ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ДОЦЕТАКСЕЛ

DOCETAXEL

Препаратнинг савдо номи: Доцетаксел

Таъсир этувчи модда (ХПН): доцетаксел

Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат.

Таркиби:

Таърифи: тиниқ, бироз сариқ рангли эритма.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита, алкалоид.

АТХ коди: L01CD02.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Доцетаксел ўсимликлардан олинган (токсоидлар гуруҳи) ўсмаларга қарши препарат ҳисобланади. Тубулинни барқарор микронайчаларга бирлаштириб ва уларнинг парчаланишини сусайтириш қобилиятига эга, препарат ўсма хужайраларида митоз фазасини ва фазалар орасидаги жараённи издан чиқаради.

Доцетаксел ҳужайраларда узоқ вақт сақланганида, хужайра ичида юқори конентрациясига эришади. Бундан ташқари, доцетаксел р-гликопротеинни юқори даражада экспрессияловчи, дорили полирезистентлик гени билан бошқариладиган, алоҳида (барчаси эмас) хужайралар қаторларига нисбатан фаоллика эга. In vivo шароитида доцетаксел майда кемирувчиларнинг ўсмаларига ва одамни кўчириб ўтказилган ўсмаларига нисбатан кенг фаоллик доирасига эга.

Фармакокинетикаси

Доцетакселнинг кинетикаси дозага боғлиқ ва терминал ярим чиқарилиш даври 11,1-18,5 соат бўлган уч фазали фармакокинетика моделига мувофиқ келади. Плазма оқсиллари билан боғланиши 95% ни ташкил қилади.

Доцетакселнинг клиренси тана юзасининг майдонига, жигар функциясига ва плазма оқсилларининг концентрациясига боғлиқ. Доцетаксел жигарда метаболизмга учрайди, 75% метаболит сафро билан чиқарилади, 10% дан камроғи сийдик билан чиқарилади. Буйрак етишмовчилигида доцетакселни клиренси тахминан 30% га камаяди.

Полихимиотерапия вақтида препаратларни юбориш кетма-кетлиги доцетакселнинг клиренсини ўзгартириши мумкин.

Қўлланилиши

• Сут безининг раки (СБР)

Операция қилиш мумкин бўлган СБР (доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада адъювант химиотерапия):

• маҳаллий лимфа тугунларини шикастланиши билан кечувчи;
• СБР нинг эрта босқичларида бирламчи химиотерапия учун ўрнатилган халқаро мезонларга мувофиқ химиотерапияни ўтказиш кўрсатилган, маҳаллий лимфа тугунлари шикастланмаган пациентлар (қайталаниш ривожланиши юқори хавфини бир ёки ундан ортиқ омиллари мавжуд бўлганда: ўсманинг ўлчами 2 см дан ортиқ бўлса, эстроген ва прогестерон рецепторларининг статуси манфий, хавфли ўсманинг юқори гистологик даражаси (2-3 босқичи), 35 ёшдан кичик беморлар).

Метастатик ва/ёки маҳаллий–тарқалган СБР:

• маҳаллий-тарқалган ёки метастатик СБР (доксорубицин билан 1-қатор даволаш);
• HER 2 ўсма гиперэкспрессияси юқори бўлган метастатик СБР (трастузумаб билан мажмуада биринчи қатор даволаш);
• антрациклинлар ёки алкилловчи воситаларни (монотерапияда) ўз ичига олган олдинги цитотоксик химиятерапия самарали бўлмаган ёки антрациклинларни (капецитабин билан мажмуада) ўз ичига олган аввалги химиотерапия самарасиз бўлган (капецитабин билан мажмуада) маҳаллий-тарқалган ёки метастатик СБР.
• Ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки

Операция қилиб бўлмайдиган, маҳаллий-тарқалган ёки метастатик майда ҳужайрали бўлмаган ўпка раки (цисплатин ёки карбоплатин билан мажмуада) бўлган беморларни, 1-қатор даволаш сифатида ёки 2-қатор монотерапия сифатида.

• Тухумдонларнинг метастатик раки

2-қатор даволаш.

• Бош ва бўйин раки

Бош ва бўйиннинг маҳаллий-тарқалган ясси ҳужайрали раки (цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуавий индукцион даволаш).

• Простата безининг раки

Гормонал даволашга рефрактер бўлган простата безининг метастатик раки (преднизон ёки преднизолон билан мажмуада).

• Меъда раки

Меъданинг метастатик раки, шу жумладан қизилўнгач-меъда ўтиш соҳасидаги ракида (цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада биринчи қатор даволаш) қўлланилади.

Қўллаш усули ва дозалари

Доцетаксел цитотоксик химиотерапияга ихтисослаштирилган бўлимларда, фақат ракка қарши химиотерапияни қўллашда тажрибасига эга бўлган терапевтнинг назорати остида қўлланиши лозим.

Инфузион эритмани тайёрлаш

Доцетаксел, инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат 20 мг/1мл, 40 мг/2 мл ёки
80 мг/4 мл эритувчи ёрдамида тахминий суюлтиришни талаб этмайди, чунки у инфузион эритмага қўшиш учун тайёр.

Агар флаконлар совутгичда сақланса, у ҳолда уни ишлатишдан аввал ҳона ҳароратида 5 минут давомида ушлаб турилади.

Бир пациент учун доцетакселнинг инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентратининг бир нечта флаконлари керак бўлиши мумкин. Бундай ҳолларда, асептика қоидаларига риоя қилиб, колибровка шприци ёрдамида зарур бўлган миқдорни тортиб олинади.

