ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ТРИНОМИЯ®

TRINOMIYA

 

Препаратнинг савдо номи: Триномия®

Дори шакли: капсулалар

Таркиби

Бир капсула қуйидагиларни сақлайди

фаол моддалар:                                        100/20/2,5 мг     100/20/5 мг     100/20/10 мг

Ацетилсалицил кислота                                100,0                  100,0               100,0

(50 мг ли 2 таблетка кўринишида)

Аторвастатин, аторовастатин                         20,0                    20,0                 20,0

кальций тригидратига эквивалент

(10 мг ли 2 таблетка кўринишида)

Рамиприл (1 таблетка кўринишида)               2,5                      5,0                   10,0

ёрдамчи моддалар: микрокристалл целлюлоза 101, А тур натрий крахмал гликоляти, лактоза моногидрати, олдиндан желатинланган крахмал 1500, кальций карбонати, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, А тур кросповидон, сувсиз коллоид кремний, магний стеарати, гипромеллоза 2910, микрокристалл целлюлоза 200, натрий стеарилфумарати, Opadry AMB оқ OY-B-289201, Opadry яшил 06О218812, Opadry AMB сариқ3, тозаланган сув;

100/20/2,5 мг капсула қобиғининг таркиби: желатин, титан диоксиди (Е171), темир (II,III) оксиди (Е172), темир (III) оксиди (Е172), қора сиёҳ4

100/20/5 мг капсула қобиғининг таркиби: желатин, титан диоксиди (Е171), темир (II,III) оксиди (Е172), қора сиёҳ4

100/20/10 мг капсула қобиғининг таркиби: желатин, титан диоксиди (Е171), темир (III) оксиди (Е172), қора сиёҳ4.

1 Opadry AMB оқ OY-B-28920 бўёвчиси таркиби: поливинил спирти ЕФ*/АҚШФ*, титан диоксиди (Е171) ЕФ*/АҚШФ*, тальк ЕФ*/АҚШФ*, лецитин НФ*, ксантан камеди ЕФ*/НФ*.

2 Opadry яшил 06О21881 бўёвчиси таркиби: титан диоксиди (Е171) ЕФ*/АҚШФ*, тальк ЕФ*АҚШФ*, темир (II) оксиди (Е172) НФ*, гипромеллоза 6 сР ЕФ*/АҚШФ*, гипромеллоза 15 сР ЕФ*/АҚШФ*, триэтилцитрат ЕФ*/АҚШФ*, повидон ЕФ*/АҚШФ*), темир (II,III) оксиди (Е172) JPE**.

3 Opadry AMB сариқ бўёвчисининг таркиби: поливинил спирти ЕФ*/АҚШФ*, титан диоксиди (Е171) ЕФ*АҚШФ*, тальк ЕФ*АҚШФ*, темир (II) оксиди (Е172)НФ*, лецитин НФ*, ксантан камеди ЕФ*/НФ*.

4 Қора сиёҳ бўёвчисининг таркиби: Shellac-Глазурь-45% (20% Этерификация қилинган) этанолда ЕФ*/АҚШФ*, темир (II,III) оксиди (Е172) JPE, пропиленгликоль ЕФ*/АҚШФ*, аммоний гидроксиди 28% ЕФ*/НФ*.

Таърифи

Қопқоқчасида “AAR 100/20/2,5” маркировкаси бўлган оч-кулранг рангли корпус ва қопқоқчадан иборат 0 ўлчамли қаттиқ желатин капсулалар. Капсула ичидагиси – 50 мг ацетилсалицил кислота сақловчи икки таблетка, 10 мг аторвастатин сақловчи икки таблетка ва 2,5 мг рамиприл сақловчи бир таблетка (100/20/2,5 фиксацияланган мажмуа учун).

Қопқоқчасида “AAR 100/20/5” маркировкаси бўлган оч-кулранг рангли корпус ва қопқоқчадан иборат 0 ўлчамли қаттиқ желатин капсулалар. Капсула ичидагиси – 50 мг ацетилсалицил кислота сақловчи икки таблетка, 10 мг аторвастатин сақловчи икки таблетка ва 5 мг рамиприл сақловчи бир таблетка (100/20/5 фиксацияланган мажмуа учун).

Қопқоқчасида “AAR 100/20/10” маркировкаси бўлган оч-пушти рангли корпус ва қопқоқчадан иборат 0 ўлчамли қаттиқ желатин капсулалар. Капсула ичидагиси – 50 мг ацетилсалицил кислота сақловчи икки таблетка, 10 мг аторвастатин сақловчи икки таблетка ва 10 мг рамиприл сақловчи бир таблетка (100/20/10 фиксацияланган мажмуа учун).

Фармакотерапевтик гуруҳи: Гиполипидемик препаратлар. Гиполипидемик препаратлар, мажмуалар. ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари, бошқа мажмуалар.

АТХ коди: С10ВХ06.

 

Фармакологик хусусиятлари

Фармакокинетикаси

Ацетилсалицил кислота

Ацетилсалицил кислота сўрилишгача, сўрилиш вақтида ва сўрилгандан кейин ўзининг асосий метаболити – салицил кислотасигача метаболизмга учрайди. Метаболитлари асосан буйраклар орқали чиқарилади. Салицил кислотасига қўшимча, ацетилсалицил кислотасининг асосий метаболитлари салицил кислотасининг глицинли конъюгати (салицилсийдик кислота), салицил кислотасининг эфирли ва мураккаб эфирли глюкурониди (салицилфенол ва салицилацилли глюкуронид), шунингдек салицил кислотаси ва унинг глицинли конъюгатининг оксидланиши орқали ҳосил бўлувчи гентизин кислотаси ҳисобланади.

Перорал қабул қилинганидан кейин ацетилсалицил кислотасининг сўрилиши тез ва тўлиқ юз беради, шунингдек гален шаклига ҳам боғлиқ бўлади. Ацетилсалицил кислотасининг ацетил қолдиғини гидролизи деярли маълум даражада меъда-ичак йўлларининг (МИЙ) шиллиқ қавати орқали ўтиши вақтида юз беради. Қон плазмасидаги максимал даражаларга 10-20 минут (ацетилсалицил кислота) ва 0,3-2 соат (умумий салицилат) ўтгач эришилади. Салицил кислотасининг сўрилиш кинетикаси аҳамиятли даражада дозалашга боғлиқ – ярим чиқарилиш даври 2 соатдан 30 соат диапазонида ўзгаради.

Ацетилсалицил кислотасининг ярим чиқарилиш даври бор-йўғи бир неча минутни ташкил қилади; салицил кислотасининг ярим чиқарилиш даври – 0,5 г ацетилсалицил кислотаси қабул қилинганида 2 соат, 1 г доза қабул қилинганидан кейин – 4 соат, ва 5 г бир марталик доза қабул қилинганидан кейин у 20 соатгача ошади.

Плазма оқсиллари билан боғланиши концентрацияга боғлиқ: 49% дан 70% дан кўпроққача (ацетилсалицил қислота) ва 66% дан 98% гача (салицил қислота) чегараларидаги қийматлар қайд этилган. Ацетилсалицил кислота қабул қилинганидан кейин салицил кислота организмнинг суюқликларида, шу жумладан орқа мия суюқлигида ҳам аниқланади.

Аторвастатин

Перорал қабул қилинганидан кейин аторвастатин тез сўрилади: плазмадаги максимал концентрациясига (Сmax) 1-2 соат ўтгач эришилади. Сўрилиш даражаси аторвастатиннинг дозасига пропорционал ошади. Перорал қабул қилинганидан кейин, плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар шаклидаги аторвастатиннинг биокираолишлиги, перорал қўллаш учун эритма билан солиштирганда, 95%-99% ни ташкил қилади. Аторвастатиннинг мутлоқ биокираолишлиги тахминан 12% ни ташкил қилади, гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазани (ГМГ-КоА-редуктаза) ингибиция қилишга нисбатан фаоллигини тизимли кираолишлиги – тахминан 30%. Паст тизимли кираолишлиги МИЙ шиллиқ қаватидаги тизимолди клиренси ва/ёки жигар тизимолди метаболизми билан боғлиқ. 

Аторвастатинни ўртача тақсимланиш ҳажми тахминан 381 л ни ташкил қилади. Аторвастатинни плазма оқсиллари билан боғланиши ≥98% ни ташкил қилади.

Аторвастатин цитохром Р450 3А4 орқали орто- ва парагидроксилизацияга учраган ҳосилаларигача ва бета-оксидланишнинг турли маҳсулотларигача метаболизмга учрайди. Метаболизмининг бошқа йўлларидан ташқари, бу маҳсулотлар кейинчалик глюкуронизация орқали метаболизмга учрайди. In vitro шароитда орто- ва парагидроксилизацияга учраган метаболитлари томонидан ГМГ-КоА-редуктазани ингибиция қилиниши, аторвастатин томонидан кўрсатиладиган ингибиция қилишга эквивалент. ГМГ-КоА-редуктазани ингибиция қилишга қаратилган айланиб юрувчи фаолликнинг тахминан 70%, фаол метаболитларига тўғри келади.

Жигар ва/ёки жигардан ташқари метаболизмдан кейин аторовастатин асосан сафро билан чиқарилади. Лекин аторвастатин аҳамиятли ичак-жигар рециркуляциясига дучор бўлмайди. Плазмадан аторвастатиннинг ярим чиқарилишини ўртача даври тахминан 14 соат. ГМГ-КоА-редуктазани ингибиция қилишга қаратилган фаолликнинг ярим чиқарилиш даври, фаол метаболитларининг таъсири оқибатида тахминан 20-30 соатни ташкил қилади.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Кексалар

Плазмадаги аторвастатин ва унинг фаол метаболитларининг концентрацияси кекса ёшдаги одамларда ёш катталардагига қараганда юқори. Бунда липидли самаралари бу гуруҳларда бир хил.

Болалар

Тана вазни бўйича  аллометрик аниқлаш асосида, перорал қабул қилинганида болалардаги аторвастатиннинг клиренси катталардагидек бўлган. Паст зичликдаги липопротеинлар (ПЗЛП) ва умумий холестерин (УХ) даражасини турғун пасайиши кузатилган.

Жинс

Аторвастатин ва унинг фаол метаболитларининг концентрацияси аёлларда эркакларникидан фарқ қилади. Аёлларда Сmax эркаларга қараганда тахминан 20% га юқори, эгри чизиқ остидаги майдон (AUC) эса 10% га паст. Бу фарқ клиник аҳамиятга эга эмас ва липидларга таъсири бўйича эркаклар ва аёлларда аҳамиятли фарқларга олиб келмайди.

Буйрак етишмовчилиги

Буйракларнинг касалликлари плазмадаги аторвастатиннинг концентрациясига ёки аторвастатин ва унинг метаболитларининг липидли самарасига таъсир кўрсатмайди.

Жигар етишмовчилиги

Аторвастатин ва унинг метаболитларининг плазмадаги Сmax ва AUC жигарнинг сурункали алкоголли касаллиги (Чайльд-Пью шкаласи бўйича В синфи) бўлган пациентларда мувофиқ тахминан 16 ва 11 марта ошган.

