ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ГЕРТИКАД^®

HERTICAD^®

 

Бу дори воситасини қабул қилиш/қўллашни бошлашдан олдин бу йўриқномани диққат билан ўқиб чиқинг.

Йўриқномани сақланг, у такроран керак бўлиши мумкин.

Агар Сизда саволлар юзага келса, шифокорга мурожаат этинг.

Бу дори воситаси шахсан Сизга буюрилган ва унинг бошқа шахсларга бериш мумкин эмас, чунки Сиздаги симптомларга ўхшаш симптомлар бўлганида ҳам у уларга зарар етказиши мумкин.

 

Препаратнинг савдо номи: Гертикад^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): трастузумаб

Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат тайёрлаш учун лиофилизат.

Таркиби:

150 мг ли 1 флакон қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 150,0 мг трастузумаб;

ёрдамчи моддалар: 3,4 мг гистидин гидрохлориди моногидрати, 2,2 мг гистидин, 330,0 мг трегалоза дигидрати, 0,6 мг полисорбат-20.

440 ли 1 флакон қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 440,0 мг трастузумаб;

ёрдамчи моддалар: 9,9 мг гистидин гидрохлориди моногидрати, 6,4 мг гистидин, 968,0 мг трегалоза дигидрати, 1,8 мг полисорбат-20.

Гертикад^® препарати учун эритувчи: инъекция учун бактериостатик сув (440 мг дозали препарат билан тўпламда тақдим этилади) 1 мл таркиби: бензил спирти 11,0 мг, инъекция учун сув 1,0 мл гача.

Таърифи: оқдан то оч-сариқ ранглигача бўлган кукун ёки ғоваксимон масса.

Тайёрланган эритма – тиниқ ёки бироз товланувчи, рангсиздан то оч-сариқ ранггача бўлган суюқлик.

Гертикад^® препарати учун эритувчи (инъекция учун бактериостатик сув) – тиниқ, рангсиз ёки кучсиз сарғиш тусли суюқлик.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита – моноклонал антителолар.

АТХ коди: L01XC03

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Трастузумаб рекомбинант ДНК-ишлаб чиқарилган гуманизация қилинган моноклонал антителолардан иборат, улар одам 2 тип ўсиш факторининг эпидермал рецепторлари (HER2) билан танлаб ўзаро таъсирлашади. Бу антителолар одам регионлари (оғир занжирларнинг констант соҳалари) ва сичқонларда HER2 га нисбатан р185 HER2 антителолар соҳоларини комплементарлигини белгиловчи IgG₁ дан иборат.

Прото-онкоген HER2 ёки c-erB2 185 кДа молекуляр массали трансмембран рецепторсимон оқсилни кодлайди, у эпидермал ўсиш фактори рецепторларининг бошқа аъзоларига тузилиш жиҳатдан яқин. 15-20% беморларда сут безининг бирламчи раки тўқимасида HER2 гиперсекрецияси аниқланади.

Пациентларни скрининг қилинганда меъданинг тарқалган рак тўқимасида HER2-мусбат статусни аниқланишининг умумий тез-тезилиги 15% ИГК (иммуногистокимёвий реакция усули)3+ ва ИГК2+/ FISH+ (in situ шароитда гибридизация усули) ёки 22,1% ИГХ3+ ёки FISH+ кенг қўлланилганда аниқланган. HER2 гени амплификацияси ўсма хужайраси мембрансида HER2 оқсили гиперэкспрессиясига олиб келади, бу ўз навбатида HER2 рецепторини доимий фаоллашишини чақиради. Рецепторнинг хужайрадан ташқари домени (ECD, p105) қон оқимига тушиши (“сизиб кириши”) ва қон зардоби намуналарида аниқланиши мумкин.

Тадқиқотлар ўсма тўқимасида HER2 амплификацияси ва гиперэкспрессияси аниқланган сут бези раки бўлган беморлар ўсма тўқимасида HER2 амплификациясиз ва гиперэкспрессиясиз беморларга нисбатан касалликнинг белгиларисиз камроқ яшаб қолиш қобилиятига эгалигини намойиш қилган.

Трастузумаб in vivo ва in vitro шароитларда HER2 гиперэкспрессияси билан одам ўсма хужайралари пролиферациясини блоклайди. In vitro шароитда трастузумабнинг антителога боғлиқ хужайравий цитотоксиклиги асосан HER2 гиперэкспрессияси бўлган ўсма хужайраларига қаратилган.

Иммуногенлик

Препаратни вена ичига қабул қилган 7,1% пациентларда неоадъювант—адъювант даволашда трастузумабга антителолар пайдо бўлган (дастлаб антителалар мавжудлигидан қатъий назар).

Бу антителоларнинг клиник аҳамияти номаълум. Лекин бу антителолар эҳтимол, вена ичига юборилганда трастузумабнинг фармакокинетикаси, самарадорлиги (тўлиқ патологик жавоб бўйича аниқланадиган) ёки хавфсизлигига салбий таъсир кўрсатмайди.

Меъда ракини даволаш учун трастузумаб препаратини қўллаганда иммуногенлик бўйича маълумотлар йўқ.

Фармакокинетикаси

Трастузумабнинг фармакокинетикаси марказий камерадан параллел пропорционал ва нопропорционал чиқарилиш билан икки камерали моделдан фойдаланилган ҳолда популяцион фармакокинетик таҳлилш асосида баҳоланган. Нопропорционал чиқарилиш ҳисобига препаратни концентрациясини камайиши умумий клиренсини ошиши билан кечган. Пропорционал клиренс сут бези раки (сут безининг метастатик раки (СБМР) ва сут безининг эрта раки (СБЭР)) бўлган пациентларда кунига 0,127 л ва меъданинг тарқалган раки бўлган пациентларда кунига 0,176 л ни ташкил қилган. Михаэлис-Ментген модели бўйича нопропорционал кўрсаткичларнинг қийматлари чиқарилишнинг максимал тезлиги (V_max) учун кунига 8,81 мг ва Михаэлис-Ментген контстантаси (K_m) учун кунига 8,92 мг ни ташкил қилган. Марказий камерада тақсимланиш хажми СБР бўлган пациентларда учун 2,62 л ва меъданинг тарқалган раки бўлган пациентлар учун 3,63 л ни ташкил қилган.

Препаратни ҳар хафтада ёки ҳар 3 хафтада қўллаганда СБР ва меъданинг тарқалган раки (МТР) бўлган пациентлардаги популяцион таҳлил ёрдамида ҳисобланган препарат экспозициясининг (5-чи -95-чи перцентил) ва клиник аҳамиятли концентрацияларда фармакокинетик кўрсаткичларнинг қийматлари (максимал концентрация (C_max) ва минимал концентрация (C_min)) 1 ва 2 жадвалда келтирилган (мувозанат ҳолатида).

1 жадвал. Вена ичига юборилганда СБР ва МТР бўлган пациентларда 1 цикл давомидаги экспозициянинг популяцион фармакокинетик кўрсаткичининг ҳисобланган қийматлари (5-чи -95-чи перцентил).

Дозалаш тартиби	Ўсманинг типи	N – пациентлар сони	Cmin (мкг/мл)	Cmax (мкг/мл)	AUC* (мкг.кун/мл)
8 мг/кг + 6 мг/кг 3 хафтада 1 марта	СБМР/СБЭР	1195	29,4 (5,8-59,5)	178 (117-291)	1373 (736-2245)
	МТР	274	23,1 (6,1-50,3)	132 (84,2-225)	1109 (588-1938)
4 мг/кг + 2 мг/кг хафтада 1 марта	СТМР/СТЭР	1195	37,7 (12,3-70,9)	88,3 (58-144)	1066 (586 – 1754)

*AUC –“концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон.

2 жадвал. Вена ичига юборилганда СБР ва МТР бўлган пациентларда мувозанат ҳолатидаги экспозициянинг популяцион фармакокинетик кўрсаткичининг ҳисобланган қийматлари (5-чи -95-чи перцентил).