20 мг/1 мл ли флаконда доцетакселнинг концентрацияси 20 мг/мл ни ташкил қилади.

40 мг/2 мл ли флаконда доцетакселнинг концентрацияси 20 мг/мл ни ташкил қилади.

80 мг/4 мл ли флаконда доцетакселнинг концентрацияси 20 мг/мл ни ташкил қилади.

Талаб этиладиган дозага мувофиқ концентратнинг зарур бўлган хажми 250 мл ли 5% ли глюкоза эритмаси ёки 0,9% ли натрий хлоридининг эритмасида суюлтирилади (инфузия учун флакон ёки инфузион қопча). Агар доцетакселнинг талаб этилган дозаси 200 мг дан ошса, у ҳолда инфузия учун суюқликнинг шундай ҳажмини олингки, доцетакселнинг концентрацияси 0.74 мг/мл дан ошмасин.

Олинган эритмани эҳтиёткорлик билан аралаштирилсин ва ҳона ҳароратида ва ёруғликнинг оддий шароитларида 4 соат давомида ишлатилиши лозим, шу жумладан беморга инфузияни 1 соат давомида юборишни ҳам ҳисобга олиш лозим.

Инфузия учун доцетаксел эритмасини парентерал қўлланиладиган бошқа препаратлар каби, юборишдан олдин яхшилаб текшириш лозим, агар чўкма мавжуд бўлса, эритмани ташлаб юбориш лозим. Препаратнинг қолдиқларини ва уни суюлтириш ва юбориш учун ишлатилган барча жиҳозларни стандарт маҳаллий талабларга мувофиқ утилизация қилиш лозим.

Доцетаксел бир соатлик вена ичи инфузияси йўли билан юборилади.

Ҳар бир флакон бир марта қўллаш учун мўлжалланган ва тез ишлатиш лозим.

Юқори сезувчанлик реакцияларини олдини олиш учун, ҳамда суюқликни тутилишини камайтириш мақсадида доцетаксел препаратини юборишдан олдин барча беморларга (премедикация бўйича тавсиялар қуйида келтирилган, простата безининг раки бўлган пациентлардан ташқари), қўллашга қарши кўрсатмалар бўлмаса, глюкокортикостероидлар билан, масалан дексаметазонни ичга суткада 16 мг дозадан (8 мг дан кунига 2 марта), 3 кун давомида, доцетакселни юборишни бошлашдан 1 кун олдин премедикация ўтказиш зарур.

Преднизон ёки преднизолон билан ёндош даволанишни қабул қилаётган, простата бези раки бўлган беморларда доцетакселни юборишдан 12 соат, 3 соат ва 1 соат олдин 8 мг дозадаги дексаметазон билан премедикация ўтказилади.

Гематологик асоратларнинг ривожланиши хавфини камайтириш учун, гранулоцитар колониестимулловчи омилни (Г-КСО) профилактика мақсадида юбориш тавсия этилади.

Сут безининг раки (СБР)

Монотерапияда (2- қатор) – 100 мг/м² ҳар 3 ҳафтада.

Маҳаллий лимфа тугунларини шикастланиши билан кечувчи операция қилиш мумкин бўлган сут бези ракини адъювант даволашда ва маҳаллий лимфа тугунлари шикастланмаган операция қилиш мумкин бўлган сут бези ракида, доксорубицин
(50 мг/м²) ва циклофосфамид (500 мг/м²) юборилганидан кейин 1 соат ўтгач, доцетакселни 75 мг/м² дозада, ҳар 3 ҳафталик даврийлик (ТАС схемаси) билан юбориш тавсия этилади. Жами 6 цикл ўтказилади.

Сут безининг маҳаллий-тарқалган ёки сут безининг метастатик ракида биринчи қатор даволаш сифатида доцетаксел (75 мг/м²) доксорубицин (50 мг/м²) билан мажмуада юборилади.

Трастузумаб билан мажмуада доцетакселнинг тавсия этилган дозаси 100 мг/м² ни ташкил қилади, ҳар 3 ҳафтада, трастузумабни эса ҳар ҳафтада юбориш тавсия этилади. Трастузумабнинг биринчи дозаси юборилганидан кейинги куни доцетакселнинг биринчи инфузияси ўтказилади. Доцетакселнинг кейинги дозалари трастузумабни инфузиясини тугаганидан сўнг дарҳол юборилади (трастузумабнинг дозасини яхши ўзлаштирилган ҳолатда). Трастузумабнинг дозалари ва юбориш усули бўйича маълумотларни олиш учун трастузумабнинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаралсин.

Капецитабин билан мажмуада Доцетакселнинг тавсия этилган дозаси 75 мг/м² ни ташкил қилади, ҳар 3 ҳафтада, капецитабинни эса – 1250 мг/м² дан суткада икки марта (овқат қабул қилгандан кейин 30 минут давомида) кейинчалик бир ҳафталик танаффус билан икки ҳафта давомида юбориш тавсия этилади. Пациентни тана юзасининг майдонига капецитабиннинг дозаларини хисоблаш учун, капецитабиннинг қўллаш бўйича йўриқномасига қаралсин.

Ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки

Монотерапияда – 75 мг/м² ва платина препаратлари билан мажмуада 75 мг/м² ҳар 3 ҳафтада юборилади.

Тухумдонларнинг метастатик раки

Доцетаксел 100 мг/м² дозада ҳар 3 хафтада юборилади.

Простата безининг раки

Доцетаксел75 мг/м² дозада преднизон ёки преднизолон билан мажмуада (5 мг дан суткада 2 марта давомли қўллаш) ҳар 3 хафтада юборилади.

