ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ЗИАГЕН^ТМ

ZIAGEN^ТМ

 

Препаратнинг савдо номи: ЗИАГЕН^ТМ

Таъсир этувчи модда (ХЛН): абакавир сульфати

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар;

                         ичга қабул қилиш учун эритма

Таркиби:

Бир плёнка қобиқ билан қопланган таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: абакавир сульфати 351,0 мг (300 мг абакавирга эквивалент)

ёрдамчи моддалар (таблетка ядроси): микрокристаллик целлюлоза 414,6 мг, крахмал натрий гликоляти 24,0 мг, магний стеарати 8,0 мг, коллоид кремний диоксиди 2,4 мг.

ёрдамчи моддалар (таблетканинг пленка қобиғи): Опадри^ТМ сариқ YS-1-12789-A 14,0 мг (метилгидроксипропилцеллюлоза 8,4 мг, титан икки оксиди (Е171) 3,6 мг, трацетин 1,1 мг, темир оксиди (Е172) 0,9 мг, полисорбат 80 0,1 мг).

Ичга қабул қилиш учун бир миллилитр эритма қуйидагиларни сақлайди:

фаол маодда: абакавир сульфати 23,4 мг (20 мг абакавирга эквивалент).

ёрдамчи моддалар: 70% ли сорбитол эритмаси (кристалланмайдиган) 492,0 мг, натрий сахарини 0,3 мг, сунъий қулупнай хушбўйи 2,0 мг, сунъий банан хушбўйи 2,0 мг, натрий цитрати 10,0 мг, сувсиз лимон кислотаси 7,0 мг, метилпарагидроксибензоат (Е218) 1,5 мг, пропилпарагидроксибензоат (Е216) 0,18 мг, пропиленгликоль 50,0 мг, хлорид кислотаси ёки натрий гидроксиди эритмаси рН 4,1 гача, тозаланган сув 1,0 мл гача.

Таърифи:

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар

Икки томонлама қавариқ, сариқ рангли қобиқ билан қопланган, “СХ 623” гравировкали ва таблетканинг ҳар бир томонида риска чизиғили капсулалар кўринишидаги таблеткалар.

Ичга қабул қилиш учун эритма

Тиниқ ёки бироз опалесцияланувчи мева хушбўйили сарғиш эритма.

Фармакотерапевтик гуруҳи: Тўғридан-тўғри таъсир қилувчи тизимли қўллаш учун вирусларга қарши препаратлар, нуклеозидларнинг аналоглари – тескари транскриптаза ингибиторлари, абакавир.

АТХ коди: J05A F06.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Абакавир – ОИТВ тескари транскриптазасини ингибирловчи ва ОИТВ-1 ва ОИТВ-2, шу жумладан зидовудинга, ламивудинга, зальцитабинга, диданозинга ва невирапинга чидамли ОИТВ-1 штаммлари, репликациясини бостирувчи селектив нуклеозид аналогидир.

Абакавир фаол шакли карбовир 5ۥ-трифосфат (ТФ) га айланиб, ҳужайра ички метаболизмга дучор бўлади. In vivo текширишларнинг маълумотлари бўйича, препаратнинг вирусларга қарши таъсири ОИТВ тескари транскриптазасини ингибирлаши билан боғлиқ, бу вирус РНК матрицасида ДНК синтезини узилишига ва ОИТВ репликациясини тўхташига олиб келади.

Хужайра культурасида тескари транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторлари (ТТНИ) дидинозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин, ёки зидовудин, тескари транскриптазанинг нонуклеозид ингибитори (ТТННИ) невирапин ёки протеаза ингибитори (ПИ) ампренавир билан мажмуада абакавирнинг вирусларга қарши фаоллигини антагонистик самаралари аниқланмайди.

Фармакодинамик самаралари

In vitro олинган абакавирга чидамли ОИТВ-1 штаммлари, тескари транскрептаза (ТТ) генининг бир неча кодонлари мутацияларида аниқланган – M184V, K65R, L74V ва Y115F. in vitro ва in vivo ОИТВ ни абакавирга  чидамлилиги аста-секин шаклланади. Ингибирловчи концентрациясини клиник аҳамиятли ошиши, вируснинг “ёввойи” штаммига нисбатан IC₅₀ ни 8 марта ошиши учун кўп сонли мутациялар талаб қилинади.

Абакавирга чидамли штаммлар, ламивудинга, зальцитабинга ва диданозинга пасайган сезгирликка эга бўлишлари, лекин зидовудинга ва ставудинга сезгирликни тўлиқ сақлаши мумкин. Абакавирга ва ОИТВ ингибиторларига ёки тескари транскриптазанинг нонуклеозидли ингибиторларига кесишган чидамлиликни эхтимоли кам. Абакавир, ламивудин ва зидовудинни ўз ичига олувчи биринчи йўналиш тартибининг самарасизлиги асосан якка мутация – М184V билан боғлиқ, бу иккинчи йўналиш даволашнинг кенг танлаш имкониятини сақлайди.

Абакавир орқа мия суюқлигига (ОМС) ўтади (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг) ва унда ОИТВ-1 миқдорини камайтиради. Бошқа антиретровирусли препаратлар билан бирга у ОИТВ-инфекциясининг неврологик асоратларини ривожланинишини олдини олади ва МНТ чегераларида чидамли штаммларни пайдо бўлишини секинлаштиради.

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар

Суткада 2 марта 300 мг дозада абакавир ва тахлил учун синама олишни 24-соатлик даври олдидан фақат бир дозани (300 мг) қабул қилган, ОИТВ-инфекцияланган 20 нафар пациентлардаги текширишларнинг маълумотлари бўйича, мувозанат холатидаги хужайра ички карбовин-ТФ нинг ярим чиқарилишини (Т_1/2) терминал даврининг ўртача геометрик қиймати 20,6 соатни ташкил қилади (зардобдаги абакавир концентрацияси учун ўхшаш кўрсатгич – 2,6 соат). 600 мг абакавир суткада 1 марта қабул қилинганида мувозанатли фармакокинетик кўрсатгичлар, 27 ОИТВ-инфекцияланган пациентлардаги кесишган клиник текширишларда суткада икки марта 300 мг абакавир қабул қилгандаги билан бир хил бўлган. Периферик қоннинг мононуклеарларидаги карбовир-ТФ нинг хужайра ички миқдори суткада 1 марта 600 мг дозада абакавир қўлланганида, суткада икки марта 300 мг абакавир қабул қилинганидаги (24 соатда мувозанат холатида “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдонини (AUC_24SS) билан солиштирганда 32% га, мувозанат холатидаги максимал суткалик концентрация (C_max24,ss) – 99% га, ва бевосита навбатдаги дозани қабул қилиш олдидан концентрация – 18% га юқори бўлган. Бу маълумотлар ОИТВ-инфекцияланган пациентларга бундай дозалаш тартибини буюриш мумкинлигидан далолат беради. Суткалик дозани бир марта қабул қилиш шароитида Зиаген препаратининг самарадорлиги ва хавфсизлиги таянч клиник тадқиқотда (CNA30021) – Клиник тадқиқотлар бўлимини қаранг) кўрсатилган.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Ичга қабул қилинганида абакавир тез ва яхши сўрилади. Ичга қабул қилинганида абакавирнинг мутлақ биокираолишлиги катталарда тахминан 83% ни ташкил қилади. Абакавир таблеткалар кўринишида ичга қабул қилинганида максимал концентрацияга (t_max) эришиш вақти тахминан 1,5 соатни ва абакавир эритма кўринишида ичга қабул қилинганида тахминан 1 соатни ташкил қилади.

“Концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон (AUC) абакавирнинг таблетка шакли учун, абакавир ичга қабул қилиш учун эритма кўринишидагидан фарқ қилмайди. Таблеткалар кўринишидаги абакавир 300 мг дозада суткада 2 марта ичга қабул қилинганида максимал холатга эришилганида максимал концентрация (C_max) ўртача
3 мкг/мл, AUC эса дозаларни қабул қилиш орасидаги 12-соатлик давр давомида – ўртача 6,02 мкг·соат/мл (сутка давомида – тахминан 12 мкг·соат/мл). Ичга қабул қилиш учун эритма кўринишида қабул қилинганида C_max қиймати таблеткалар кўринишида қабул қилингандагидан аҳамиятсиз юқори бўлади. Абакавир таблеткалари 600 мг дозада бир марта қабул қилинганидан кейин C_max ўртача тахминан 4,26 мкг/мл, AUC эса – ўртача 11,95 мкг·соат/мл ни ташкил қилади.

Овқат қабул қилиш абакавирнинг сўрилишини секинлаштиради ва C_max ни камайтиради, лекин AUC га таъсир қилмайди. Шунинг учун абакавирни овқат билан хам, усиз ҳам қабул қилиш мумкин. Майдаланган таблеткани кўп бўлмаган миқдордаги ярим қаттиқ овқат билан ёки суюқлик билан қабул қилиш фармакокинетикасига ва, демак клиник самарадорлигига таъсир қилмайди. Бу хулоса фаол модданинг физик-кимёвий ва фармакокинетик кўрсаткичларига ва абакавир таблеткаларини сувда in vitro эрувчанлигига асосланган, бунда пациентни таблеткани майдалаши ва уни овқатга ёки суюқликка қўшиб, ҳаммасини дарҳол ичга қабул қилиши тахмин қилинади.