Дозалаш тартиби	Ўсманинг типи	N – пациент-лар сони	Cmin (мкг/мл)	Cmax (мкг/мл)	AUCss* (мкг.кун/мл)	Мувоза-нат ҳо-латига эришгунча вақт (хафта)	Мувозанат ҳолатида-ги умумий клиренс кўрсатки-чининг диапазони (л/кун)
8 мг/кг + 6 мг/кг 3 хафтада 1 марта	СБМР/СБЭР	1195	47,4 (5-115)	179 (107-309)	1794 (673-3618)	12	0,173-0,283
	МТР	274	32,9 (6,1-88,9)	131 (72,5-251)	1338 (587-2875)	9	0,189-0,337
4 мг/кг + 2 мг/кг хафтада 1 марта	СБМР/СБЭР	1195	66,1 (14,9-142)	109 (51,0-209)	1765 (647 – 3578)	12	0,201-0,244

Вена ичига юборилгандан кейин трастузумабнинг ювиб чиқариш даври (washout time period) популяцион фармакокинетик моделлаш ёрдамида баҳоланган. Камида пациентларнинг 95% да трастузумабнинг концентрацияси 7 ойдан кейин <1 мкг/мл кўрсаткичга эришади (бу ҳисобланган мувозанат ҳолатидаги минимал концентрация ((C_{min, ss}) нинг тахминан 3% ни ёки 97% препаратни чиқарилишини ташкил қилади).

HER2 – рецепторнинг айланиб юрувчи хужайрадан ташқари домени (хужайрадан “сизиб чиқувчи” антиген)

Фақат пациентлар кичик гуруҳидаги маълумот асосида ўтказилган ковариантларни изланишли таҳлил натижалари хужайрадан “сизиб чиқувчи” антигеннинг (HER2-ECD антиген) концентрацияси юқорироқ пациентларда нопропорционал клиренс тезроқ амалга ошган (K_m кўрсаткичи пастроқ) (P<0,001). Хужайрадан “сизиб чиқувчи” антиген ва аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) фаоллиги ўртасида боғлиқлик кузатилган; хужайрадан “сизиб чиқаётган” антиген фаоллигининг бир қисми АЛТ/АСТ фаоллиги билан тушунтирилиши мумкин.

Меъда раки бўлган пациентларда зардобдаги айланиб юрувчи хужайрадан ташқари HER2-рецептор домени (хужайрадан “сизиб чиқаётган” антиген) даражаси ҳақидаги маълумотлар мавжуд эмас.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳидаги фармакокинетикаси

Кекса ёшдаги пациентларда ва буйрак ёки жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда алоҳида фармакокинетик тадқиқотлар ўтказилмаган.

Кексалар

Пациентларнинг ёши трастузумабнинг тақсимланишига таъсир кўрсатмайди.

Буйрак етишмовчилиги

Популяцион фармакокинетик таҳлил маълумотлари бўйича буйрак етишмовчилиги трастузумабнинг фармакокинетик кўрсаткичларига (клиренси) таъсир кўрсатмайди.

Қўлланилиши

Сут бези раки

HER2 ўсма гиперэкспрессияси билан кечувчи сут безининг метастатик раки:

• монотерапиядан кейин, бир ёки ундан кўпроқ химиотерапия схемаларидан кейин;
• аввал химиотерапия ўтказилмаганда (даволашнинг биринчи қатори) паклитаксел ёки доцетаксел билан мажмуада;
• аёлларда постменопаузада мусбат гормонал рецепторларда (эстроген ва/ёки прогестерон) ароматаза ингибиторлари билан мажмуада.

HER2 ўсма гиперэкспрессияси билан кечувчи сут бези ракининг эрта босқичлари:

• жаррохлик аралашуви, химиотерапия тугатилгандан (ноадъювант ёки адъювант) ва нур билан даволагандан кейин адъювант даволаш кўринишида;
• доксорубицин ва циклофосфамид билан адъювант химиотерапиядан кейин паклитаксел ёки доцетаксел билан мажмуада;
• доцетаксел ва карбоплатиндан иборат адъювант химиотерапия билан мажмуада;
• маҳаллий тарқалган (шу жумладан яллиғланган шакли) касаллик ёки ўсма ўлчами диаметри 2 см дан катта бўлган ҳолларда ноадъювант химиотерапия билан мажмуада ва кейинчалик трастузумаб билан монотерапияда қўлланади.

Меъданинг тарқалган раки

HER2 ўсма гиперэкспрессияси билан кечувчи меъда ёки қизилўнгач-меъдага ўтиш соҳасининг тарқалган аденокарциномаси:

• метастатик касаллик туфайли аввалги ўсмаларга қарши даволаш ўтказилмаганида капецитабин ёки вена ичига фторурацил ва платина препарати билан мажмуада қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Гертикад^® препарати билан даволашни бошлашдан олдин HER2 ўсма экспрессиясига тест ўтказиш мажбурий ҳисобланади.

Гертикад^® препарати билан даволашни фақат цитотоксик химиотерапияни қўллаш тажрибасига эга шифокор кузатуви остида амалга оширилиши, препарат эса тиббиёт ходими томонидан юборилиши керак.

Гертикад^® “инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат тайёрлаш учун лиофилизат” дори шаклида фақат вена ичига томчилаб юборилади! Препаратни вена ичига оқим билан ёки болюс равишда юбориш мумкин эмас!

Диққат!

Оқсил агрегацияси мумкинлиги туфайли, Гертикад^® 5% ли декстроза эритмаси билан номутаносиб.

Гертикад^® препаратини бошқа дори воситалари билан аралаштириш ёки суюлтирил мумкин эмас.

Гертикад^® эритмаси поливинилхлорид, полиэтилен ва полипропилендан тайёрланган инфузион пакетлар билан номутаносиб.

Эритмани тайёрлаш

Препаратни юборишга тайёрлаш асептик шароитларда амалга оширилиши керак.

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат тайёрлаш бўйича йўриқнома

440 мг Гертикад^® препарати сақловчи флакон ичидагиси препарат билан тақдим этиладиган 20 мл антимикроб консервант сифатида 1,1% бензил спирти сақловчи инъекция учун бактериостатик сувда эритилади. Натижада 1 мл да 21 мг трастузумаб сақловчи ва рН 6,0 га тенг бўлган кўп марта ишлатиш учун яроқли эритма концентрати ҳосил бўлади.

150 мг Гертикад^® препарати сақловчи флакон ичидагиси 7,2 мл инъекция учун стерил сувда эритилади.

Эритиш вақтида препарат билан эҳтиёткорлик билан муомалада бўлиш керак. Эритганда ортиқ кўпик ҳосил бўлишидан сақланиш керак, кўпик флакондан препаратнинг зарур дозасини олишни қийинлаштириши мумкин.

1. Стерил шприц билан суюқлик оқимини бевосита лиофилизатга қараб 440 мг Гертикад^® препарати сақловчи флаконга 20 мл инъекция учун бактериостатик сув ёки 150 мг Гертикад^® препарати сақловчи флаконга 7,2 мл инъекция учун стерил сув секин юборилади.
2. Эритиш учун флаконни айланма ҳаракатлар билан силкитилади. Чайқатилмасин!

Препарат эритилганда кўпинча оз миқдорда кўпик ҳосил бўлади. Бундан сақланиш учун эритмани 5 минут қолдириш керак. Тайёрланган концентрат тиниқ ва рангсиз ёки оч-сариқ рангда бўлиши керак.

Инъекция учун бактериостатик сувда тайёрланган Гертикад^® препарати эритмасининг концентрати 2-8°С ҳароратда 28 кун давомида барқарор. Тайёрланган концентрат консервант сақлайди ва шунинг учун кўп марта қўлланиши мумкин. 28 кундан кейин концентратнинг ишлатилмаган қолдиғини йўқ қилиш керак. Музлатилмасин!

440 мг Гертикад^® препаратини эритувчи сифатида стерил инъекция учун сувни (консервантсиз) ишлатиш мумкин. Бошқа эритувчиларни қўллашдан сақланиш керак. Эритувчи сифатида инъекция учун стерил сув ишлатилганда концентрат 2-8°С ҳароратда 24 соат давомида физик ва кимёвий жиҳатдан барқарор ва бу вақт ўтгандан кейин йўқ қилиниши керак. Музлатилмасин!