Меъда раки

Доцетаксел 75 мг/м² дозада бир соатли инфузия ҳолида, кейинчалик цисплатин 75 мг/м² дозада 1-3 соат давомида юборилади (икки препарат фақат ҳар бир химиотерапия курсининг биринчи куни юборилади). Цисплатинни юбориш тугаганидан сўнг, 5-фторурацил суткада 750 мг/м² дозада 5 сутка давомида юборилади. Даволаш ҳар 3 ҳафтада такрорланади. Пациентлар қусишга қарши препаратлар билан премедикация қабул қилишлари ва цисплатинни юбориш учун мувофиқ гидратацияни олишлари лозим. Гематологик асоратларни ривожланиши хавфини камайтириш учун Г-КСО ни профилактика мақсадида юбориш тавсия этилади.

Бош ва бўйин раки

Маҳаллий-тарқалган операция қилиб бўлмайдиган бош ва бўйин ракини индукцион даволаш учун доцетакселни дозаси бир соат давомидаги инфузия ҳолида, 75 мг/м² ни ташкил қилади, кейинчалик цисплатин 75 мг/м² дозада 1 соат давомида юборилади (иккала препарат фақат ҳар бир химиотерапия курсининг биринчи куни юборилади). Бундан сўнг 5-фторурацил суткада 750 мг/м² дозада узлуксиз, 5 сутка давомида юборилади. Ушбу схема ҳар 3 ҳафтада, 4 цикл давомида такрорланади. Химиотерапиядан сўнг пациентлар нур билан даволанишлари олишлари лозим.

Бош ва бўйиннинг маҳаллий тарқалган (техник жиҳатдан резекция қилиб бўлмайдиган, жарроҳлик йўли билан соғайиш эҳтимоли кам ёки аъзони сақлаб қолиш ҳал қилинганда) ясси ҳужайрали раки бўлган беморларни индукцион даволаш учун доцетакселнинг тавсия қилинган дозаси 75 мг/м² ни ташкил қилади, биринчи куни бир соат давомида вена ичига инфузия қилинади, сўнгра цисплатин 100 мг/м² дозада 0,5- 3 соатли инфузия қилинади (иккала препарат фақат ҳар бир химиотерапия курсининг биринчи куни юборилади) ва сўнгра фторурацил суткада 1000 мг/м² дозада биринчи кундан тўртинчи кунгача узлуксиз инфузия қилинади. Бу схема ҳар 3 ҳафтада такрорланади, умумий 3 цикл. Химиотерапиядан сўнг пациентлар химионур терапиясини олишлари лозим.

Цисплатин ва фторурацилнинг дозаларига тўғрилаш киритиш ҳақидаги маълумотларни ушбу препаратларнинг қўллаш бўйича йўриқномаларига қаралсин.

Пациентлар қусишга қарши препаратлар билан премедикация қабул қилишлари лозим, уларга мувофиқ гидратацияни ўтказилиши керак (цисплатинни юборишдан олдин ва кейин). Нейтропеник инфекцияларнинг ривожланишига қарши профилактика ўтказиш лозим.

Даволаш вақтида дозаларга тузатиш киритиш

Умумий тавсиялар

Доцетакселни нейтрофилларнинг сони ≥1500/мкл бўлганида юборилади.

Доцетаксел билан даволаш вақтида нейтрофиллар сонининг бир ҳафтадан ортиқ <500/мкл гача камайганида, ёки фебрил нейтропения ривожланганда, ёки яққол тери реакциялари ёки яққол периферик нейропатия ривожланганда, навбатдаги юборишлар учун препаратнинг дозасини 100 мг/м² дан 75 мг/м² гача ва/ёки тана юзасига 75 мг/м² дан
60 мг/м² гача пасайтирилади. Агар доцетакселни 60 мг/м² дозада юборилганда ҳам, қуйидаги асоратлар кузатилса, даволашни тўхтатиш лозим.

Сут бези ракини адъювант даволаш

Доцетаксел препаратини доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада адъювант даволашни қабул қилаётган сут бези раки бўлган беморларга, бирламчи профилактика мақсадида Г-КСО ни буюриш тавсия этилади. Фебрил нейтропения ёки нейтропеник инфекцияни ўтказган пациентларга, навбатдаги барча циклларда доцетакселнинг дозасини 60 мг/м² гача пасайтириш лозим. 3 ёки 4- даражали стоматит ривожланган пациентларда, доцетакселнинг дозасини 60 мг/м² гача пасайтириш лозим.

Капецитабин билан мажмуавий даволаш

Доцетаксел ва капецитабинни мажмуавий қўллашда, навбатдаги даволаш циклини бошлангунигача сақланувчи 2-чи даражали токсик самаралар ривожланишини биринчи пайдо бўлишида, токсикликни камайгунигача (0-1 даражагача), даволаш кечиктирилиши лозим, бунда навбатдаги даволаниш цикли вақтида доцетакселнинг бошланғич 100% дозаси юборилади.

Даволашнинг ҳар қандай босқичида 2 -даражали токсикликни қайта ривожланиши ёки 3 даражали токсикликнинг биринчи ривожланиши бўлган пациентларда токсиклик 0-1 даражагача пасаймагунича даволаш кечиктирилади, сўнгра Доцетаксел билан даволашни 55 мг/м² дозада такроран юборилади.

Токсик самараларнинг кейинги ҳар қандай кўринишларида ёки 4 даражали токсикликнинг ҳар қандай кўринишларида Доцетакселни юборишни тўхтатилиши лозим.