Тақсимланиши

Вена ичига юборилганида абакавирнинг тақсимланиш хажми тахминан 0,8 л/кг ни ташкил қилади, бу уни тўқимага осон кириш қобилиятидан далолат беради.

ОИТВ-инфекцияланган пациентлардаги текширишларда, абакавирни орқа мия суюқлигига яхши кириши кўрсатилган, бунда ОМС абакавирнинг AUC ни плазмадаги абакавирнинг AUC нисбати 30-44% ни ташкил қилади. 1 фаза фармакокинетик тадқиқотда, абакавир 300 мг дозада суткада 2 марта қабул қилинганидан кейин 1,5 соат ўтгач ОМС унинг концентрацияси 0,14 мкг/мл ни ташкил қилган. Абакавир 600 мг дозада суткада 2 марта қўлланганида ОМС препаратнинг концентрацияси, у абакавир қабул қилинганидан кейин 30 минут – 1 соат ўтгач ўлчанганида 0,13 мкг/мл дан 3-4 соат ўтгач 0,74 мкг/мл гача ошган. Шундай қилиб, препарат 600 мг дозада суткада 2 марта қабул қилинганидан кейин хатто агар ОМС кузатиладиган абакавирнинг концентрацияси, бундай даволаш тартибида максимал эришиладиган бўлмаса хам, у абакавирнинг
0,08 мг/мл ёки 0,26 мкмоль/л IC₅₀ 9 марта юқори.

In vitro текширишларда абакавир терапевтик дозаларда ўртача (тахминан 49% га) одам қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши аниқланган. Бу абакавирни бошқа препаратларни уларни плазма оқсиллари билан бирикмасидан сиқиб чиқариш йўли билан ўзаро таъсирини эҳтимоли камлигидан далолат беради.

Метаболизми

Абакавир асосан жигарда метаболизмга учрайди. Препаратнинг қабул қилинган дозасини 2% дан камроғи буйрак орқали ўзгармаган ҳолда чиқарилади. Одам организмида абакавир асосан алкогольдегидрогеназа таъсири остида ва препаратнинг юборилган дозасининг умумий миқдоридан тахминан 66% ни ташкил қилувчи 5ۥ-карбон кислотаси ва 5ۥ-глюкуронид хосил бўлиши билан глюкурон кислотаси билан конъюгация йўли билан метаболизмга учрайди. Бу метаболитлари буйрак орқали чиқарилади.

Чиқарилиши

Абакавирнинг ярим чиқарилиш даври ўртача тахминан 1,5 соатни ташкил қилади. Абакавирни ичга 300 мг дозада суткада 2 марта узоқ муддат қабул қилиш препаратни аҳамиятли тўпланишига олиб келмайди. Абакавирни чиқарилиши жигардаги метаболизми ва метаболитларини асосан буйрак орқали кейинги чиқарилиши билан амалга оширилади. Юборилган дозанинг тахминан 83% метаболитлари кўринишида ва ўзгармаган абакавир кўринишида буйрак орқали , қолган қисми эса – ичак орқали чиқарилади.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Болалар

Абакавир болаларда ичга эритма ва таблеткалар кўринишида қабул қилинганида яхши ва тез сўрилади. Препаратнинг икки дори шакли ичга бир хил дозада қабул қилинганида, қон плазмасидаги абакавирнинг миқдорини бир хиллиги намойиш қилинган. Препарат ичга қабул қилиш учун эритма кўринишида тавсия этилган дозада қабул қилинганида болаларда барча фармакокинетик кўрсаткичлари катталардаги мувофиқ кўрсатгичлар билан бир ҳил бўлган. Тавсия қилинган дозалаш тартибига мувофиқ таблеткалар кўринишидаги препаратни қабул қилган болаларда абакавирнинг плазмадаги концентрациялари, ичга қабул қилиш учун эритма кўринишида препарат қабул қилган болаларда абакавирнинг плазмадаги концентрациялари юқори, чунки тана вазнига мг/кг да ифодаланган доза, ичга таблетка кўринишида қабул қилинганида юқори (Қўллаш усули ва дозалари бўлимига қаранг). Болалардаги фармакокинетик тадқиқотлар, препаратни суткада 1 марта қабул қилиш AUC_0-24 кўрсатгичлари бўйича мавжуд бўлган дори шакллари (ичга қабул қилиш учун эритма ва пленка қобиқ билан қопланган таблеткалар) учун, препаратни суткада 2 мартага бўлинган шундай дозасини қабул қилишга эквивалент 3 ойликдан кичик ёшли болаларда абакавирни қўллашга тавсия қилиш учун хавфсизлиги бўйича етарли маълумотлар йўқ. 30 кунликдан кичик янги туғилган чақалоқларда 2 мг/кг доза катта ёшли болаларда 8 мг/кг доза билан солиштирганда AUC кўрсатгичларини ўхшаш ёки каттароқ қийматларини кўрсатувчи чекланган маълумотлар бор.

Кекса ёшли пациентлар

65 ёшдан ошган пациентларда абакавирнинг фармакокинетикаси ўрганилмаган. Кекса пациентларни даволашда бу ёшда кўпроқ жигар, буйрак ва юрак фаолиятини бузилишлари, шунингдек касалликларнинг бўлишини ва қабул қилинаётган дори препаратларини ҳисобга олиш керак.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Абакавир асосан жигарда метаболизмга учрайди, унинг 2% дан камроғи ўзгармаган ҳолда буйрак орқали чиқарилади. Буйрак етишмовчилигининг терминал босқичида абакавирнинг фармакокинетикаси буйрак фаолияти нормал бўлгандаги билан тахминан бир хил. Шунинг учун буйрак фаолиятини бузилишида дозани тўғрилаш талаб қилинмайди.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Абакавир асосан жигарда метаболизмга учрайди. Жигар фаолиятини ўртача даражали бузилиши (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 5-6 баллар) бўлган пациентларда абакавирнинг фармакокинетикасини тадқиқотларнинг натижалари, AUC ни ўртача 1,89 марта ва ярим чиқарилиш даврини 1,58 марта ошишидан далолат беради. Жигар фаолиятини бузилиши абакавирнинг метаболитларини AUC кўрсатгичига таъсир қилмайди, лекин бунда уларни ҳосил бўлиш тезлиги ва чиқарилиши пасаяди.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлмаган пациентлар қабул қилгандаги терапевтик концентрациялар чегарасидаги миқдорларга эришиш учун, оғирлиги енгил даражали жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларга абакавирни 200 мг дозада суткада 2 марта буюриш мумкин. Жигар фаолиятини ўртача ва оғир бузилишлари бўлган пациентларда абакавирнинг фармакокинетикаси ўрганилмаган, шундай қилиб, бу гуруҳ пациентларида абакавирни қўллаш тавсия этилмайди.

Клиник тадқиқотлар

Илгари антиретровирусли даволанмаган катта ОИТВ-инфекцияланган пациентларда 48 ҳафта давомида қўлланган Зиаген препаратини ламивудин ва зидовудин билан ва индинавирни ламивудин ва зидовудин билан мажмуаларини рандомизацияланган икки томонлама яширин қиёсий тадқиқотларнинг маълумотларини таҳлили, қиёсланаётган мажмуаларнинг бир ҳил вирусологик самарадорлигини кўрсатган. Иккиламчи тахлилда зардобдаги ОИТВ-1 РНК дастлабки миқдори 100 00 нусха/мл дан юқори бўлган пациентлар кичик гуруҳида, индинавирни сақловчи тартиб самаралироқ бўлган. Вирус РНКнинг дастлабки миқдори 100 000 нусха/мл дан камроқлигида иккала тартибнинг самарадорлиги бир хил бўлган. Илгари антиретровирусли препаратларни қабул қилмаган 770 ОИТВ-инфекцияланган пациентларни ўз ичига олган кўп марказли икки томонлама яширин назоратланган текширишларда (CNA30021), Зиаген препаратини бир марта ва икки марта дозалаш тартибларини қиёслаш ўтказилган. Пациентлар икки гуруҳга рандомизацияланган. Биринчи гурухда Зиаген препарати 600 мг дозада суткада 1 марта, иккинчи гурухда – 300 мг суткада 2 марта буюрилган.; Зиаген препарати билан бир вақтда иккала гурух ламивудин 300 мг дозада суткада 1 марта ва эфавиренз 600 мг дозада суткада 1 марта қабул қилганлар. Қон зардобида вирус РНК ни дастлабки даражасига қараб пациентлар икки кичик гурухга ажратилган -ОИТВ-1 РНК даражаси 100 000 нусха/мл дан камроқ ва ОИТВ-1 РНК 100 000 нусха/мл дан кўпроқ миқдорда. Икки томонлама яширин даволашнинг давомийлиги камида 48 ҳафтани ташкил қилган. Тадқиқотларнинг натижалари қуйидаги жадвалда берилган.

