозалаш тартибини қайтаданбошлаш керак.
Дозани икки баробар ошириш мумкин эмас, чунки тавсия этилган ҳар кунги 2,5 мг доза оширилганда,тизимли экспозициянинг ҳаддан ташқари пропорционаллиги кузатилган.
Ножўя таъсирлари
Фемара® умуман олганда, тарқалган сут бези ракини биринчи ва иккинчи даражали даволашда ҳам, сут бези ракининг бошланғич босқичларидаги адъювант даволашда ҳам ва сут бези ракида илгари тамоксифен билан стандарт адъювант терапия олган аёлларда кенгайтирилган адъювант даволашда ҳам ҳамма тадқиқотларда яхши ўзлаштирилган.
Метостатик ва ноадъювант ҳолатларда Фемара® препарати билан даволанган пациентларнинг деярли 1/3 да, препарат адъювант равишда буюрилганда (иккала гуруҳ ҳам Фемара® препаратини, ҳам тамоксифенни даволаш давомийлиги медианаси 60 ой бўлган даврда қабул қилинган) 75% пациентларда ва кенгайтирилган адъювант терапия (ҳам Фемара®, ҳам плацебо қўлланган даволаш давомийлиги медианаси 60 ойлик тадқиқот) да деярли 80% пациентларда ножўя реакциялар кузатилган. Умуман, олганда кузатилган ножўя реакциялар асосан кучсиз ёки ўртача оғирликда намоён бўлган ва кўпчилик ҳолатдарда эстрогенлар танқислиги билан боғлиқ бўлган. Кўпроқ, клиник тадқиқотлар тўғрисидаги ҳисоботларда ножўя реакциялар қизиб кетиш ҳисси, артралгиялар, кўнгил айниши ва толиқиш кўринишида бўлганлиги таъкидланган. Кўпчилик нохуш реакциялар эстрогенлар танқислигининг одатдаги фармакологик оқибатларига мансуб дейиш мумкин (масалан, қон қуйилиши, соч тўкилиши ва вагинал қон кетишлари). Қуйидаги нохуш дори реакциялари клиник тадқиқотлар давомида ва Фемара® препаратини пострегистрацион қўллаш даврда кузатилган.
Турли ножўя реакцияларни юз бериш тез-тезлигини баҳолашда қуйидаги градациялардан фойдаланилган: жуда тез ≥10%, тез-тез ≥1% дан <10% гача, баъзида ≥0,1% дан <1% гача; кам ≥0,01% дан <0,1% гача; жуда кам <0,01%, номаълум (олинган маълумотларга асосланиб баҳолаб бўлмайди).
Инфекциялар ва инвазивлар: баъзида – сийдик чиқариш тизими инфекцияси.
Хавфсиз ва хавфли, аниқланмаган ўсмалар, шу жумладан кисталар ва полиплар: баъзида – ўсма ўчоқларида оғриқ (фақат метостаз ҳолатларида кузатилган).
Қон ва лимфатик тизим томонидан: баъзида – лейкопения, тромбоцитопения.
Метаболик бузилишлар: жуда тез – гиперхолестеринемия, тез-тез – анорексия, иштаҳани ошиши.
Руҳият томонидан бузилишлар: тез-тез – депрессия; баъзида – ҳаяжонланиш (шу жумладан нерв қўзғалиши, жиззакилик).
Нерв тизими томонидан: тез-тез – бош оғриғи, бош айланиши; баъзида – уйқучанлик, уйқусизлик, хотирани ёмонлашиши, дизестезия (шу жумладан парестезия, гипестезия), таъм билиш ҳиссини бузилиши, ўткир цереброваскуляр бузилишлар, билакнинг туннель синдроми.
Кўриш аъзолари томонидан: баъзида – катаракта, кўз шиллиқ қаватини таъсирланиши, кўришни хиралашиши.
Юрак томонидан: баъзида – юракни уриб кетиши ҳисси (фақат метастаз ҳолатларида кузатилган), тахикардия, юрак ишемияси ҳолатлари (шу жумладан стенокардияни кечишини ёмонлашиши, жарроҳлик аралашувини талаб қилувчи стенокардия, миокард инфаркти ва миокард ишемияси).