SLOC1B1 полиморфизм

ГМГ-КоА-редуктазанинг барча ингибиторларини, шу жумладан аторвастатинни, жигар томонидан ютилиши, ОАТР1В1 транспорт оқсили иштирокида юз беради. SLOC1B1 транспорт оқсилини полиморфизми бўлган пациентлар, организмда аторвастатиннинг миқдорини ошишига мойил бўладилар, бу рабдомиолиз ривожланиши хавфини ошириши мумкин. ОАТР1В1 (SLOC1B1 с.521СС) оқсилини кодловчи геннинг полиморфизми, бу генотип бўлмаган (с.521СС) шахслардаги мувофиқ кўрсатгич билан солиштирганда аторвастатиннинг AUC ни 2,4 марта ошиши билан ассоциацияланади. Бундай пациентларда ҳам аторвастатинни жигар томонидан ютилиш жараёнини генетик бузилиши мавжуд бўлиши мумкин. Бу кўринишнинг даволашнинг самарадорлиги учун мумкин бўлган кейинги таъсири номаълум.

Рамиприл

Ичга қабул қилинганидан кейин рамиприл МИЙ дан тез сўрилади: рамиприлнинг плазмадаги максимал концентрациясига бир соат давомида эришилади. Сийдикни чиқарилиши ҳисоби билан, сўрилиш даражаси камида 56% ни ташкил қилади ва овқат қабул қилишга боғлиқ эмас. Ичга 2,5 мг ва 5 мг рамиприл қабул қилинганидан кейин фаол метаболити рамиприлатнинг биокираолишлиги 45% ни ташкил қилади.

Рамиприлнинг якка фаол метаболити рамиприлатнинг плазмадаги максимал концентрациясига, рамиприл ичга қабул қилинганидан кейин 2-4 соат ўтгач эришилади. Рамиприлнинг одатдаги дозалари суткада бир марта қабул қилинганидан кейин плазмадаги рамиприлатнинг турғун концентрацияларига даволашнинг тахминан тўртинчи куни эришилади.

Қон зардоби оқсиллари билан  рамиприлнинг боғланиши тахминан 73% ни, рамиприлатни эса – тахминан 56% ни ташкил қилади.

Рамиприл деярли тўлиқ рамиприлат, дикетопиперазинли эфир, дикетопиперазин кислотаси ва  рамиприл ва рамиприлатнинг глюкуронидларига метаболизмга учрайди.

Буйраклар орқали асосан метаболитлари кўринишида чиқарилади.

Плазмадаги рамиприлатнинг концентрацияси кўпфазали пасаяди. Ангиотензинга айлантирувчи фермент (ААФ) билан ўзининг кучли тўйиниб боғланиши ва фермент билан кучсиз диссоциацияси туфайли, плазмада препаратнинг жуда паст концентрациясида, рамиприлат чиқарилишининг давомли якуний фазасини намойиш қилади.

Рамиприл кунига бир марта кўп марта қабул қилинганидан кейин 5-10 мг дозалар учун рамиприлатнинг ярим чиқарилиш даври 13-17 соатни ташкил қилади, паст дозалар (1,25-2,5 мг) учун давр узаяди. Бу фарқ рамиприлат билан боғланган ферментнинг тўйиниш қобилияти билан боғлиқ.

Буйраклар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларда рамиприлатнинг буйрак экскрецияси пасаяди,  рамиприлатнинг буйрак клиренси эса, креатинин клиренси билан пропорционал боғлиқ.

Бу плазмада рамиприлатнинг концентрациясини ошишига олиб келади, у буйраклар фаолияти нормал бўлган пациентлардагига қараганда секинроқ камаяди.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда, рамиприлни рамиприлатга метаболизми, жигар эстеразаларининг фаоллигини пасайиши оқибатида секинлашади, бу пациентларда рамиприлнинг плазмадаги даражалари эса ошади. Бироқ бу пациентларда рамиприлатнинг концентрациясини максимал қийматлари, жигар фаолияти нормал бўлган пациентлардаги ўхшаш кўрсатгичлардан фарқ қилмайди.

Фармакодинамикаси

Ацетилсалицил кислота

Ацетилсалицил кислотаси циклооксигеназани ацетилизацияси ҳисобига тромбоцитлар агрегациясини қайтмас ингибиция қилади, бу тромбоцитларда тромбоксан А2 (тромбоцитлар агрегациясини ва вазоконстрикцияни рағбатлантирувчи простагландинни) синтезини сусайишига олиб келади. Бу самара доимий ва тромбоцитларнинг хамма 8-соатлик ҳаёт цикли давомида давом этади.

Ацетилсалицил кислотани шунингдек қон томирларининг эндотелиал хужайраларида простагландиннинг (тромбоцитлар агрегациясини ингибиция қилувчи, лекин томирларга кенгайтирувчи таъсир кўрсатувчи простагландинни) синтезини ингибиция қилиниши пародоксал. Лекин бу самара қисқа муддатли. Ацетилсалицил кислота қондан чиқарилиши билан, эндотелийнинг ядро сақловчи хужайраларида яна простагландинни синтезланиши бошланади. Бунинг натижасида, ацетилсалицил кислотасининг бир паст суткалик дозасини (суткада <100 мг) қўллаш, таъсир кўрсатмасдан тромбоцитларда тромбоксан А2 нинг ингибиция қилинишига простагландиннинг синтезига эса аҳамиятли олиб келади.

Ацетилсалицил кислота шунингдек оғриқни қолдирувчи, иситмани туширувчи ва яллиғланишга қарши самаралари бўлган кислота ҳосил қилувчи ностероид яллиғланишга қарши воситалар гуруҳига киради. Бу самараларининг механизми простагландинлар синтезида иштирок қилувчи циклооксигеназ ферментларнинг қайтмас ингибиция қилинишидан иборат. Ацетилцалицил кислота  юқорироқ дозаларда енгил ва ўртача оғриқни, тана ҳароратини ошишини, шунингдек ревматоид артрит каби ўткир ва сурункали яллиғланиш касалликларини даволаш учун ҳам қўлланади.

Аторвастатин

Стеролларнинг ўтмишдоши бўлган, шу жумладан холестерин, 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А ни мевалон кислотасига айлантирувчи фермент – ГМГ-КоА-редуктазанинг селектив рақобатли ингибитори. Жигарда триглицеридлар (ТГ) ва холестерин жуда паст зичликдаги липопротеинлар (ЖПЗЛП) таркибига киритилади, плазмага тушади ва периферик тўқималарга ташилади. ПЗЛП рецепторлари билан ўзаро таъсир давомида ЖПЗЛП дан ПЗЛП ҳосил бўлади.

Аторвастатин ГМГ-КоА-редуктазани, жигарда холестерин синтезини ва хужайралар юзасида ПЗЛП “жигар” рецепторлари сонини ошириши, бу ПЗЛП қамраб олиниши ва катаболизмини кучайишига олиб келиши ҳисобига плазмада холестерин ва липопротеинлар даражасини камайтиради. У шунингдек ПЗЛП ҳосил бўлишини ва ПЗЛП заррачалари миқдорини пасайишига олиб келади. Аторвастатин қон оқимида айланиб юрувчи ПЗЛП заррачаларининг ижобий ўзгаришлари билан бирга, ПЗЛП рецепторлари фаоллигини яққол ва турғун ошишига олиб келади. Гомозигот оилавий гиперхолестеринемияси бўлган беморларда ПЗЛП даражасини пасайтиради, улар одатда гиполипидемик дори воситалари билан даволашга берилмайдилар.

Аторвастатин умумий холестерин даражасини 30-46% га, ПЗЛП – 41-61% га, аполипопротеин В ни – 34-50% га, ТГ ни – 14-33% га пасайтиради; ЮЗЛП холестерини даражасини ва аполипопротеин А1 ни ошишини чақиради. Шундай натижалар оилавий гиперхолестеринемиянинг гетерозигот шакли, гиперхолестеринемиянинг нооилавий шакллари, аралаш дислипидемия бўлган пациентларда, шу жумладан инсулинга қарам бўлмаган қандли диабетли пациентларда, кузатилади.

Умумий холестерин, ПЗЛП ва аполипопротеин В ни пасайиши, юрак-қон томир ҳодисалари ва ўлим хавфини камайтириши исботланган.

Рамиприл

Таъсир механизми

Рамиприлат (олддори рамиприлнинг фаол метаболити) дипептидилкарбоксипептидаза 1 (ААФ ёки киназа II) ферментини ингибиция қилади. Плазма ва тўқималарда бу фермент ангиотензин I ни фаол томирларни торайтирувчи восита – ангиотензин II га айланишини катализация қилади, шунингдек томирларни кенгайтирувчи модда – брадикининни фаолсизлантиради. Ангиотензин II нинг ҳосил бўлишини камайиши ва брадикининнинг парчаланишини ингибиция қилиши вазодилатацияга олиб келади. Рамиприлат шунингдек альдостероннинг секрециясини бостиради.

Артериал гипертензияси бўлган қора танли пациентларда (Африка ва Кариб хавзаси халқларининг вакиллари) қора танли бўлмаган пациентларга (одатда бу ренин даражаси паст бўлган пациентлар популяцияси) қараганда ААФ ингибиторлари билан монотерапияга бўлган реакцияси пастроқ бўлади.

Антигипертензив хусусиятлари

Рамиприлни қабул қилиш периферик артерияларда қаршиликни яққол пасайишини чақиради. Буйракдаги плазма оқими ва калавалар фильтрациясининг тезлигида аҳамиятли ўзгаришлар кузатилмайди. Рамиприл юрак қисқаришлари тез-тезлигини (ЮҚТТ) компенсатор ошишисиз гипотензив самарага эга (пациентнинг “ётган” ва “турган” ҳолатида). 

Бир доза ичга қабул қилинганидан кейин кўпчилик пациентларда антигипертензив таъсири 1-2 соат ўтгач бошланади, максимал самарага эса 3-6 соат ўтгач эришилади. Антигипертензив самара 24 соат давом этади.

Рамиприл билан давомли узлуксиз даволашда максимал антигипертензив таъсири одатда 3-4 ҳафта ўтгач намоён бўлади. Давомли даволашда антигипертензив таъсирини 2 йил сақланиши исботланган.

Рамиприл қабул қилишни кескин тўхтатиш қон босимини тез ва хаддан зиёд ошишига олиб келмайди.

Юрак етишмовчилиги

Юрак етишмовчилиги (Нью-Йорк юрак ассоциацияси (NYHA) таснифи бўйича II-IV функционал синфи) бўлган пациентларда рамиприлни диуретиклар ва юрак гликозидларига қўшимча даволаш сифатида қўллаш самарали. Рамиприл юрак гемодинамикасига (чап ва ўнг қоринчанинг тўлиш босимини камайиши, томирларнинг умумий периферик қаршилигини пасайиши, юракдан юракдан отилиб чиқаётган қон ҳажмини ошиши ва юрак индексини яхшиланиши) ижобий таъсир кўрсатади. Рамиприл шунингдек нейроэндокрин фаолликни ҳам пасайтиради.

 

Қўлланилиши

Препарат Триномия® катта пациентларда юрак-қон томир ходисаларини иккиламчи олидини олиш учун бир вақтда эквивалент дозаларда қўлланадиган кўпкомпонентли препаратларни (ацетилсалицил кислота, аторвастатин, рамиприл) алмаштириш сифатида кўрсатилган.

 

Қўллаш усули ва дозалари

Қўллаш усули

Триномия® қаттиқ капсулалари перорал қўллаш учун мўлжалланган. Триномия®ни ичга суткада бир капсуладан, яхшиси – овқатдан кейин қабул қилиш керак. Препаратни бутунлигича суюқлик билан бирга ютиш керак. Қабул қилиш олдидан чайнаш ёки майдалаш мумкин эмас. Капсулани очиш мумкин эмас. Триномия® препарати билан бирга грейпфрут шарбатини қабул қилишдан сақланиш керак.