Қон зардобидаги ОИТВ-1 РНК даражаси 50 нусха/мл бўлган пациентлар улуши даволаш бошланганидан кейин 48 ҳафта ўтгач (ITT-таҳлил)

Пациентлар гуруҳи	Зиаген (суткада 1 марта) +  ламивудин + эфавиренз (N=384)	Зиаген (суткада 2 марта) +  ламивудин + эфавиренз (N=386)
Вирус РНК ни дастлабки даражаси ҳар ҳил бўлган пациентлар кичик гуруҳи
100 000 нусха/мл дан камроқ	141/217 (65%)	145/217 (67%)
100 000 нусха/мл дан кўпроқ	112/167 (67%)	116/169 (69%)
Пациентларнинг умумий сони	253/384 (66%)	261/386 (68%)

Шундай қилиб, Зиаген препаратини дозалаш тартибини, на пациентларнинг умумий популяциясида, на вирус юкламасининг дастлабки даражаси турлича бўлган кичик гуруҳларда, даволашнинг самарадорлигига таъсир қилмаслиги кўрсатилган.

Даволаш вирусологик самарасиз бўлган пациентларда (ОИТВ РНК концентрацияси 50 нусха/мл дан кўпроқ), вируснинг ажратиб олинган изолятларини генотипик тахлили ўтказилган. Вирусологик самарасизликнинг даражаси юқори бўлмаган – 600 мг Зиаген препаратини суткада 1 ва 2 марта қабул қилган гурух пациентларида мувофиқ 10% ва 8% ни ташкил қилган.

Бундан ташқари, генотиплаш ОИТВ-1 плазма РНК 500 нусха/мл дан кўпроқ бўлган   танлаб олиш чекланган бўлган. Бу омиллар кам хажмли танлаб олишга олиб келган.  Шунинг учун даволашнинг икки гурухлари орасида пайдо бўлган мутацияларни даволаш фарқларига нисбатан ҳеч қандай қатьий хулосалар қилиш мумкин эмас. Тескари транскрептазанинг нуклеозидли ингибиторларига чидамлилик кўпинча 184 кодондаги (M184V ёки M184I) мутациялар билан боғлиқ бўлган. Тез-тезлиги бўйича иккинчи L74V мутация бўлган. Ҳаммадан камроқ Y115F ва K65R мутациялар бўлган.

ОИТВ-инфекцияланган педиатрик пациентлардаги рандомизацияланган кўп марказли назоратланган тадқиқотлар давомида абакавир ва ламивудинни суткада бир марта ва суткада икки марта қабул қилишни ўз ичига олувчи тартибни рандомизацияланган қиёслаш ўтказилган. 3 ойликдан 17 ёшгача бўлган 1206 нафар педиатрик пациентлар ARROW (COL105677) текширишга киритилганлар ва препаратларни дозалаш бўйича вазн-гурух тавсиялари ва даволаш бўйича ЖССТ қўлланмаларидаги (янги туғилган чақалоқлар ва болаларда ОИТВ-инфекциясини антиретровирусли даволаш, 2006) маълумотларга мувофиқ дозаларда қабул қилганлар. Суткада 2 марта абакавир ва ламивудин билан 36 ҳафта даволашдан кейин, 669 нафар мос келувчи пациентлар икки гурухга рандомизацияланганлар. Бир гурух пациентлар препаратларни суткада 2 марта қабул қилишни давом эттирганлар, иккинчисида – абакавир ва ламивудинни суткада 1 марта 96 ҳафта давомида қабул қилганлар. Тадқиқот натижалари қуйидаги жадвалда келтирилган.

Суткада бир марта абакавир + ламивудин қабул қилган суткада икки марта қабул қилиш билан қиёслаганда 48 ҳафта ва 96 ҳафтадан кейин ОИТВ-1 қон зардобида РНК даражаси 80 нусха/мл дан камроқ бўлган пациентлар улуши, рандомизация ARROW (кузатувлар тахлили)

	Суткада икки марта (N%)	Суткада бир марта (N%)
Ҳафта 0 (≥36 ҳафта даволашдан кейин)
ОИТВ-1 плазмадаги РНК ≤ 80 нусха/мл	250/331 (76)	237/335 (71)
Хавфлар фарқи (суткада 1 марта – суткада 2 марта)	-4,8% (95% ДИ – 11,5% гача + 1,9%), р=0,16
Ҳафта 48
ОИТВ-1 плазмадаги РНК ≤ 80 нусха/мл	242/331 (73)	236/330 (72)
Хавфлар фарқи (суткада 1 марта – суткада 2 марта)	-1,6% (95% ДИ -8,4% гача + 5,2%), р=0,65
Ҳафта 96
ОИТВ-1 плазмадаги РНК ≤ 80 нусха/мл	234/326 (72)	230/331 (69)
Хавфлар фарқи (суткада 1 марта – суткада 2 марта)	-2,3% (95% ДИ – 9,3% гача + 4,7%), р=0,52

Суткада бир марта дозалаш тартибида абакавир/ламивудин гурухи 48 ҳафтада бирламчи якуний нуқта ≤80 нусха/мл учун 12% самарадорликдан кам бўлмаган олдиндан белгиланган чегарага мувофиқ суткада икки марта дозалаш тартиби гурухидаги самарадорлик бўйича суткада бир марта дозалаш тартибидан, шунингдек 96 ҳафтадаги холати бўйича ҳам ва барча бошқа синалган бўсаға катталиклардан (≤200к/мл, ≤400к/мл, ≤1000к/мл) кам эмас, улар белгиланган бўсаға қийматлардан кам бўлмаган самарадорлик чегараларида пасайган. Турлиликка синалган суткада бир марта қабул қилиш, суткада икки марта қабул қилиш билан қиёсланган кичик гурухлар тахлили, рандомизация вақтида жинсни, ёшни ёки вирусли юкламани аҳамиятли таъсирини намойиш қилмаган.

Таҳлил усулидан қатьий назар кам бўлмаган самарадорлик ҳақида ҳулоса қилинган.

Болалардаги мажмуани НИОТ (ниқобланган нелфинавир билан  ёки усиз) қиёсий очиқ тадқиқотда, абакавир ва ламивудин (73%) ёки абакавир ва зидовудин (70%) билан даволанган синалаётганларнинг аҳамиятли катта қисми, ламивудин ва зидовудин (44%) билан даволанганлар билан солиштирганда 24 ҳафтада ОИТВ-1 400 нусха/мл дам камроқ ёки тенг РНК га эга бўлганлар. Катта антиретровирусли экспозицияли болаларда, абакавир, ламивудин ва зидовудин мажмуаси қабул қилинганида ўртача, лекин турғун вирусларга қарши самара кузатилган.

Илгари антиретровирусли даволанган пациентларда, даволаш тартибига қўшимча абакавирни киритиш самарадорлигини даражаси, олдинги даволашнинг тартиби ва давомийлигига боғлиқ, у абакавирга кесишган резистентликни шаклланишига олиб келиши мумкин бўлган.

Ҳомиладорлик вақтида антиретровирусли препаратларни қўллаш бўйича Регистр

Ҳомиладорлик вақтида антиретровирусли препаратларни қўллаш бўйича Регистрда, тирик болаларни туғилишига олиб келган,  ҳомиладорлик вақтида абакавирни қабул қилиш ҳақидаги 2000 дан кўпроқ проспектив ҳисоботлар олинган. Хисоботларда ҳомиладорликни I уч ойлигида абакавирни қабул қилишни 800 дан кўпроқ ҳоллари, II/III уч ойликда 1100 дан кўпроқ ҳоллари ҳақида хисоботларда маълумотлар тўпланган ва мувофиқ 27 ва 32 ҳоллар туғма нуқсонларни ўз ичига олади. Ҳомиладорликнинг I уч ойлигида абакавирни қабул қилиш туғма нуқсонларнинг 95% ДИ) тарқалиши 3,1% (2,0, 4,4%) ва II / III уч ойликда 2,7% (1,9, 3,9%) ташкил қилган.  Референт популяциядаги ҳомиладор аёллар орасида туғма нуқсонларнинг дастлабки даражаси 2,7% ни ташкил қилган. Ҳомиладорлик вақтида антиретровирус препаратларни қўллаш бўйича Регистерда, абакавирни қабул қилиш ва қайд қилинган туғма нуқсонларнинг усумий сони орасида алоқа аниқланмаган.

Хавфсизлик бўйича клиника олди маьлумотлари

Канцерогенез, мутагенез

Абакавир бактериал синамаларда мутаген хусусиятлар намойиш қилмайди, лекин одам лимфоцитларидаги хромосом абберацияларнинг in vitro синамасида, сичқонларнинг лимфомаси хужайралари синамасида, ва in vivo микроядроли тестида фаолликка эга бўлган. Бу натижалар бошқа нуклеозидли аналогларнинг маълум бўлган хусусиятлари билан мос келади. Олинган натижалар абакавирни юқори синамали концентрацияларда in vitro ва in vivo кучсиз кластоген таъсир кўрсатишини намойиш қилади.

Сичқонлар ва каламушларда абакавирни оғиз орқали қабул қилишдаги канцерогенликнинг текширишларида хавфли ва хавфсиз ўсмаларнинг ривожланиш ҳолларини ошиши кузатилган. Иккала тур ҳайвонларнинг эркакларида олат безларини ва урғочиларида клиторнинг хавфли ўсмалари кузатилган, шунингдек урғочи каламушларда жигар, қовуқ, лимфатик тугунлар ва субкутисда хавфли ўсмалар кузатилган.

