АВАСТИН^® (AVASTIN^®)

дори препаратини тиббиётда қўллаш бўйича

ЙЎРИҚНОМА

 

Қайд этиш рақами

 

Савдо номи

Авастин^®

 

Халқаро патентланмаган номи

Бевацизумаб

 

Дори шакли

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат

 

Таркиби

1 флакон қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: бевацизумаб – 100 мг (флакондаги концентрацияси 100 мг/4 мл)/ 400 мг (флакондаги концентрацияси 400 мг/16 мл);

ёрдамчи моддалар: α,α-трегалоза дигидрати – 240,0/960,0 мг, натрий дигидрофосфати моногидрати – 23,2/92,8 мг, сувсиз натрий гидрофосфати – 4,8/19,2 мг, полисорбат 20 – 1,6/6,4 мг, инъекция учун сув 4,0/16,0 мл гача.

 

Таърифи

Рангсиз ёки оч-жигарранг рангли тиниқ ёки товланувчи суюқлик.

 

Фармакотерапевтик гуруҳи

Ўсмаларга қарши восита, моноклонал антителалар.

АТХ коди [L01XC07]

Фармакологик таъсири

Фармакодинамикаси

Авастин^® (бевацизумаб) – қон томирларининг эндотелийини ўсишининг биологик фаол омили (vascular endothelial growth factor – VEGF) билан селектив боғланувчи ва уни нейтралловчи рекомбинант гиперхимер одамникига яқинлаштирилган – гуманизацияланган моноклонал антителадир. Авастин^® эндотелиал хужайралар юзасида қон томирлари эндотелийси ўсиш омилини унинг рецепторлари (Flt-1, KDR) билан боғланишини ингибиция қилади, бу ўсманинг васкуляризациясини пасайиши ва ўсишини сусайишига олиб келади.

Бевацизумаб VEGF билан боғланувчи, сичқон гиперхимер антителаси соҳаси билан комплементарликни белгиловчи тўлиқ одам каркас соҳаларини сақлайди. Бевацизумабни экспрессия учун тизимда, хитой олмахони тухумдонларининг хужайралари билан намоён бўлган рекомбинант ДНК технологияси бўйича олинади. Бевацизумаб 214 аминокислоталардан ташкил топган ва 149000 дальтон молекуляр оғирликка эга.

Бевацизумабни юбориш касалликнинг метастатик ривожланишини сусайишига ва одамнинг турли ўсмаларида, шу жумладан чамбар ичак, сут бези, меъда ости бези ва простата бези ракларида микротомир ўтказувчанлигини пасайишига олиб келади.

 

Хавфсизлиги бўйича клиника олди маълумотлари

Авастин^® препаратининг канцероген ва мутаген потенциали ўрганилмаган.

Авастин^® препарати ҳайвонларга юборилганида эмбриотоксик ва тератоген таъсири кузатилган.

Очиқ ўсиш соҳаси бўлган фаол ўсувчи ҳайвонларда Авастин^® препаратини қўлланиши тоғай пластинасининг дисплазияси билан бирга кечган.

Фармакокинетикаси

Авастин^® препаратининг фармакокинетикаси йирик ўсмалари бўлган пациентларга турли дозаларда (0,1-10 мг/кг ҳар ҳафта; 3-20 мг/кг ҳар 2 ёки 3 ҳафтада; 5 мг/кг ҳар 2 ҳафтада ёки 15 мг/кг ҳар 3 ҳафтада) вена ичига (в/и) юборилганидан кейин ўрганилган.

Бевацизумабнинг фармакокинетикаси бошқа антителалар каби икки камерали модел билан таърифланади. Авастин^® препаратини тақсимланиши паст клиренси, марказий камерада тақсимланиш ҳажмининг пастлиги (V_c) ва ярим чиқарилиш даврининг давомийлиги билан характерланади, бу 2-3 ҳафтада 1 марта юборилганида плазмада препаратнинг керакли терапевтик концентрацияларини тутиб туришни таъминлаш имконини беради.

Бевацизумабнинг клиренси пациентнинг ёшига боғлиқ эмас.

Популяциялар орасида ўтқазилган фармакокинетик мета-таҳлил маълумотлари бўйича, таҳлилга тана вазни қиритилганда ирққа боғлиқ ёки ёшга боғлиқ (креатинин клиренси ва пациентни ёши орасида корреляцияси йўқ (ўртача ёш – 59 ёш, 5 ва 95 фоизи – 37 ва 76 ёш)) бевацизумабни фармакокинетикасида аҳамиятли фарқ йўқ.

Альбумин ва ўсма массасининг ўртача кўрсаткичили пациентларга нисбатан бевацизумабнинг клиренси, альбуминнинг миқдори паст бўлган пациентларда 30% га юқори ва ўсма массаси катта бўлган пациентларда 7% га юқори.

Тақсимланиши

V_c аёллар ва эркакларда мувофиқ равишда 2,73 л ва 3,28 л ни ташкил қилади, бу иммуноглобулинларнинг G синфи (IgG) ни бошқа кўпчилик моноклонал антителаларнинг тақсимланиш ҳажмига мос келади. Бевацизумаб ўсмаларга қарши бошқа препаратлар билан буюрилганида периферик камерада тақсимланиш ҳажми (V_р) аёллар ва эркакларда мувофиқ равишда 1,69 л ва 2,35 л ни ташкил қилади. Тана вазнининг ҳисоби билан доза тўғриланганидан кейин V_c эркакларда аёлларга нисбатан 20% га ортиқ.

Метаболизми

¹²⁵I-бевацизумаб бир марта вена ичига юборилганидан кейин метаболик характеристикалари VEGF билан боғланмайдиган табиий IgG молекуласи характеристикасига ўхшаш. Бевацизумабнинг метаболизми ва чиқарилиши эндоген IgG нинг метаболизми ва чиқарилишига мос келади, буйрак ва жигар орқали эмас, балки организмнинг ҳамма хужайраларида, шу жумладан, эндотелиал хужайраларда протеолитик катаболизми йўли билан амалга оширилади. IgG ни FcRn-рецепторлар билан боғланиши уни хужайравий метаболизмдан ҳимоя қилади ва узоқ муддатли ярим чиқарилиш даврини таъминлайди.

Чиқарилиши

Бевацизумабнинг ҳафтада 1,5 дан 10 мг/кг гача бўлган оралиқдаги дозалардаги фармакокинетикаси тўғри чизиқли характерга эга.

Бевацизумабнинг клиренси аёлларда суткада 0,188 л ни ва эркакларда суткада 0,220 л ни ташкил қилади.

Тана вазнининг ҳисобга олиб дозага тузатиш киритишдан кейин эркакларда бевацизумабнинг клиренси аёлларга нисбатан 17% га ортиқ бўлган. Икки камерали моделга мувофиқ ярим чиқарилиш даври аёлларда 18 кун, эркакларда – 20 кунни ташкил қилади.

Алоҳида гуруҳ пациентлардаги фармакокинетикаси

Кекса ёшли пациентлар (65 ёшдан ошган)

Бевацизумабнинг фармакокинетикасида ёшга боғлиқ аҳамиятли фарқлар аниқланмаган.

Болалар ва ўсмирлар

Болалар ва ўсмирларда бевацизумабнинг фармакокинетикасини чекланган маълумотлари мавжуд.

Мавжуд маълумотлар солид ўсмалари бўлган болаларда, ўсмирларда ва катталарда бевацизумабнинг тақсимланиш ҳажми ва клиренси орасида фарқнинг йўқлигидан далолат беради.

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда бевацизумабнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган, чунки буйраклар бевацизумабнинг метаболизми ва чиқарилишининг асосий аъзолари эмас.