Дозалаш

Даволашни тиббий кузатув остида бошлаш керак.

Юрак-қон томир касалликларини олдини олиш учун рамиприлнинг мақсадли самарани бир маромда ушлаб турувчи дозаси суткада бир марта 10 мг ни ташкил қилади.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Буйраклар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлар

Буйраклар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларда суткалик доза креатинин клиренсига боғлиқ:

• агар креатинин клиренси ≥60 мл/мин ни ташкил қилса, унда рамиприлнинг максимал суткалик дозаси 10 мг ни ташкил қилади;
• агар креатинин клиренси минутига 30-60 мл ни ташкил қилса, унда рамиприлнинг максимал суткалик дозаси 5 мг ни ташкил қилади;

Жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлар

Жигар фаолиятини бузилишлари бўлган холда Триномия® препаратини эҳтиёткорлик билан буюриш керак. Даволашгача, шунингдек даволаш жараёнида вақти-вақти билан жигар синамаларини ўтказиш керак. Жигарни шикастланишига ишора қилувчи ҳар қандай симптомлар ёки белгилар ривожланган пациентларда, жигар синамаларини ўтказиш керак. Трансаминазалар миқдори ошган пациентларни, оғишлар нормаллашгунича кузатувини олиб бориш керак. Агар трансаминазаларни турғун ошиши кузатилса, у нормал қийматларнинг юқори  чегарасидан (НҚЮЧ) 3 марта юқори бўлса, унда Триномия® препаратини бекор қилиш тавсия этилади. Бу пациентларда рамиприлнинг максимал суткалик дозаси 2,5 мг ни ташкил қилади.

Кекса ва қари ёшдаги пациентлар

Бундай пациентларда нохуш самаралар пайдо бўлишининг юқорироқ эхтимоли туфайли, даволашни эҳтиёткорлик билан бошлаш керак.

 

Ножўя таъсирлари

Триномия® препарати билан даволаниш давомида қуйидаги нохуш реакциялар кузатилиши мумкин. Бундай реакцияларнинг тез-тезлиги қуйдаги тарзда таснифланади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100, <1/10), тез-тез эмас (≥1/1000, <1/100), кам ҳолларда (≥1/10000, <1/1000), жуда кам ҳолларда (<1/10000), номаълум (бор бўлган маълумотлар асосида баҳолаш мумкин эмас).

Қуйида келтирилган жадвалларда ацетилсалицил кислота, аторвастатин ва рамиприл қўлланганида аниқланган нохуш кўринишлар таърифланган.

Ацетилсалицил кислотасини қўллашда аниқланган ножўя реакциялар
Қон ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар Кам ҳолларда ва ёки жуда кам ҳолларда:	– оғир қон кетишлар, улар айрим ҳолларда, ҳаёт учун хавфли бўлиши мумкин. Масалан, бош мияга қон қуйилиши, айниқса назорат қилинмайдиган артериал гипертензияси ва/ёки бир вақтда антикоагулянтларни қабул қилаётган пациентларда – қоннинг ивиш вақтини мумкин бўлган узайиши билан кечувчи бурундан қонаши, милкларнинг қоновчанлиги, теридан қон кетиши ёки сийдик-жинсий йўлларидан қон кетиши каби қон кетишлар.
Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар Жуда тез-тез:   Тез-тез эмас: Жуда кам ҳолларда:	– жиғилдон қайнаши, кўнгил айниши, қусиш, қорин оғриғи ва диарея каби меъда-ичак томонидан шикоятлари – МИЙ дан микроқон кетишлар – меъда-ичак яралари – меъда-ичак қон кетишлари – давомли қўллангандан кейин МИЙ яширин қон йўқотилиши оқибатидаги темир танқислиги анемияси – меъда-ичак яллиғланиши – меъда-ичак яраларни тешилиши. Агар Сизда ич қора келса ёки қусуқ массасида қон пайдо бўлса (меъдадан оғир қон кетишининг белгилари), дарҳол шифокорингизга хабар беринг.
Нафас тизими томонидан бузилишлар Тез-тез:	– пароксизмал бронхоспазм, оғир ҳансираш, ринит, бурунни битиши
Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар Тез-тез эмас: Жуда кам ҳолларда:	– тери реакциялари – кўп шаклли эритеми
Иммун тизими томонидан бузилишлар Кам ҳолларда:	– тери, нафас йўллари, МИЙ ва юрак-қон томир тизими томонидан ўта юқори сезувчанлик реакциялари, айниқса астмали беморларда (мумкин бўлган симптомлар билан: қон босимини пасайиши, ҳансираш, ринит, бурунни битиши, анафилактик шок, Квинке шиши)
Гепатобилиар бузилишлар Жуда кам ҳолларда:	– жигар синамалари қийматларини ошиши
Буйраклар ва сийдик чиқариш тизими томонидан бузилишлар Жуда кам ҳолларда:	– буйрак фаолиятини бузилишлари
Озиқлашиннинг ва моддалар алмашинувини бузилишлари Жуда кам:	-гипогликемия -ацетилсалицил кислота паст дозаларда сийдик кислотасининг экскрециясини камайтиради. Мойиллиги бўлган пациентларда бу подагра хуружларини чақириши мумкин.

ГМГ-КоА-редуктазанинг бошқа ингибиторлари каби, аторвастатин қабул қилганда, зардоб трансаминазаларнинг ошиши аниқланган. Бу ўзгаришлар ўз характери бўйича одатда енгил ва вақтинчалик бўлган ва даволашни узишни талаб қилмаган. Зардоб трансаминазаларининг клиник аҳамиятли (НҚКЮ дан 3 марта юқори даражага), аторвастатин қабул қилган 0,8%  пациентларда аниқланган. Бу ошиши дозага боғлиқ ва барча пациентларда қайтувчан бўлган.

Зардоб креатининкиназанинг НҚКЮ дан 3 мартадан юқорироқ ошиши аторвастатин қабул қилган 2,5% пациентларда кузатилган, бу ГМГ-КоА-редуктазанинг бошқа ингибиторлари билан ўхшаш. НҚКЮ 10 мартадан кўпроқ даражалар аторвастатин қабул қилган 0,4% пациентларда аниқланган.

Айрим статинлар қўлланганида қуйидаги нохуш кўринишлар аниқланган:

• жинсий дисфункция
• депрессия
• ўпканинг интерстициал касаллиги (жуда кам ҳолларда), айниқса давомли даволашда
• қандли диабет

Қандли диабетнинг тез-тезлиги хавф омилларининг (оч қоринга қондаги глюкоза
≥5,6 ммоль/л, ТВИ >30 кг/м2, триглицеридлар миқдорини ошиши, анамнездаги артериал гипертензия).

Аторвастатин қўлланганида аниқланган  нохуш реакциялар
Инфекциялар ва инвазиялар Тез-тез:	– назофарингит
Қон ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар Кам ҳолларда:	– тромбоцитопения
Иммун тизими томонидан бузилишлар Тез-тез: Жуда кам ҳолларда:	– аллергик реакциялар – анафилаксия
Озиқланиш ва моддалар алмашинувининг бузилишлари Тез-тез: Тез-тез эмас:	– гипергликемия – гипогликемия, тана вазнини ошиши, анорексия
Руҳий бузилишлар Тез-тез эмас:	– дахшатли туш кўришлар, уйқусизлик
Нерв тизими томонидан бузилишлар Тез-тез: Тез-тез эмас: Кам ҳолларда:	– бош оғриғи – бош айланиши, парестезия, гипоэстезия, дисгвезия, амнезия – периферик невропатия
Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар Тез-тез эмас: Кам ҳолларда:	– кўриш ўткирлигини пасайиши – кўришни бузилиши
Қулоқ ва лабиринт томонидан бузилишлар Тез-тез эмас: Жуда кам ҳолларда:	– қулоқларда шовқин – эшитишни йўқолиши
Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар Тез-тез:	– фаринголарингеал оғриқ, эпистаксис
Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар Тез-тез: Тез-тез эмас:	– қабзиятлар, метеоризм, диспепсия, кўнгил айниши, диарея – қусиш, қорин оғриғи – юқори ва пастки қисмларида, кекириш, панкреатит
Гепатобилиар бузилишлар Тез-тез эмас: Кам ҳолларда: Жуда кам ҳолларда:	– гепатит – холестаз – жигар етишмовчилиги
Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар Тез-тез эмас: Кам ҳолларда:	– эшакеми, тери тошмаси, қичишиш, алопеция – ангионевротик шиш, буллёз дерматит, шу жумладан кўп шаклли эритема, Стивенс-Джонсон синдроим ва токсик эпидермал некролиз
Суяк-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар Тез-тез: Тез-тез эмас: Кам ҳолларда:	– миалгия, артралгия, оёқ-қўлларда оғриқ, мушак тиришишлари, бўғимларни шиши, бел оғриғи – бўйинда оғриқ, мушак толиқиш – миопатия, миозит, рабдомиолиз, баъзида узилишлар билан асоратланган тендинопатия.
Репродуктив тизими ва сут безлари томонидан бузилишлар Жуда кам ҳолларда:	– гинекомастия
Умумий характерли, шунингдек препарат қўлланган жойдаги бузилишлар Тез-тез эмас:	– лоҳаслик, астения, кўкракда оғриқ, периферик шиш, толиқиш, пирексия
Лаборатория тахлиллари ва текшириш натижалари Тез-тез: Тез-тез эмас:	– жигар синамаларининг оғишлари, қонда креатинкиназани ошиши – сийдикдаги лейкоцитларга ижобий натижа

Рамиприлнинг хавфсизлигини профилида турғун қуруқ йўтал ва гипотензив реакциялар таърифланади. Жиддий нохуш реакциялар ангионевротик шиш, гиперкалиемия, буйраклар ёки жигар фаолиятини бузилиши, панкреатит, оғир тери реакциялари ва нейтропения/агранулоцитозни ўз ичига олади.