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун йўриқнома

Эритмани хажмини аниқлаш:

• Юбориш учун тана вазнига 4 мг/кг га тенг трастузумабнинг юклама дозаси ёки 2 мг/кг га тенг тутиб турувчи дозаси қуйидаги формула бўйича ҳисобланади:

• Юбориш учун тана вазнига 8 мг/кг га тенг трастузумабнинг юклама дозаси ёки ҳар 3 хафтада 6 мг/кг га тенг тутиб турувчи дозаси қуйидаги формула бўйича ҳисобланади:

Тайёрланган концентратли флакондан тегишли хажмни олиш ва уни 250 мл 0,9% ли натрий хлориди сақловчи инфузион пакетга юбориш керак. Сўнгра инфузион пакетни кўпик ҳосил бўлишидан сақланиб, эритма аралашиши учун айлантириш керак. Юборишдан олдин эритма механик киритмалар ва рангини ўзгариши юзасидан (визуал) текширилиши керак. Инфузия учун эритма тайёрланган заҳотиёқ юборилади.

Агар концентратни эритиш ва инфузия учун эритмани тайёрлаш назоратланган ва валидация қилинган асептик шароитларда амалга оширилган бўлса, айрим ҳолларда инфузия учун тайёрланган эритма 2-8°С ҳароратда 24 соатгача сақланиши мумкин. Бунда сақлаш шароитига (сақлаш қоидалари ва давомийлиги) эритмани тайёрлаган мутахассис жавоб беради.

Ишлатилмаган препарат ёки яроқлилик муддати ўтган препаратни утилизация қилиш бўйича йўриқнома

Дори препаратини атроф муҳитга тушишини минимумга етказиш керак. Оқава сувлар ёки маиший чиқиндилар билан препаратни утилизация қилиш мумкин эмас. Имкони борича дори препаратларини утилизация қилиш учун махсус тизимлардан фойдаланиш керак.

Стандарт дозалаш тартиби

Гертикад^® препаратини ҳар бир юбориш вақтида қалтираш, иситма ва бошқа инфузион реакциялар юзасидан пациентни синчковлик билан (биринчи инфузия бошланганидан кейин 6 соат давомида ва кейинги инфузиялар бошланганидан кейин 2 соат давомида) кузатиш керак. Шошилинч ёрдам кўрсатиш учун тўплам тайёр бўлиши керак, инфузияни эса анафилаксияни даволаш тажрибасига эга тиббиёт ходими томонидан амалга оширилиши керак.

Инфузион реакциялар юзага келганида инфузия тўхтатилади. NCI-CTC (АҚШ даги ракнинг Миллий институти токсикликнинг умумий мезонлари) га мувофиқ енгил ва ўртача оғирлик даражасидаги инфузион реакциялар симптомлари бартараф этилгандан кейин инфузияни такроран бошлаш мумкин. Оғир, ҳаёт учун хавф солувчи инфузион реакциялар ривожланганда Гертикад^® препарати билан кейинги даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак.

Сут безининг метастатик раки

Ҳар хафтада юбориш

Юклама дозаси: тана вазнига 4 мг/кг 90 минутлик вена ичига томчили инфузия кўринишида.

Самарани бир маромда ушлаб турувчи доза: тана вазнига 2 мг/кг хафтада бир марта. Самарани бир маромда ушлаб турувчи доза юклама дозадан кейин 1 хафта ўтгач юборилади. Агар аввалги юклама доза яхши ўзлаштирилган бўлса, препаратни 30 минутлик томчили инфузия кўринишида юбориш мумкин.

Муқобил юбориш – 3 хафтадан кейин

Юклама доза: тана вазнига 8 мг/кг 90 минутлик вена ичига томчили инфузия кўринишида.

Самарани бир маромда ушлаб турувчи доза: тана вазнига 6 мг/кг ҳар 3 хафтада. Самарани бир маромда ушлаб турувчи доза юклама дозадан кейин 1 хафта ўтгач юборилади. Агар аввалги юклама доза яхши ўзлаштирилган бўлса, препаратни 30 минутлик томчили инфузия кўринишида юбориш мумкин.

Паклитаксел ёки доцетаксел билан мажмуада қўлланиши

Агар Гертикад^® препаратини аввалги юборилганда яхши ўзлаштирилган бўлса, паклитаксел ёки доцетакселни Гертикад^® препаратини юборгандан кейинги куни (дозалаш бўйича тавсияларга тегишли тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаларга қаранг) ёки юборгандан кейин дарҳол юборилиши мумкин.

Ароматаза ингибиторлари билан мажмуада қўлланиши

Гертикад^® ва анастрозол 1 куни юборилиши мумкин. Трастузумаб ва анастразолни юбориш вақти бўйича чекловлар бўлмаган (дозалаш бўйича тавсияларга анастрозол ёки ароматазанинг бошқа ингибиторларини тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаларига қаранг).

Сут бези ракининг эрта босқичлари

Ҳар хафтада юбориш

Ҳар хафтада юборишда Гертикад^® тана вазнига 4 мг/кг юклама дозада, кейинчалик хафтада бир марта тана вазнига 2 мг/кг самарани бир маромда ушлаб турувчи дозада юборилади. Самарани бир маромда ушлаб турувчи доза юклама дозадан кейин  хафта ўтгач юборилади. Юклама доза 90 минутлик вена ичига томчили инфузия кўринишида юборилади. Агар аввалги юклама доза яхши ўзлаштирилган бўлса, препаратни 30 минутлик томчили инфузия кўринишида юбориш мумкин.

3 хафтадан кейин юбориш

3 хафтадан кейин юборилганда юклама доза: тана вазнига 8 мг/кг (90 минутлик вена ичига томчили инфузия кўринишида).

Самарани бир маромда ушлаб турувчи доза: тана вазнига 6 мг/кг ҳар 3 хафтада. Самарани бир маромда ушлаб турувчи доза юклама дозадан кейин 1 хафта ўтгач юборилади. Агар аввалги юклама доза яхши ўзлаштирилган бўлса, препаратни 30 минутлик томчили инфузия кўринишида юбориш мумкин.

Сут бези ракининг эрта босқичларида трастузумабни қўллаш қуйида таърифланган химиотерапиянинг схемалари билан мажмуада ўрганилган:

Доксорубицин ва циклофосфамид билан химиотерапиядан кейин паклилаксел ёки доцетаксел билан мажмуада қўллаш

Паклитаксел:

80 мг/м² узоқ вақт вена ичига инфузия кўринишида, ҳар хафтада, 12 хафта давомида ёки 175 мг/м² узоқ вақт вена ичига инфузия кўринишида, ҳар 3 хафтада 4 цикл давомида (ҳар бир циклнинг 1 куни);

 

 

Доцетаксел:

100 мг/м² вена ичига инфузия кўринишида, ҳар 3 хафтада 4 цикл давомида (5 цикл 2 кундан бошлаб, кейинчалик ҳар бир кейинги циклнинг 1 куни);

Гертикад^®:

Паклитаксел ёки доцетакселнинг биринчи дозасидан бошлаб Гертикад^® химиотерапия вақтида ҳар хафталик схемага мувофиқ (4 мг/кг юклама доза, кейинчалик ҳар хафтада 2 мг/кн самарани бир маромда ушлаб турувчи доза) юборилади.

Кейинчалик трастузумаб билан монотерапия ҳар хафталик схемага мувофиқ ёки 3 хафтадан кейин юборишга мувофиқ ўтказилиши мумкин. Гертикад^® препарати билан даволашнинг умумий давомийлиги, қабул қилинган ёки ўтказиб юборилган дозалардан қатъий назар биринчи марта юборгандан бошлаб 1 йилни ташкил қилади.

Агар паклитаксел, доцетаксел ва Гертикад^® препарати бир кунда юборилиши керак бўлса, паклитаксел, доцетаксел одатда биринчи бўлиб юборилади.

Доцетаксел ва карбоплатин билан мажмуада қўлланиши

Доцетаксел/карбоплатин (ҳар 3 хафтада 6 цикл давомида, биринчи циклнинг 2 кунидан бошлаб, кейинчалик ҳар бир циклда 1 куни):

Доцетаксел 75 мг/м² дозада вена ичига инфузия кўринишида 1 соат давомида, кейинчалик кутилган AUC –минутига 6 мг/мл га эришиш учун зарур дозада карбоплатин вена ичига инфузия кўринишида 30-60 минут давомида юборилган.