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда бевацизумабнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган, чунки жигар бевацизумабнинг метаболизми ва чиқарилишининг асосий аъзоси эмас.

 

Қўлланилиши

Метастатик колоректал раки:

• фторпиримидин ҳосилалари асосидаги химиотерапия билан мажмуада.

Сут безининг маҳаллий қайталанувчи ёки метастатик раки:

• паклитаксел билан мажмуада биринчи қатор даволаш сифатида.

Ўпканинг тарқалган, операция йўли билан олиб бўлмайдиган, метастатик ёки қайталанувчи ясси хужайрали бўлмаган, майда хужайрали бўлмаган раки:

• платина препаратлари асосидаги химиотерапияга қўшимча биринчи қатор даволаш сифатида.
• EGFR (эпидермал ўсиш омили) генида фаоллаштирилган мутация бўлган ўпканинг тарқалган, операция йўли билан олиб бўлмайдиган, метастатик ёки қайталанувчи ясси хужайрали бўлмаган ва майда ҳужайрали бўлмаган ракида эрлотиниб билан мажмуада биринчи қатор даволаш сифатида.

Тарқалган ва/ёки метастатик буйрак-хужайрали раки:

• альфа-2а интерферон билан мажмуада биринчи қатор даволаш сифатида.

Глиобластома (Жаҳон Соғлиқни сақлаш ташкилоти (ЖССТ) таснифи бўйича IV даражали хавфли глиома):

• илк бор аникланган глиобластомаси бўлган пациентларда нур билан даволаш ва темозоломид билан мажмуада
• монотерапияда ёки глиобластомани қайталаниши ёки касалликни ривожланишида иринотекан билан мажмуада.

Тухумдон, бачадон найларининг эпителиал раки ва қорин парданинг бирламчи раки:

• тухумдонлар, бачадон найларининг тарқалган (Халқаро акушер-гинекологлар федерацияси (FIGO) таснифи бўйича IIIB, IIIC ва IV босқичи) эпителиал раки ва қорин парданинг бирламчи ракида карбоплатин ва паклитаксел билан мажмуада биринчи қатор даволаш сифатида.
• аввал бевацизумаб ёки VEGF нинг бошқа ингибиторлари билан даволанмаган пациентларда платина препаратларига қайталанувчи сезувчанлиги бўлган тухумдонлар, бачадон найларининг эпителиал раки ва қорин парданинг бирламчи ракида карбоплатин ва гемцитабин билан мажмуада.
• илгари кимётерапиянинг кўпи билан иккита тартибини қабул қилган пациентларда платина препаратларига қайталанувчи сезувчанлиги бўлган тухумдонлар, бачадон найларининг эпителиал раки ва қорин парданинг бирламчи ракида паклитаксел, ёки топотекан, ёки пегилир липосомал доксорубицин билан мажмуада.

Бачадон бўйнини вақти-вақти билан авж олиб борувчи қайталанувчи ёки метастатик раки:

• паклитаксел ва цисплатин билан ёки паклитаксел ёки топотекан билан мажмуада.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Бевацизумаб ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентига, хитой оғмахонининг тухумдони хужайралари асосидаги препаратлар ёки бошқа рекомбинант одам ёки одам антителаларига яқин препаратларга юқори сезувчанлик.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.

18 ёшгача бўлган болалар, буйрак ва жигар етишмовчилиги (қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган) да қўллаш мумкин эмас.

Эҳтиёткорлик билан

Анамнездаги артериал тромбоэмболияларда; қандли диабетда; 65 ёшдан ошганларда; туғма геморрагик диатез ва орттирилган коагулопатияларда; Авастин^® препарати билан даволашдан аввал тромбоэмболияни даволаш учун антикоагулянтларнинг тўлиқ дозасини қабул қилишда; клиник аҳамиятли юрак-қон томир касалликларида (юрак ишемик касаллиги ёки анамнездаги димланган юрак етишмовчилиги); артериал гипертензияда; веноз тромбоэмболияда; яраларни битишида; қон кетишлар/қон тупуришларда; анамнездаги меъда-ичак перфорацияларида; қайтувчан орқа лейкоэнцефалопатия синдромида; нейтропениялар; протеинурияда эҳтиёткорлик билан буюрилади.

Қўллаш усули ва дозалари

Авастин^® фақат вена ичига томчилаб юборилади; препаратни вена ичига оқим билан юбориш мумкин эмас!

Авастин^® интравитреал юбориш учун мўлжалланмаган.

Авастин^® декстроза эритмалари билан фармацевтик номутаносиб.

Авастин^® препаратининг керакли миқдори талаб қилинган ҳажмгача асептика қоидаларига риоя қилинган ҳолда натрий хлоридининг 0,9% эритмаси билан суюлтирилади. Тайёрланган эритмада бевацизумабнинг концентрацияси 1,4-16,5 мг/мл оралиғида бўлиши керак.

Препаратнинг бошланғич дозаси вена ичига инфузия кўринишида 90 минут давомида юборилади. Агар биринчи инфузия яхши ўзлаштирилса, иккинчи инфузияни 60 минут давомида амалга ошириш мумкин. Агар 60 минут давомида инфузия яхши ўзлаштирилса, кейинги ҳамма инфузияларни 30 минут давомида амалга ошириш мумкин.

Нохуш кўринишлари туфайли бевацизумабнинг дозасини камайтириш тавсия қилинмайди. Зарурати бўлганида Авастин^® препарати билан даволашни бутунлай ёки вақтинча тўхтатиш керак.

Стандарт дозалаш тартиби

Метастатик колоректал раки

Касалликни авж олиши белгилари пайдо бўлгунигача Авастин^® препарати билан даволашни амалга ошириш тавсия этилади.

Биринчи қатор даволаш сифатида: 5 мг/кг 2 ҳафтада бир марта ёки 7,5 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, давомли.

Иккинчи қатор даволаш сифатида: аввал Авастин^® препарати билан даволанган пациентлар касалликни биринчи авж олишидан кейин химиотерапия тартибини ўзгартириш шарти билан Авастин^® препарати билан даволашни давом эттириши мумкин:

• 5 мг/кг 2 ҳафтада бир марта ёки 7,5 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, давомли Авастин^®  препарати  ўз  ичига  олган  биринчи  қатор  даволашдан кейин касалликни авж олишида;
• 10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта ёки 15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, давомли Авастин^® препарати ўз ичига олмаган биринчи қатор даволашдан кейин касалликни авж олишида.

Сут безининг маҳаллий қайталанувчи ёки метастатик раки (СБР)

10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, давомли.

Касалликнинг ривожланиш белгилари пайдо бўлганида Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Ўпканинг тарқалган, операция йўли билан олиб бўлмайдиган, метастатик ёки қайталанувчи ясси хужайрали бўлмаган, майда хужайрали бўлмаган раки

• Ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган ракида платина препаратлари асосида химиятерапия билан мажмуада биринчи қатор даволаши.

Авастин^® платина препаратлари асосидаги химиотерапияга (химиотерапиянинг максимал давомийлиги 6 цикл) қўшимча буюрилади, сўнгра Авастин^® препаратини юбориш монотерапия кўринишида давом эттирилади. Касалликнинг ривожланиш белгилари пайдо бўлганида Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Тавсия қилинган дозалар:

• 7,5 мг/кг 3 ҳафтада бир марта цисплатин асосидаги химиотерапияга қўшимча вена ичига инфузия кўринишида;
• 15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта карбоплатин асосидаги химиотерапияга қўшимча вена ичига инфузия кўринишида.
• EGFR (эпидермал ўсиш омили) генида фаоллаштирилган мутация бўлган ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган ракида эрлотиниб билан мажмуада биринчи қатор даволаши.