Бу ўсмаларнинг кўпчилиги абакавирнинг сичқонларда суткада 330 мг/кг ва каламушларда суткада 600 мг/кг  максимал дозаси қабул қилинганида кузатилган. Бу дозалаш даражаси одамлардаги кутиладиган тизимли экспозициясидан 24-32 марта юқори бўлган. Фақат олат безларининг ўсмалари истисно бўлган, улар 110 мг/кг доза қабул қилинганида ривожланган, у одам учун кутилган тизимли экспозициясидан 6 марта юқори. Гарчи одам учун абакавирнинг канцероген потенциали номаълум бўлиб қолса ҳам, бу маълумотлар, кутиладиган фойда одам учун канцероген хавфдан юқорилигидан далолат беради.

Репродуктив токсиклиги

Ҳайвонлардаги репродуктивликнинг текширишлари давомида, абакавир ва/ёки унинг метаболитларини йўлдош орқали ўтиши аниқланган. Ривожланаётган эмбрион ва ҳомилага токсик таъсирининг далиллари, фақат каламушларда она организми учун токсик бўлган суткада 500 мг/кг ва юқори дозалар юборилганида аниқланган. Бу доза юборилганидаги фармакокинетик эгри чизиқ остидаги майдони, одамда терапевтик дозалар қабул қилгандагига қараганда 32-35 марта катта. Абакавирнинг токсик таъсири ҳомила истисқоси, ривожланиш нуқсонлари, резорбциялар, ўлик туғилишлар ва ҳомила вазнини камайиш тез-тезлигини ошиши билан намоён бўлган. Пре ёки постнатал ривожланишга таъсири кузатилмайдиган доза, суткада 160 мг/кг/ни ташкил қилади. Бу доза одамдаги тизимли экспозициядан тахминан 10 марта юқори. Лекин қуёнларда бундай самаралар кузатилмаган.

Каламушлардаги фертилликнинг текширишлари давомида, абакавирни суткада 500 мг/кг гача дозаларда на эркакларда, на урғочиларда фертилликка таъсир қилмаслиги намойиш қилинган.

Ҳайвонлардаги токсикологияси ва/ёки фармакологияси

Абакавир икки йил давомида юборилганида сичқонлар ва каламушларнинг юрагида енгил миокард дистрофияси кузатилган. Тизимли экспозицияси одамдаги кутилган тизимли экспозициясидан 7-24 марта юқори бўлган. Бу кузатувнинг клиник аҳамияти аниқланмаган.

Қўлланилиши

Зиаген^ТМ препарати болалар ва катталарда ОИТВ-инфекциясини даволаш учун мажмуавий антиретровирусли даволаш таркибида кўрсатилган.

Қўллаш усули ва дозалари

Зиаген^ТМ препарати билан даволашни, ОИТВ-инфекциясини даволаш тажрибасига эга бўлган шифокорлар ўтказишлари керак.

Зиаген^ТМ препаратини овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.

Дозалаш аниқлигини таъминлаш учун таблеткаларни бутунлигича ютиш керак.

Таблеткаларни ютиш қийинчилик туғдирадиган пациентларга Зиаген^ТМ препарати ичга қабул қилиш учун эритма кўринишида буюрилади. Муқобил сифатида таблеткаларни майдалаб ярим қаттиқ овқат ёки суюқликнинг кўп бўлмаган миқдорига қўшишга йўл қўйилади. Олинган аралашманинг ҳамма миқдорини дарҳол ичга қабул қилиш керак (Фармакокинетикаси  бўлимига қаранг).

Катталар, ўсмирлар ва тана вазни 25 кг дан кам бўлмаган болалар

Тавсия этиладиган доза – суткада 600 мг.

Таблеткалар

– 300 мг (1 таблетка) суткада 2 марта ёки 600 мг (2 таблетка) суткада 1 марта.

Ичга қабул қилиш учун эритма

– 300 мг (15 мл) суткада 2 марта ёки 600 мг (30 мл) суткада 1 марта.

3 ойлик ва катта ёшли ва тана вазни 25 кг дан кам бўлган болалар

Таблеткалар

Тана вазни 14кг дан <20 кг гача бўлган болалар: ½ таблетка (аниқ рискаси бўйлаб синдирилсин) эрталаб ва 1 бутун таблетка кечқурун ёки 1½ таблетка суткада 1 марта.

Тана вазни ≥20кг  дан <25 кг гача бўлган болалар: ½ таблетка (аниқ рискаси бўйлаб синдирилсин) эрталаб ва 1 бутун таблетка кечқурун ёки 1½ таблетка суткада 1 марта.

Тана вазни 25 мг дан кам бўлмаган болалар: 300 мг суткада 2 марта ёки 600 мг суткада 1 марта.

Тана вазни 14 кг дан кам бўлмаган болалар

Таблеткаларни ютаолмайдиган тана вазни 14 кг дан кам бўлган болалар ёки пациентлар учун, ичга қабул қилиш учун эритма кўринишидаги Зиаген препаратини қўллаш тавсия этилади.

Ичга қабул қилиш учун эритма

Тавсия қилинган доза – 8 мг/кг суткада 2 марта ёки 16 мг/кг суткада 1 мартадан то максимал 300 мг суткада 2 марта ёки 600 мг суткада 1 мартагача.

3 ойликдан кичик болалар

3 ойликдан кичик болаларда Зиаген^ТМ препаратини қўллаш бўйича маълумотлар чекланган (Фармакокинетикаси  бўлимига қаранг).

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда Зиаген^ТМ препаратининг дозасини тўғрилаш талаб қилинмайди (Фармакокинетикаси  бўлимига қаранг).

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Абакавир асосан жигарда метаболизмга учрайди. Жигар фаолиятини енгил даражали бузилиши (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 5-6 баллар) бўлган пациентлар учун Зиаген^ТМ препаратининг тавсия этиладиган дозаси 200 мг (ичга қабул қилиш учун 10 мл эритма) суткада 2 мартани ташкил қилади. Енгил даражали жигар фаолиятини бузилиши бўлган беморларда Зиаген^ТМ препаратининг кичик дозаларини қўллаш кераклигини хисобга олиб, препаратни аниқ дозалаш учун уни ичга қабул қилиш учун эритма кўринишида буюрилади. Жигар фаолиятини ўртача ва оғир даражали бузилишлари бўлган пациентларда абакавирни фармакокинетикаси ва қўллашни хавфсизлиги бўйича маълумотлар йўқ (Фармакокинетикаси бўлимига қаранг). Шундай қилиб, агар фақат кутилаётган фойда хавф эҳтимолидан юқори бўлмаса, жигар фаолиятини ўртача ва оғир даражали бузилишлари бўлган пациентларда абакавирни қўллаш тавсия этилмайди.

Ишлатиш ва муомала қилиш бўйича йўриқнома

Ичга қабул қилиш учун эритма

Берилган дозаловчи шприц ва адаптер ичга қабул қилиш учун эритма Зиаген^ТМ препаратини аниқ дозалаш учун мўлжалланган.

1. Флакон қопқоғини ечиб олинг.
2. Флаконни ушлаб туриб, флаконнинг бўйнига адаптерни киритинг.
3. Адаптернинг тешигига дозаловчи шприцни киритинг.
4. Флаконни тубини юқорига қилиб тўнкаринг.
5. Дозаловчи шприц поршенидан тортиб, препаратнинг буюрилган дозасининг аниқ миқдорини ўлчаб олинг.
6. Флаконни бўйнини юқорига қилиб тўнкаринг, адаптердан шприцни чиқариб олинг.
7. Флаконни қопқоқ билан зич ёпинг.
8. Шприцни эҳтиёткорлик билан оғизга жойлаштиринг, аста-секин шприц поршенига босиб препаратни ютиб юборинг. Поршенга жуда кучли босманг, эритма томоқнинг орқа деворига тушиши ва бўғилиш чақириши мумкин.

Шприцни флаконда қолдирманг, дозаловчи шприц ва адаптерни ишлатгандан кейин тоза сув билан яхшилаб ювинг.

Ўрам биринчи марта очилганидан кейин ичга қабул қилиш учун эритмани икки ой давомида ишлатиш керак.

Ножўя таъсирлари

Ўта юқори сезувчанлик (шунингдек Махсус кўрсатмалар бўлимига ҳам қаранг)

HLA-B*5701 аллел мавжудлигига скрининг бошлагунча ўтказилган клиник тадқиқотларнинг маълумотлари бўйича, абакавир қабул қилган тахминан 5% пациентларда, кам ҳолларда ўлим билан якунланган ўта юқори сезувчанлик реакциялари аниқланган. Абакавирга ўта юқори сезувчанлик кўп аъзоли шикастланиш билан характерланади.

Ўта юқори сезувчанлиги бўлган деярли барча пациентларда бу реакция ривожланганида иситма ва/ёки тошма (одатда макуло-папулёз ёки уртикар) аниқланади, гарчи айрим ҳолларда бу кўринишлар бўлмаса хам.

Ўта юқори сезувчанликнинг симптомлари абакавир билан даволаш бошланганидан кейин ҳар қандай вақтда пайдо бўлиши мумкин, лекин кўпинча улар даволашнинг биринчи 6 ҳафтаси давомида пайдо бўлади (бу реакциянинг бошланиш вақтини медианаси – 11 сутка).