 

Рамиприл қўлланганда аниқланган нохуш реакциялар
Юрак томонидан бузилишлар Тез-тез эмас:	– миокард ишемияси, шу жумладан стенокардия ёки миокард инфаркти, тахикардия, аритмия, тезлашган юрак уриши, периферик шиш
Қон томир ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар Тез-тез эмас: Кам ҳолларда: Номаълум:	– эозинофилия – лейкоцитлар миқдорини камайиши (шу жумладан нейтропения ёки агранулоцитоз), гемоглобинни пасайиши, тромбоцитлар миқдорини камайиши (тромбоцитопения) – суяк кўмигининг етишмовчилиги, панцитопения, гемолитик анемия
Нерв тизими томонидан бузилишлар Тез-тез: Тез-тез эмас: Кам ҳолларда: Номаълум:	– бош оғриғи, бош айланиши – бош айланиши (вертиго), парестезия, агевзия, дисгвезия – тремор, мувозанатни бузилиши – церебрал ишемия, шу жумладан ишемик инсульт ва транзитор ишемик хужумлар, психомотор кўникмаларни бузилиши, ачишиш хисси, паросмия
Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар Тез-тез эмас: Кам ҳолларда:	– кўришни бузилиши, шу жумладан кўришни ноаниқ  – конъюнктивит
Қулоқ ва лабиринт томонидан бузилишлар Кам ҳолларда:	– эшитишни бузилиши, қулоқларда шовқин
Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар Тез-тез: Тез-тез эмас:	– қуруқ “таъсирловчи” йўтал, бронхит, синусит, хансираш – бронхоспазм, шу жумладан астманинг зўрайиши, бурун битиши
Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар Тез-тез: Тез-тез эмас: Кам ҳолларда: Номаълум:	– МИЙ яллиғланиши, овқат хазм бўлишини бузилиши, қорин соҳасида дискомфорт, диспепсия, диарея, кўнгил айниши, қусиш – панкреатит (жуда кам ҳолларда, ААФ ингибиторлари қўлланганда ўлим ҳоллари кузатилган), меъда ости бези ферментларининг даражасини ошиши, ингичка ичакнинг ангионевротик шиши, қориннинг юқори қисмида оғриқ, шу жумладан гастрит, қабзиятлар, оғизни қуриши – глоссит – афтоз стоматит
Буйраклар ва сийдик чиқариш тизими томонидан бузилишлар Тез-тез эмас:	– буйраклар фаолиятини бузилиши, шу жумладан ўткир буйрак етишмовчилиги, диурезни ошиши, мавжуд протеинурияни ёмонлашиши, қонда мочевина даражасини ошиши, қонда креатинин даражасини ошиши
Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар Тез-тез: Тез-тез эмас: Кам ҳолларда: Жуда кам ҳолларда: Номаълум:	– тошма, хусусан, макулопапулёз – ангионевротик шиш; жуда кам ҳолларда – ангионевротик шиш натижасида нафас йўллари ўтказувчанлигини бузилиши, у ўлим билан якунланиши мумкин; қичишиш, гипергидроз – эксфолиатив дерматит, эшакеми, онихолиз – ёруғликка сезувчанлик реакциялари – токсик эпидермал некролиз, Стивенс-Джонсон синдроми, кўп шаклли эритема, пемфигус, псориазни зўрайиши, псориатик дерматит, пемфигоид ёки темираткисимон экзантема ёки энантема, алопеция
Суяк-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар Тез-тез: Тез-тез эмас:	– мушак тиришишлари, миалгия – артралгия
Озиқланиш ва моддалар алмашинувининг бузилишлари Тез-тез: Тез-тез эмас: Номаълум:	– қонда калийни ошиши – анорексия, иштахани пасайиши – қонда натрий даражасини камайиши
Қон томир бузилишлари Тез-тез: Тез-тез эмас: Кам ҳолларда: Номаълум:	– артериал гипотензия, қон босимини ортостатик пасайиши, хушдан кетиш – гиперемия – қон томирлар стенози, етарли бўлмаган перфузия, васкулит -Рейно феномени
Умумий харатерли, шунингдек препаратни қўллаш жойидаги бузилишлар Тез-тез: Тез-тез эмас: Кам ҳолларда:	– кўкракда оғриқ, толиқиш – пирексия – астения
Иммун тизими томонидан бузилишлар Номаълум:	– анафилактик ёки анафилактоид реакциялар, антинуклеар антителаларни ошиши
Гепатобилиар бузилишлар Тез-тез эмас: Кам ҳолларда: Номаълум:	– жигар ферментлари ва/ёки билвосита билирубинни ошиши – холестатик сариқлик, гепатоцеллюлар шикастланиш – ўткир жигар етишмовчилиги, холестатик ёки цитологик гепатит (жуда кам ҳолларда ўлим билан якунланиш кузатилади).
Репродуктив тизими ва сут безлари томонидан бузилишлар Тез-тез эмас: Номаълум:	– вақтинчалик эректил дисфункция, либидони пасайиши – гинекомастия
Руҳий бузилишлар Тез-тез эмас: Кам ҳолларда: Номаълум:	– кайфиятсизлик, хавотирлик/безовталик, асабийлик, қўзғалиш, уйқуни бузилиши, шу жумладан уйқучанлик – онгни чалкашиши – диққатни бузилиши

Гумон қилинувчи нохуш самаралари ҳақида хабар бериш

Дори препаратига  қайд қилиш гувохномаси берилганидан кейин гумон қилинувчи нохуш самаралари ҳақида маълумотлар бериш жуда муҳим.

У дори препаратининг фойда/хавф нисбатини назорат қилиш имкониятини беради.

 

Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар

• фаол ва ёрдамчи моддаларга, бошқа салицилатларга, ностероид яллиғланишга қарши воситаларга (НЯҚВ), ААФ нинг ҳар қандай бошқа ингибиторларига ёки тартразинга юқори сезувчанлик
• соя ёки ерёнғоққа юқори сезувчанлик
• анамнездаги салицил кислота ёки бошқа ностероид оғриқ қолдирувчи/яллиғланишга қарши воситаларга астма хуружлари ёки бошқа аллергик реакциялар
• меъда ва ичакнинг ўткир яралари
• гемофилия  ва қоннинг ивишини бошқа бузилишлари
• буйраклар ва жигар фаолиятини оғир даражали бузилишлари
• гемодиализдаги пациентлар
• оғир даражали юрак етишмовчилиги
• бир вақтда ҳафтада 15 мг ва кўпроқ дозада метотрексат қабул қилиш
• ацетилсалицил кислотаси томонидан чақирилган ёки зўрайтирилган, астма билан ассоциацияланган бурун полиплари бўлган пациентлар
• фаол шаклдаги жигар касалликлари ёки зардоб трансаминазаларининг тушунтириб бўлмайдиган турғун ошиши, у нормал қийматларнинг юқори чегарасидан 3 марта ортиқ
• ҳомиладорлик, эмизиш даври ва тўғри келувчи контрацепция чораларини ишлатмаётган туғруқ ёшидаги аёллар
• рабдомиолиз ривожланишининг хавфи туфайли бир вақтда типранавир ёки ритонавир қабул қилиш
• рабдомиолиз ривожланишининг хавфи туфайли бир вақтда циклоспорин қабул қилиш
• анамнездаги ангионевротик шиш (наслий, идиопатик, ёки ААФ нинг бошқа ингибиторлари ёки ангиотензин II рецепторларининг антагонистлари (А II РА) қўллашдаги)
• қонни манфий зарядланган юзалар билан контактга олиб келувчи экстрокорпорал даволаш усуллари
• буйрак артериясини аҳамиятли икки томонлама стенози ёки агар фақат бир буйрак фаолият кўрсатса, буйрак артериясини стенози
• рамиприлни гипотонияси ёки гемодинамик беқарор холатлари бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас.
• болалар ва 18 ёшдан кичик ўсмирлар. Иситма, грипп ёки сувчечак бўлган 15 ёшдан кичик болаларда қўлланган холда Рейно синдроми ривожланиш хавфи мавжуд
• препарат лактоза сақлайди, шунинг учун лактозани ўзлаштираолмаслик,  Lapp-лактаза ферменти танқислиги ёки глюкозо-галактозани мольабсорбция синдроми бўлган, кам учрайдиган наслий касалликлари бўлган пациентларда уни қўллаш тавсия этилмайди.

 

Дориларнинг ўзаро таъсири

Ацетилсалицил кислота

Антикоагулянтлар ва тромболитик даволаш

Ацетилсалицил кислота антикоагулянт ва тромболитик даволашгача ёки у билан бир вақтда қабул қилинганида қон кетиши хавфини ошириши мумкин. Шунинг учун антикоагулянтлар ва тромболитик даволаш талаб қилинган пациентларни, қон кетишининг ташқи ва ички белгиларини аниқлаш учун кузатувини ўтказиш керак.

Тромбоцитлар агрегациясини бошқа ингибиторлари

Тиклопидин ва клопидогрел каби тромбоцитлар агрегациясининг ингибиторлари қон ивиши вақтини узайишига олиб келиши мумкин.

Бошқа ностероид оғриқ қолдирувчи/яллиғланишга қарши ва антиревматик воситалар

Бу препаратлар меъда-ичак қон кетишлар ва яралар хавфини оширади.

Тизимли кортикостероидлар (Аддисон касаллигида ўринбосар даволаш сифатида қўлланаётган гидрокортизондан ташқари)

Тизимли глюкокортикоидлар меъда-ичак яралари ва қон кетишлар хавфини оширади.

Алкоголь

Алкоголь меъда-ичак яралари ва қон кетиши хавфини оширади.

Дигоксин

НЯҚВ қон плазмасида дигоксиннинг концентрациясини оширади. Бир вақтда даволанганда ёки Триномия® препарати бекор қилинганида, плазмада дигоксиннинг концентрациясини мониторинг қилиш тавсия этилади.

Диабетга қарши воситалар, шу жумладан инсулин

Триномия® ва диабетга қарши воситаларни бир вақтда қўллаш, бу дори воситаларининг гипогликемик самарасини оширади. Қондаги глюкозанинг мониторингини ўтказиш тавсия этилади.

Метотрексат

Салицилатлар метотрексатни плазма оқсиллари билан боғланиш жойидан сиқиб чиқариши ва унинг клиренсини камайтириши мумкин, бу метотрексатнинг токсик плазмадаги концентрацияларини ҳосил бўлишига олиб келади. Агар метотрексатнинг дозаси ҳафтада 15 мг дан паст бўлган холда, айниқса даволашни бошида, буйраклар фаолиятини мониторингини ўтказиш ва қонни гемограммага топшириш керак.

Вальпроат кислотаси

Салицилатлар вальпроат кислотасини плазма оқсиллари билан боғланиш жойидан сиқиб чиқариши ва унинг клиренсини камайтириши мумкин, бу вальпроат кислотасининг плазмадаги концентрацияларини ошишига олиб келади.

Серотонинни қайта қамраб олинишини селектив ингибиторлари (СҚҚОСИ)

СҚҚОСИ қон кетишлар хавфини оширади, хусусан, меъда-ичак қон кетишларини, уларнинг синергик таъсири оқибатида.

Диуретиклар

НЯҚВ ўткир буйрак етишмовчилигининг сабаби бўлиши мумкин, айниқса, сувсизланган пациентларда. Триномия® препарати ва диуретиклар бир вақтда қўлланган холда, пациентларнинг мувофиқ гидратацияси мониторингини ўтказиш тавсия этилади.

 

Сийдик кислотасининг чиқарилишга олиб келувчи воситалар

Бир вақтда Триномия® препарати билан даволаш сийдик кислотасини чиқарилишига олиб келувчи воситаларнинг таъсирини бостиради, ва унинг экскрециясини пасайтириши орқали плазмада ацетилсалицил кислотасининг концентрациясини оширади.

ААФ ингибиторлари

Гарчи ацетилсалицил кислотаси томирларни кенгайтирувчи простагландинларнинг синтезини камайтириш орқали ААФ ингибиторларининг самарадорлигини бостириши мумкинлиги аниқланган бўлса ҳам, бир неча тадқиқотларда, ААФ ингибиторлари билан бундай салбий ўзаро таъсир аспириннинг юқори дозалари (яъни ≥325 мг), лекин аспириннинг паст дозаларида (≤100 мг) эмас, кузатилади.

Ибупрофен

Ацетилсалицил кислота ва ибупрофенни, у узоқ вақт қўлланади, потенциал ўзаро таъсирининг аниқ исботлари олинмаган. Гарчи айрим экспериментал маълумотлар тромбоцитлар агрегациясига нисбатан самарадорлигини камайишини кўрсатса ҳам.