Капецитабиннинг дозаси унинг қўллаш бўйича йўриқномасига мувофиқ тарзда камайтирилади.

Доцетаксел цисплатин билан мажмуада

Доцетакселни 75 мг/м² бошланғич дозада цисплатин билан мажмуада қабул қилган ва аввалги даволаш циклида тромбоцитларнинг сони <25000/мкл гача камайган ёки фебрил нейтропения ривожланган пациентларда ёки жиддий ногематологик токсик самаралар ривожланган пациентларда, Доцетакселнинг дозасини навбатдаги даволаш циклида
65 мг/м² гача пасайтирилиши лозим. Цисплатиннинг дозаларига тузатиш киритиш препаратни қўллаш бўйича йўриқномасига мувофиқ амалга оширилади.

Доцетакселни цисплатин ва фторурацил билан мажмуада

Доцетакселни цисплатин ва фторурацил билан мажмуада умумқабул қилинган тавсияларга мувофиқ қабул қилаётган пациентлар қусишга қарши препаратлар ва етарли гидратацияни қабул қилишлари лозим. Асоратли нейтропенияни ривожланиш хавфини камайтириш учун Г-КСО ни қўллаш лозим. Агар Г-КФО ни қабул қилишга қарамасдан, пациентда фебрил нейтропения кўринишлари, давомли нейтропения ёки нейтропеник инфекциялар пайдо бўлса, Доцетакселнинг дозасини 75 мг/м² дан 60 мг/м² гача пасайтириш лозим.

 Асоратланган нейтропениянинг такрорий эпизодлари ривожланганда доцетаксел препаратининг дозасини 60 мг/м² дан 45 мг/м² гача пасайтириш тавсия этилади. 4 даражали тромбоцитопения ривожланганда доцетакселнинг дозаси 75 мг/м² дан 60 мг/м² гача пасайтирилади. Доцетакселни қўллашни навбатдаги циклини нейтрофилларнинг сони <1500/мкл ва тромбоцитларнинг сони эса> 100000/мкл бўлганида қўллаш мумкин. Ушбу токсик ҳолатлар сақланганида, даволашни тўхтатиш лозим.

Доцетакселни цисплатин ва фторурацил (ФУ) билан мажмуавий даволаш олаётган пациентларда, токсиклик ривожланганида дозага тавсия этилган тузатишларни киритиш

Бош ва бўйиннинг ясси ҳужайрали бўлмаган раки бўлган пациентларда асоратланган нейтропения (хусусан, давомли нейтропения, фебрил нейтропения ёки инфекциялар) ривожланганида, даволашнинг кейинги барча курсларида (масалан, 1-нчидан 15-нчи кунигача) олдини олиш мақсадида Г-КСО ни буюриш тавсия этилади.

Беморларнинг алоҳида тоифалари:

Жигар функциясини бузилишлари бўлган беморлар. Қон плазмасида трансаминазаларнинг (АЛТ ва/ёки АСТ) даражаси норманинг юқори чегарасидан (НЮЧ) 1,5 мартадан кўпроққа ва/ёки ишқорий фосфатазанинг даражаси НЮЧ 2,5 мартадан кўпроққа ошган беморларда, доцетакселнинг тавсия этилган дозаси 75 мг/м² ни ташкил қилади. Билирубиннинг даражаси ошган ва/ёки АЛТ ва АСТ юқори фаоллигида ( >3,5 НЮЧ) ва бир вақтда ишқорий фосфатазанинг даражаси НЮЧдан 6 мартадан кўпроққа ошган беморларда, доцетакселни буюриш тавсия қилинмайди.

АЛТ ва/ёки АСТ даражалари > НЮЧ дан 1,5 мартадан юқори бўлса ва бир вақтда ишқорий фосфотазанинг даражаси > НЮЧ дан 2,5 мартадан юқорироқ ва билирубиннинг даражаси >НЮЧ дан 1 мартадан юқори бўлган пациентларда цисплатин ва фторурацилни мажмуавий қўлланганида, доцетакселни буюриш тавия этилмайди.

Доцетакселни болаларда қўллаш тавсия этилмайди.

Болалар ва ўсмирлар. Хавфисизлиги ва самараси бўйича етарли маълумотларни йўқлиги сабабли, доцетакселни болаларда қўллаш тавсия этилмайди.

Кекса пациентлар. Популяцион фармакокинетик тахлилдан келиб чиқиб, кекса пациентларда доцетакселни қўллаш бўйича ҳеч-қандай махсус тавсиялар йўқ. 60 ёш ва ундан ошган беморларда капецитабин билан мажмуавий буюриш ҳолатида капецитабиннинг бошланғич дозасини 75% гача пасайтириш тавсия этилади (дозага тузатиш киритиш учун капецитабинни қўллаш бўйича йўриқномасига қаралсин).

Ҳозирги вақтда жигар функциясини бузилиши бўлган беморларда бошқа кўрсатмалар бўйича бошқа препаратлар билан доцетакселни мажмуавий қўллаш бўйича маълумотлар йўқ.

Буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентлар. Қўллаш бўйича маълумотлар йўқ.

Ножўя таъсирлари

Ножўя самараларнинг тез-тезлиги мезонлари қуйидаги тарзда аниқланган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (>1/100, <1/10), баъзи холларда (>1/1000, <1/100), кам ҳолларда (>1/10000, <1/1000) ва жуда кам ҳолларда (<1/10000). Ҳар бир гуруҳнинг ичида ножўя реакцияларнинг аниқ тез-тезлик мезонлари уларнинг оғирлик даражасини камайиши тартибида келтирилган.