Юқори сезувчанлик реакциясининг кўринишлари қуйида келтирилган. Ўта юқори сезувчанлиги бўлган 10% дан кам бўлмаган пациентларда учрайдиган симптомлар ярим йўғон шрифтда ажратилган.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан: тошма (одатда макуло-папулез ёки уртикар).

Меъда-ичак йўллари томонидан: кўнгил айниши, қусиш, диарея, қорин оғриғи, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватида яраларни пайдо бўлиши.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан: ҳансираш, йўтал, томоқ оғриғи, катталарнинг респиратор дистресс-синдроми, нафас етишмовчилиги.

Бошқалар: иситма, чарчоқлик ҳисси, лоҳаслик, шишлар, лимфаденопатия, артериал гипотония, конъюнктивит, анафилактик реакциялар.

Нерв тизими/руҳият томонидан: бош оғриғи, парестезиялар.

Қон ва лимфатик тизими томонидан: лимфопения.

Жигар ва ўт- чиқариш йўллари/меъда ости бези томонидан: жигар ферментлари фаоллигини ошиши, жигар етишмовчилиги

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан: миалгия, кам – миолиз, артралгия, креатинфосфокиназа фаоллигини ошиши.

Буйрак  ва сийдик чиқариш йўллари томонидан: қон зардобида креатининнинг концентрациясини ошиши, буйрак етишмовчилиги.

Ўта юқори сезувчанлик реакцияси бўлган айрим пациентлар олдин уни нафас йўлларининг касаллиги (пневмония, бронхит, фарингит), респиратор вирусли инфекция, гастроэнтерит ёки препаратни қабул қилиш билан боғлиқ бўлган нохуш реакциялар деб қабул қилишлари мумкин. Ўта юқори сезувчанлик реакциясини кеч ташхис қилиш, ўта юқори сезувчанликнинг оғирроқ реакциясига ёки ўлим билан якунланишига олиб келувчи абакавирни қабул қилишни давом эттириш ёки қайта тиклашга олиб келиши мумкин. Агар ўта юқори сезувчанлик реакциясини истисно қилиш мумкин бўлмаса, унда Зиаген препаратини ёки абакавир сақловчи бошқа (Кивекса, Тризивир, Триумек каби) препаратларни такрорий буюриш қатъий мумкин эмас.

Агар пациент Зиаген^ТМ препаратини қабул қилишни давом эттирса, унда ўта юқори сезувчанлик реакциянинг клиник кўринишлари яққолроқ ифодаланади ва одатда препарат бекор қилинганидан кейин йўқолади.

Ўта юқори сезувчанлик реакцияси бўлган пациентлар Зиаген^ТМ препаратини қайта қабул бошлашлари бир неча соат давомида такрорий реакция ривожланишига олиб келади. Ўта юқори сезувчанликнинг такрорий реакцияси, биринчига қараганда оғирроқ кечади, ва хатто ўлим билан якунланувчи хаётга хавф солувчи артериал гипотензия билан намоён бўлади. Ўта юқори сезувчанлик реакцияси ривожланганида пациент, HLA-B*5701 аллелни ташувчиликдан қатьий назар, Зиаген препаратини ва абакавир сақловчи бошқа (Кивекса, Тризивир, Триумек каби) препаратларни қўллашдан бутунлай воз кечиши керак.

Зиаген^ТМ препарати бекор қилинганидан кейин, у билан даволаш қайта бошланганида баъзида, бу реакциянинг асосий симптомларидан бор-йўғи бир кўриниш (тошма, иситма, лоҳаслик, чарчоқлик, меъда-ичак йўллари ёки нафас тизими томонидан бузилишлар) чақирган ўта юқори сезувчанлик реакциясини ривожланиши ҳақида хабарлар олинган.

Жуда кам ҳолларда ўта юқори сезувчанлик реакцияси, препарат бекор қилингунича ўта юқори сезувчанлик реакциясини ҳеч қандай олдинги симптомлари аниқланмаган пациентларда, Зиаген^ТМ препаратини қабул қилиш қайта бошланганида пайдо бўлади.

Бошқа нохуш кўринишлари ҳақидаги хабарларга нисбатан, бу нохуш кўринишлар Зиаген препаратини ёки ОИТВ-инфекциясини даволаш учун қўлланувчи бошқа препаратларни қўллашнинг оқибатими ёки йўқми ёки улар касалликнинг ўзига боғлиқми, аниқ эмас.

Зиаген^ТМ препаратини қабул қилиш билан боғлиқ бўлган қуйида келтирилган нохуш кўринишлардан (кўнгил айниши, қусиш, диарея, иситма, чарчоқлик, тошма) кўпчилиги ўта юқори сезувчанлик реакциялари ривожланганида ҳам кузатилиши мумкин. Шунинг учун бу симптомлардан бирон-бир пайдо бўлганида, ўта юқори сезувчанлик реакциясини тасдиқлаш ёки истисно қилиш учун беморни синчиклаб текшириш кўрсатилган. Агар Зиаген^ТМ препарати юқорида санаб ўтилган симптомлардан бирини пайдо бўлиши туфайли бекор қилинган, лекин препаратни қабул қилишни қайта тиклаш ҳақида қарор қабул қилинган бўлса, Зиаген^ТМ препарати билан даволашни, фақат бевосита тиббий кузатув остида қайта тиклаш мумкин (Махсус кўрсатмалар Зиаген^ТМ препарати билан даволашдаги танаффусдан кейин даволаш бўйича махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).

Қуйида келтирилган нохуш реакциялардан кўпчилиги Зиаген^ТМ препаратини қўллашни чекламайди. Уларни аниқлашни тез-тезлигига қараб, уларни қуйидаги тоифаларга бўлиш мумкин: жуда тез-тез (>1/10), тез-тез (>1/100 ва <1/10), тез-тез эмас (>1/1000 ва <1/100), кам (>1/10000 ва <1/1000), жуда кам (<1/10000).

Клиник тадқиқотларнинг маьлумотлари

Моддалар алмашинуви ва овқатланиш томонидан

Тез-тез: иштаҳани йўқолиши.

Нерв тизими томонидан

Тез-тез: бош оғриғи.

Меъда-ичак йўллари томонидан

Тез-тез: кўнгил айниши, қусиш, диарея.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар

Тез-тез: иситма, уйқучанлик, чарчоқлик.

Назоратланган клиник тадқиқотларда Зиаген препарати билан даволашда лаборатория кўрсатгичлари томонидан бузилишлар, препарат қабул қилмаган назорат гурухи пациентларидаги каби камдан-кам учрайди.

Педиатрик популяция

Педиатрик пациентларда суткада бир марта абакавирни қўллашнинг хавфсизлиги маълумотларини базаси, ARROW (COLI105677) тадқиқот ўтказишда олинган, унинг давомида ОИТВ-1 инфекцияланган 669 нафар педиатрик пациентлар, абакавир ва ламивудинни суткада бир ёки икки марта қабул қилганлар (Клиник тадқиқотлар бўлимига қаранг). Суткада бир ёки икки марта препарат қабул қилган педиатрик пациентларда, катта пациентлар билан солиштирганда хавфсизликнинг ҳеч қандай қўшимча хавфлари аниқланмаган.

Постмаркетинг кузатувларнинг маълумотлари

Моддалар алмашинуви ва овқатланиш томонидан

Тез-тез: гиперлактатемия.

Кам: лактацидоз (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг)

Ёғ тўқимасини тўпланиши ёки қайта тақсимланиши (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).

Бу нохуш реакцияларнинг тез-тезлиги кўпчилик омилларга, шу жумладан абакавир билан мажмуада ишлатиладиган антиретровирус препаратларига ҳам боғлиқ.

Меъда-ичак йўллари томонидан

Кам: панкреатит, лекин абакавирни қўллаш билан сабаб-оқибат алоқаси аниқ аниқланмаган.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан

Жуда кам: кўп шаклли (экссудатив) эритема, Стивенс-Джонсон синдроми ва токсик эпидермал некролиз.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Анамнезида абакавирга ёки Зиаген^ТМ таблетка ёки ичга қабул қилиш учун эритма препаратининг ҳар қандай бошқа компонентига юқори сезувчанлиги бўлган пациентларда, Зиаген^ТМ препаратини қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

In vitro текширишлар абакавирнинг метаболизмини асосий йўлларини тахлили асосида, уни бошқа препаратлар билан ўзаро таъсирининг эҳтимоли кам. Абакавир цитохром Р 450 нинг 3А4 изоферменти иштирокидаги метаболик реакцияларни бостирмайди. Шунингдек in vivo текширишларда абакавирни CYP3A4, CYP2C9 ёки CYP2D6 изоферментлари томонидан метаболизмга учровчи препаратлар билан ўзаро таъсирга кирмаслиги кўрсатилган. Клиник тадқиқотларда абакавирнинг таъсири остида жигар метаболизмининг индукцияси аниқланмаган. Шундай қилиб, абакавирни ОИТВ протеазаси ингибиторлари ва цитохром Р450 нинг асосий изоферментлари иштирокида метаболизмга учровчи бошқа препаратлар билан ўзаро таъсирининг эҳтимоли кам. Клиник тадқиқотлар абакавир, зидовудин ва ламивудин орасида клиник аҳамиятли ўзаро таъсир  йўқлигини кўрсатган.