Циклоспорин

НЯҚВ буйрак простагландинлари орқали таъсир оқибатида, циклоспориннинг нефротоксиклигини ошириши мумкин. Буйраклар фаолиятини, айниқса кекса пациентларда, диққат билан мониторингини ўтказиш тавсия этилади.

Ванкомицин

Ацетилсалицил кислотаси ванкомициннинг ототоксиклик хавфини ошириши мумкин.

Интерферон α

Ацетилсалицил кислотаси интерферон α фаоллигини камайтиради.

Литий

НЯҚВ литийни чиқарилишини камайтиради, бу плазмада унинг концентрациясини оширади, у токсик қийматларга етиши мумкин. Литий ва НЯҚВ ни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди. Агар бундай мажмуани қўллашнинг зарурати бўлса, даволашни бошида, дозаларга тузатиш киритишда ва даволаш бекор қилинганида, плазмада литийнинг концентрацияларини диққат билан мониторингини олиб бориш керак.

Антацидлар

Антацидлар сийдикни ишқорийлаштириш орқали салицилатларни буйраклар орқали чиқарилишини ошириши мумкин.

Барбитуратлар

Ацетилсалицил кислотаси барбитуратларнинг плазмадаги концентрациясини оширади.

Зидовудин

Ацетилсалицил кислотаси плазмада зидовудиннинг концентрациясини ошириши мумкин, чунки у глюкуронланишни рақобатли ингибиция қилади ёки тўғридан-тўғри жигар микросомал метаболизмни ингибиция қилади.

Фенитоин

Ацетилсалицил кислотаси плазмада фенитоиннинг концентрациясини ошириши мумкин.

Лаборатория таҳлиллари

Ацетилсалицил кислотаси қуйидаги аналитик таҳлилларнинг натижаларини ўзгартириши мумкин:

– қон: трансаминазаларни (АЛТ ва АСТ), ишқорий фосфатаза, аммиак, билирубин, холестерин, креатинкиназа, дигоксин, эркин тироксин, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), тироксин боғловчи глобулин, триглицеридлар, сийдик кислотаси ва вальпроат кислотасини ошиши (биологик); глюкоза, парацетамол ва умумий оқсилни ошиши (аналитик интерференция); эркин тироксин, глюкоза, фенитоин, тириотроп гормони (ТТГ), тиреотропин-рилизинг-гормони, тироксин, триглицеридлар, трийодтиронин, сийдик кислотаси ва креатинин клиренсини камайиши (биологик); трансаминазалар (АЛТ), альбумин, ишқорий фосфатаза, холестерин, креатинкиназалар, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) ва умумий оқсилни камайиши (аналитик интерференция).

– сийдик: эстриолни камайиши (биологик); 5-гидроксииндолсирка кислота, 4-гидрокси-3-метоксиминдал кислота, умумий эстроген ва глюкозани пасайиши (аналитик интерференция).

Аторвастатин

Бошқа дори воситаларини аторвастатинга таъсири

Аторвастатин цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) орқали метаболизмга учрайди ва ташувчи оқсиллар, масалан, ОАТР1В1 жигар қамраб олувчисини олиб ўтувчи учун субстрат ҳисобланади. CYP3A4 ингибиторлари ёки ташувчи оқсиллар бўлган дори воситаларини бир вақтда қўллаш, плазмада аторвастатиннинг концентрациясини ошишига ва миопатиянинг юқори хавфига олиб келиши мумкин. Бу хавф шунингдек аторвастатин ва фибрат кислотасининг ҳосилалари ва эзетимаб каби миопатия чақириши мумкин бўлган бошқа дори дори воситалари бир вақтда қўлланганида ошиши мумкин.

CYP3A4 ингибиторлари

CYP3A4 нинг кучли таъсир қилувчи ингибиторлари аторвастатиннинг концентрациясини яққол ошишига олиб келадилар. Агар иложи бўлса, CYP3A4 нинг кучли таъсир қилувчи ингибиторларини (масалан, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стрипентол, кетоконазол, вориконазол,  итраконазол, посаконазол ва ОИТВ протеаза ингибиторларини, ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир ва х.к.) бир вақтда қўллашдан сақланиш керак. Агар бу дори воситаларини аторвастатин билан бир вақтда қўллашдан сақланишнинг иложи бўлмаган холда, пациентни мувофиқ клиник мониторингини ўтказиш тавсия этилади.

Ўртача таъсир қилувчи CYP3A4 ингибиторлари (масалан, эритромицин, дилтиазем, верапамил ва флуконазол) плазмада аторвастатиннинг концентрациясини оширишлари мумкин. Эритромицин статинлар билан мажмуада қўлланганида миопатиянинг юқори хавфи кузатилган. Амиодарон ёки верапамилни аторвастатинга таъсирини бахолаш бўйича ўзаро таъсирни  тадқиқотлари ўтказилмаган. Амидаронни ҳам, верапамилни хам CYP3A4 ингибиция қилиши маълум, ва уларни аторвастатин билан бир вақтда қўллаш, аторвастатиннинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. Шунинг учун препарат CYP3A4 нинг ўртача ингибиторлари билан бир вақтда қўлланганида, пациентни мувофиқ клиник мониторингини ўтказиш тавсия этилади. Мувофиқ клиник мониторингни бундай ингибиторларни қўллаш бошланганидан кейин ва уларнинг дозаларига тузатиш киритишида ўтказиш тавсия этилади.

CYP3A4 стимуляторлари

Аторвастатинни цитохром Р450 3А4 стимуляторлари (масалан, эфавиренц, рифампин, далачой) билан бир вақтда қўллаш, плазмада аторвастатиннинг концентрациясини ўзгарувчан пасайишига олиб келиши мумкин. Рифампициннинг ўзаро таъсирини икки томонлама механизми туфайли (цитохром Р450 3А4 ни рағбатлантириши ва ОАТР1В1 жигар олиб ўтувчисини ингибиция қилиши), аторвастатин ва рифампинни бир вақтда қабул қилиш тавсия этилади, чунки рифампинни қўлланганидан кейин кўп вақт оралиғи ўтгач аторвастатинни қабул қилиш, қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини аҳамиятли пасайиши билан ассоциацияланади. Лекин жигар хужайраларида аторвастатиннинг концентрациясига рифампиннинг таъсири номаълум ва бир вақтда қабул қилишдан сақланишнинг иложи бўлмаса, пациентни даволашни самарадорлигини диққат билан кузатиш керак.

Ташувчи оқсилларнинг ингибиторлари

Ташувчи оқсилларнинг ингибиторлари (масалан, циклоспорин) аторвастатиннинг тизимли таъсирини ошириши мумкин. Жигар олиб ўтувчиларининг ингибиторларини жигар хужайраларидаги аторвастатиннинг концентрациясига самараси номаълум. Агар бир вақтда қабул қилишдан сақланишни иложи бўлмаса, даволашнинг самарадорлигини клиник кузатувини олиб бориш тавсия этилади.

Гемифиброзил/фибрат кислотасининг ҳосилалари

Фибратларни монотерапия кўринишида қўллаш кам ҳолларда мушаклар томонидан асоратлар, шу жумладан рабдомиолиз билан, ассоциацияланган. Бу асоратларнинг хавфи фибрат кислотасининг ҳосилалари ва аторвастатин бир вақтда қўлланганида ошади. Агар бу воситаларни бир вақтда қўллашдан сақланишнинг иложи бўлмаса, пациентларни мувофиқ мониторингини ўтказиш керак.

Эзетимиб

Монотерапия кўринишида эзетимибни қўллаш мушаклар томонидан асоратлар, шу жумладан  рабдомиолиз, билан ассоциацияланган. Эзетимиб ва аторвастатин  бир вақтда қўлланганида бу асоратларнинг хавфи ошади. Бундай пациентларни мувофиқ клитник мониторингини ўтказиш тавсия этилади.

Колестипол

Колестипол ва аторвастатин бир вақтда қўлланганида плазмада аторвастатин ва унинг фаол метаболитларининг концентрацияси паст (тахминан 25% га) бўлган. Лекин липидларга таъсири, бу дори воситаларидан биронтаси монотерапия кўринишида қўллангандаги билан бир хил, юқори бўлган.

Фусидов кислотаси

Аторвастатин ва фусидов кислотасини ўзаро таъсири бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Бошқа статинлар билан холдаги каби, постмаркетинг даврида аторвастатин ва фусидов кислотаси бир вақтда қўлланганида мушаклар томонидан асоратлар, шу жумладан рабдомиолиз аниқланган. Бу ўзаро таъсирнинг механизми номаълум. Пациентларни синчиклаб мониторинг қилиш керак ва аторвастатин билан даволашни вақтинчалик тўхтатиш лозим бўлиши мумкин.

Дори воситаларига аторвастатинни таъсири

Дигоксин

Дигоксин ва аторвастатиннинг 10 мг дозалари бир вақтда кўп марта қўлланганида, дигоксиннинг концентрациясини катта бўлмаган ошиши кузатилган. Дигоксин қабул қилаётган пациентларни мувофиқ мониторингини ўтказиш керак.

Перорал контрацептивлар

Аторвастатинни перорал контрацептивлар билан бир вақтда қўллаш қон плазмасида норэтиндрон ва этинилэстрадиолнинг концентрациясини ошишига олиб келган.

Варфарин

Варфарин билан давомли даволанаётган пациентлардаги клиник тадқиқотларда, суткада 80 мг аторвастатинни варфарин билан бирга бир вақтда қабул қилиш, даволашнинг биринчи 4 кунлари протромбин вақтини катта бўлмаган (тахминан 1,7 секундга) камайишини чақирган. У сўнгра аторвастатин билан даволашнинг 15 кунлари давомида нормал қийматларгача қайтган. Антикоагулянтлар билан клиник аҳамиятли ўзаро таъсири фақат жуда кам ҳолларда кузатилганига қарамасдан, кумаринли антикоагулянтларни қабул қилаётган пациентларда аторвастатинни қўллашни бошлашгача протромбин вақтини аниқлаш керак. Сўнгра уни протромбин вақтини аҳамиятли ўзгаришлари йўқлигини билиш учун, даволашни бошида етарлича тез-тезроқ аниқлаш керак. Протромбин вақтининг барқарор қиймати тасдиқланиши билан, кейинчалик мониторингни кумаринли антикоагулянтларни қабул қилаётган пациентлар учун тавсия этилган вақт интерваллари ўтгач амалга ошириш мумкин. Триномия® препаратини қўллаш тўҳтатилган холда, бу муолажани такрорлаш керак. Антикоагулянтларни қабул қилмаган пациентларда аторвастатин билан даволаш қон кетишлари ёки протромбин вақтини ўзгаришлари билан ассоциацияланмаган.