Қон яратиш аъзолари томонидан:

Кўпроқ учрайдиган ножўя самаралар бўлиб, қайтувчан нейтропения ҳисобланади, кўпгина ҳолларда у иситма билан кечади. Нейтрофиллар сони ўртача 7-нчи кунида минимумгача пасаяди (аввал химиотерапияни қабул қилган пациентларда ушбу давр қисқа бўлиши мумкин), яққол нейтропениянинг (<500/мкл) ўртача давомийлиги ҳам 7 кунни ташкил қилади. Тромбоцитопения ва анемия ривожланиши мумкин.

Юқори сезувчанлик реакциялари:

Одатда инфузия бошлангандан кейин бир неча минут давомида келиб чиқади ва енгил ёки кучсиз бўлади (қон оқиб келишлар, қичишиш билан кечувчи тошма, кўкрак қафасини сиқилиши, белда оғриқ, хансираш ва дорили иситма ёки қалтираш). Жуда кам ҳолларда – буллёз тошмалар (Лайелл ёки Стивенс-Джонсон синдроми). Артериал босимини пасайиши ва/ёки бронхоспазм ёки тарқалган тошмалар/эритема билан характерланадиган оғир реакциялар, одатда инфузия тугаганидан сўнг ва адекват даволаш буюрилгандан сўнг ўтиб кетади.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан:

Алопециялар, енгил ёки кучсиз ифодаланган тери реакциялари. Кам ҳолларда қичишиш билан кечувчи тошма ёки ёки қўл-оёқларнинг (кафтлар ва товон) шиши ва кейинчалик десквамация билан бирга терисининг чекланган эритемаси каби яққол реакциялар учраши мумкин. Кам ҳолларда – тирноқларнинг гипо-ёки гиперпигментацияси, тирноқларнинг оғир шикастланишлари кузатилади (онихолизис).

Суюқликни тутилиши:

Периферик шишлар ва кам ҳолларда плевра бўшлиғига ва перикардиал бўшлиққа суюқлик тўпланиши, асцит ва тана вазнини ошиши ҳолатлари қайд этилган. Периферик шишлар одатда, оёқлардан бошланади, сўнгра тана вазнининг 3 кг ва ундан ортиқ ошиши билан тарқоқ шаклга ўтиши мумкин. Препаратни такрорий юборилганида суюқлик тутилишининг тез-тезлиги ва яққоллиги кўпаяди; суюқлик тутилиши кузатилганида, доцетакселнинг ўртача йиғинди дозаси премедикация ўтказилганида 818,9 мг/м², премедикация ўтказилмаганида – 489,9 мг/м² ни ташкил қилади, баъзи ҳолатларда суюқликни тутилиши даволашнинг биринчи курслари вақтида ривожланиши мумкин.

Суюқликни тутилиши ўткир олигоурия ёки артериал босимини пасайиши эпизодлари билан бирга кечмайди. Жуда кам ҳолларда дегидратация ва ўпка шиши ривожланиши хақида хабар берилган.

Меъда-ичак йўллари томонидан:

Кўнгил айниши, қусиш, диарея, анорексия, қабзият, стоматит, таъм сезишни бузилиши, эзофагит, меъда соҳасида оғриқлар; кам ҳолларда – меъда-ичакдан қон кетиши, жуда кам ҳолларда – ичак ўтказувчанлигини бузилиши кузатилади.

Нерв тизими томонидан:

Енгил ёки кучсиз ифодаланган парестезиялар, гиперстезиялар, дизестезиялар ёки оғриқлар, шу жумладан ачишиш кўринишидаги периферик нейропатия. Харакатни бузилишлари ҳолсизлик билан характерланади. Ушбу бузилишлар одатда 3 ой давомида мустақил ўтиб кетади. Жуда кам ҳолларда – тиришишлар ва ўтиб кетувчи хушдан кетишлар.

Юрак–қон томир тизими томонидан

Юрак ритмини бузилиши (синусли тахикардия, хилпилловчи аритмия), ностабил стенокардия, юрак етишмовчилиги, артериал босимини ошиши ёки пасайиши. Жуда кам ҳолларда – веноз тромбоэмболия ва миокард инфаркти ҳолатлари кузатилади.

Миокард инфарктининг кам ҳоллари ҳақида хабар берилган.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан:

АСТ, АЛТ зардобли фаоллигини, ишқорий фосфатаза ва қон зардобида билурубин концентрациясини ошиши.

Бошқалар:

Астения, артралгия, миалгия, мушак кучсизлиги, хансираш, тарқалган ёки маҳаллий оғриқлар, шу жумладан юрак ва ўпка касалликларига боғлиқ бўлмаган кўкрак қафасида оғриқлар, сепсис. Кам ҳолларда конъюнктивит билан бирга (ёки у сиз), кўз ёши оқиши, жуда кам ҳолларда – (асосан ўсмага қарши бошқа препаратларни бир вақтда қабул қилаётган пациентларда) кўз ёши каналининг окклюзияси, бу кўз ёшини хаддан зиёд кўп оқишига олиб келади.

Кам ҳолларда ўтиб кетувчи визуал бузилишлар (кўзларда ёруғлик ҳисси), одатда препаратни юбориш вақтида келиб чиқади ва инфузияни тугаганидан сўнг йўқолиб кетадиган ўта юқори сезувчанлик реакцияларнинг ривожланиши билан бирга кечади.

Юбориш жойида реакциялар – кучсиз ифодаланган ва гиперпигментация, яллиғланиш, қизариш ёки терини қуриши, флебитлар, қон қуйилиши ёки вена шиши ҳолида намоён бўлади.