Этанол

Бир вақтда қўлланганида этанол абакавирнинг метаболизмини секинлаштиради, бу абакавирнинг AUC тахминан 41% га ошишига олиб келади. Лекин бу ўзгаришнинг клиник аҳамияти юқори эмас. Абакавир этанолнинг метаболизмига таъсир қилмайди.

Метадон

Фармакокинетик тадқиқотларнинг маълумотлари бўйича абакавирни 600 мг дозада суткада 2 марта метадон билан мажмуада қўллаш қон зардобида абакавирни С_max ни 35% га пасайтиради ва зардобда Т_max ни 1 соатга оширади, лекин AUC ни ўзгартирмайди. Абакавирнинг фармакокинетикасидаги ўзгаришлар клиник аҳамиятли эмас. Шу тадқиқотда абакавирни метадоннинг тизимли клиренсини 22% га ошириши аниқланган. Кўпчилик ҳолларда бу ўзгаришлар ҳам кўпчилик пациентлар учун клиник аҳамиятсиз сифатида баҳоланади, лекин маълум вазиятларда метадоннинг дозасини ўзгартиришни талаб қилиши мумкин.

Ретиноидлар

Ретиноидлар, масалан изотретионин, алкогольдегидрогеназа иштирокида чиқарилади. Абакавир билан ўзаро таъсири кузатилиши мумкин, лекин текширишлар ўтказилмаган.

Номутаносиблик

Аниқланмаган.

Махсус кўрсатмалар

Ўта юқори сезувчанлик (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг)

HLA-B*5701 аллел мавжудлигига скрининг бошлагунча ўтказилган клиник тадқиқотларнинг маълумотлари бўйича, абакавир қабул қилган тахминан 5% пациентларда, кам ҳолларда ўлим билан якунланган ўта юқори сезувчанлик реакциялари аниқланган.

Хавф омиллари

Клиник тадқиқотлар HLA-B*5701 аллелни ташувчилик, абакавирга ўта юқори сезувчанлик реакция ривожланиш хавфини аҳамиятли оширишини кўрсатган. CNA106030 (CREDICT-1) проспектив клиник тадқиқотда HLA-B*5701 аллели бўлган пациентларда абакавир сақловчи препаратлар буюрилмаган, клиник гумон қилинган ўта юқори сезувчанлик реакцияси пайдо бўлиши тез-тезлигини 7,8% дан (847 нафар пациентдан 66 нафари) 3,4% гача (803 нафар пациентдан 27 нафари), шунингдек тери – аппликацион синама билан тасдиқланган ўта юқори сезувчанлик реакция ривожланиши тез-тезлигини 2,7% дан (842 нафар пациентдан 23 нафари) 0,0% гача (802 нафар пациентда 0 нафари) аҳамиятли пасайтириш имкониятини берган. Бу тадқиқот натижалари асосида, абакавир билан даволаш курси давомида HLA-B*5701 аллелини ташувчи-пациентларнинг 48-61% да, бу аллели бўлмаган 0-4% пациентлар билан солиштирганда, ўта юқори сезувчанлик реакциясини ривожланиши кутилади.

Шифокорларга илгари абакавир сақловчи препаратлар буюрилмаган ОИТВ-инфекцияланган пациентларда HLA-B*5701 аллелини ташувчиликка скрининг ўтказиш тавсия этилади. HLA-B*5701-статуси номаълум бўлган пациентларга абакавирни такрорий буюриш олдидан ҳам скрининг ўтказиш тавсия этилади, улар илгари абакавир билан даволашни яхши ўзлаштирганлар (Зиаген^ТМ препарати билан даволашдаги танаффусдан кейин даволаш бўйича алоҳида кўрсатмалар бўлимига қаранг).

HLA-B*5701 аллелини ташувчи пациентларда абакавирни қўллаш тавсия этилмайди ва фақат истисно ҳолларда синчиков тиббий кузатув остида, потенциал фойда, препаратни қўллаш билан боғлиқ бўлган хавфдан юқори бўлганида кўрилиши керак.

Гумон қилинган ўта юқори сезувчанлик реакциясини клиник ташхиси, барча пациентларда абакавир сақловчи препаратларни ишлатиш қарорини қабул қилиш учун асос бўлиб қолиши керак. Ҳатто аллели бўлмаган холда хам, агар клиник маълумотларга таяниб ўта юқори сезувчанлик реакцияни истисно қилиб бўлмаса, жиддий нохуш реакциялар ёки ўлим ривожланишини потенциал хавфи сабаби туфайли, абакавирни бутунлай бекор қилиш ва уни қабул қилишни қайта тикламаслик керак.

Клиник манзара

Абакавирга ўта юқори сезувчанлик реакцияси кўп аъзоли шикастланишга ишора қилувчи симптомларни пайдо бўлиши билан характерланади. Кўпчилик пациентлар иситма ва/ёки тошмани, синдромнинг бир қисми сифатида белгилайдилар.

Абакавирга ўта юқори сезувчанликнинг бошқа симптомлари чарчоқлик, лоҳаслик, меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар, шу жумладан қусиш, кўнгил айниши, диарея ёки қорин оғриғи, нафас тизими томонидан бузилишлар, шу жумладан  томоқ оғриғи, йўтал, ўпканинг шикастланиши (асосан кўкрак қафасини рентгенографиясида аниқланадиган локал инфильтратив ўзгаришлар кўринишида), хисобланади. Ўта юқори сезувчанликнинг симптомлари абакавир билан даволаш бошланганидан кейин ҳар қандай вақтда пайдо бўлиши мумкин, лекин улар кўпроқ биринчи олти ҳафта давомида пайдо бўлади.

Агар ўта юқори сезувчанлик симптомлари пайдо бўлганида даволаш давом этса, улар  яққолроқ бўла бошлаши ва ҳаёт учун хавфли тус олиши мумкин. Кўпчилик ҳолларда бундай симптомлар абакавирни қабул қилиш тўхтатилганидан кейин йўқолади.

Даволаш

Ўта юқори сезувчанликнинг белгилари ва симптомлари пайдо бўлган пациентлар, HLA-B*5701-статусдан қатъий назар, дархол маслаҳат учун даволовчи шифокорга мурожаат қилишлари КЕРАК. Ўта юқори сезувчанлик ташхиси қўйилганида пациентлар дархол Зиаген^ТМ препаратини қабул қилишни тўхтатишлари КЕРАК. Ўта юқори сезувчанлик реакцияси пайдо бўлганидан кейин ҲЕЧ ҚАЧОН Зиаген^ТМ препарати ёки абакавирни сақловчи бошқа дори препаратлари (Кивекса, Тризивир, Триумек каби) билан даволашни қайта тиклаш МУМКИН ЭМАС. Бу препаратни қабул қилиш қайта тикланганидан кейин бир неча соатлар давомида яна ҳам яққол симптомлар, ўлимга олиб келиши мумкин бўлган хаётга хавф солувчи артериал гипотензияни пайдо бўлиши хавфи билан боғлиқ.

Кечикиб аниқлашни олдини олиш ва хаётга хавф солувчи ўта юқори сезувчанлик реакция ривожланиши хавфини пасайтириш учун, ўта юқори сезувчанликни истисно қилишнинг имконияти бўлмаганида, хатто потенциал бошқа ташҳислар мавжудлигида (нафас йўлларининг касалликлари, гриппсимон касалликлар, гастроэнтерит ёки бошқа дори препаратларини қабул қилишга реакция) хам, Зиаген^ТМ препаратини қабул қилишни бутунлай тўхтатиш керак. Ҳатто муқобил дори препаратлари такрор қабул қилинганида ўта юқори сезувчанлик реакцияси пайдо бўлган ҳолда, Зиаген^ТМ препарати ёки абакавирни сақловчи бошқа дори препаратлари (Кивекса, Тризивир, Триумек каби) билан даволашни қайта тиклаш мумкин эмас.

Ўта юқори сезувчанлик реакцияси ҳақидаги пациентлар учун огохлантирувчи карточка Зиаген^ТМ препаратининг ўрамида бўлади.

Зиаген^ТМ препарати билан даволашдаги танаффусдан кейин даволаш бўйича алохида кўрсатмалар

HLA-B*5701 аллелини ташувчиликдан қатьий назар, агар абакавир сақловчи препарат бекор қилинганидан кейин, бошқа препарат билан даволашни қайта тиклаш тахмин қилинса, бекор қилиш сабабини аниқлаш ва пациентда ўта юқори сезувчанликнинг симптомлари кузатилмаганига ишонч ҳосил қилиш керак.

Агар ўта юқори сезувчанлик реакциясини истисно қилиш мумкин бўлмаса, унда Зиаген^ТМ препарати ёки абакавирни сақловчи бошқа дори препаратлари (Кивекса, Тризивир, Триумек каби) билан даволашни қайта тиклаш ман қилинади

Ўта юқори сезувчанликнинг типик симптомларидан (тошма, иситма, лоҳаслик, чарчоқлик, меъда-ичак бузилишлари ёки нафас тизими томонидан бузилишлар) бирон бирининг пайдо бўлиши туфайли, абакавир бекор қилинганидан кейин у билан даволаш қайта тикланганида ўта юқори сезувчанлик реакциясининг ривожланишини кўп сонли бўлмаган ҳоллари таърифланган. Агар бундай холарда абакавирни такрорий буюриш масаласи ижобий ҳал қилинса, унда у билан даволаш фақат бевосита тиббий кузатув остида ўтказилади.