Гертикад^®:

Гертикад^® химиотерапия билан бирга ҳар хафталик схема бўйича (4 мг/кг юклама доза, кейинчалик ҳар хафтада 2 мг/кг самарани бир маромда ушлаб турувчи дозада). Химиотерапиядан кейин Гертикад^® препарати билан монотерапия 3 хафтадан кейин юборишга мувофиқ давом эттирилади. Агар доцетаксел, карбоплатин ва Гертикад^® препарати бир кунда юборилиши керак бўлса, биринчи бўлиб доцелаксел, кейинчалик карбоплатин, ундан кейин Гертикад^® юборилади.

Химиопрепаратларни қўллаш усули ва дозаларини тегишли препаратларни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаларига ва сут бези ракини даволаш бўйича амалий тавсияларга қаранг.

Ноадъювант – адъювант даволаш

Гертикад^® ноадъювант химиотерапия (10 цикллар) билан мажмуада ҳар 3 хафта тартибига мувофиқ юборилган:

Доксорубицин 60 мг/м² ва паклитаксел 150 мг/м², ҳар 3 хафтада, 3 цикл давомида;

Кейинчалик паклитаксел 175 мг/м², ҳар 3 хафтада, 4 цикл давомида;

Кейинчалик циклофосфамид, метотрексат ва фторурацил 1 ва 8 кунлари, ҳар 4 хафтада, 3 цикл давомида.

Жаррохлик аралашуви ўтказилгандан кейин Гертикад^® препарати билан адъювант монотерапия тартибга биноан ҳар 3 хафтада давом эттирилган. Трастузумаб билан даволашнинг умумий давомийлиги 1 йилни ташкил этган.

Меъданинг тарқалган раки

3 хафтадан кейин юбориш

Юклама доза: тана вазнига 8 мг/кг 90 минутлик вена ичига томчили инфузия кўринишида.

Самарани бир маромда ушлаб турувчи доза: тана вазнига 6 мг/кг ҳар 3 хафтада. Самарани бир маромда ушлаб турувчи доза юклама дозадан кейин 3 хафта ўтгач юборилади. Агар аввалги юклама доза яхши ўзлаштирилган бўлса, препаратни 30 минутлик томчили инфузия кўринишида юбориш мумкин.

СБР метастатик ва эрта босқичлари ва меъданинг тарқалган раки

Даволаш давомийлиги

Метастатик СБР ёки меъданинг тарқалган раки бўлган пациентларда Гертикад^® препарати билан даволаш касаллик авж олгунча давом эттирилади. СБР эрта босқичлари бўлган пациентлар трастузумаб билан даволашни 1 йилгача ёки касаллик қўзғагунча (қайси бири тезроқ юз беришига қараб) қабул қилишлари керак. СБР эрта босқичлари бўлган пациентларда Гертикад^® препарати билан бир йилдан ортиқ даволаш тавсия этилмайди.

Режали равишда ўтказиб юбориш

Агар Гертикад^® препаратини режали юборишни ўтказиб юбориш 7 кун ёки ундан камроқни ташкил қилса, кейинги режали юборишни кутмасдан препаратни одатдаги самарани бир маромда ушлаб турувчи дозада (ҳар хафталик тартиб: тана вазнига 2 мг/кг; ҳар 3 хафтада тартиби: тана вазнига 6 мг/кг) тезроқ юбориш керак. Кейинчалик препарат ўрнатилган графикка мувофиқ самарани бир маромда ушлаб турувчи дозада (ҳар хафталик тартиб: тана вазнига 2 мг/кг; ҳар 3 хафтада тартиби: тана вазнига 6 мг/кг) юборилади. Агар препаратни юборишдаги танаффус 7 кундан ортиқ бўлса, Гертикад^® препаратининг юклама дозасини (ҳар хафталик тартиб: тана вазнига 4 мг/кг; ҳар 3 хафтада тартиби: тана вазнига 8 мг/кг) 90 минутлик вена ичига томчили инфузия кўринишида такроран юбориш керак. Сўнгра препаратни самарани бир маромда ушлаб турувчи дозада (ҳар хафталик тартиб: тана вазнига 2 мг/кг; ҳар 3 хафтада тартиби: тана вазнига 6 мг/кг) юбориш давом эттирилади.

Дозалаш тартибига тузатиш киритиш

Химиотерапия чақирган қайтувчан миелосупрессия юзага келган даврда нейтропения билан боғлиқ асоратларни синчковлик билан назорати шароитида химиотерапия дозасини камайтиргандан кейин ёки уни вақтинча бекор қилингандан кейин (паклитаксел ва бошқа таксанлар ёки ароматаза ингибиторларини қўллаш бўйича йўриқномаларига мувофиқ) Гертикад^® препарати билан даволаш курсини давом эттириш мумкин.

Чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажмини (ЧҚОЧҚХ) дастлабки кўрсаткичдан ≥10 бирликка ва 50% кўрсаткичдан пасайишида даволаш тўхтатилиши керак. Тахминан 3 хафтадан кейин ЧҚОЧҚХ ни такроран баҳолаш керак. ЧҚОЧҚХ кўрсаткичиини яхшиланиши бўлмаганида ёки уни пасайиши давом этганида ёки сурункали юрак етишмовчилиги (СЮЕ) симптомлари пайдо бўлганида,  агар аниқ пациент учун фойда хавфдан юқори бўлмаса Гертикад^® препарати билан даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак. Барча бундай пациентлар текширувдан ўтишлари учун кардиологга юборилиши ва кузатув остида бўлишлари керак.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳларида қўлланиши

Кекса ёшдаги пациентлар

Кекса ёшдаги беморларда Гертикад^® препаратининг дозасини камайтириш талаб этилмайди (“Фармакологик хусусиятлари” бўлими, “Пациентларнинг алоҳида гуруҳларидаги фармакокинетикаси” кичик бўлимига қаранг).

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

Буйрак функциясини енгил ва ўртача даражада бузилиши бўлган пациентларда Гертикад^® препаратининг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди. Маълумотлар чекланганлиги туфайли, буйрак функциясини оғир даражада бузилиши бўлган пациентларда препаратни дозалаш бўйича тавсиялар бериш имкони йўқ.

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар

Маълумотлар чекланганлиги туфайли, жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратни дозалаш бўйича тавсиялар бериш имкони йўқ.

Ножўя таъсирлари

Ҳозирги вақтда трастузумабни қўллаганда хабар берилган жиддий ва/ёки тез-тез учрайдиган нохуш реакциялар бўлиб қуйидагилар ҳисобланади: юрак дисфункцияси, инфузион реакциялар, гематотоксиклик (хусусан нейтропения), инфекциялар ва ўпка томонидан бузилишлар.

Ушбу бўлимда нохуш реакциялар тез-тезлигини таърифлаш учун қуйидаги таснифдан фойдаланилади: жуда тез-тез (≥ 10%), тез-тез (≥ 1% ва < 10%), тез-тез эмас (≥ 0,1% ва < 1%), кам ҳолларда (≥ 0,01% ва < 0,1%), жуда кам ҳолларда (< 0,01%), номаълум (мавжуд маълумотлар асосида аниқлаб бўлмайди). Ҳар бир гуруҳ доирасида нохуш реакциялар жиддийлигини камайиши тартибида келтирилган.

Трастузумабни асосий клиник тадқиқотлар ва постмаркетинг монотерапияда ҳам, химиотерапия билан мажмуада ҳам қўлланилганда хабар берилган нохуш реакциялар қуйидаги келтирилган.

Тез-тезлиги асосий клиник тадқиқотларда максимал учраганга мос равишда кўрсатилган.

Инфекцион ва паразитар касалликлар: жуда тез-тез – инфекциялар, назофарингит; тез-тез – фарингит, нейтропеник сепсис, цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, тери инфекциялари, ринит, юқори нафас йўллари инфекциялари, сийдик чиқариш йўллари инфекциялари, сарамас, флегмона; тез-тез эмас – сепсис.