Дори воситаларини аторвастатиннинг фармакокинетикасига таъсири

Бир вақтда қўлланаётган дори воситалари ва ва дозалаш тартиби	Аторвастатин
	Доза (мг)	AUC& ўзгариши	Клиник тавсиялар
Типранавир 500 мг суткада икки марта/Ритонавир 200 мг суткада икки марта, 8 кун  (14-21 кунлари)	40 мг 1-нчи куни, 10 мг  20-нчи куни	↑ 9,4-марта	Бундай ҳолларда Триномия® ни қўллаш мумкин эмас
Циклоспорин суткада 5,2 мг/кг, доимий доза	10 мг суткада бир марта 28 кун давомида	↑ 8,7-марта
Лопинавир 400 мг суткада икки марта/Ритонавир 100 мг суткада икки марта, 14 кун	20 мг суткада бир марта 4 кун давомида	↑ 5,9-марта	Махсус тавсиялар йўқ. Аторвастатиннинг 20 мг дан юқори дозаларида, бундай пациентларда клиник мониторинг тавсия этилади.
Кларитормицин 500 мг суткада икки марта, 9 кун	80 мг суткада бир марта 4 кун давомида	↑ 4,4-марта
Саквинавир 400 мг суткада икки марта/Ритонавир (300 мг суткада икки марта 5-7 кунлари, 8 куни 400 мг суткада икки мартага ошириш), 5-18 кунлари – аторвастатин дозаланганидан кейин 30 минут ўтгач	40 мг суткада бир марта 4 кун давомида	↑ 3,9-марта
Дарунавир 300 мг суткада икки марта/Ритонавир 100 мг суткада икки марта, 9 кун	10 мг суткада бир марта 4 кун давомида	↑ 3,3-марта
Итраконазол 200 мг суткада бир марта, 4 кун	40 мг бир марталик доза	↑ 3,3-марта
Фосампренавир 700 мг суткада икки марта/Ритонавир 100 мг суткада икки марта, 14 кун	10 мг суткада бир марта 4 кун давомида	↑ 2,5-марта
Фосампренавир 1400 мг суткада икки марта, 14 кун	10 мг суткада бир марта 4 кун давомида	↑ 2,3-марта
Нелфинавир 1250 мг суткада икки марта, 14 кун	10 мг суткада икки марта 28 кун давомида	↑ 1,7-марта	Махсус тавсиялар йўқ
Грейптфрут шарбати, 240 мл суткада бир марта*	40 мг бир марталик доза	↑ 37%	Катта миқдорда грейптфрут шарбати ва аторвастатинни бир вақтда истеъмол қилиш тавсия этилмайди
Дилтиазем 240 мг суткада бир марта, 28 кун	40 мг бир марталик доза	↑ 51%	Дилтиаземни қабул қилиш бошланганидан кейин ёки дозаларига тузатиш киритилганидан кейин, бундай пациентларни мувофиқ клиник мониторингини ўтказиш тавсия этилади
Эритромицин 500 мг суткада тўрт марта, 7 кун	10 мг бир марталик доза	↑ 33%	Бундай пациентларни мувофиқ клиник мониторингини ўтказиш тавсия этилади
Амлодипин 10 мг, бир марталик доза	80 мг бир марталик доза	↑ 18%	Махсус тавсиялар йўқ
Циметидин 300 мг суткада тўрт марта, 2 ҳафта	10 мг суткада бир марта 4 ҳафта давомида	↓ 1% дан камроқ	Махсус тавсиялар йўқ
Магний ва алюминий гидроксидларини сақловчи антацид суспензия, 30 мл суткада тўрт марта, 2 ҳафта	10 мг суткада бир марта 4 ҳафта давомида	↓ 35%	Махсус тавсиялар йўқ
Эфавиренц 600 мг суткада бир марта, 14 кун	10 мг 3 кун давомида	↓ 41%	Махсус тавсиялар йўқ
Рифампин 600 мг суткада бир марта, 7 кун (бир вақтда қабул қилиш)	40 мг, бир марталик доза	↑ 30%	Агар бир вақтда қўллашдан сақланиш мумкин бўлмаса, унда клиник мониторинг ўтказиш тавсия этилади
Рифампин 600 мг суткада бир марта, 5 кун (бўлиб қабул қилиш)	40 мг, бир марталик доза	↓ 80%
Гемифиброзил 600 мг суткада икки марта, 7 кун	40 мг, бир марталик доза	↑ 35%	Бундай пациентларни клиник мониторингини ўтказиш тавсия этилади
Фенофибрат 160 мг суткада бир марта, 7 кун	40 мг, бир марталик доза	↑ 3%	Бундай пациентларни клиник мониторингини ўтказиш тавсия этилади

& х-марта ўзгариш кўринишида тақдим қилинган маълумотлар, аторвастатинни бир  вақтда қўллашни аторвастатин билан монотерапияга оддий нисбатидан иборат (яъни агар 1-марта бўлса = ўзгаришлар йўқ). %-ўзгариш кўринишида тақдим қилинган маълумотлар аторвастатин билан монотерапияга нисбати бўйича %-ли фарқдан иборат (яъни агар 0% бўлса = ўзгаришлар йўқ).

*Бир ёки кўпроқ компонентлар сақлайди, улар CYP3A4 ингибиция қилади ва CYP3A4 орқали метаболизмга учрайдиган дори воситаларининг плазмадаги концентрацияларини ошириши мумкин. Бир стакан (240 мл) грейптфрут шарбатини истеъмол қилиш, фаол ортогидрокси-метаболити учун 20,4% га эгри чизиқ ости майдонини (AUC) камайишига олиб келган. Катта миқдордаги (кунига 1,2 л дан кўп 5 кун давомида) грейпфрут шарбатини қабул қилишда, аторвастатиннинг AUC, шунингдек фаол моддаларнинг  AUC (аторвастатин ва метаболитлари) 2,5 марта ошган.

^ Умумий аторвастатиннинг эквивалент фаоллиги.

Ошиши “↑” кўринишида, камайиши “↓” кўринишида белгиланган.

Аторвастатинни бир вақтда қўлланаётган дори воситаларининг фармакокинетикасига таъситри

Аторвастатин ва дозалаш тартиби	Бир вақтда  қўлланаётган дори воситаси
	Дори воситаси/Доза (мг)	ППК ни ўзгариши&	Клиник тавсиялар
80 мг суткада бир марта 10 кун давомида	Дигоксин 0,25 мг суткада бир марта, 20 кун	↑ 15%	Дигоксин қабул қилаётган пациент-ларда мувофиқ мониторинг ўтказиш керак
40 мг суткада бир марта 22 кун давомида	Перорал контрацептивлар суткада бир марта, 2 ой – норэтиндрон 1 мг – этинилэстрадиол 35 мкг	↑ 28% ↑ 19%	Махсус тавсиялар йўқ
80 мг суткада бир марта 15 кун давомида	*Феназон, 600 мг, бир марталик доза	↑ 3,0%	Махсус тавсиялар йўқ

& %-ўзгариш кўринишида тақдим қилинган маълумотлар аторвастатин билан монотерапияга нисбати бўйича %-ли фарқдан иборат (яъни агар 0% бўлса = ўзгаришлар йўқ).

* Аторвастатин ва феназоннинг кўп марталик дозаларини бир вақтда қўллаш феназоннинг клиренсига катта бўлмаган ёки аниқ бўлмаган таъсирига олиб келган.

Ошиши “↑” кўринишида, камайиши “↓” кўринишида белгиланган.

Рамиприл:

Қўллаш мумкин бўлмаган мажмуалар

Оқимнинг жадаллиги юқори бўлган маълум мембраналарни (масалан, полиакрилонитрил мембраналар) ишлатиш билан диализ ёки гемофильтрация каби экстрокорпорал даволаш усуллари ва декстран сульфатини қўллаш билан ПЗЛП аферез, уларнинг натижасида манфий зарядланган юзалар билан қоннинг контакти юз беради, оғир анафилактоид реакциялар ривожланишини юқори хавфини ҳисобга олиб, қўллаш мумкин эмас.

Агар бундай даволаш керак бўлса, бошқа диализ мембранани ишлатиш ёки бошқа синф антигипертензив воситаларни қўллаш масаласини кўриб чиқиш керак.

Қўллашдаги огоҳлантиришлар

Калий тузлари, гепарин, калий тежовчи диуретиклар ва қон плазмасида калийнинг даражасини оширувчи бошқа фаол моддалар (шу жумладан ангиотензин II, триметоприм, такролимусни) Гиперкалиемия пайдо бўлиши мумкин, шунинг учун қон плазмасида калийнинг даражасини синчиклаб назорат қилиш керак

Антигипертензив дори воситалари (масалан, диуретиклар) ва АБ нипасайтириш қобилятига эга бўлган бошқа моддалар (масалан, нитратлар, трициклик антидепрессантлар, анестетиклар, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксасозин, празозин, тамсулозин, теразозин) Артериал гипотензия пайдо бўлишини юқори хавфини кутиш керак.

Вазопрессор симпатомиметиклар ва рамиприлнинг антигипертензив самарасини пасайтириши мумкин бўлган бошқа моддалар (масалан, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин)

АБ ни синчиклаб назорат қилиш тавсия этилади.

Аллопуринол, иммунодепрессантлар, кортикостероидлар, прокаинамид, цитостатиклар ва қоннинг таркибининг ўзгаришини чақириши мумкин бўлган бошқа дори моддалари

Гематологик реакциялар пайдо бўлишини юқори эҳтимоли.

Литий тузлари

ААФ ингибиторлари литийнинг экскрекциясини камайтириши мумкин, бу литийнинг токсиклигини ошишига олиб келиши мумкин. Литийнинг даражасини синчиклаб назорат қилиш керак.

Диабетга қарши воситалар, шу жумладан инсулин

Гипогликемия пайдо бўлиши мумкин. Қондаги глюкозанинг даражасини  синчиклаб назорат қилиш тавсия этилади.

 

Махсус кўрсатмалар

Триномия® препаратини, эквивалент терапевтик дозаларда бир вақтда қўлланаётган монокомпонентларни қўллаш орқали етарлича назоратга эришиладиган пациентларда фақат ўринбосар даволаш сифатида қўллаш керак.

Алоҳида гуруҳ пациентлари учун огоҳлантиришлар

Қуйидаги ҳолларда алохида диққат билан тиббий кузатув талаб этилади:

• бошқа оғриқ қолдирувчи/яллиғланишга қарши/иситмани туширувчи/ревматизмга қарши воситалар ёки бошқа аллергенларга юқори сезувчанлик
• аллергиянинг бошқа маълум турлари (масалан, тери реакциялари, қичишиш, эшакеми), бронхиал астма, пичан иситмаси, бурун бўшлиғи шиллиқ қаватини шиши (аденоидли гиперплазия) ва бошқа сурункали респиратор касалликлар
• анамнезида меъда ёки ичак яраси, ёки меъда-ичак қон кетишларига эга бўлган пациентлар
• жигар ва/ёки буйраклар фаолияти паст бўлган пациентлар
• артериал гипотензиянинг алоҳида хавфи бўлган пациентлар: ренин-ангиотензин-альдостерон тизими кучли фаоллашган пациентлар, миокард инфаркти ўтказилганидан кейин вақтинчалик ёки турғун юрак етишмовчилиги, юрак ёки церебрал ишемия хавфи бўлган пациентлар. Ўткир артериал гипотензия холида қон босимини ўткир яққол пасайиши хавфини ва ААФ ни ингибиция қилиниши оқибатида буйраклар фаолиятини ёмонлашишини пасайтириш учун, шу жумладан қон босимини мониторинги, тиббий кузатув керак.
• юрак-қон томир циркуляциясини ёмонлашиши (реноваскуляр касалликлар, димланган юрак етишмовчилиги, органимзмда суюқлик хажмини камайиши, катта жарроҳлик аралашувлар, сепсис ёки жиддий геморрагик холатлар)
• глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа танқислиги бўлган пациентлар
• сийдик кислотасининг миқдорини ошиши хавфи бўлган пациентлар
• алкоголни аҳамиятли миқдорларини истеъмол қилувчи ва/ёки анамнезида жигар касалликлари бўлган пациентлар
• ҳомиладорлик ташхис қилинганида препарат билан даволашни кечиктирмасдан тўхтатиш ва, агар лозим бўлса муқобил даволашни бошлаш керак.
• ААФ ингибиторлари қоратанли пациентларда, қоратанли бўлмаган пациентлар билан солиштирганда кўпроқ ангионевротик шиш чақиради.