Ўта юқори сезувчанлик реакцияси, гарчи кам бўлса ҳам, илгари бу реакцияининг симптомлари кузатилмаган пациентларда, хатто абакавир сақловчи препарат билан даволаш қайта тикланганида ҳам аниқланган. Бундай ҳолда препаратни қабул қилишни қайта тиклаш мумкин, лекин пациентда ёки унинг атрофидаги одамларда тез тиббий ёрдам олишга имконият бўлиши талаб қилинади.

HLA-B*5701 аллелини ташувчиликка скринингни, илгари абакавир билан даволашни яхши ўзлаштирган, HLA-B*5701-статуси номаълум бўлган пациентларда, абакавир такрор буюрилишигача ўтказиш тавсия этилади. HLA-B*5701 аллелини ташувчи-пациентларга абакавирни такрорий буюриш тавсия этилмайди ва препарат билан даволашдан потенциал фойда, барча мумкин бўлган хавфдан юқори бўлганда, фақат истисно ҳолларда синчиков тиббий кузатув остида кўрилиши мумкин.

Пациентлар учун керакли маълумот

Препаратни буюрувчи шифокор, пациентни ўта юқори сезувчанлик ҳақидаги қуйидаги маълумот билан таништириши керак:

• пациент ўта юқори сезувчанликни хаётга хавф солувчи симптомлари ривожланиши мумкинлиги ва ўлим хавфи, шунингдек HLA-B*5701 аллелини ташувчиларда ўта юқори сезувчанлик реакциясини юқори хавфи ҳақида маълумот олган бўлиши керак;
• хатто HLA-B*5701 аллели бўлмаганида ҳам ўта юқори сезувчанлик реакцияси мумкинлиги ҳақида пациентни огохлантириш керак. БАРЧА пациентлар ўта юқори сезувчанлик реакцияси билан боғлиқ бўлиши мумкин бўлган симптомлар пайдо бўлганида, даволовчи шифокорларига ДАРҲОЛ МУРОЖААТ ҚИЛИШЛАРИ КЕРАК;
• абакавирга ўта юқори сезувчанлиги бўлган пациентлар, HLA-B*5701-статусидан қатъий назар, Зиаген^ТМ препарати ёки абакавир сақловчи бошқа препаратлар (Кивекса, Тризивир, Триумек каби) қўллашни қайта тиклаш мумкин эмаслиги ҳақида огохлантирилган бўлишлари керак.
• Ўта юқори сезувчанлик реакциясини ўтказган пациентлар Зиаген^ТМ препаратини такрор қўллашдан сақланиш учун, уларга қолган Зиаген^ТМ ичга қабул қилиш учун эритма ёки таблеткаларни дорихонага (шифокорга) қайтариб бериш тавсия этилади.
• Зиаген^ТМ препарати билан даволашни бирон-бир сабабга кўра, айниқса даволашни мумкин бўлган нохуш реакциялари ёки асоратлари туфайли тўхтатган пациентлар, препаратни қабул қилишни қайта тиклашдан олдин даволовчи шифокорга мурожаат қилишлари керак.

Ҳар бир пациент Зиаген^ТМ препаратига бериладиган қўллаш бўйича йўриқномаси ва огохлантирувчи карточка билан танишиши керак. Шунингдек пациентлар, препаратга берилган огоҳлантирувчи карточкани доимо ўзлари билан бирга олиб юришлари кераклигини эслатиб қўйиш керак.

 

Пациент учун огохлантирувчи карточка

Диққат! Огоҳлантирувчи карточка! Зиагентм (абакавир сульфати) таблеткалар ёки ичга қабул қилиш учун эритма Доимо ўзингиз билан бирга олиб юринг

ЗиагенТМ препаратини қабул қилаётган пациентларда, ўта юқори сезувчанлик реакцияси (жиддий аллергик реакция) ривожланиши мумкин, агар ЗиагенТМ препарати бекор қилинмаса, у хаётга хавф солиши мумкин. ЗиагенТМ препаратини кейинчалик қабул қилиш мумкинлиги юзасидан ДАРҲОЛ ДАВОЛОВЧИ ШИФОКОРИНГИЗГА МУРОЖААТ ҚИЛИНГ, агар: 1)      Сизда тери тошмаси пайдо бўлса ЁКИ 2)      Сизда қуйида санаб ўтилган симптомлардан бири ёки кўпроғи пайдо бўлса: иситма; ҳансираш, томоқ оғриғи ёки йўтал; кўнгил айниши ёки қусиш ёки диарея ёки қорин оғриғи; юқори чарчоқлик ёки оғриқ туйғулари ёки умумий лоҳаслик. Агар Сиз бу реакция натижасида Зиаген препаратини қабул қилишни тўхтатган бўлсангиз, Зиаген препаратини ёки абакавир сақловчи бошқа ҳар қандай препаратни (Кивекса, Тризивир, Триумек каби) ҲЕЧ ҚАЧОН ҚАБУЛ ҚИЛМАНГ, чунки бу бир неча соат давомида артериал босимни ҳаётга хавф солувчи пасайишига ва ўлимга олиб келиши мумкин.

Лактоацидоз/яққол гепатомегалия статеоз билан

Алоҳида хам, мажмуада ҳам қабул қилинаётган нуклеозидларнинг аналоглари, шу жумладан абакавир, антиретровирусли даволаш оқибатида лактоацидоз ва стеатоз билан яққол гепатомегалияни, шу жумладан ўлим билан якунланган, ривожланиши ҳақида хабарлар бор. Кўпчилик ҳолларда бу асоратлар аёлларда пайдо бўлади.

Лактоацидозни ривожланишига ишора қилувчи клиник белгилар умумий кучсизлик, иштахани пасайиши ва этиологияси маълум бўлмаган тез озиб кетиш, меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар ва нафас тизими томонидан бузилишларни (ҳансираш ва тахипноэ) ўз ичига олади.

Зиаген^ТМ препаратини қўллаш эхтиёткорликни, айниқса жигарнинг шикастланишини хавф омиллари бўлганида, талаб қилади. Лактоацидоз ёки гепатотоксикликнинг (хатто аминотрансферазалар фаоллигини яққол ошиши бўлмаганида ҳам гепатомегалия ва стеатоз билан намоён бўлиши мумкин) клиник ва лаборатория белгилари пайдо бўлганида, Зиаген^ТМ препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Тери ости ёғ клетчаткасини қайта тақсимланиши

Мажмуавий антиретровирусли даволанаётган айрим пациентларда, тери ости ёғ клетчаткасини қайта тақсимланиши ва/ёки тўпланиши, шу жумладан марказий тур бўйича семириш, ёғни дорсоцервикал йиғилиши (“буйвол букри”), юз ва қўл-оёқларда тери ости ёғ қаватини камайиши, сут безларини катталашиши, зардобда липидлар концентрациясини ва қонда глюкозанинг концентрациясини ошиши кузатилиши мумкин (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг).

Юқорида санаб ўтилган умумий синдром билан боғлиқ бўлган нохуш реакциялардан гарчи биттаси ёки бир нечтасини, улар кўпинча липодистрофияга киритилади, протеаза ингибиторлари (ПИ) ва тескари транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторлари (ТТНИ) синфларининг барча препаратлари чақириши мумкин бўлса ҳам, маълумотлар бу ножўя самараларни чақириш қобилиятида кўрсатилган синф препаратларнинг алохида вакиллари орасида фарқлар мавжудлиги ҳақида далолат беради.

Шуни такидлаш лозимки, липодистрофия синдроми кўп омилли этиологияга эга; масалан, ОИТВ-инфекциясининг босқичи, кексалик ёши ва антиретровирусли даволашнинг давомийлиги муҳим, эҳтимол синергик рол ўйнайди.

Кўрсатилган нохуш реакцияларнинг кечки асоратлари хозирги вақтда номаълум.

Пациентларни клиник текширишда тери ости ёғ клетчаткасини қайта тақсимланишининг физик белгиларига эътибор бериш керак. Лаборатория текширишлари зардобда липидларнинг концентрациясини ва қонда глюкозанинг концентрациясини аниқлашни ўз ичига олиши керак. Липидлар алмашинуви бузилганида, мувофиқ даволаш буюрилади.

Тикланган иммунитет синдроми

Оғир иммунтанқислиги бўлган ОИТВ-инфекцияланган пациентларда антиретровирусли даволашни бошлаш вақтида симптомсиз оппортунистик инфекциялар ёки уларнинг қолдиқ кўринишлари бўлганида, бундай даволашни ўтказиш оппортунистик инфекцияларнинг симптоматикасини кучайишига ёки бошқа оғир асоратларга олиб келиши мумкин. Одатда бу реакциялар антиретровирусли даволаш бошланганидан кейин биринчи бир неча ҳафталар ёки ойларда пайдо бўлади. Типик мисоллар цитомегаловирусли ринит, микобактериялар чақирган ёйилган ва/ёки ўчоқли инфекция, ва Pneumocystis jiroveci (илгарги  P. Carinii) чақирган пневмония ҳисобланади.  Яллиғланишнинг ҳар қандай симптомларини пайдо бўлиши дархол текширишни ва, зарурати бўлганида даволашни талаб қилади. Иммунитетнинг тикланиши фонида аутоиммун касалликлар (Грейвс касаллиги, полимиозит ва Гийен-Барре синдроми каби) ҳам кузатилган, лекин бирламчи кўринишлар вақти ўзгариб туриши, ва касаллик даволаш бошланганидан кейин кўп ойлар ўтгач пайдо бўлиши ва атипик кечишга эга бўлиши мумкин.