Хавфсиз, хафвли ва аниқланмаган ўсмалар (шу жумладан кисталар ва полиплар): номаълум – хавфли ўсмани авж олиши, ўсмани авж олиши;

Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – фебрил нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; номаълум – гипопротромбинемия, иммун тробоцитопения.

Иммун тизими томонидан бузилишлар: тез-тез – ўта юқори сезувчанлик реакциялари; номаълум – анафилактик реакциялар^†, анафилактик шок^†;

Моддалар алмашинуви томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – тана вазнини камайиши, анорексия; номаълум – гиперкалиемия.

Руҳиятни бузилиши: жуда тез-тез – уйқусизлик; тез-тез – хавотирлик, депрессия, фикрлашни бузилиши.

Нерв тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – парестезия, дисгевзия (таъм билишни ўзгариши); тремор¹, бош айланиши, бош оғриғи; тез-тез – периферик нейропатия, мушак гипертонуси, уйқучанлик, атаксия; кам ҳолларда – фалаж; номаълум – бош мия шиши.

Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – конъюнктивит, кўп кўз ёши оқиши; тез-тез – кўзларни қуриши; номаълум – кўрув нерви дискини шиши, тўр пардага қон қуйилиши.

Эшитиш аъзоси томонидан бузилишлар ва лабиринт бузилишлари: тез-тез эмас – карлик.

Юрак-қон томир тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – артериал босимни (АБ) пасайиши ва ошиши¹, юрак ритмини бузилиши¹, юрак уриб кетиши¹, хилпиллаш (юрак бўлмачалари ёки қоринчалари)¹, чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажмини камайиши^*, “қуйилишлар”; тез-тез – юрак етишмовчилиги (сурункали)^†, суправентрикуляр тахиаритмия^†1, кардиомиопатия, артериал гипотензия^†1, вазодилатация; тез-тез эмас – перикардиал суюқлик тўпланиши; номаълум – кардиоген шок, перикардит, брадикардия, “от дупури” ритми.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – хириллашлар^†1, ҳансираш^†, йўтал, бурундан қон кетиши, ринорея; тез-тез – пневмония^†, бронхиал астма, ўпка функциясини бузилиши, плеврал суюқлик тўпланиши^†; кам ҳолларда – пневмонит; номаълум – ўпканинг интерстициал касаллиги, ўпка фибрози^†, нафас етишмовчилиги^†, ўпка инфильтрацияси^†, ўткир ўпка шиши^†, ўткир респиратор дистресс-синдром^†, бронхоспазм^†, гипоксия^†, гемоглобинни кислород билан тўйинишини пасайиши^†, ҳиқилдоқ шиши, ортопноэ, ўпка шиши.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – стоматит, диарея, қусиш, кўнгил айниши, лабларни шиши¹, қоринда оғриқ, диспепсия, қабзият; тез-тез – панкреатит, геморрой, оғизни қуриши.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – гепатит, жигар соҳасида оғриқ, гепатоцеллюляр шикастланиш; кам ҳолларда – сариқлик; номаълум – жигар етишмовчилиги.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – кафт-товон синдроми, эритема, тошма, юзни шиши¹, алопеция, тирноқлар тузилишини бузилиши; тез-тез – акне, терини қуриши, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулёз тошма, қичишиш, онихоклазия, дерматит, эшакеми; номаълум – ангионевротик шиш.

Суяк-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – артралгия, мушак карахтлиги¹, миалгия; тез-тез – артрит, белда оғриқ, оссалгия, мушак спазмлари, бўйин соҳасида оғриқ, қўл-оёқда оғриқ.

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – буйрак касаллиги; номаълум – мембраноз гломурулонефрит, гломерулонефропатия, буйрак етишмовчилиги.

Ҳомиладорликни кечишига таъсири, туғруқдан кейинги ва перинатал ҳолатлар: номаълум – олигогидрамнион, ўпканинг фатал гипоплазияси ва ҳомилада буйрак гипоплазияси ва/ёки функциясини бузилиши.

Жинсий аъзолар ва сут безлари томонидан бузилишлар: тез-тез – сут безларини яллиғланиши/мастит.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: жуда тез-тез – периферик шишлар, астения, кўкракда оғриқ, қалтираш, ҳолсизлик, гриппсимон синдром, инфузион реакциялар, оғриқ, иситма, мукозит; тез-тез – лоҳаслик, шишлар.

Жароҳатлар, интоксикациялар ва муолажаларнинг асоратлари: тез-тез – лат ейиш.

^†  – ўлим билан якунланган нохуш реакциялар.

¹ – асосан инфузион реакциялар билан боғлиқ бўлган нохуш реакциялар. Аниқ фоизи аниқланмаган.

^* – антрациклинлардан кейин мажмуавий даволашда ва таксанлар билан мажмуада қўллаганда кузатилган нохуш реакциялар.

Қуйида алоҳида нохуш реакциялар бўйича маълумот келтирилган.

Юрак дисфункцияси

NYHA (Нью-Йорк Кардиологлар Ассоциациясининг таснифи) бўйича II-IV функционал синф сурункали юрак етишмовчилиги трастузумабни қўллаганда энг кўп кузатилидиган нохуш реакция бўлиб ҳисобланади ва ўлим билан боғлиқ бўлган. Трастузумаб қабул қилган пациентларда юрак функциясини бузилишларининг қуйидаги белгилари ва симпмтолари кузатилган: ҳансираш, ортопноэ, йўтални кучайиши, ўпка шиши, “от дупури” ритми ёки чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажмини камайиши.

Трастузумабни адъювант химиотерапия билан мажмуада қўллаш бўйича 3 та асосий клиник тадқиқотларда ¾ даражадаги юрак дисфункциясининг тез-тезлиги (айнан симптоматик сурункали юрак етишмовчилиги) фақат химиотерапия (яъни трастузумабсиз) ва таксанлар ва трастузумабни кетма-кет қабул қилган пациентлардагидан (0,3-0,4%) фарқ қилмаган. Трастузумабни таксанлар билан бирга қабул қилган пациентларда тез-тезлиги юқори (2,0%) бўлган.

Ноадъювант даволашда трастузумабни паст дозадаги антрациклинлар билан мажмуада қўллаш тажрибаси чекланган.

Адъювант химиотерапия якунлангандан кейин бир йил давомида трастузумабни қўллаганда NYHA бўйича III-IV функционал синфдаги юрак етишмовчилиги 12 ой кузатишг медианасида 0,6% пациентларда ва 8 йил кузатиш медианасида 0,8% пациентларда кузатилган. Енгил симптоматик ва симптомсиз чап қоринча дисфункциясининг тез-тезлиги 4,6% ни ташкил қилган. Оғир даражадаги СЮЕ 71,4% да қайтувчан бўлган (қайтувчанлик ЧҚОЧҚХ≥50% кўрсаткичини иккита кетма-кет ошиши аниқлаш сифатида белгиланган). Енгил симптоматик ва симптомсиз чап қоринча дисфункцияси 79,5% да қайтувчан бўлган. Юрак дисфункцияси билан боғлиқ бўлган кўринишларнинг тахминан 17% трастузумаб билан даволаш якунлангандан кейин юзага келган.

Асосий клиник тадқиқотларда метастатик СБР да трастузумабни паклитаксел билан бирга вена ичига юборилганда юрак дисфункцияси тез-тезлиги паклитаксел билан монотерапиядаги 1%-4% га нисбатан 9% дан 12% гача ўзгарган. Трастузумаб билан мототерапия учун тез-тезлик 6%-9% ни ташкил қилган. Юрак дисфункциясининг юқори тез-тезлиги трастузумабни антрациклинлар/циклофосфамидни қабул қилган пациентларда кузатилган (27%), бу антрациклинлар/циклофосфамид билан даволагандагига (7%-10%) қараганда аҳамиятли даражада юқори. Юрак функциясини проспектив мониторинги билан ўтказилган тадқиқотда симптоматик СЮЕ тез-тезлиги доцелаксел қабул қилган пациентлардаги 0% га нисбатан трастузумаб ва доцетаксел қабул қилган пациентларда 2,2% ни ташкил қилган. Юрак дисфункцияси бўлган кўпгина пациентларда (79%) СЮЕ стандарт даволангандан кейин ҳолатни яхшиланиши кузатилган.