Қон томирлари томонидан: жуда тез-тез – қизиб кетиш ҳисси; тез-тез – гипертония, баъзида – тромбофлебит (шу жумладан юза ва чуқур жойлашган веналар тромбофлебити); кам – ўпка эмболияси, артериал тромбоз, цереброваскуляр инфаркт.
Нафас тизими томнидан: баъзида – ҳансираш, йўтал.
Меъда-ичак йўллари томонидан: тез-тез – кўнгил айниши, қусиш, диспепсия (фақат метастатик ҳолатларда кузатилган), қабзият, диарея, абдоминал оғриқ, баъзида – стоматит, оғизни қуриши.
Гепатобилиар тизим томонидан: баъзида – жигар ферментлари даражасини ошиши, жуда кам – гепатит.
Тери ва тери ости тўқималари томонидан: жуда тез-тез – кучли терлаш, тез-тез -алопеция, терини қуриши, тошмалар (шу жумладан эритематозли доғли – папулёз, псориазга ўхшаш ва везикуляр тошмалар), баъзида – терини қичишиши, қуриши, эшакеми, тез-тезлиги номаълум – ангиоэдема, анафилактик реакциялар, токсик эпидермал некролиз, кўп шаклли эритема.
Скелет-мушак тизими томонидан: жуда тез-тез – артралгия, тез-тез – миалгия, суякларда оғриқ, остеопороз (фақат метастатик ҳолатларда кузатилган), суякни синиши, баъзида ёки баъзида – тез тез сийиш.
Репродуктив тизим томонидан: тез-тез – вагинал қон кетишлари баъзида вагинал ажралмалар ёки сут безларини қуриши ва оғриқ.
Умумий бузилишлар: жуда тез-тез – толиқиш (шу жумладан астения ва безовталик), тез-тез – периферик шишлар, баъзида – умумий шиш, ҳароратни ошиши, шиллиқ қаватларни қуриши, чанқоқлик ҳисси.
Лаборатор текширишлар: тез-тез – тана вазнини ошиши, баъзида – тана вазнини камайиши.
Айрим ноҳуш реакцияларнинг таърифи
Юрак томонидан нохуш реакциялар
Адъювантли даволашда, юқорида келтирилган маълумотлардан ташқари, Фемара® препарати ва тамоксифен қабул қилган пациентлар гуруҳида мувофиқ равишда (даволаш давомийлиги медианаси 5 йил бўлган) қуйидаги ножўя реакциялар кузатилган: жарроҳлик аралашувини талаб қилувчи стенокардия (1,0% га нисбатан 1,0%); юрак етишмовчилиги (1,1% га нисбатан 0,6%); гипертония (5,6% га нисбатан 5,7%); цереброваскуляр инфаркт/мияда қон айланишини транзитор бузилишлари (2,1% га нисбатан 1,9%).
Фемара® препарати билан кенгайтирилган адъювант даволашда (даволаш давомийлигининг медианаси 60 ой) ва плацебо қўлланилганда (даволаш давомийлигининг медианаси 3 йил) мувофиқ равишда қуйидаги ножўя реакциялар аниқланган: жарроҳлик аралашувини талаб қилувчи стенокардия (0,8% га нисбатан 0,6%), илк бор аниқланган стенокардия ёки унинг кечишини ёмонлашуви (1,4% га нисбатан 1,0%), миокард инфаркти (1,0% га нисбатан 0,7%); тромбоэмболик бузилишлар* (0,9% га нисбатан 0,3%); инсульт/мияда қон айланишини транзитор бузилишлари* (1,5% га нисбатан 0,8%).
*белгиси билан кўрсатилган ҳолатлар иккала даволаш гуруҳида статистик аҳамиятли фарққа эга бўлган.
Суяк тўқималари томонидан нохуш реакциялар.
Кенгайтирилган адъювант даволашда суяклар синиши ва остеопороз Фемара® препарати билан даволанган пациентларда (суяклар синиши – 10,4% ва остеопороз – 12,2%) плацебо қабул қилган гуруҳга (мувофиқ равишда 5,8% ва 6,4%) нисбатан анча кўп миқдорда кузатилган. Даволаш давомийлигининг медианаси плацебо учун 3 йилга нисбатан Фемара® препарати учун 5 йилни ташкил этган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
- Фаол модда ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентига юқори сезувчанлик.
- Менопаузал давридан олдинги даврга хос бўлган эндокрин статус.