Жуда кам ҳолларда – ўткир респиратор дистресс- синдроми ва интерстициал пневмония, ўпка фибрози ва нурга реакцияларни кучайиши.

Доцетакселни капецитабин билан мажмуада қўлланганида меъда–ичак йўллари томонидан ноҳуш ҳолатлари, кафт-товон синдроми (қўл-оёқ бармоқлари (кафт-товон) терисининг гиперемияси, кейинчалик десквамация ва шиш билан), дегидратация, кўз ёшини оқиши, артралгиялар, оғир тромбоцитопения ва анемия, гипербилирубенимия, бироқ янада камроқ оғир нейтропения, алопециялар, тирноқлар томонидан бузилишлар, астниялар, миалгия, оёқ-қўлларнинг шишини ривожланиши кузатилган.

Доцетаксел ва капецитабин билан мажмуавий даволашни қабул қилаётган, 60 ёшдан ошган пациентларда, ёшроқ пациентларга нисбатан 3-4 даражали токсикликни ривожланиши кўпроқ аниқланади.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• препаратнинг таъсир этувчи моддаси ёки препаратнинг ёрдамчи моддаларидан биронтасига юқори сезувчанлик;
• нейтрофилларнинг дастлабки даражаси < 1500/мкл;
• ҳомиладорлик ва эмизиш даври;
• оғир жигар етишмовчилигида қўллаш мумкин эмас.

Доцетаксел билан бошқа дори препаратларини мажмуада буюриш ҳолатида уларни қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатларини ҳисобга олиш лозим.

ё

Дориларнинг ўзаро таъсири

Цитохром Р450-3А тизими орқали индукция ёки ингибиция қилувчи, шунингдек уларнинг иштирокида метаболизмга учрайдиган Циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин ва тролеандомицин каби моддалар билан бир вақтда қўлланганида доцетакселнинг биотранформацияси ўзгариши мумкин. Шу сабабли, шунга ўхшаш препаратларни бир вақтда қўлланганда, аҳамиятли ўзаро таъсир бўлиши мумкинлигини ҳисобга олиб, эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим.

in vitro шароитида эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилатлар, сульфаметоксазол ва натрий вальпроати каби оқсиллар билан мустаҳкам боғланувчи дори воситалари доцетакселни оқсиллар билан боғланишига таъсир қилмайди. Дексаметазон ҳам доцетакселни оқсиллар билан боғланишига таъсир қилмайди. Доцетаксел дигитоксинни оқсиллар билан боғланишига таъсир қилмайди.

Доцетаксел, доксорубицин ва циклофосфамиднинг фармакокинетикаси, ушбу препаратлар бир вақтда буюрилганида ўзгармайди. Доцетаксел ва карбоплатин орасида ўзаро таъсир мавжуд. Доцетаксел билан мажмуавий буюришда карбоплатиннинг клиренси, карбоплатин билан монотерапиядаги аввал олинган кўрсатгичларга қараганда 50% га юқори.

Преднизонни доцетакселнинг фармакокинетикасига статистик аҳамиятли таъсири аниқланмаган.

Кетоконазол билан бирга даволаш сифатида пациентларга қўлланганида, эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим, чунки аҳамиятли ўзаро таъсири бўлиши мумкин.

Цитохром Р450-3А ингибиторлари ва субстратлари ҳисобланган протеаза ингибиторларини (масалан, ритонавир), бир вақтда қабул қилаётган пациентларга Доцетакселни эҳтиёткорлик билан буюриш лозим.

Махсус кўрсатмалар

Даволаш фақат ихтисослаштирилган бўлимларда, ўсмаларга қарши даволашни ўтказиш тажрибасига эга бўлган мутахассиснинг назорати остида ўтказилади.

Гематология

Доцетакселни қўллашда нейтропения энг кўп кузатиладиган ножўя реакция ҳисобланади. Нейтрофилларнинг сони ўртача 7 – кунга келиб энг паст даражага етади, олдиндан мунтазам даволанган пациентларда эса – ҳатто эрта бўлиши мумкин. Доцетаксел қабул қилаётган барча беморларда қоннинг тўлиқ манзарасини тез-тез назорат қилиш лозим. Нейтрофилларнинг сони > 1500 ҳужайра/мм³ даражагача тикланганида, доцетаксел билан даволашни яна бошлаш лозим.

Доцетаксел билан даволаш курси вақтида яққол нейтропения ривожланганида (7 ва ундан ортиқ кун давомида < 500/мкл), навбатдаги даволаш курсларида дозани пасайтириш ёки тегишли симптоматик даволаш ўтказиш лозим.

Доцетакселни цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада даволашни қабул қилаётган пациентларда, агар профилактика мақсадида Г-КСО буюрилса, фебрил нейтропения ва нейтропеник инфекциялар камроқ ривожланади. Юқорида келтирилган даволашни қабул қилаётган пациентларга асоратланган нейтропенияни (фебрил нейтропения, давомли нейтропения ёки нейтропеник инфекция) ривожланиши хавфини камайтириш учун Г-КСО билан профилактика ўтказиш лозим. Пациентларда жиддий мониторинг ўтказиш лозим.