15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта эрлотиниб даволашга қўшимча вена ичига инфузия кўринишида.

Касалликнинг авж олиш ёки мувофиқ келмаган токсиклик белгилари пайдо бўлганида Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Пациентларни танлаш ва дозалар ҳақида маълумотни эрлотинибни тўлиқ тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.

Тарқалган ва/ёки метастатик буйрак-хужайрали раки

10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, давомли.

Касалликнинг ривожланиш белгилари пайдо бўлганида Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Глиобластома (ЖССТ таснифи бўйича IV даражали хавфли глиома)

Илк бор диагностика қилинган касалликда: 10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, нур билан даволаш ва темозоламид билан мажмуада 6 хафта давомида қўлланади. 4 ҳафталик танаффусдан кейин Авастин^® препарати билан даволашни темозоломид билан мажмуада 2 ҳафтада бир марта 10 мг/кг дозада қайтадан бошланади. Темозоламитд 4 хафталик цикллар билан буюрилади, темозоламид билан даволаш давомийлиги – 6 циклгача давом этади. Кейин Авастин^® препаратини юбориш монотерапия кўринишида 3 ҳафтада бир марта 15мг/кг дозада давом эттирилади.

Касалликнинг авж олиш ёки мувофиқ келмаган токсиклик белгилари пайдо бўлганида Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Касалликни қайталанишида: 10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида, узоқ муддат давомида қўлланилади.

Касалликнинг авж олиши ёки мувофик келмаган токсиклик белгилари пайдо бўлганида  Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак

Тухумдон, бачадон найларининг эпителиал раки ва қорин парданинг бирламчи раки

Биринчи қатор даволаш сифатида: 15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида . Авастин^® препарати карбоплатин ва паклитакселга (химиотерапиянинг максимал давомийлиги 6 цикл) қўшимча буюрилади, сўнгра Авастин^® препаратини юбориш монотерапия кўринишида давом эттирилади. Авастин^® препарати билан даволашнинг умумий давомийлиги – 15 ой. Касалликни авж олиши белгилари пайдо бўлганида Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Касалликни қайталанишида:

• платина препаратларига сезувчанликда: 15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия кўринишида карбоплатин ва паклитаксел билан мажмуада буюрилади (6-10 цикл), сўнгра Авастин^® препаратини юбориш монотерапия кўринишида давом эттирилади. Касалликни авж олиши белгилари пайдо бўлганида Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.
• платина препаратларига резистентликда:

10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия куринишида куйидаги препаратларининг бири билан мажмуада: паклитаксел, топотекан билан мажмуада қўлланади (топотеканни “ҳар ҳафталик” юбориш тартибида-яъни ҳар 4 ҳафтада 1,8 ва 15-чи кунлари) ёки пегилир липосомал доксорубицин билан мажмуада кулланилади

ёки

15 мг/кг 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия куринишида, ҳар 3  ҳафтада кетма-кет 5 кун давомида ҳар куни кўлланадиган топотекан билан мажмуада қўлланади. Касалликни авж олиши белгилари пайдо бўлганида Авастин® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Бачадон бўйнини вақти-вақти билан авж олиб борувчи қайталанувчи ёки метастатик раки:

Тана вазнига 15 мг/кг дан 3 ҳафтада бир марта вена ичига инфузия ҳолида кимётерапевтик воситалар: паклитаксел ва цисплатин ёки паклитаксел ҳамда топотекан билан мажмуада юборилади.

Касалликни зўрайиб бориш ёки кутилмаган токсиклик белгилари пайдо бўлганида Авастин препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Алоҳида гуруҳ пациентлардаги дозалаш тартиби

Болалар ва ўсмирлар

Болалар ва ўсмирларда бевацизумабнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Авастин^® препаратини 18 ёшгача болаларда қўллаш мумкин эмас. Авастин^® препаратини  18 ёшгача қабул қилган пациентларда жаҳ остеонекрозидан ташқари турли локализацияли остеонекрози кузатилган.

Кекса ёшли пациентлар (65 ёшдан ошган)

65 ёшдан ошган пациентларда дозани тўғрилаш талаб қилинмайди.

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда бевацизумабнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган.

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда бевацизумабнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган.

Қўллаш, муомала қилиш ва йўқотиш бўйича йўриқномалар

Қўллаш олдидан аввал эритмани механик киритмалар ва рангини ўзгаришига кўздан кечириш керак.

Авастин^® микробларга қарши консервант сақламайди, шунинг учун тайёрланган эритманинг стериллигини таъминлаш ва уни дарҳол ишлатиш керак. Агар препарат дарҳол ишлатилмаса, тайёрланган эритманинг сақлаш вақти ва шароити ишлатувчининг масъулияти ҳисобланади. Агар эритиш назоратланган ва валидацияланган асептик шароитларда амалга оширилган бўлса, тайёрланган эритмани +2^оС дан +8^оС гача бўлган ҳароратда 24 соатгача сақлаш мумкин. Тайёрланган эритманинг кимёвий ва физик турғунлиги натрий хлоридининг 0,9% эритмасида, +2^оС дан +30^оС гача бўлган ҳароратда 48 соат давомида сақланади. Флаконда қолган ишлатилмаган препарат йўқ қилинади, чунки у консервантлар сақламайди.

 

Ножўя таъсири

Энг жиддий ножўя таъсирлари: меъда-ичак йўлларининг перфорацияси, қон қуйилишлар, шу жумладан ўпкадан қон кетиши/қон тупуриш (ўпканинг майда бўлмаган хужайрали раки бўлган пациентларда кўпроқ кузатилади), артериал тромбоэмболия.

Авастин^® қабул қилган пациентларда кўпроқ кузатилган: артериал босимни ошиши, ҳолсизлик ёки астения, диарея ва қорин оғриғи. Артериал босимни ошиши ва протеинурияни ривожланиши, эҳтимол дозага боғлиқ характерга эга.

Қуйида Ракнинг миллий институти (NCI-CTC) таснифи бўйича Авастин^® ни барча кўрсатмалар бўйича турли химиотерапевтик тартиблар билан мажмуада қабул қилган пациентларда кузатилган оғирликнинг ҳамма даражаларидаги ножўя реакциялари келтирилган. Ножўя реакцияларни таърифлаш учун қуйидаги мезонлар ишлатилади: жуда тез-тез (≥10%), тез-тез (≥1% – <10%), тез-тез эмас (≥0,1% – <1%), кам (≥0,01% – <0,1%), ва жуда кам (<0,01%).

Нохуш реакциялари пайдо бўлиш тез-тезлигига мувофиқ маълум тоифага киритилган. Бир тоифа доирасида нохуш реакциялар жиддийлигини пасайиши бўйича келтирилган. Санаб ўтилган нохуш реакцияларнинг баъзилари кўпроқ химиотерапияда кузатилади, бироқ Авастин^® препарати кимётерапевтик препаратлар билан мажмуада қўлланганида ушбу реакцияларни намоён бўлиши кучайиши мумкин. Масалан, капецитабин ёки полиэтиленгликоль билан бириккан липосомал доксорубицин билан даволанганда кафт-товон синдроми ёки паклитаксел ёки оксалиплатин билан даволанганда периферик сенсор нейропатия, паклитаксел билан даволанганда тирноқларни шикастланиши ёки алопеция.

Қон яратиш тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – фебрил нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; тез-тез – анемия, лимфоцитопения.

Нерв тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – периферик сенсор нейропатия, дисгевзия, бош оғриғи, дизартрия; тез-тез – инсульт, синкопе, уйқучанлик.

Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – кўз касалликлари, кўз ёши оқишини кўпайиши.