Инфузион реакциялар ва ўта юқори сезувчанлик реакциялари

Трастузумаб қабул қилган пациентларнинг тахминан 40% да у ёки бу шаклда инфузион реакция кузатилади. Лекин кўпгина инфузион реакциялар оғирлик даражаси бўйича (NCI-CTC га мувофиқ) енгил ва ўртача даражада бўлади ва даволашнинг бошида, яъни 1, 2 ва 3-чи инфузия вақтида пайдо бўлишга мойил, кейинги юборишларда камроқ даражада юзага келади. Реакциялар ўз ичига қуйидаги симптомларни олади: қалтираш, иситма, ҳансираш, артериал гипотензия, ўпкада хириллашлар, бронхоспазм, тахикардия, гемоглобинни кислород билан тўйинишини пасайиши, респиратор дистресс-синдром, тошма, кўнгил айниши, қусиш ва бош оғриғи.

Барча оғирлик даражасидаги инфузион реакцияларнинг тез-тезлиги ўзгаради ва кўрсатмалар, маълумот тўплаш методологияси, шунингдек трастузумаб химиотерапия билан юборилганми ёки монотерапияда қўлланилганлигига боғлиқ.

Дарҳол тиббий аралашувларни талаб этувчи оғир анафилактик реакциялар кўпинча трастузумабни биринчи ёки иккинчи инфузияси вақтида юзага келиши мумкин, бундай реакциялар ўлим билан боғлиқ бўлган.

Айрим ҳолларда анафилактоид реакциялар кузатилган.

Гематологик токсиклик

Жуда тез-тез ҳолларда фебрил нейтропения юзага келган. Тез-тез юзага келадиган нохуш реакциялар анемия, лейкопения, тромбоцитопения ва нейтропенияни ўз ичига олади. Гипопротромбинемияни юзага келиш тез-тезлиги номаълум. Антрациклин қатори препаратлари билан даволагандан кейин трастузумаб доцетаксел билан мажмуада қўлланилганда нейтропения хавфи бироз юқори бўлган.

Ўпка томонидан бузилишлар

Трастузумабни қўллаш билан ўпка томонидан оғир нохуш кўринишлар (шу жумладан ўлим билан якунланувчи) ассоциацияланади. Ушбу реакциялар ўпкада инфильтратлар, ўткир респиратор дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плеврал суюқликни тўпланиши, ўткир ўпка шиши ва нафас етишмовчилигини ўз ичига олади (лекин бу билан чекланмайди).

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Трастузумабга, препаратнинг ҳар қандай компонентига, шу жумладан 400 мг кўп дозали ҳар бир флаконга илова қилинадиган инъекция учун бактериостатик сувда консервант сифатида сақланувчи бензил спиртига ёки сичқон оқсилига юқори сезувчанлик.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.

18 ёшгача бўлган болалар (болаларда қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган).

Ўпкага метастазлар чақирган ёки кислород билан тутиб турувчи даволашни талаб этувчи тинч ҳолатдаги ҳансираш.

Анамнезида миокард инфаркти, даволашни талаб этувчи стенокардия, сурункали юрак етишмовчилиги (NYHA бўйича II-IV функционал синф), ЧҚОЧҚЖ<55%, кардиомиопатия, аритмия, клиник аҳамиятли юрак нуқсонлари, назорат қилинмайдиган артериал гипертензия, гемодинамик аҳамиятли перикардиал суюқлик тўпланиши бўлган эрта босқичдаги СБР бўлган беморлар (пациентларнинг ушбу гуруҳида препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги ўрганилмаган); эрта босқичдаги СБР бўлган пациентларда адъювант даволаш таркибида антрациклинлар билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Эҳтиёткорлик билан

Юрак ишемик касаллиги, артериал гипертензия, юрак етишмовчилиги, ўпканинг ёндош касаллиги ёки ўпкага метастазлар, кардиотоксик препаратлар, шу жумладан антрациклинлар/циклофосфамид билан аввалги даволаш, чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажми (ЧҚОЧҚЖ) <50%, кексаларда эҳтиёткорлик билан қўлланади.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Гертикад^® препаратини дорилар билан ўзаро таъсири юзасидан махсус тадқиқотлари ўтказилмаган.

Клиник тадқиқотларда Гертикад^® препарати ва бир вақтда қўлланадиган препаратлар ўртасида клиник аҳамиятга эга ўзаро таъсирлар кузатилмаган.

Трастузумаб доцетаксел, карбоплатин ёки анастарозол билан мажмуада қўлланилган ҳолларда юқорида санаб ўтилган препаратларнинг фармакокинетикаси ўзгармаган.

Трастузумаб мавжудлигида паклитаксел ва доксорубицин ва уларнинг асосий метаболитлари (6-альфа-гидроксипаклитаксел ва доксорубицинол) нинг концентрацияси ўзгармаган. Шунга қарамасдан, трастузумаб доксорубицин метаболитларидан бири (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон) нинг умумий экспозициясини ошириши мумкин. Бу метаболитнинг биологик фаоллиги ва унинг экспозициясини ошишининг клиник аҳамияти номаълум. Паклитаксел ва доксорубицин мавжудлигида трастузумабни концентрациясини ўзгариши кузатилмаган. Трастузумаб билан мажмуада ёки усиз қўлланилганда капецитабин ва цисплатиннинг фармакокинетикасини ўрганиш натижалари капецитабиннинг биологик фаол метаболитлари (масалан фторурацил) нинг экспозицияси цисплатин ёки цисплатин ва трастузумабни бир вақтда юборганда ўзгармаган. Лекин трастузумаб билан мажмуада капецитабиннинг юқорироқ концентрациялари ва уни давомлироқ ярим чиқарилиш даври қайд этилган. Маълумотлар шунингдек капецитабинни бир вақтда ёки капецитабинни трастузумаб билан мажмуада қўлланилганда цисплатиннинг фармакокинетикаси ўзгармаслигини кўрсатади.

Оқсил агрегацияси мумкинлиги туфайли Гертикад^® препарати 5% ли декстроза эритмаси билан номутаносиб.

Гертикад^® ни бошқа дори препаратлари билан аралаштириш ёки эритиш мумкин эмас.

Гертикад^® препарати эритмаси ва поливинилхлорид, полиэтилен ёки полипропилендан тайёрланган инфузион пакетлар ўртасида номутаносиблик белгилари кузатилмаган.

Махсус кўрсатмалар

HER2 тестлаш тестлаш муолажасининг сифатини назорат қилишни таъминлай оладиган ихтисослашган лабораторияда амалга оширилиши керак.

Гертикад^® метастатик СБР ёки СБР эрта босқичлари бўлган пациентларда қақат иммуногистокимёвий реакция (ИГК) ёрдамида аниқланган ўсма HER2 гиперэкспрессияси ёки in situ гибридизация (FISH ёки CISH) усули ёрдамида аниқланган HER2 гени амплификацияси мавжудлигида қўлланиши керак. Аниқ ва валидация қилинган аниқлаш усулларидан фойдаланиш керак.

Гертикад^® меъданинг метастатик раки бўлган пациентларда фақат ИГК2+ сифатида ИГК усули ёрдамида аниқланган ўсма HER2 гиперэкспрессияси ва SISH ёки FISH, ёки ИГХ3+ натижалари билан тасдиқланганида қўлланиши керак. Аниқ ва валидация қилинган аниқлаш усулларидан фойдаланиш керак.

Ҳозирги вақтда адъювант даволаш такроран қўлланилгандан кейин трастузумабни қабул қилган пациентлар ҳақидаги клиник тадқиқот маълумотлари йўқ.