Юқори сезувчанлик реакциялари

Юқори сезувчанлик реакцияларини аниқлаш учун айниқса биринчи ва иккинчи инфузия вақтида беморларни яхшилаб кузатиш лозим. Юқори сезувчанликнинг енгил кўринишлари (терини қизариши ёки маҳаллий тери реакциялари) препаратни юборишни бекор қилишни талаб этмайди. Ўта юқори сезувчанликни оғир кўринишлари (артериал босимини пасайиши, бронхоспазм ёки тарқалган тошма/эритема), препаратни юборишни дарҳол бекор қилишни ва ушбу асоратларни бартараф этиш учун мувофиқ даволаш чора тадбирларни қўллашни талаб этади. Ушбу пациентларда доцетакселни такроран қўллаш мумкин эмас.

Қўл ва оёқларда (қўллар кафти ва оёқ кафти) жойлашган, шиш ва кейинчалик десквамация бўладиган тери эритемаси кузатишни талаб этади.

Суюқликни тутилиши

Суюқликни тутилишини эҳтимоли туфайли, плевра бўшлиғига, перикардиал бўшлиққа суюқлик тўпланиши ёки асцити бўлган пациентларни жиддий кузатиш зарур. Шишлар пайдо бўлганида тузни қабул қилишни тўхтатиш ва диуретикларни қўллаш лозим.

Жигар етишмовчилиги

Қон плазмасида трансаминазаларнинг (АЛТ ва/ёки АСТ) даражаси норманинг юқори чегарасидан (НЮЧ) 1,5 мартадан кўпроққа ва/ёки ишқорий фосфатазанинг даражаси НЮЧ 2,5 мартадан кўпроққа ошган пациентларда, токсиклик натижасидаги ўлим, ўлим билан тугаши мумкин бўлган сепсис ва гастроинтестинал қон кетишлар, фебрил нейтропения, инфекциялар, тромбоцитопения, стоматит ва астения каби оғир ножўя реакцияларни ривожланиш хавфи юқори бўлади. Бундай пациентларда доцетакселни тавсия қилинган дозаси 75 мг/м² ни ташкил қилади. Доцетаксел билан даволанишни ўтказишни бошлашдан олдин ва ҳар бир навбатдаги цикл олдидан жигарнинг функционал кўрсаткичларини аниқланиши лозим.

Билирубиннинг даражаси ошган ва/ёки АЛТ ва АСТ юқори фаоллигида ( >3,5 НЮЧ) ва бир вақтда ишқорий фосфатазанинг даражаси НЮЧ 6 мартадан кўпроққа ошган бўлса, доцетакселни буюриш тавсия қилинмайди.

АЛТ ва/ёки АСТ даражалари > НЮЧ дан 1,5 мартадан юқорироқ ва бир вақтда ишқорий фосфотазанинг даражаси > НЮЧ дан 2,5 мартадан юқорироқ ва билирубиннинг даражаси >НЮЧ дан 1 мартадан юқори бўлган пациентларда цисплатин ва фторурацил билан мажмуаси ҳолатида, доцетакселни буюриш тавия қилинмайди.

Меъда-ичак йўллари томонидан реакциялар

Қориндаги эрта оғриқлар ва қоринни босганда оғриқни ҳис қилиш, юқори ҳарорат, ич кетиши, шу жумладан нейтропениясиз каби симптомлар – меъда-ичакнинг оғир токсиклигининг эрта кўринишлари бўлиши мумкин, улар текширувларни ва шошилинч даволаш ўтказишни талаб этади.

Буйрак етишмовчилиги

Буйрак функциясини оғир бузилишлари бўлган пациентларда Доцетаксел билан даволашни ўтказиш бўйича маълумотлар йўқ.

Нерв тизими

Оғир периферик нейротоксиклик ривожланганида, “Қўллаш усули ва дозалари” бўлимида келтирилганидек, дозани пасайтириш лозим.

Юракка токсиклиги

Доцетакселни трастузумаб билан мажмуада қабул қилаётган, айниқса, антрациклин (доксорубицин ёки эпирубицин) сақловчи химиотерапия олгандан сўнг, беморларда юрак етишмовчилигининг келиб чиқиши кузатилган. Юрак етишмовчилиги ўртача ёки оғир даражали бўлиши ва ўлимга олиб келиши мумкин.

Доцетакселни трастузумаб билан мажмуада даволаш режалаштирилаётганида юрак функциясининг дастлабки ҳолатини баҳолаш лозим. Кейинчалик даволаш вақтида, юрак функцияси бузилиши бўлган беморларни аниқлаш мақсадида, юрак функцияси назорат қилиш лозим (масалан, ҳар 3 ойда). Тафсилотлар учун трастузумабни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаралсипн.

Лейкемия

Доцетаксел, доксорубицин ва циклофосфамид билан даволанган олган пациентларда, секинлашган миелодисплазия ёки миелоид лейкемияни ривожланиш хавфи борлиги сабабли, даволашдан кейинги даврда гематологик кўрсаткичларни назорат қилиш лозим.

Кекса ёшдаги пациентлар

60 ёшдан кичик пациентларга нисбатан, доцетаксел+капецитабин билан мажмуавий химиотерапия қабул қилаётган 60 ёш ва ундан ошган пациентларда, даволаш билан боғлиқ бўлган 3 ва 4 даражали нохуш ҳолатларнинг ошиши, даволаш билан боғлиқ бўлган жиддий ноҳуш ножўя реакциялар (ННР) ва ННР ривожланиши натижасида даволашни эрта бекор қилиш кузатилган.

70 ёшдан ошган пациентларда Доцетакселни доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада қўллаш ҳақида маълумотлар чекланган.