Юрак-қон томир тизими  томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – артериал босимни ошиши; тез-тез – сурункали юрак етишмовчилиги, суправентрикуляр тахикардия, артериал тромбоэмболия, чуқур веналар тромбози, қон кетишлар, шу жумладан, ўпкадан, бош мия ички қон кетишлари, шиллиқ қават ва тери томонидан, меъда-ичак йўлларидан ва ўсмадан қон кетиши.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – ҳансираш, бурундан қон кетиши, ринит; тез-тез – ўпка артериал тромбоэмболияси (ЎАТЭ), гипоксия.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – анорексия, диарея, кўнгил айниши, қусиш, қорин оғриғи, қабзият, стоматит, ректал қон кетиш; тез-тез – меъда-ичак йўлларининг перфорацияси, ичакни тутилиши, обтурацион ичак тутилиши, қин ва тўғри ичак орасидаги оқма (қин ва МИЙ орасида энг кўп кузатиладиган оқма), гастроинтестинал бузилишлар, тўғри ичакда оғриқ.

Репродуктив тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – тухумдонлар фаолиятини етишмовчилиги (3 ой ва ундан кўпроқ давом этувчи аменорея (фолликулани рағбатлантирувчи гормоннинг (ФСГ) концентрацияси ≥30 мХБ/мл, зардобда одам бета хорионик гонадотропинини аниқлаш билан ҳомиладорликка синама манфий бўлганида));  тез-тез – кичик чаноқ соҳасида оғриқ.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – эксфолиатив дерматит, терининг қуруқлиги, тери рангини ўзгариши; тез-тез – оёқ ва қўл кафтлари синдроми.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – артралгия; тез-тез – мушак кучсизлиги, миалгия,  белда оғриқ.

Сийдик чиқариш тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – протеинурия; тез-тез – сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари.

Маҳаллий реакциялар: жуда тез-тез – оғриқ, шу жумладан препаратни юбориш жойида.

Бошқалар: жуда тез-тез – астения, юқори чарчоқлик, пирексия, турли локализацияли шиллиқ қаватни яллиғланиши; тана вазнини камайиши, тез-тез – летаргия, тормозланиш, сепсис, абсцесс,  целлюлит, иккиламчи инфекцияларни қўшилиши, дегидратация.

Лаборатор кўрсаткичлар томонидан бузилишлар:

Гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, протромбин вақтини узайиши, халқаро нормаллашган нисбатни (ХНН) ошиши.

Пострегистрацион  кузатишлар

Туғма, наслий ва генетик бузилишлар: ҳомила ривожланишини, бевацизумабни монотерапияда ёки маълум эмбриотоксик кимётерапевтик препаратлар билан мажмуада олган аёлларда кузатилган нуқсонлар.

Нерв тизими томонидан бузилишлар: гипертензив энцефалопатия (жуда кам); қайтувчан орқа лейкоэнцефалопатия синдроми (кам ҳолларда).

Юрак-қон томир тизими томонидан бузилишлар: клиник протеинурия билан намоён бўлувчи буйрак тромботик микроангиопатияси (пайдо бўлиш тез-тезлиги маълум эмас).

Нафас аъзолари томонидан бузилишлар:

Бурун тўсиғининг перфорацияси (пайдо бўлиш тез-тезлиги маълум эмас), ўпка гипертензияси (юзага келиш тез-тезлиги маълум эмас), дисфония (тез-тез).

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: гастроинтестинал яра (юзага келиш тез-тезлиги маълум эмас).

Жигар ва ўт чиқарувчи йўллар томонидан бузилишлар: ўт қопининг перфорацияси (пайдо бўлиш тез-тезлиги маълум эмас).

Аллергик ва инфузион реакциялар: ўта юқори сезувчанлик реакциялари, инфузион реакциялар (пайдо бўлиш тез-тезлиги маълум эмас); қуйидаги бўлиши мумкин бўлган кўринишлар билан бир вақтда: ҳансираш/нафас олишни қийинлашиши, оқиб келишлар/қизариш/тошма, артериал босимни пасайиши ёки ошиши, кислород билан тўйинишни пасайиши, кўкракда оғриқ, иситма ва кўнгил айниши/қусиш.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: жағнинг остеонекрози (асосан йўлдош бифосфонатлар билан даволанаётган ёки аввал бифосфонатлар билан даволанган пациентларда). Авастин^® препаратини қабул қилган болаларда бошқа локализацияли остеонекроз ҳоллари (компания томонидан ҳомилик қилинмаган клиник тадқиқотлар доирасида болаларда кузатилган остеонекроз ҳоллари пострегистрацион кузатувларда аниқланган бўлиб, пострегистрацион кузатуви бўлимига киритилган, чоп қилинган маълумотларда СТС (токсикликни умумий мезонлари) мезонлари бўйича оғирлик даражаси, хабарларни учраш бўлмаса ҳам тез-тезлиги хақида ҳам маълумотлар аниқланган бўлмаган).

Бошқалар: некрозга олиб келувчи фасцит, одатда, жароҳатларни битишини бузилиши, меъда-ичак йўлларини перфорацияси ёки фистулани ҳосил бўлиши (кам ҳолларда) фонида юз беради.

 

Дозани ошириб юборилиши

Бевацизумабни ҳар 2 ҳафтада 20 мг/кг максимал дозада вена ичига буюришда бир неча пациентларда оғир даражали бош оғриғи (мигрень) аниқланган.

Доза ошириб юборилганида қуйида санаб ўтилган ножўя кўринишлар кучайиши мумкин. Специфик антидоти йўқ. Даволаш симптоматик

Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири

Ўсмага қарши препаратларни Авастин^® препаратининг фармакокинетикасига таъсири

Кимётерапия билан бирга қўлланганда Авастин^® препаратининг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсири қайд қилинмаган. Авастин^® препаратини монотерапия сифатида қабул қилган пациентлар ва Авастин^® препаратини альфа-2а интерферон ёки бошқа химиотерапевтик препаратлар (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин ёки цисплатин/гемцитабин) билан мажмуада қабул қилган пациентлар орасида, Авастин^® препаратининг клиренсида статистик ёки клиник аҳамиятли фарқлар аниқланмаган.

 

Авастин^® препаратини ўсмаларга қарши бошқа препаратларнинг фармакокинетикасига таъсири

Авастин^® препарати интерферон альфа-2а, эрлотиниб (ва унинг фаол метаболити OSI-420) ёки химиотерапевтик препаратлари иринотекан ва унинг фаол метаболити (SN38); капецитабин ва унинг метаболитлари, шунингдек оксалипталин (платинанинг эркин ва умумий миқдори бўйича аниқланган); цисплатиннинг фармакокинетикасига аҳамиятли таъсир кўрсатмайди. Авастин^® препаратини гемцитабиннинг фармакокинетикасига таъсир қилиши ҳақида ишончли маълумотлар йўқ.

Авастин^® препаратини сунитиниб билан мажмуаси

Авастин^® препарати (10 мг/кг 2 ҳафтада бир марта) сунитиниб (ҳар куни 50 мг) билан мажмуада қўлланганида метастатик буйрак-хужайрали раки бўлган 19 пациентдан 7 тасида микроангиопатик гемолитик камқонликни (МАГК) ривожланиш ҳоллари қайд қилинган. МАГК эритроцитлар фрагментацияси, камқонлик ва тромбоцитопения билан намоён бўлувчи гемолитик камқонликларнинг кичик гуруҳига киради. Баъзи беморларда қўшимча неврологик бузилишлар, креатинин миқдорининг ошиши, артериал гипертензия, шу жумладан гипертоник криз аниқланади. Ушбу симптомлар бевацизумаб ва сунитиниб билан даволашни тўхтатгандан кейин қайтувчан бўлган.