Юрак дисфункцияси

Умумий кўрсатмалар

Гертикад^® ни монотерапия сифатида ёки таксанлар (масалан паклитаксел) билан мажмуада, айниқса антрациклинларни (доксорубицин ёки эпирубицин) ўз ичига олувчи химиотерапиядан кейин қабул қилаётган пациентларда сурункали юрак етишмовчилиги (СЮЕ) (NYHA бўйича II-IV функционал синф) ёки юрак функциясини симптомсиз бузилишлари ривожланишининг юқори хавфи мавжуд. Бу кўринишларнинг оғирлик даражаси ўртачадан оғир даражагача ўзгариши мумкин. Бу кўринишлар ўлимга олиб келиши мумкин. Бундан ташқари юрак-қон томир хавфи юқори бўлган пациентларни, масалан артериал гипертензияси бўлган, юрак ишемик касаллиги хужжат билан тасдиқланган, сурункали юрак етишмовчилиги бўлган, чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажми (ЧҚОЧҚХ) <55% бўлган кекса ёшдаги пациентларни даволаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Гертикад^® препаратини буюриш режалаштирилаётган беморлар, айниқса аввал антрациклин қатори препаратлари ва циклофосфамид қабул қилган беморлар анамнезни тўплаш, физикал кўрик, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография ва/ёки радиоизотоп вентрикулография (MUGA) ёки магнит-резонанс томографию (МРТ) ни ўз ичига олувчи дастлаб синчков кардиологик текширувдан ўтишлари керак.

Мониторинг қилиш юрак функциясини бузилишлари юзага келган пациентларни аниқлаш имконини бериши мумкин. Дастлаб ўтказилган кардиологик текширув даволаш вақтида ҳар 3 ойда ва препаратнинг охирги дозаси юборилгандан кейин 24 ой давомида ҳар 6 ойда такрорланиши керак.

Гертикад^® препарати билан даволашни бошлашдан олдин уни қўллашдан фойда ва хавфни синчковлик билан баҳолаш керак.

Трастузумабнинг ярим чиқарилиш даври 28-38 кунни ташкил этганлиги туфайли, препарат даволаш якунланганидан кейин қонда 27 хафтагача сақланиши мумкин. Гертикад^® препарати билан даволаш якунлангандан кейин антрациклинларни қабул қилаётган пациентларда юрак дисфункцияси хавфи ошиши мумкин. Имкони борича шифокорлар Гертикад^® препарати билан даволаш якунлангандан кейин 27 хафта давомида антрациклинлар асосидаги химиотерапияни буюришдан сақланишлари керак. Антрациклин қатори препаратларини қўллаганда юрак функциясини синчковлик билан мониторингини олиб бориш керак.

Юрак-қон томир касалликларига шубҳа қилинган пациентларда стандарт кардиологик текширув ўтказиш заруратини кўриб чиқиш керак.

Даволаш вақтида барча пациентларда юрак функциясини мониторингини ўтказиш керак (масалан ҳар 12 хафтада). Мониторинг натижасида юрак функциясини бузилиши ривожланган пациентларни аниқлаш мумкин.

Юрак функциясини симптомсиз бузилишлари бўлган пациентларда тез-тез мониторинг ўтказиш (масалан ҳар 6-8 хафтада) фойдали бўлиши мумкин. Симптоматик намоён бўлмаган чап қоринча функциясини давом этувчи ёмонлашишида агар препаратни қўллашдан клиник фойда бўлмаса, уни бекор қилиш масаласини кўриб чиқиш керак.

Юрак функциясини бузилиши ривожланган пациентларда трастузумаб билан даволашни давом эттириш ёки такроран бошлашнинг хавфсизлиги ўрганилмаган. Чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажмини (ЧҚОЧҚХ) дастлабкидан ≥10 бирликка пасайганда ва 50% дан паст кўрсаткичгача камайганда даволаш тўхтатилиши керак. Тахминан 3 хафтадан кейин ЧҚОЧҚХ такроран баҳоланиши керак. ЧҚОЧҚХ кўрсаткичларини яхшиланиши кузатилмаганда ёки уни кейинчалик пасайиши кузатилса ёки сурункали юрак етишмовчилиги (СЮЕ) симптомлари пайдо бўлганда агар фақат конкрет пациент учун фойда хавфдан юқори бўлмаса Гертикад^® препарати билан даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак. Барча пациентлар текширув ўтказиш ва кузатув остида бўлишлари учун кардиологга юборилиши керак.

Агар Гертикад^® препарати билан даволаш фонида симптоматик юрак етишмовчилиги ривожланса, СЮЕ тегишли стандант медикаментоз даволашни ўтказиш керак.

Асосий тадқиқотларда СЮЕ ёки симптомсиз юрак дисфункцияси бўлган кўпчилик пациентларда СЮЕ тегишли стандант медикаментоз даволаш фонида ҳолатни яхшиланиши кузатилган: ангиотензинга айлантирувчи фермент ингибиторлари ёки ангиотензин рецепторлари блокаторлари ва бета-адреноблокаторлар. Трастузумабни қўллашдан клиник фойда бўлганида юрак томонидан ножўя реакциялари бўлган кўпчилик беморлар юрак томонидан клиник аҳамиятли қўшимча реакциялар намоён бўлмасдан даволашни давом эттирганлар.

Сут безининг метастатик раки

Сут безининг метастатик ракини даволаш учун Гертикад^® ни антрациклин билан мажмуада қўллаш тавсия этилмайди.

Сут безининг метастатик раки бўлган пациентларда аввал антрациклинлар билан даволаганда юрак дисфункциясини риожланиш хавфи юқори, лекин у антрациклинлар ва трастузумабни бир вақтда қўлланилгандагига нисбатан пастроқ.

Сут бези ракининг эрта босқичлари

Сут бези ракининг эрта босқичлари бўлган пациентларда даволашни бошлашдан олдин, даволаш вақтида ҳар 3 ойда ва препаратнинг охирги дозаси юборилгандан кейин 24 ой давомида ҳар 6 ойда кардиологик текширувни ўтказиш керак. Агар ЧҚОЧҚХ доимий пасайиши кузатилса, Гертикад^® препаратининг охирги дозаси юборилгандан кейин 5 йил давомида йилига бир марта тез-тезликда антрациклинлар билан мажмуада Гертикад^® препарати билан даволагандан кейин давомли мониторинг тавсия этилади.

СБР нинг эрта босқичларида (адъювант ва ноадъювант даволаш) қуйидагилари бўлган беморларда Гертикад^® препарати билан даволаш тавсия этилмайди: анамнезида миокард инфаркти; даволашни талаб этувчи стенокардия; СЮЕ (NYHA бўйича II-IV функционал синф); ЧҚОЧҚХ 55% дан кам; бошқа кардиомипатиялар; даволашни талаб этувчи аритмиялар; юракнинг клиник аҳамиятли нуқсонлари; ёмон назоратланадиган артериал гипертензия, стандарт медикаментоз даволашга бериладиган артериал гипертензиядан ташқари; гемодинамик аҳамиятли перикардиал суюқлик тўпланиши, чунки бундай пациентларда препаратни қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги ўрганилмаган.

Адъювант даволаш

Адъювант даволаш таркибида Гертикад^® ни антрациклинлар билан бирга мажмуада қўллаш тавсия этилмайди. Антрациклинлар асосидаги химиотерапиядан кейин трастузумаб қабул қилган СБР эрта босқичлари бўлган пациентларда доцетаксел ва карбоплатин билан химиотерапия (антрациклинлар қатори препаратларини сақламайдиган тартиблар) олган пациентларга нисбатан юрак томонидан симптоматик ва симптомсиз нохуш кўринишлар тез-тезлигини ошиши кузатилган. Бундай фарқ кетма-кет қўллаганга нисбатан трастузумаб ва таксанларни бирга қўллаган ҳолатларда юқори бўлган.

Қўлланилган тартибдан қатъий назар симптоматик кардиал кўринишларнинг кўпчилиги даволашнинг биринчи 18 ойида юзага келган. Ўтказилган 3 асосий тадқиқотларнинг бирида (кейинги кузатув давр медианаси 5,5 йил) симптоматик кардиал кўринишлар ёки ЧҚОЧҚХ ни пасайиши билан боғлиқ кўринишларнинг кумулятив тез-тезлигини давомли ошиши кузатилган: қиёсий гуруҳдаги (антрациклинлар ва циклофосфамид, кейинчалик таксанлар билан даволаш гуруҳи ва таксанлар, карбоплатин ва трастузумаб билан даволаш гуруҳи) 1% пациентларга нисбатан антрациклинлар билан даволагандан кейин трастузумабни таксанлар билан бирга қабул қилган 2,37% пациентларда.