Оппортунистик инфекциялар

Зиаген препарати ва бошқа антирертовирусли препаратларни қўллаш, оппортунистик инфекциялар ёки ОИТВ-инфекциясининг бошқа асоратларини ривожланиши мумкинлигини истисно қилмайди. Шунинг учун пациентлар ОИТВ-ассоциацияланган касалликларни даволаш тажрибасига эга бўлган шифокорнинг кузатуви остида бўлишлари керак.

ОИТВ-инфекциясини юқиши

Антиретровирусли даволашни, шу жумладан Зиаген препарати билан хам, ўтказиш, ОИТВ ни жинсий йўли ёки инфекцияланган қон билан контактда юқиши мумкинлигини истисно қилмайди. Эҳтиёткорликнинг мувофиқ чораларига риоя қилиш керак.

Миокард инфаркти

Мажмуавий антиретровирусли даволанаётган пациентларда миокард инфарктининг пайдо бўлиши тез-тезлигини ўрганиш мақсадида проспектив кузатувли эпидемиологик тадқиқотлар натижасида, абакавирни 6 ой давомидаги олдинги қабул қилишни, миокард инфарктининг ривожланишини юқори хавфи билан боғлиқлиги аниқланди. ГСК компанияси томонидан ҳомийлик қилган клиник тадқиқотларни умумлаштирилган таҳлилининг маълумотлари бўйича, абакавирни қабул қилиш билан боғлиқ бўлган миокард инфарктининг ривожланиши хавфини ошиши кузатилмаган. Потенциал юқори хавфни тушунтирувчи биологик механизмлар номаълум. Умуман, когортли кузатишлар ва назоратли клиник текширишларда олинган, бор бўлган маълумотлар, абакавир билан даволаш ва миокард инфарктининг хавфи орасидаги алоқани узил-кесил аниқлаш имкониятини бермайди.

Шунга қарамасдан, юрак ишемик касаллигини хавфи пайдо бўлишини мумкин бўлган пациентларга антиретровирусли даволашни, шу жумладан абакавир сақловчи препаратларни, эҳтиёткорлик билан буюриш керак. Хавфни модификацияловчи барча омилларни (артериал гипертензия, гиперлипидемия, қандли диабет, чекиш) минимизацияси учун чоралар кўриш керак.

Зиаген^ТМ препарати ичга қабул қилиш учун эритма шаклида сорбитол сақлайди, у қорин оғриғи ва диарея чақириши мумкин. Сорбитол фруктозагача метаболизмга учрайди, ва шунинг учун фруктозани наслий ўзлаштираолмаслиги бўлган пациентлар, бу препаратни қабул қилмасликлари керак.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши

Ҳомиладорлик

Абакавир ҳомиладорлик вақтида антиретровирусли препаратларни қабул қилиш ҳоллари Регистрида ҳомиладорлик вақтида ва туғруқдан кейинги даврда 2000 дан кўпроқ аёлларда бахоланган. Ҳомиладорлик вақтида антиретровирусли препаратларни қабул қилиш ҳоллари Регистрида мавжуд бўлган маълумотлар, дастлабки тез-тезлиги билан солиштирганда, абакавирни қабул қилиш билан боғлиқ бўлган ривожланиш нуқсонларнинг энг тарқалган хавфини ошишини намойиш қилмайди (Клиник тадқиқотлар бўлимига қаранг). Шунга қарамасдан, ҳомиладор аёлларда етарлича ва назоратланган тадқиотлар ўтказилмаган. Аёлларда ҳомиладорлик вақтида абакавирни қўллашнинг хавфсизлиги ўрганилмаган. Абакавирни репродуктив фаолиятга таъсири хайвонлардаги тадқиқотлар давомида аниқланган (Хавфсизлиги бўйича клиника олди  маълумотлари бўлимига қаранг). Шунинг учун, ҳомиладорлик вақтида Зиаген препаратини қўллашнинг зарурати бўлганида, она учун тахмин қилинган фойда ва ҳомила учун тахмин қилинган хавф нисбатини баҳолаш керак.

Она қорнида ёки туғруқ вақтида тескари транскрептазанинг нуклеозидли ингибиторларининг таъсирига дучор бўлган янги туғилган чақалоқлар ва чақалоқларда, зардоб лактати даражасини аҳамиятсиз транзитор ошиши аниқланган, у митохондриал дисфункциянинг оқибати бўлиши мумкин. Зардоб лактатининг даражасини транзитор ошишини клиник аҳамияти номаълум. Шунингдек, ривожланишни кечикиши, тиришиш хуружлари ва бошқа неврологик бузилишлар ҳоллари ҳақида камдан-кам хабарлар бор. Лекин бу патологик холатларнинг пайдо бўлишини ҳомиладорлик ва туғруқ вақтида тескари транскриптазанинг нуклеозидли ингибиторларини қабул қилиш билан сабаб-оқибат алоқаси аниқланмаган. Бу маълумотлар, ОИТВ ни вертикал юқишини олдини олиш учун ҳомиладорлик вақтида антиретровирусли препаратларни қўллаш бўйича мавжуд бўлган тавсияларни бекор қилмайди.

Лактация

Экспертларнинг фикри бўйича, барча ОИТВ-инфекцияланган оналар, ОИТВ ни болага юқишидан сақланиш учун, иложи борича эмизишдан воз кечишлари керак. Сунъий озуқлантиришнинг иложи бўлмаган шароитларда, антирерорвирусли даволаш вақтида эмизиш имкониятини кўришда, лактация ва даволаш бўйича махаллий расмий бошқарувчи принципларга риоя қилиш керак.

Абакавирни Тризивир препарати кўринишида) суткада икки марта 300 мг такрорий перорал дозаларини қабул қилишдан кейинги текширишда, унинг кўкрак сути/она плазмасидаги концентрацияларининг нисбати 0,9 ни ташкил қилган.

Кўпчилик янги туғилган чақалоқларда (9 нафардан 8 нафарида) абакавирнинг даражалари аниқланмаган (таҳлилнинг сезгирлиги 16 нг/мл). Эмизикли чақалоқларда карбовир трифосфатининг (абакавирнинг фаол метаболити) хужайра ички даражаси ўлчанмаган, шунинг учун ўлчанган дастлабки бирикмаларнинг зардобдаги концентрацияларининг клиник аҳамияти номаълум.

Транспорт воситалари, механизмларни бошқариш қобилиятига ёки когнитив кўникмаларга таъсири

Абакавирни автотранспортни бошқариш ва механизмлар билан муомала қилиш қобилиятига таъсири ҳақида маълумотлар йўқ.

Препаратни яроқлилик муддати ўтганидан кейин қўллаш мумкин эмас ва болалар олаолмайдиган жойда сақлаш керак.

Дозани ошириб юборилиши

Симптомлари ва белгилари

Клиник тадқиқотларда Зиаген^ТМ препарати 1200 мг гача бир марталик дозаларда ва
1800 мг гача суткалик дозаларда қўлланганида, нохуш реакциялар аниқланмаган. Кутилмаган нохуш реакциялар ривожланиши ҳақида хабар берилмаган. Бундан юқорироқ дозаларда препаратнинг таъсири ўрганилмаган.

Даволаш

Зиаген^ТМ препаратининг дозаси ошириб юборилган ҳолда, захарланиш симптомларини аниқлаш ва ўз вақтида даволашни бошлаш учун пациент устидан кузатув ўрнатилади.

Зиаген^ТМ препаратининг дозаси ошириб юборилган холда, интоксикация белгиларини ўз вақтида аниқлаш (Ножўя таъсирлари бўлимига қаранг) ва стандарт тутиб турувчи  даволашни ўтказиш учун, пациентнинг ҳолатини назорат қилиш тавсия этилади.

Абакавирни чиқариш учун перитонеал диализ ва гемодиализнинг самарадорлиги номаълум.

Чиқарилиш шакли

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, риска чизиғи билан, 300 мг, № 60

10 таблеткадан поливинилхлорид/фольга тиниқ бўлмаган блистер ўрамда.

6 блистердан (6х10) қўллаш бўйича йўриқномаси ва мажбурий сигнал картаси билан бирга картон қутида.

Ичга қабул қилиш учун эритма 20 мг/мл, 240 мл

Ичга қабул қилиш учун эритма 240 мл дан болалар очишидан ҳимоя билан таъминланган қопқоқли юқори зичликдаги полиэтилен тиниқ бўлмаган оқ цилиндрик флаконда.

1 флакондан адаптер, 10 мл хажмли дозаловчи шприц, қўллаш бўйича йўриқномаси ва   мажбурий сигнал картаси билан бирга картон қутида.

Сақлаш шароити

Таблеткалар/ичга қабул қилиш учун эритма

30^оС дан паст ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

Таблеткалар – 36 ой.

Ичга қабул қилиш учун эритма – 24 ой.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.