ААФ нинг бошқа ингибиторлари холидаги каби, рамиприл қоратанли одамларда самараси камроқ антигипертензив таъсир кўрсатиши мумкин, бу, эхтимол, артериал гипертензияси бўлган қоратанли пациентларда рениннинг миқдори паст бўлган артериал гипертензия кўпроқ тарқалганлигини натижаси ҳисобланади.

Даволаш даврида қуйидаги ҳолларда мониторинг зарур:

• НЯҚВ, кортикостероидлар, СҚҚОСИ,  антитромбоцитар воситалар, антикоагулянтлар билан бир вақтда даволаш
• ибупрофен билан бир вақтда даволаш
• жигарни шикастланишига ишора қилаучи хар қандай симптомлар ёки белигалари бўлган пациентлар

Жарроҳлик операциялари:

Триномия® препарати билан даволашни режали катта жарроҳлик аралашувдан бир неча кун олдин ва хар қандай аҳамиятли тиббий аралашув ёки жарроҳлик холат ривожланганида вақтинчалик тўхтатиш керак. Тишни олиб ташлаш каби катта бўлмаган жарроҳлик аралашувлар холида, Триномия® препарати қон кетиши вақтини узайишини чақириши мумкин.

• буйраклар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларда алохида синчков мониторинг талаб этилади, чунки буйраклар фаолиятини бузилишини хавфи мавжуд, хусусан, димланган юрак етишмовчилиги бўлган пациентларда ёки буйрак трансплантациясидан кейин
• гиперкалиемия ривожланишини хавфи, яъни буйрак етишмовчилиги бўлган, 70 ёшдан ошган, назорат қилинмайдиган қандли диабети, сувсизланиши, ўткир юрак декомпенсацияси, метаболик ацидози бўлган пациентларда, ёки калий тузлари, калий тежовчи диуретиклар ва плазмада калийнинг миқдорини оширувчи бошқа фаол моддаларни бир вақтда қабул қилаётган пациентларда, зардоб калийни мунтазам мониторингини ўтказиш керак.

Ножўя таъсирининг айрим турлари бўйича огохлантиришлар:

Жигарга таъсири

Вақти-вақти билан жигар синамалари ўтказилиши керак.

Скелет мушакларига таъсири

Аторвастатин, ГМГ-КоА-редуктазанинг бошқа бошқа ингибиторлари каби, кам ҳолларда скелет мушакларига таъсир кўрсатиши ва миалгия, миозит ва миопатия чақириши мумкин, улар рабдомиолизгача ривожланиб бориши мумкин. Бу патология ҳаёт учун потенциал хавфли холат бўлиб, КК миқдорини яққол ошиши (НҚЮЧ дан 10 мартадан кўпроқ юқори), миоглобинемия ва миоглобинурия билан характерланади, бу буйрак етишмовчилигига олиб келиши мумкин. Агар дастлабки даражада КК ни аҳамиятли ошиши (НҚЮЧ дан 5 мартадан кўпроқ юқори) кузатилса, унда Триномия® препарати билан даволашни бошлаш мумкин эмас. Агар ККни клиник аҳамиятли ошиши (НҚЮЧ дан 10 мартадан кўпроқ юқори) бўлса, ёки агар рабдомиолиз ташхис қилинган ёки унга гумон бўлса, Триномия® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Жадал жисмоний юкламадан кейин ёки ККни ошишини хар қандай бошқа сабабини эхтимолида, КК ни аниқлаш мумкин эмас, чунки бу олинган қийматларни керакли интерпретациясини қийинлаштириши мумкин. Агар дастлабки даражада КК ни аҳамиятли ошиши (НҚЮЧ дан 5 мартадан кўпроқ юқори) кузатилса, унда натижаларни тасдиқлаш мақсадида 5-7 кун ўтгач унинг миқдорини такроран аниқлаш керак.

Рабдомиолиз ва ёндош асоратларнинг (яъни миопатиянинг) хавфи, Триномия® препарати CYP3A4 нинг кучли таъсир қилувчи ингибиторлари, фибрат кислотасининг ҳосилалари (шу жумладан гемифиброзил), эритромицин, ниацин ва эзетимибнинг ташувчи оқсиллари билан бир вақтда қўлланганида ошади. Агар бу дори воситаларини Триномия® билан бир вақтда қўллаш зарур бўлса, унда уларни бир вақтда қўллашнинг файдаси ва хавфини синчиклаб баҳолаш керак.

Даволаш даврида:

• Пациентларни мушакларда оғриқлар, тиришишлар ёки кучсизлик пайдо бўлганида, айниқса агар улар лоҳаслик  ёки иситма билан бирга кечганда, дарҳол хабар бериш кераклигини сўраш керак.
• Агар бундай симптомлар пациент аторвастатин  қабул қилаётган даврда пайдо бўлса, унда КК нинг миқдорини аниқлаш керак. Агар КК нинг миқдори аҳамиятли ошган (НҚЮЧ дан 5 мартадан кўпроқ юқори) бўлса, унда даволашни тўхтатиш керак.
• Агар симптомлар оғир ва хар кунги дискомфорт чақираётган бўлса, унда хатто КК НҚЮЧ дан 5 мартагача ошган ҳолда ҳам, даволашни тўхтатиш имкониятини кўриш керак.
• Агар симптомлар ўтиб кетса, ва КК нинг миқдори нормал қийматларгача қайтса, унда аторвастатин қўллашни қайта тиклашни ёки муқобил статинни қўллашни бошлаш имкониятини, лекин пациентни диққат билан кузатиш билан кўриб чиқиш мумкин.
• Триномия® препаратини қўллашни КК ни клиник аҳамиятли ошиши (НҚЮЧ дан 10 мартадан кўпроқ юқори) бўлган, ёки агар рабдомиолиз ташхис қилинган ёки унга гумон бўлган холда тўхтатиш керак.

Ўпканинг интерстициал касаллиги

Истисно ҳолларда, айрим статинлар қўлланганида, айниқса давомли даволашда ўпканинг интерстициал касаллиги кузатилган. Агар пациентда ўпканинг интерстициал касаллиги ривожланишига гумон бўлганда, статин билан даволашни тўхтатиш керак.

Қандли диабет

Диабет хавфи бўлган пациентларнинг (оч қоринга глюкоза 5,6-6,9 ммоль/л, ТВИ
>30 кг/м2, триглицеридлар миқдорини ошиши, артериал гипертензия) ҳам клиник, ҳам биохимик мониторингини, қандли диабетни олиб бориш бўйича миллий тавсияларга мувофиқ олиб бориш керак.

Ангионевротик шиш

ААФ ингибиторларини, шу жумладан рамиприлни қабул қилаётган пациентларда, ангионевротик шиш кузатилган.

Ангионевротик шиш ривожланган ҳолда Триномия® препаратини қўллашни тўхтатиш, шунингдек  кечиктирмасдан шошилинч даволашни бошлаш керак. Пациент энг камида 12-24 соат давомида тиббий кузатув остида бўлишлари, фақат мувофиқ симптомлар бутунлай йўқолганидан кейин эса касалхонадан чиқарилишлари керак.

ААФ ингибиторлари, шу жумладан рамиприлни, қабул қилинганида, шунингдек интерстициал ангионевротик шиш  ривожланиш ҳоллари кузатилган. Бу пациентларда у қорин оғриқлари кўринишида (кўнгил айниши, қусиш билан, ёки уларсиз) намоён бўлган.

Десенсибилизация вақтидаги анафилактик реакциялар

ААФ ингибиция қилинганида хашоратларнинг чақиши ва/захари ва бошқа аллергенларга анафилактик ва анафилактоид реакцияларнинг эҳтимоли ва оғирлиги ошади. Десенсибилизация олдидан Триномия® қўллашни вақтинчалик тўхтатиш масаласини ҳал қилиш керак.

Нейтропения/агранулоцитоз

Триномия® препарати қабул қилганда кам ҳолларда нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения ва анемия кузатилган, шунингдек суяк кўмигининг фаолиятини бостирилиши аниқланган. Шунинг учун Триномия® препарти билан даволашда лейкоцитларнинг мониторингини ўтказиш тавсия этилади. Бундан ташқари, буйраклар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларда, ёндош коллагенли касалликлари (эритематоз югирик ёки склеродермия) бўлган пациентларда, ва қон манзарасини ўзгаришларини чақириши мумкин бўлган бошқа дори воситалари билан даволаш ўтаётган пациентларда, даволашни бошлаш вақтида кўпроқ мониторинг ўтказиш тавсия этилади.

Йўтал

ААФ ингибиторлари қабул қилинганида йўтал кузатилиши мумкин. Йўтални қуруқлиги, турғун характерга эга бўлиб, даволаш тўхтатилганидан кейин ўтиб кетади. ААФ ингибиторлари чақирадиган йўтални, йўтални дифференциал ташхисида ҳисобга олиш керак.

Ҳомиладорлик ва лактация

Ҳомиладорлик вақтида Триномия® препаратини қўллаш мумкин эмас. Простагландинлар синтезини ингибиция қилиши ҳомиладорлик ва/ёки эмбрион/ҳомилани ривожланишига салбий таъсир кўрсатиши мумкин. Эпидемиологик тадқиқотларнинг маълумотлари ҳомила ўлимининг юқори хавфини, шунингдек ҳомиладорликнинг эрта муддатларида простагландинлар синтезининг ингибиторларини қабул қилгандан кейин юракка таъсирини ва гастрошизис хавфини кўрсатади. Доза ва даволашнинг ошиши билан бу хавфни ошиши тахмин қилинади.

Ҳомиладор аёлларда иккинчи ва учинчи уч ойликларида ацетилсалицил кислотасини 50-150 мг суткалик дозаларда қўллашни илгари тўпланган тажрибаси, туғруқ фаолиятини тормозланишини, қон кетишларга юқори мойилликни ёки артериал йўлини муддатидан олдин бекилишини кўрсатмаган.

Ацетилсалицил кислотаси ва бола ташлашни юқори хавфи орасида ўзаро алоқани тасдиқлаш ёки инкор қилиш учун етарли маълумотлар йўқ. Бунга қўшимча, ацетилсалицил кислотаси ва ривожланишнинг туғма нуқсонлари орасида ўзаро алоқани кўрсатиши мумкин бўлган маълумотлар йўқ, гарчи гастрошизиснинг юқори хавфини истисно қилиш мумкин эмас.

Ҳомиладорликнинг биринчи ва иккинчи уч ойликларида ацетилсалицил кислотасини фақат қатъий яққол зарур ҳолларда қўллаш мумкин. Агар аёл ҳомиладор бўлишни режалаштирган холда ёки аёлда ҳомиладорликни биринчи ёки иккинчи уч ойлиги бўлса, ва у ацетилсалицил кислотасини қабул қилаётган бўлса, унда бундай даволашнинг давомийлиги иложи борича қисқа бўлиши керак.

Ҳомиладорликнинг учинчи уч ойлигида, простагландинлар синтезини ингибиторларини қўллаш туфайли, ҳомила қуйидагиларга дучор бўлади:

• юрак-ўпка токсиклик (артериал йўлини муддатидан олидин ёпилиши ава ўпка гипертензияси)
• буйрак дисфункциялари, у буйрак етишмовчилигига ва, демак, амниотик суюқликни миқдорини камайишига олиб келиши мумкин.