- Ҳомиладорлик, эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Летрозол асосан жигарда метаболизмга учрайди, цитохром Р450 ферментлари-СYР 3А4 ва СYР 2А6 эса-летрозолнинг метаболик клиренсига ёрдам беради. Шундай қилиб, летрозолни тизимли чиқарилишига СYР 3А4 ва СYР 2А6 ферментларига таъсир этувчи дори воситалари таъсир этиши мумкин. Летрозолнинг метаболизми СYР 3А4 га кам яқинликда кечади, чунки бу фермент типик клиник шароитларда летрозолнинг қон плазмасида кузатиладиган мувозанатли концентрациядан ҳатто 150 марта кўп бўлганда ҳам тўйинмайди.
Қон зардобида летрозолнинг концентрациясини ошириши мумкин бўлган дори воситалари.
Қон зардобида летрозолнинг концентрациясини ошириши мумкин бўлган дори воситалари СYР 3А4 ва СYР 2А6 фоаллигининг ингибиторлари летрозол метаболизмини сусайтириши ва шу орқали қон плазмасида летрозолнинг концентрациясини ошириши мумкин. Бу ферментларни кучли сусайтирадиган дори препаратларини (СYР 3А4 нинг кучли ингибиторлари: кетоконазол, тираконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин ва телитромицинни ўз ичига олади), СYР 2А6 кучли ингибиторлари (масалан, метаксолен ва бошқалар) бирга қўллаш летрозолнинг экспозициясини ошириши мумкин. Шунинг учун, СYР 3А4 ва СYР 2А6 нинг кучли ингибиторларини қўллаш тайинланган пациентларга, уларни қўллаётганда эҳтиёткорликка амал қилиш тавсия этилади.
Қон зардобида летрозолнинг концентрациясини камайтириши мумкин бўлган дори воситалари.
СYР 3А4 фаоллигини рағбатлантирадиган воситалар летрозолнинг метаболизмини ошириши ва шу йўл билан қон плазмасида летрозолнинг концентрациясини камайтириши мумкин. СYР 3А4 ни рағбатлантирадиган дори препаратларини (масалан, фенитоин, рифампицин, карбамезапин, фенобарбитал ва оддий далачой) бирга қўллаш летрозолнинг экспозициясини пасайтириши мумкин. Шунинг учун, СYР 3А4 ни рағбатлантирувчи препаратларни қўллаш тайинланган пациентларга, уларни қўллаётганда эҳтиёткорликка амал қилиш тавсия этилади. СYР 2А6 ни рағбатлантирувчи дорилар маълум эмас.
Фемара® (2,5 мг) ва 20 мг тамоксифенни суткада бир марта бирга қўлланганда летрозолнинг қон плазмасидаги даражасини ўртача 38% га пасайишини чақирган.
Иккинчи даражали сут бези ракини даволаш юзасидан тадқиқот асосида олинган клиник тажриба, агар Фемара® тамоксифендан кейин дарҳол қўлланилган бўлса, Фемара® препарати билан даволашнинг терапевтик самараси ҳам, ножўя реакцияларниюз бериш тез-тезлиги ҳам, ошмаганини кўрсатди. Ушбу ўзаро таъсир механизми маълум эмас.
Летрозол таъсирида қон зардобида тизимли концентрацияси ўзгариши мумкин бўлган дори воситалари.
In vitro шароитларда летрозол цитохром Р450 изоферментлари-СYР 2А6 ни ва ўртача даражада СYР 2С19 нинг фаоллигини сусайтиради, лекин бу ҳолатнинг клиник аҳамияти маълум эмас. Бироқ, летрозолни ва чиқарилиши асосан СYР 2С19 га боғлиқ бўлган ва тор терапевтик диапазонга эга бўлган дори воситалари (масалан, фенитоин, клопидогрель) билан бирга қўлланганда эҳтиёткорликка амал қилиш керак. СYР 2А6 учун тор терапевтик диапозонга эга бўлган субстрат маълум эмас.
Циметидин (СYР 2С19 ва СYР 3А4 нинг маълумноспецифик ингибитори) ва варфарин (СYР 2С19 учун тор терапевтик диапозонли сезгир субстрат ва у летрозолнинг мақсадли популяциясида бирга қўлланувчи препарат сифатида фойдаланилади) билан клиник ўзаро таъсир юзасидан тадқиқотлар Фемара®ни ва ушбу дори воситаларини биргаликда қўллаш клиник аҳамиятга эга бўлган дориларнинг ўзаро таъсирини келтириб чиқармайди.