Простата бези ракини даволашда доцетакселни ҳар 3 ҳафтада қабул қилаётган 65 ёш ва ошган пациентлар тирноқларнинг ўзгариши тез-тезлиги ёшроқ пациентларга нисбатан

 ≥ 10% юқори бўлган, 75 ёш ва ундан ошган пациентларда иситма, диарея, анорексия ва периферик шишларнинг келиб чиқиши тез-тезлиги ёшроқ пациентларга нисбатан ≥ 10% юқори бўлган.

Доцетакселни цисплатин ва фторурацил билан мажмуада қўлланилганида қуйидаги ножўя реакциялари (барча оғирлик даражаси): летаргия (уйқучанлик, тормозланиш), стоматит, нейтропеник инфекция ёшроқ пациентларга нисбатан 65 ёшдан ошган пациентларда
≥ 10% юқори бўлган. Шунинг учун ушбу мажмуани қабул қилаётган 65 ёшдан ошган пациентлар синчков назоратга мухтождирлар.

Этанол таркиби

Доцетаксел препаратида 50 % хажм концентрацияда этанол сақланади (яъни 20 мг/1 мл флаконда 0,5 мл гача сувсиз этанол, 40 мг/2 мл флаконда 1 мл гача сувсиз этанол,
80 мг/4 мл флаконда 2 млгача сувсиз этанол). Алкоголизми бўлган пациентларда ва хавф гуруҳи пациентларида (жигар касалликлари ва тутқаноғи бўлган пациентлар) препаратни қўллашда, буни эътиборга олиш лозим.

Контрацепция

Даволаниш вақтида ва даволаш тугаганидан сўнг энг камида 3 ой давомида пациентлар контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланишлари лозим.

Препарат билан ишлашда эҳтиёткорлик чоралари

Доцетаксел ўсмаларга қарши препарат ҳисобланади; бошқа потенциал токсик моддалар каби, уни қўллашда ва эритмаларни тайёрлашда эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим. Қўлқопча билан ишлаш тавсия этилади. Препаратни терига ёки шиллиқ қаватларга тушишида, дарҳол терини совунли сув билан, шиллиқ қаватларни эса – сув билан яхшилаб ювиш лозим.

Ҳомиладорлик ва лактация

Ҳомиладор аёлларга доцетакселни қўллаш бўйича маълумотлар йўқ. Доцетакселнинг қуёнлар ва каламушларга эмбриотоксик ва фетотоксик таъсир кўрсатиши ва каламушларда фертилликни пасайтириши исботланган. Бошқа цитотоксик дори препаратлари каби, доцетаксел ҳомиладор аёлларга буюрилса, ҳомилага зарар етказиши мумкин, шунинг учун доцетакселни ҳомиладорлик вақтида буюриш мумкин эмас.

Доцетаксел қабул қилаётган туғруқ ёшидаги аёллар, ҳомиладорликдан сақланиши, ҳомиладор бўлган ҳолда эса дарҳол даволовчи шифокорга маълум қилиши лозим.

Доцетаксел липофил модда ҳисобланади, аммо кўкрак сутига чиқарилишини эҳтимоли хақидаги маълумотлар йўқ. Демак, эмизикли болаларда нохуш реакциялар ривожланиши мумкинлиги туфайли, Доцетаксел билан даволаниш вақтида эмизишни тўхтатиш лозим.

Автотранспортни ва потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири. Автомобиль ва механик жиҳозларни бошқариш қобилиятига таъсир қилиши бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Доцетаксел билан даволаниш вақтида автомобилни ва механик жиҳозларни бошқаришдан сақланиш тавсия этилади.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан сўнг қўлланмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Дозани ошириб юборилиши ҳақида маълумотлар кўп эмас. Доцетакселни дозасини ошириб юборилишидаги антидоти йўқ. Доза ошириб юборилганида бемор ихтисослаштирилган бўлимда кузатилади ва организмнинг ҳаёт учун муҳим бўлган фаолиятларини синчков мониторинги ўтказилади. Доза ошириб юборилганида ножўя реакциялар кучайиши мумкин. Дозани ошириб юборилишининг мумкин бўлган биринчи асорати суяк кўмигини бостирилиши, периферик нейротоксиклик ва мукозитдан иборат. Зарурат бўлган ҳолларда бошқа мувофиқ, симптоматик даволаш ўтказилади.

Чиқарилиш шакли

1, 2 ва 4 мл дан резина қопқоқ ва алюмин ёки алюмопластик ёки аралаш қопқоқ билан ўралган 2,5 ва 10 мл сиғимли флаконлар. Флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланган.

Сақлаш шароити

Ёруғликдан ҳимояланган жойда, 2 ^оС дан 8^оС гача ҳароартда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил. Ўрамида кўрсатилган яроқлилик муддати ўтганидан сўнг қўлланмасин.

Флаконни очгандан сўнг

Ҳар бир флакон бир марта қўллаш учун мўлжалланган ва уни очгандан сўнг дархол ишлатиш лозим. Агар эритма дарҳол ишлатилмаса, уни муддати ва сақлаш шароитларига фойдаланувчи жавоб беради.

Инфузион идишга қўшгандан сўнг

Микробиологик нуқтаи назардан, тайёрланган (суюлтирилиши) назорат қилинадиган ва асептик шароитларда ўтказилиши лозим. Инфузион сиғимга қўшгандан сўнг, тавсиялар бўйича доцетаксел инфузияси эритмаси, агар у 25^оС дан паст ҳароратда сақланса, 4 соат давомида барқарор бўлади. Уни 4 соат давомида ишлатилиши лозим (шу жумладан вена ичи инфузияси учун зарур бўлган бир соат).

Дорихоналардан бериш тартиби

Шифокор рецепти бўйича.