Платина препаратлари ёки таксанлар асосида ўтказиладиган кимётерапия билан мажмуа 

Оғир даражадаги нейтропения, фебрил нейтропения ёки оғир даражадаги нейтропения билан бирга ёки усиз кечувчи инфекцияни ривожланиш тезлигини ошиши (шу жумладан, ўлим билан тугаган ҳолатлар) асосан ўпкани майда ҳужайрали бўлмаган раки ва сут безини метастатик ракини даволаш учун таксанлар ёки платина препаратлари асосида кимётерапия олган пациентларда кузатилган.

Нур билан даволаш

Илк бор диагностика қилинган глиобластомаси бўлган пациентларда Авастин^® препаратини нур билан даволаш ва кимётерапия билан (темозоломид билан) мажмуада қўлланганда препаратнинг хавфсизлик профили ўзгармаган ҳолда қолади.

Нур билан даволаш билан мажмуада бошқа кўрсатмаларда Авастин^® препаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Авастин^® декстроза эритмалари билан номутаносиб.

Одамнинг эпителиал ўсиш омили (EGFR) рецепторларига специфик бўлган моноклонал антителалар бевацизумаб сақловчи кимётерапевтик тартиблар билан мажмуада

Ўзаро таъсир юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Метастатик колоректал ракни даволаш учун бевацизумаб сақловчи кимётерапевтик тартиблар билан бирга EGFR рецепторларига моноклонал антеталаларни қўллаш мумкин эмас. Метастатик рак билан хасталанган пациентларда рандомизация қилинган тадқиқотларнинг 3 фазаси натижалари, EGFR га моноклонал антителалар (панитузумаб ва цетуксимаб) ни бевацизумаб ва кимётерапия билан мажмуада қўллаш, фақат бевацизумаб ва кимётерапияни қўллашга нисбатан яшовчанлик кўрсаткичларини зўрайиб бормасдан пасайиши ва/ёки умумий яшовчанликни пасайиши ва токсикликни ошиши билан намоён бўлишини кўрсатди.

Авастин^® препарати декстроза эритмалари билан номутаносиб.

 

Махсус кўрсатмалар

Беморнинг тиббий хужжатида препаратнинг савдо номини (Авастин^®) кўрсатиш керак. Препаратни қандайдир бошқа биологик дори препаратига алмаштирилиши даволовчи шифокор билан келишишни талаб этади. Ушбу йўриқномада келтирилган маълумотлар, фақат Авастин^® препаратига тааллуқлидир.

Авастин^® препарати билан даволашни фақат ўсмаларга қарши даволаш тажрибасига эга шифокор назорати остида амалга ошириш мумкин.

 

 

Меъда-ичак йўлларининг (МИЙ)  перфорацияси ва оқмалари

Авастин^® қабул қилаётган пациентларда меъда-ичак йўллари (МИЙ) ва ўт қопининг перфорациясини ривожланишини юқори хавфи мавжуд. МИЙ перфорациясининг оғир ҳоллари, шу жумладан фатал ҳолати (Авастин^® препаратини қабул қилган барча пациентларнинг 0,2%-1% да) кузатилган.

Бачадон бўйнини вақти-вақти билан авж олиб борувчи қайталанувчи ёки метастатик раки бўлган пациентларда Авастин препаратини қўллашни ўрганишда МИЙ перфорация ҳоллари (барча оғирлик даражалари) 3,2% пациентларда кузатилган, барча пациентлар илгари нур билан даволаш олганлар.

МИЙ перфорациясининг клиник манзараси оғирлиги ва даволашсиз йўқ бўлиб кетадиган қорин бўшлиғини рентгенографиясида эркин газ белгиларидан, то қорин бўшлиғи абсцесси билан перфорация ва ўлим билан якунланиши бўйича фарқ қилган. Айрим ҳолларда кимётерапия билан ассоциацияланган меъданинг яра касаллиги, ўсманинг некрози, дивертикулит ёки колит натижасида дастлабки қорин бўшлиғи ички яллиғланиши мавжуд бўлган. Қорин бўшлиғи ички яллиғланиши ва МИЙ перфорацияси ва Авастин^® препарати билан даволаш орасида алоқа аниқланмаган. МИЙ перфорациясини ривожланишида Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Метастатик колоректал ва тухумдон раки бўлган пациентларда  МИЙ оқмалари (барча оғирлик даражалари), 2% пациентларда ривожланган , ўсмани бошқа жойлашишларида камроқ учраган.

Бачадон бўйнини вақти-вақти билан авж олиб борувчи, қайталанувчи ёки метастатик ракини даволаш учун Авастин препарати билан даволанаётган пациентларда қин ва МИЙ нинг исталган қисми ўртасида (меъда-ичак йўллари қин оқмалари) оқмаларни ҳосил бўлиш ҳавфи юқори бўлади.

Бачадон бўйнини вақти-вақти билан авж олиб борувчи, қайталанувчи ёки метастатик раки билан хасталанган пациентларда Авастин препаратини қўллашни ўрганишда меъда-ичак йўллари қин оқмаларини ҳосил бўлиш тезлиги 8,3% ни ташкил этган, ҳамма ҳолларда илгари кичик чаноқ аъзоларини нур билан даволаш ўтказилган. Меъда-ичак йўллари қин оқмалари бўлган пациентларда шунингдек ичак тутилишини ривожланиши ҳам ўрин тутади ва жарроҳлик йўли билан даволаш, ҳамда стомаларни қўйиш зарурияти талаб этилиши мумкин.

Бошқа локализациядаги оқмалар (МИЙ бўлимларидан ташқари)

Авастин препарати билан даволаниш вақтида пациентларда оқмаларни ривожланиш ҳавфи юқори бўлиши мумкин.

Авастин препарати билан даволанишда оқмалар ривожланишини жиддий ҳолатлари, жумладан ўлим ҳолатлари қайд этилган.

Бачадон бўйнини вақти-вақти билан авж олиб борувчи, қайталанувчи ёки метастатик раки билан хасталанган пациентларда Авастин препаратини қўллашни ўрганишда гастроинтестинал тизимидан ташқари аъзоларда оқмаларни ҳосил бўлиш ҳоллари (қин, қовуқ, ёки аёллар жинсий йўллари) Авастин олган пациентларнинг 1,8% да кузатилган.

Турли кўрсатмалар бўйича Авастин^® препаратини қабул қилишда оқмани бошқа жойлашишларида (бронхоплеврал, билиар) ҳосил бўлишининг кам (≥0,1% – <1%) ҳоллари қайд қилинган.

Оқмани ҳосил бўлиши кўпинча Авастин^® препарати билан даволашнинг биринчи 6 ойида кузатилади, аммо даволаш бошланганидан кейин 1 ҳафтадан кейин ҳам, 1 йил ва ундан кейинроқ ҳам пайдо бўлиши мумкин.

Трахео-эзофагеал оқмани пайдо бўлиши ёки оғирлиги 4 даражали ҳар қандай оқмаларнинг пайдо бўлишида Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. Бошқа локализацияли оқмалари бўлган пациентларда Авастин^® препаратини қўллашни давом эттирилгани бўйича чекланган хабарлар мавжуд. МИЙ кирмаган ички оқмани пайдо бўлишида Авастин^® препаратини бекор қилиш масаласини кўриб чиқиш керак.