Клиник тадқиқотлар натижалари базасининг шарҳи тез-тез буюриладиган бошқа дори воситалари билан клиник аҳамиятга эга бўлган бошқа ўзаро таъсирларни аниқламаган.
Махсус кўрсатмалар
Буйрак фаолиятини бузилиши
Фемара препарати билан креатинин клиренси <10 мл/мин бўлган пациентда қўллаш бўйича маълумотлар йўқ. Препаратни бундай пациентларга буюришдан олдин потенциал хавф ва даволашдан кутиладиган самара нисбатини ҳисобга олиш керак.
Жигар фаолиятини бузилиши.
Оғир жигар етишмовчилиги бўлган (Чайлд-Пю шкаласи бўйича С синфи) пациентлар да летрозолнинг тизимли экспозицияси ва ярим чиқарилиш вақти соғлом одамларга нисбатан тахминан икки марта узоқ. Бундай беморлар анча диққатли кузатишигамуҳтождирлар.
Суяк тўқимасига таъсири.
Фемара® препаратини қўлланганда остеопороз ва/ёки суяклар синиши тўғрисида маълумотлар бор. Шунинг учун даволаш давомида суяк тўқимасининг ҳолатини мониторинги тавсия этилган.
Менопауза давридаги аёллар.
Менопаузал статуси аниқланмаган пациентларда Фемара® препарати билан даволашдан олдин лютеинлаштирувчи гормон (ЛГ), фолликулостимулловчи гормон (ФСГ) ва/ёки эстрадиолнинг даражасини аниқлаш керак. Фемара® препаратини фақат постменопаузал эндокрин статусли аёлларда қўллаш керак.
Препарат ўзида лактоза тутади, шунинг учун кам учрайдиган наслий галактозани кўтара олмаслик, лактоза етишмовчилиги ёки глюкоза-галактоза мальабсорбия синдроми борлар препаратни қўлламасликлари керак.
Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши
Ҳомиладорлик
Фемара® препаратини ҳомиладорлик даврида қўллаш мумкин эмас. Фемара® препаратини ҳомиладор аёлларда қўлланганда ривожланишнинг туғма нуқсон (қуён лаб, ташқи жинсий аъзолар патологияси) якка ҳолатлари қайд қилинган.
Шифокор репродуктив ёшдаги аёллар билан, шу жумладан менопаузаданолдинги давридаги ёки яқинда постменопаузал даврига ўтган аёллар билан, уларнинг постменопаузалҳолати тўлиқ тасдиқлангунича тегишли контрацепция усулларини қўллаш заруратинимухокама қилиши керак.
Эмизиш даври
Фемара® препаратини эмизиш даврда қўллаш мумкин эмас.
Фертиллик
Аёлларда менопаузадан олдинги ҳолатда эстрогенлар синтезинисусайиши гонадотропин (ЛГ, ФСГ) даражасини жавобан ўсишига олиб келади. Ўз навбатида ФСГ даражасини ошиши фолликулаларни ўсишини рағбатлантиради, бу эса овуляцияга олиб келиши мумкин.
Болалар.
Фемара® болалар ва ўсмирларда қўллаш учун тавсия этилмайди. Фемара® препаратининг болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирларда ҳавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланган эмас. Маълумотлар чекланган ва тавсия қилинадиган дозани аниқлаббўлмайди.
Автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир таъсир этиш хусусияти.
Фемара® препарати билан даволашда толиқиш ва бош айланиши, шунингдек айрим ҳолларда уйқучанлик кузатилгани учун, автотранспортни бошқараётган пайтда ёки бошқа механизмларниишлатишда эҳтиёткорликка риоя қилиш тавсия қилинади.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Дозани ошириб юборилишининг айримҳолатлари қайд қилинган. Специфик даволаш усуллари номаълум, доза ошириб юборилганҳолларда даволаш симптоматик ва самарани бир маромда сақлаб турувчи бўлиши керак.
Чиқарилиш шакли
10 таблеткадан блистерда; 3 блистер ўрамга ишлатиладиган картон қутида.
Сақлаш шароити
30оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин. Намлик таъсиридан ҳимоя қилинсин.
Яроқлилик муддати
5 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.