Ҳомиладорликнинг охирида простагландинлар синтезини ингибиторлари ҳам она ва янги туғилган болани қуйидагиларга дучор қилиши мумкин:

• тромбоцитлар агрегациясини пастлиги мумкинлиги оқибати сифатида қон кетиши вақтини узайишига, у хатто жуда паст дозаларда ҳам юз бериши мумкин.
• бачадоннинг қисқарувчанлик қобилиятини бостирилиши, бу кечиккан туғруққа ёки туғруқ давомийлигини ошишига олиб келиши мумкин.

Аторвастатинни ҳомиладор аёллардаги хавфсизлиги аниқланмаган. Ҳомиладор аёлларда аторвастатинни қўллашнинг клиник назоратли тадқиқотлари ўтказилмаган. Кам ҳолларда ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторга бачадон ичига экспозициясидан кейин туғма патологиялар ҳақида хабарлар тушган.

Аторвастатин билан онани даволаш ҳомилада мевалонатнинг концентрациясини пасайтириши мумкин, у холестериннинг биосинтезини ўтмишдоши ҳисобланади. Атеросклероз сурункали жараён ҳисобланади, ва ҳомиладорлик даврида гиполипидемик дори воситаларини қўллашни одатдаги тўхтатиш, бирламчи гиперхолестеринемия билан ассоциацияланган узоқ муддатли хавфга фақат катта бўлмаган таъсир кўрсатиши мумкин. Ҳомиладорликнинг биринчи уч ойлигида ААФ ингибиторларига экспозициядан кейин тератогенлик хавфига нисбатан эпидемиологик маълумотлар асосида тугал хулосалар қилиш мумкин эмас; лекин бу хавфни бироз ошишини истисно қилиш мумкин эмас. Агар ААФ ингибиторлари билан даволашни давом эттириш мухим деб ҳисобланса, унда ҳомиладор бўлишни режалаштираётган пациентларни, ҳомиладорликда қўллашга нисбатан хавфсизлик аниқланган характеристикага эга бўлган антигипертензив даволашнинг муқобил турларига ўтказиш керак. Ҳомиладорлик ташхис қилинганида ААФ ингибиторлари билан даволашни дархол тўхтатиш, ва, агар ўринли бўлса, муқобил даволашни бошлаш керак.

Иккинчи ва учинчи уч ойликларда ААФ / АРАII ингибиторлари билан даволашни одамда фетотоксиклик (буйраклар фаолиятини пасайиши, олигогидроамнион, бош суякларини суякланишини секинлашиши) ва неонатал токсиклик (буйрак етишмовчилиги, гипотензия, гиперкалиемия) чақиради. Агар ААФ ингибиторларининг таъсири ҳомиладорликнинг иккинчи уч ойлигида юз берса, унда буйраклар фаолиятини ва бош суякларини ультратовуш текширишларини ўтказиш тавсия этилади. Оналари ААФ ингибиторларини қабул қилган янги туғилган чақалоқларни, артериал гипотензия, олигурия ва гиперкалиемия бўйича диққат билан кузатиш керак.

Шу сабабларга кўра, Триномия® препаратини ҳомиладор аёлларда, ҳомиладор бўлишга уринаётган аёлларда, ёки ҳомиладорликни гумон қилаётган аёлларда қўллаш мумкин эмас. Триномия® препарати билан даволашни ҳомиладорликни ҳамма даврида ёки аёлни ҳомиладорлигини аниқлаш вақтигача тўхтатиш керак.

Лактация

Ацетилсалицил кислотаси ва унинг метаболитларини катта бўлмаган миқдори кўкрак сутига ўтади. Аторвастатин ва унинг метаболитларини одамнинг кўкрак сутига ўтиши мумкинлиги номаълум.

Рамиприлнинг дозаси бир марта қабул қилинганидан кейин рамиприл ва унинг метаболитларини кўкрак сутида мавжудлигини белгилари аниқланмаган. Лекин препаратнинг дозалари кўп марта юборилганида рамиприлни кўкрак сутига таъсири  номаълум бўлиб қолмоқда. Эмизиш вақтида рамиприлни қўллаш бўйича маълумотни етарли бўлмаган миқдори бор. 

Кўпчилик дори воситаларини кўкрак сутига ўтиши туфайли ва жиддий нохуш реакциялар ривожланиши мумкинлиги оқибатида, Триномия® препаратини қабул қилаётган аёллар бола эмизмасликлари керак.

Репродуктив фаолият

Туғруқ ёшидаги аёллар Триномия® препарати билан даволаниш даврида контрацепциянинг самарали воситаларини ишлатишлари керак.

Дори воситасини транспорт воситаларини ёки потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсирининг ўзига хослиги

Ацетилсалицил кислотаси ҳам, аторвастатин ҳам автомобилни бошқариш ёки машина ва механизмларни ишлатиш қобилиятига таъсир қилмайди ёки аҳамиятсиз таъсир қилади.

Препарат рамиприл сақлаши оқибатида, айрим нохуш кўринишлар (масалан, бош айланиши каби, паст қон босими симптомлари) пациентнинг диққатни жамлаш ва реакция қилиш қобилиятини издан чиқариш мумкин, ва шунинг учун бу қобилият жуда муҳим бўлган вазиятларда (масалан, автомобилни бошқариш ёки машиналар ва механизмлар билан ишлашда) хавф туғдириши мумкин.

Бу айниқса, бошқа препаратлардан ўтказишда ёки доза оширилганда юз бериши мумкин. Шунинг учун Триномия®ни қўллаш даврида автомобилни бошқариш ёки бир неча соат давомида машиналар ва механизмлар билан ишлаш тавсия этилмайди.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

 

Дозани ошириб юборилиши

Ацетилсалицил кислотаси

Симптомлар: ацетилсалицил кислотасининг дозаси сурункали ошириб юборилганида кўпроқ уйқучанлик, бош айланиши, онгни чалкашиши ёки кўнгил айниши (салицилизм) каби марказий нерв тизими томонидан симптомлар кузатилади. Ацетилсалицил кислотаси билан ўткир интоксикация, бошқа томондан, кислота-ишқор мувозанатининг оғир бузилиши ҳисобланади. Хатто терапевтик дозалар қўлланганида ҳам, нафас тез-тезлинини ошиши респиратор алкалозга олиб келади, у қоннинг нормал рН қийматларини тутиб туриш учун гидрокарбонатнинг юқори буйрак экскрецияси билан компенсацияланади. Токсик дозаларда бундай компенсация етарли бўлмайди, ва рН қийматини тушиши, шунингдек гидрокарбонатнинг концентрацияланиши юз беради. Плазмадаги рСО2 қийматлари вақти-вақти билан нормал бўлиши мумкин. Бу холат, гарчи у респиратор ва метаболик ацидознинг мажмуасидан иборат бўлса ҳам, метаболик ацидоздек кўринади. Унинг сабаби қуйдагилар: токсик дозалар таъсири остида нафасни чекланиши, буйраклар орқали чиқарилишини пасайиши ва углеводларнинг метаболизмини оғир бузилиши оқибатида қисман юз берувчи кислоталарни тўпланиши (сульфат ва фосфорли, шунингдек салицил кислота, сут кислота, ацетосирка кислота ва бошқалар). Бунга қўшимча электрорлитлар мувозанатини бузилиши ва калийни аҳамиятли йўқотилиши кузатилади.

Ўткир интоксикация симптомлари

Кислота-ишқор мувозанатини бузилишига қўшимча, шунингдек электролит мувозанатини бузилиши (масалан, калийни йўқотилиши), гипогликемия, тери тошмаси ва меъда-ичак қон кетишлар, шунингдек гипервентиляция, қулоқларда шовқин, кўнгил айниши, қусиш, кўриш ва эшитишни бузилиши, бош оғриғи, бош айланиши ва дезориентация каби симптомлар ҳам кузатилади. Оғир интоксикация (400 мкг/мл дан юқори) делирийга, треморга, нафасни сусайишига (респиратор дисстресга), терлашга, сувсизланишга гипертрермия ва комага олиб келиши мумкин.

Даволаш: ацетилсалицил кислотаси билан захарланишда даволаш доираси унинг оғирлиги, босқичи ва интоксикациянинг клиник симптомлари билан белгиланади. У ичакдан сўрилишини камайтириш учун стандарт муолажалар, гидратация ва электролитларни мувозанатлаш, шунингдек бузилган иссиқлик бошқарилишини ва нафас фаолиятини назорат қилишдан иборат. Даволаш учун организмдан чиқарилишини тезлаштирувчи ва кислота-ишқор ва электролит мувозанатини нормаллаштирувчи даволаш турлари афзалроқ ҳисобланади. Натрий бикарбонати ва калий хлориди инфузияларига қўшимча, диуретикларни қўллаш мумкин. Сийдикнинг рН қиймати салицил кислотасини юқори даражали ионизациясини асосий кўрсатгичи ва, бунинг натижаси сифатида, найчали қайта сўрилишни пасайиши бўлиши керак. Қатъий қоннинг кимёвий кўрсатгичларини (рН, рСО2, бикарбонат, калий ва х.к.) назоратини амалга ошириш тавсия этилади. Оғир ҳолларда гемодиализ талаб қилиниши мумкин.

Дозани ошириб юборилишига гумон бўлганда, пациентни 24 соат давомида кузатиш керак, чунки мувофиқ симптомлар ва плазмадаги салицилатларнинг концентрацияси бир неча соатлар давомида пайдо бўлиши мумкин.

Аторвастатин

Аторвастатиннинг дозаси ошириб юборилишини специфик давоси йўқ. Доза ошириб юборилганида, симптоматик даволашни бошлаш керак. Жигар синамаларини ўтказиш ва плазмада КК концентрациясининг мониторингини олиб бориш керак. Аторвастатин плазма оқсиллари билан юқори боғланиши оқибатида, гемодиализ аторвастатиннинг чиқарилиши/клиренсини аҳамиятли ошириши мумкинлиги кутилмайди.

Рамиприл

ААФ ингибиторларининг дозасини ошириб юборилиши билан ассоциацияланган симптомлар хаддан зиёд периферик вазодилатация (яққол артериал гипотензия ва шок билан), брадикардия, электролитлар мувозанатини бузилиши ва буйрак етишмовчилиги бўлиши мумкин. Пациентни диққат билан кузатиш лозим, даволаш эса симптоматик ва тутиб турувчи бўлиши керак.

Даволаш: бирламчи детоксикация (меъдани ювиш, адсорбентларни қўллаш) ва гемодинамик барқарорликни тиклаш бўйича чоралар, шу жумладан альфа-1-адренергик агонистлар ёки ангиотензин II (ангиотензинамид) қўллаш. Рамиприлат (рамиприлнинг фаол метаболити) гемодиализ ёрдамида умумий қон оқимидан ёмон чиқарилади.

 

Чиқарилиш шакли

7 капсуладан поливинилхлорид плёнка ва босма лакланган алюмин фольгали контур уяли ўрамга жойланади. 4 контур уяли ўрам давлат ва рус тилларидаги қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.

 

Сақлаш шароити

25оС дан юқори бўлмаган хароратда сақлансин.

 

Яроқлилик муддати

2 йил.

 

Бериш тартиби

Рецепт бўйича берилади.