 

Қон кетишлар

Авастин^® препаратини қабул қилаётган пациентларда, айниқса ўсма билан боғлиқ қон кетишлар пайдо бўлишининг хавфи юқори. NCI-CTC таснифи бўйича оғирлиги 3 ва 4 даражали қон кетишлар пайдо бўлганида Авастин^® препаратини бекор қилиш керак. Барча кўрсатмалар бўйича Авастин^® препаратини қўллашда оғирлиги 3-5 даражали қон кетишларни пайдо бўлишининг умумий тез-тезлиги химиотерапиядаги 0-2,9% га нисбатан 0,4%-6.9% ни ташкил қилади. Қон кетишлар асосан ўсма билан боғлиқ (қуйида келтирилган) ёки катта бўлмаган шиллиқ қават-теридан (масалан, бурундан қон кетиш) бўлган.

Асосан NCI-CTC таснифи бўйича оғирлиги 1 даражали, 5 минутдан кам давом этган, тиббий муолажаларсиз тўхтаган ва Авастин^® препаратини дозалаш тартибини ўзгартиришни талаб қилмайдиган бурундан қон кетишлар кузатилган. Шиллиқ қавати – теридан катта бўлмаган қон кетишлар (масалан, бурундан қон кетиши) препаратнинг дозасига боғлиқ. Милк ёки вагинал катта бўлмаган қон кетишлари кам пайдо бўлган.

Ўпкадан катта ёки массив қон кетишлар/қон тупуришлар асосан ўпка майда бўлмаган хужайрали ракида кузатилган. Ревматизмга қарши/ яллиғланишга қарши препаратларни, антикоагулянтларни қабул қилиш, аввал ўтказилган нур билан даволаш, атеросклероз, ўсмани марказий жойлашиши, даволаш вақтида ёки ундан кейин кавернани ҳосил бўлиши ўпкадан қон кетиши/қон тупуришни ривожланишини хавф омили бўлиши мумкин, бунда фақат ўпканинг ясси хужайрали раки билан қон кетишларни пайдо бўлиши орасида статистик ишончли боғлиқлик аниқланган.

Яқинда қон кетиши/қон тупуриши (2,5 мл дан кўп) бўлган пациентлар Авастин^® препаратини қабул қилишлари мумкин эмас.

Колоректал раки бўлган пациентларда ўсма билан боғлиқ бўлган МИЙ дан қон кетишлар, шу жумладан ректал қон кетиши ва мелена бўлиши мумкин.

Бошқа турдаги ўсмаларда қон кетишлар кам кузатилган ва ўз ичига МНТ ни метастатик шикастланиши бўлган пациентларда ёки глиобластомаси бўлган пациентларда МНТ га қон кетиши ҳолларини ўз ичига олган.

МНТ га қон кетиши симптомларининг мониторингини ўтказиш керак ва мия ичига қон кетишлар пайдо бўлган ҳолларда Авастин^® препарати билан даволашни бекор қилиш керак.

Туғма геморрагик диатез, орттирилган коагулопатия ёки тромбоэмболия сабабли антикоагулянтларнинг тўлиқ дозасини қабул қилган пациентларда, Авастин^® препаратининг бундай пациентларда хавфсизлиги ҳақида маълумотнинг йўқлиги сабабли, препаратни буюришда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Авастин^® препарати ва варфаринни қабул қилган пациентларда оғирлиги 3 ва ундан юқори даражали қон кетишларнинг тез-тезлигини ошиши кузатилмаган.

Кўриш аъзолари томонидан кузатиладиган бузилишлар

Авастин^® препаратини қайд қилинмаган интравитреал юборишдан кейин кўриш аъзоси томонидан жиддий нохуш кўринишларнинг (шу жумладан инфекцион эндофтальмит ва бошқа яллиғланиш касалликлари) алоҳида ҳоллари, шунингдек қатор ҳоллари ҳақида хабар берилган. Ушбу кўринишлардан айримлари кўриш ўткирлигини турли даражали оғирликда йўқолишига, шу жумладан турғун кўрликка олиб келган. Авастин^® препарати интравитреал юбориш учун мўлжалланмаган.

Артериал гипертензия

EGFR (эпидермал ўсиш омили) генида фаоллаштирилган мутация бўлган ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган ракида эрлотиниб билан мажмуада биринчи қатор даволанган пациентлардан ташқари, Авастин^® препарати қўлланилиши ўрганилганда артериал гипертензияни ҳамма оғирлик даражали умумий тез-тезлиги пайдо бўлиши ўзгарувчан бўлган (42,1% гача).

NCI-CNC таснифи бўйича артериал гипертензияни 3-4 оғирлик даражасида кузатилиш умумий тез-тезлиги 0,4%-17,9% ташкил қилди ва 4 оғирлик даражасида (гипертоник криз) 1% пациентларда кузатилди.

EGFR (эпидермал ўсиш омили) генида фаоллаштирилган мутация бўлган ўпканинг тарқалган, операция йўли билан олиб бўлмайдиган, метастатик ёки қайталанувчи ясси хужайрали бўлмаган ва майда ҳужайрали бўлмаган ракида эрлотиниб билан мажмуада биринчи қатор даволаш сифатида қўллаган препаратларда артериал гипертензия хамма оғирлик даражаси тез-тезлиги 77,3% ташкил қилди; 3 оғирлик даражаси 60,0% пациентларда кузатилган, 4 ёки 5 оғирлик даражаси артериал гипертензия ҳоллари кузатилмади.

Хавфсизлиги бўйича клиник маълумотлар асосланиб артериал босимни (АБ) ошиши ҳолларининг тез-тезлиги, эҳтимол, бевацизумабнинг дозасига боғлиқ деб тахмин қилиш имкониятини беради.

Авастин^® препаратини фақат артериал гипертензияси олдиндан компенсацияланган беморларга ва АБ ни кейинчалик назорати билан буюриш мумкин. Даволашни бошлаш вақтида назоратланмаган артериал гипертензияси бўлган пациентларда Авастин^® препаратининг таъсири ўрганилмаган. Дори воситаси билан даволашни талаб қилувчи артериал гипертензияси бўлган пациентларда, АБ ни нормаллаштиришга эришилгунигача Авастин^® препарати билан даволашни вақтинча тўхтатиш керак.

Кўпчилик ҳолларда АБ ни нормаллаштиришга ҳар бир бемор учун шахсий танланган стандарт антигипертензив воситалар (ангиотензинга айлантирувчи фермент (ААФ) ингибиторлари, диуретиклар ва “секин” кальций каналларининг блокаторлари) ёрдамида эришилади. Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш ёки госпитализация кам талаб қилинган.

Гипертензив энцефалопатия ҳоллари, айримларини ўлим билан тугаши жуда кам кузатилган. Авастин^® препарати билан даволаш билан ассоциацияланган артериал гипертензия ривожланишининг хавфи беморнинг дастлабки характеристикалари, йўлдош касалликлар ёки йўлдош даволаш билан мувофиқ келмайди.

АБ ни нормализацияси бўлмаганда, гипертоник криз ёки гипертензив энцефалопатия ривожланганида Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Қайтувчан орқа энцефалопатия синдроми

Авастин^® препарати билан даволашда тутқаноқ хуружи, бош оғриғи, руҳий бузилишлар, кўришни бузилиши, бош мия пўстлоғидаги кўриш марказини шикастланиши, артериал гипертензия билан ёки усиз ва бошқа симптомлар билан намоён бўлувчи қайтувчан орқа лейкоэнцефалопатия синдромини якка ҳоллари қайд қилинган. Ташҳисни бош мияни визуализацияси усуллари ёрдамида тасдиқлаш мумкин (магнит-резонанас томографияси (МРТ) усулида афзалроқ). Қайтувчан орқа лейкоэнцефалопатия синдромини ривожланиш ҳолида симптоматик даволашни буюриш, АБ ни синчиклаб назорат қилиш ва Авастин^® ни бекор қилиш керак. Бундай пациентларда Авастин^® препаратини такрорий буюришнинг хавфсизлиги аниқланмаган.

Артериал тромбоэмболия

Химиотерапия билан мажмуада Авастин^® препарати билан даволашда фақат химиотерапияни буюришга нисбатан артериал тромбоэмболиялар, шу жумладан инсульт, транзитор ишемик атака ва миокард инфаркти ва артериал тромбоэмболиянинг бошқа кўринишларининг тез-тезлиги юқори бўлган. Артериал тромбоэмболиялар пайдо бўлишининг умумий тез-тезлиги 5,9% (ўлим билан тугаган ҳолатлар 0,8%) ни ташкил қилган.

Артериал тромбоэмболия пайдо бўлганида Авастин^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. Анамнезида артериал тромбоэмболия ёки 65 ёшдан ошганлар Авастин^® препарати билан даволаш вақтида артериал тромбоэмболияни ривожланишини юқори хавфи билан ассоциацияланади. Бундай пациентларни даволашда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Веноз тромбоэмболия

Авастин^® препарати билан даволаш вақтида веноз тромбоэмболиянинг (ЎАТЭ, чуқур веналарнинг тромбози, тромбофлебит) ривожланишини юқори хавфи мавжуд. Веноз тромбоэмболия (чуқур веналарнинг ва ЎАТЭ) ривожланишининг умумий тез-тезлиги 2,8% дан 17,3% гача ўзгаради.

3-5 оғирлик даражасидаги веноз тромбоэмболиясининг кўринишлари бевацизумаб препаратини кимётерапия билан мажмуада олган паицентларнинг 7,8% да кузатилганлиги юзасидан бар берилган. Веноз тромбоэмболия ўтказган ва Авастин препарати билан даволанаётган ва кимётерапия олаётган пациентларда веноз эмболияни қайталаниш ҳавфи юқори бўлади. Бачадон бўйнини вақти-вақти билан авж олиб борувчи, қайталанувчи ёки метастатик ракини даволаш учун Авастин препаратини олаётган пациентларда веноз тромбоэмболияни ривожланиш ҳавфи юқори бўлади. 3-5 оғирлик даражасидаги кўринишлар 10,6% пациентларда кузатилган. 3-5 оғирлик даражасидаги веноз тромбоэмболия биринчи марта глиобластома ташхиси қўйилган, кимётерапия ва нур билан даволаш олган пациентларнинг 8,0% га нисбатан бевацизумабни кимёвий даволаш ва нур билан мажмуада олган паицентларнинг 7,6% да кузатилганлиги юзасидан хабар берилган.

Ҳаётга хавф солувчи ЎАТЭда (оғирлиги 4 даражали) Авастин^® препаратини билан даволашни тўхтатиш керак, оғирлиги ≤3 даражалида эса пациентнинг ҳолатини синчков мониторингини амалга ошириш керак.

Сурункали юрак етишмовчилиги

Авастин^® препарати барча кўрсатмалар бўйича қўлланганида сурункали юрак етишмовчилиги (СЮЕ) пайдо бўлган, аммо асосан сут безининг метастатик ракида.

Чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон фракциясини пасайиши ҳам, даволашни ва госпитализацияни талаб қилувчи СЮЕ ҳам кузатилган.

3 ва ундан юқори оғирлик даражасидаги СЮЕ Авастин^® препаратини қабул қилган 3,5% пациентларда кузатилади. Авастин^® препаратини антрациклин қатори препаратлари билан мажмуада қабул қилган пациентларда 3 ва ундан юқори оғирлик даражадаси СЮЕ учраш тезлиги сут безининг метастатик ракини даволашда мавжуд бўлган маълумотлардан фарқланмаган. Мувофиқ даволашда кўпчилик пациентларда симптомларни ва/ёки чап қоринчанинг зарб ҳажмини яхшиланиши кузатилган.

Нью-Йорк кардиологлари ассоциацияси (NYHA) таснифи бўйича II-IV синф СЮЕ бўлган пациентларда СЮЕ ривожланишини хавфи ҳақида маълумотлар йўқ.

Кўпчилик ҳолларда СЮЕ анамнезида антрациклинлар, кўкрак қафаси соҳасига нур билан даволаш қабул қилган ёки СЮЕ ривожланишини хавф омиллари бўлган сут безининг метастатик раки бўлган пациентларда пайдо бўлган.

Анамнезида юрак ишемик касаллиги ёки СЮЕ каби клиник аҳамиятли юрак-томир касалликлари бўлган пациентларга Авастин^® препаратини буюришда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Аввал антрациклин қатори препаратлари билан даволанмаган пациентларда Авастин^® препарати ва антрациклин қатори препаратларини қўллашда, антрациклин қатори препаратлари билан монотерапияга нисбатан ҳар қандай оғирлик даражали СЮЕ нинг тез-тезлигини ошиши кузатилмаган. Оғирлиги 3 ва ундан юқори даражали СЮЕ химиотерапия билан мажмуада Авастин^® препарати билан даволанган гуруҳда, фақат химиотерапия қабул қилган гуруҳга нисбатан кўпроқ пайдо бўлган, бу сут безининг метастатик раки бўлган ва антрациклин билан йўлдош даволанмаётган пациентлардан олинган маълумотларга тўғри келади.

Диффуз В-йирик хужайрали лимфомаси бўлган пациентларни бевацизумаб ва 300 мг/м² кумулятив дозадаги докрорубицин билан даволашда, СЮЕ янги ҳолларининг сонини ошиши кузатилган. Ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP)+бевацизумаб ва R-CHOP даволашни солиштирганда, янги ҳоллар сони фарқ қилмаган, аммо аввал доксирубицин билан даволашга нисбатан юқори бўлган. R-CHOP+бевацизумаб гуруҳида СЮЕ нинг тез-тезлиги юқори бўлган.

Жароҳатни битиши

Авастин^® яраларни битишига салбий таъсир қилиши мумкин.

Жароҳатлар битишининг асоратларини ўлим билан тугаган жиддий ҳоллари қайд этилган.

Бевацизумаб билан даволашни катта хирургик амалиётидан кейин камида 28 кун ўтгач ёки хирургик жароҳат тўлиқ битганидан кейин бошлаш керак. Даволаш вақтида жароҳатни битиши билан боғлиқ бўлган асоратлар ривожланганида, жароҳатни тўлиқ битгунигача Авастин^®ни вақтинча бекор қилиш керак. Авастин^® препаратини юборишни режали хирургик амалиётини ўтказиш ҳолларида ҳам ватинча тўхтатиш керак.

Биринчи марта ташхис қўйилган глиобластомани даволашда жароҳатларни битишини операциядан кейинги 3-5 оғирлик даражасидаги асоратлар (шу жумладан, краниотомиядан кейинги асоратлар) ни ривожланиш тезлиги Авастин препаратини кимётерапия ва нур терапияси билан мажмуада олган паицентларнинг 3,3% ни ташкил этган.

Авастин^® препарати билан даволанган пациентларда некрозга олиб келувчи фасциитнинг (шу жумладан ўлимга олиб келувчи) кам ҳоллари қайд этилган. Ушбу ҳолат, одатда, жароҳатларни битишини бузилиши, меъда-ичак йўлларини перфорацияси ёки фистулаларни ҳосил бўлиши фонида ривожланган.

Некрозга олиб келувчи фасциит аниқланган ҳолларда Авастин^® препарати бекор қилиниши ва зудлик билан тегишли даволаш бошланиши лозим.

Протеинурия

Протеинурия Авастин^® препаратини қабул қилган 0,7%-54,7% пациентларда кузатилган. Оғирлик даражаси бўйича протеинурия сийдикда транзитор симптомсиз оқсилни аниқланишидан (1,4% пациентларда) нефротик синдромгача (оғирлиги 4 даражали) ўзгарган. Турли кўрсатмалар бўйича Авастин^® препаратини қабул қилган 8,1% пациентларда оғирлиги 3 даражали протеинурия қайд қилинган.

Анамнезида артериал гипертензияси бўлган пациентларда протеинурияни ривожланиш хавфи юқори. Эҳтимол, 1 даражали протеинурия Авастин^® препаратининг дозасига боғлиқ.

Нефротик стндром ривожланганида Авастин^® препаратини бекор қилиш керак.

Авастин^® препарати билан даволашни бошлашдан олдин ва даволаш вақтида протеинурияга сийдикнинг таҳлилини ўтказиш тавсия қилинади. Кўпчилик ҳолларда суткада ≥2 г протеинурияда Авастин^® препарати билан даволашни протеинурияни ≤2 г гача пасайгунигача вақтинча тўхтатилган.

Нейтропения

Химиотерапиянинг миелотоксик тартиби билан мажмуада Авастин^® препарати билан даволашда, химиотерапия билан солиштирганда оғир нейтропения, фебрил нейтропения ёки оғир нейтропенияли инфекцияларни (шу жумладан ўлим билан тугаган ҳоллар) ривожланиш тез-тезлигини ошиши кузатилган.

Инфузион реакциялар/ўта юқори сезувчанлик реакциялари

Пациентларда инфузион реакциялар/ўта юқори сезувчанлик реакцияларини ривожланишини юқори хавфи кузатилиши мумкин. Фақат химиотерапия қабул қилган пациентларга нисбатан химиотерапия билан мажмуада Авастин^® препаратини қабул қилган пациентларда анафилактик реакциялар ва анафилактоид тур реакцияларнинг кўпроқ ривожланиши ҳақида маълумотлар мавжуд. Авастин препаратини қўллашни ўрганишда бундай реакциялар тез-тез (бевацизумаб олган пациентларнинг 5% да) кузатилган.

Авастин^® препаратини юбориш вақтида ва юборишдан кейин пациентларни синчиклаб кузатиш тавсия қилинади. Инфузион реакция пайдо бўлганида инфузияни тўхтатиш ва мувофиқ тиббий чораларни ўтказиш керак. Мунтазам премедикация инфузион реакциялар/ ўта юқори сезувчанлик реакцияларининг бўлмаслигининг кафолати эмас.

Жағ остеонекрози

Авастин^® препаратини қабул қилган онкологик пациентларда жағ остеонекрози ҳолатлари тўғрисида хабар берилган. Бу пациентларнинг кўпчилиги бисфосфонатларни вена ичига илгари ёки ёндош терапия сифатида қабул қилишган, жағ остеонекрози бисфосфонатлар учун идентификация қилинган хавф ҳисобланади.

Авастин^® препаратини ва бисфосфонатларни вена ичига бир вақтда ёки кетма-кет қўлланганда эҳтиёткорликка амал қилиш лозим.

Инвазив стоматологик муолажалар ҳам идентификация қилинган хавф ҳисобланади. Авастин^® препарати билан даволашни бошлашдан олдин стоматологик текширувни ўтказиш ва тегишли профилактик стоматологик чора-тадбирларни ўтказиш керак. Бисфосфонатларни вена ичига илгари олган ёки ҳозирги вақтда қабул қилаётган пациентларда инвазив стоматологик муолажаларни ўтказишдан иложи борича сақланиш керак.

Инфекциялар

Биринчи марта глиобластома ташхиси қўйилган пациентларда Авастин препаратини кимётерапия ва нур терапияси билан мажмуада қўллашни ўрганишда ҳар қандай оғирлик даражасидаги инфекцияларни ривожланиш тезлиги 54,4% (3-5 оғирлик даражасидаги инфекциялар учун 12,8%) ни ташкил этган.

Лаборатор кўрсаткичлар томонидан бузилишлар

Авастин^® препаратини қўлланилиши ўрганилганда протенурия билан ва протеинуриясиз зардоб креатинининг концентрациясини (дастлабки концентрацияси билан солиштирилганда 1,5-1,9 баравар юқори) ошиши аниқланади. Авастин^® препарати билан даволанаётган пациентларда кузатилган зардоб креатининнинг ошиши буйраклар фаолиятини бузилишини клиник кўринишларини юқори тез-тезлиги билан кечмайди.

65 ёшдан ошган пациентлар: ≤65 ёш бўлган пациентларга нисбатан 65 ёшдан катта пациентларга Авастин^® препаратини буюришда артериал тромбоэмболия (шу жумладан инсульт, транзитор ишемик атака, миокард инфарктини ривожланиши), оғирлиги 3-4 даражали лейкопения ва тромбоцитопения, шунингдек нейтропения (ҳамма оғирлик даражаси), диарея, кўнгил айниши, бош оғриғи ва чарчоқликни ривожланишини юқори хавфи мавжуд. Метастатик колоректал ракда Авастин препаратини қўллашни ўрганишда қўллаш билан боғлиқ бошқа ножўя реакцияларнинг (МИЙ перфорацияси, жароҳатни битиши билан боғлиқ асоратлар, протеинурия, димланган юрак етишмовчилиги ва қон кетиш) тез-тезлигини ошиши ≤65 ёш бўлган пациентлар билан солиштирганда 65 ёшдан катта пациентларда кузатилмаган.

Авастин^® препарати билан даволаш вақтида ва даволаш тугаганидан кейин камида 6 ой давомида эркаклар ва туғиш ёшидаги аёллар контрацепциянинг ишончли усулларидан фойланишлари керак.

Авастин^® препарати аёлларда фертилликни бузиши мумкин. Кўпчилик аёлларда Авастин^® препарати билан даволаш тўхтатилганидан кейин фертиллик тикланган. Авастин^® препарати билан даволашнинг фертилликка кечки самаралари маълум эмас.

Авастин^® препарати билан даволаш вақтида ва даволаш тугаганидан кейин камида 6 ой давомида эмизиш тавсия қилинмайди.

Ишлатилмаган ёки яроқлилик муддати ўтган препаратни даволаш муассасасининг талабларига мувофиқ йўқ қилинади.

 

Транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Препаратни транспорт воситаларини, механизмларни бошқариш қобилиятига таъсирини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Синкопе, уйқучанлик ёки кўз касалликлари каби ноҳуш кўринишлар пайдо бўлган пациентлар транспорт воситалари, механизмларни бошқаришдан сақланишлари керак.

Чиқарилиш шакли

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат 100 мг/4 мл ва 400 мг/16 мл

100 мг/4 мл ёки 400 мг/16 мл дан препарат бутилкаучук тиқин билан беркитилган, фторполимер билан ламинация қилинган, алюмин қопқоқча билан сиқилган ва пластмасса қопқоқ билан беркитилган шиша флаконда (I ЕФ синфи гидролитик шиша). 1 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутига жойланади.

«ОРТАТ» ЁАЖ ўрами: препарати бўлган 1 флакон пластик ёки картон поддонга жойланади, у қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга ГОСТ 7933-89 бўйича хром-эрзац кичик гуруҳининг истеъмолчилар тараси учун тайёрланган ёки импорт картон қутига жойланади. Биринчи бор очиш назорати мақсадида ўрамга ЗАО «ОРТАТ» логотипи бўлган ўзи ёпишадиган думалоқ стикерлар ёпиштирилади.

Яроқлилик муддати

2 йил. Ўрамида кўрсатилган яроқлилик муддати тугаганидан кейин ишлатилмасин.

Сақлаш шароити

2-8^оС ҳароратда, ёруғликдан ҳимояланган жойда сақлансин.

Музлатилмасин.

Болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.