Трастузумаб билан аъювант даволашда юрак томонидан нохуш кўринишларни ривожланишининг идентификация қилинган хавф омиллари бўлиб қуйидагилар ҳисобланади: пациентнинг ёши >50 йил, паклитаксел билан даволашдан олдин ва даволаш бошланганидан кейин дастлабки ЧҚОЧҚХ ни пастлиги (<55%), ЧҚОЧҚХ ни 10-15 бирликка пасайиши, антигипертензив препаратларни аввалги ёки ёндош қабул қилиш. Адъювант химиотерапия якунлангандан кейин трастузумаб қабул қилган пациентларда юрак функциясини бузилиши хавфи трастузумаб билан даволашни бошлашдан олдин антрациклинларнинг юқорироқ йиғинди дозаси ва тан вазни индекси (ТВИ) >25 кг/м² билан ассоциацияланган.

Ноадъювант – адъювант даволаш

Ноадъювант – адъювант даволаш буюрилиши мумкин бўлган СБР эрта босқичлари бўлган пациентлар учун фақат агар уларни аввал химиотерапия олмаган бўлса ва фақат антрациклинлар билан даволашнинг паст дозали тартиблари (доксорубициннинг максимал йиғинди дозаси 180 мг/м² ёки эпирибуциннинг 350 мг/м²) қўллаганда Гертикад^® препаратини антрациклинлар билан бирга қўллаш тавсия этилади.

Паст дозадаги антрациклинларни ва Гертикад^® ни ноадъювант даволаш таркибида тўлиқ курсини олган пациентларда жаррохлик аралашувидан кейин қўшимча цитотоксик химиотерапия ўтказиш тавсия этилмайди. Барча бошқа ҳолатларда қўшимча цитотоксик химиотерапия зарурати ҳақидаги қарор индивидуал омиллар асосида қабул қилинади. Трастузумабни антрациклинлар билан даволашнинг паст дозали тартиблари билан бирга қўллаш тажрибаси иккита тадқиқот билан чекланган. Трастузумабни антрациклинлар билан (доксорубициннинг йиғинди дозаси 180 мг/м² ёки эпирибуциннинг 300 мг/м²) ноадъювант даволашнинг учтадан тўрттагача циклларини ўз ичига олувчи ноадъювант химиотерапия билан бирга қўллаганда юрак функциясини симптоматик бузилишининг тез-тезлиги паст (1,7%) бўлган.

65 ёшдан ошган пациентларда қўллашнинг клиник тажрибаси чекланган.

Инфузион реакциялар ва ўта юқори сезувчанлик реакциялари

Трастузумабни юборганда қуйидаги жиддий инфузион нохуш реакциялар юзага келган: ҳансираш, артериал гипотензия, ўпкада хириллашлар, артериал гипертензия, бронхоспазм, суправентрикуляр тахиаритмия, гемоглобинни кислород билан тўйинишини пасайиши, анафилаксия, респиратор дистресс-синдром, эшакеми ва ангионевротик шиш. Бу кўринишларни юзага келиши хавфини камайтириш учун премедикация қўлланиши мумкин. Бу реакцияларнинг кўпчилиги инфузия вақтида ёки биринчи юбориш бошлангандан кейин 2,5 соат давомида юзага келган. Инфузион реакция юзага келганда юборишни тўхтатиш ва барча симптомлар бартараф этилгунча пациентни синчковлик билан кузатиш керак. Бу симптомларни бартараф этиш учун парацетамол каби анальгетик/антипиретикларни ёки дифенгидрамин каби антигистамин препаратларини қўллаш мумкин. Инфузион реакцияларнинг симптомлари бартараф этилгандан кейин кўпчилик пациентлар трастузумаб билан даволашни давом эттираолганлар.

Жиддий реакцияларни самарали даволаш бета-адреностимуляторлар, глюкокортикостероидлар, кислород ингаляциясини қўллашдан иборат. Оғир ва ҳаётга хавф солувчи инфузион реакциялар ривожланган ҳолларда Гертикад^® препарати билан даволашни давом эттиришни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак.

Кам ҳолларда ушбу реакциялар ўлимга олиб келган. Ўпкада метастазлари ёки ёндош касалликлар чақирган тинч ҳолатда ҳансираш бўлган пациентларда ўлим билан якунланувчи инфузион реакцияларни ривожланиш хавфи юқори, шунинг учун бундай беморларда трастузумаб билан даволашни ўтказиш мумкин эмас.

Дастлаб ҳолат яхшилангандан кейин ҳолатни ёмонлашиши ҳақида, шунингдек ҳолатлани кечиктирилган жадал ёмонлашиши ҳақида хабар берилган. Ўлим инфузиядан кейин бир неча соатлар ёки бир хафта давомида кузатилган. Жуда кам ҳолларда пациентларда инфузион реакциялар ёки ўпка томонидан симптомлар (трастузумаб юбориш бошланганидан кейин 6 соатдан кейин) пайдо бўлган. Бундай симптомларни кечиктирилган юзага келиши ва улар юзага келганда даволовчи шифокорга мурожаат этиш зарурлиги ҳақида пациентларни огоҳлантириш керак.

Ўпка томонидан бузилишлар

Трастузумабни қўллаганда пострегистрацион даврда ўпка томонидан оғир кўринишлар қайд этилган, улар айрим ҳолларда ўлим билан якунланган. Бундан ташқари ўпканинг интерстициал касаллиги (ЎИК), шу жумладан ўпка инфильтратлари, ўткир респиратор дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плеврал суюқлик тўпланиши, ўткир ўпка шиши ва нафас етишмовчилиги кузатилган. ЎИК билан ассоциацияланган хавф омиллари қуйидагиларни ўз ичига олади:ЎИК билан боғлиқ бошқа ўсмаларга қарши препаратлар (таксанлар, гемцитабин, винорельбин ва нур билан даволаш) билан аввал ўтказилган ёки ёндош даволаш. Ушбу кўринишлар инфузион реакция кўринишида ҳам, кечиктирилган ҳолда ҳам юзага келиши мумкин. Ўпканинг метастатик шикастланиши, тинч ҳолатда ҳансираш билан кечувчи ёндош касалликлари бўлган пациентларда ўпка томонидан оғир реакциялар хавфи юқори. Шунинг учун бундай пациентлар трастузумабни қабул қилмасликлари керак. Пневмонит ривожланиши туфайли, айниқса таксанлар билан ёндош даволанаётган пациентларда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

400 мг кўп марталик дозали ҳар бир флаконга илова қилинадиган инъекция учун бактериостатик сувда консервант сифатида мавжуд бўлган бензил спирти янги туғилан чақалоқлар ва 3 ёшгача бўлган болаларга токсик таъсир кўрсатади.

Бензил спиртига ўта юқори сезувчанлиги бўлган беморларда Гертикад^® ни қўллаганда препаратни инъекция учун сувда эритиш керак, бунда ҳар бир кўп дозали флакондан фақат битта дозани олиш мумкин. Қолган препаратни ташлаб юбориш керак (утилизация бўйича йўриқномага юқорига қаранг).

150 мг препарат сақловчи флакон ичидагисини эритиш учун ишлатиладиган инъекция учун стерил сув бензил спирти сақламайди.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Ҳомиладорлик

Туғруқ ёшидаги аёллар Гертикад^® препарати билан даволаш вақтида ва даволаш тугаганидан кейин камида 7 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланишлари керак.

Ҳомиладорлик юз берган ҳолларда ҳомилага зарарли таъсир ҳақида аёлни огоҳлантириш керак. Агар ҳомиладор аёл Гертикад^® препарати билан даволашни давом эттирса, у турли мутахассисликдаги шифокорларнинг синчков кузатуви остида бўлиши керак. (шунингдек “Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг).

Гертикад^® препарати аёлларнинг препродуктив қобилиятига таъсир қилиши номаълум. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқот натижалари фертилликни бузилиши ёки ҳомилага салбий таъсирни аниқламаган.

Эмизиш даври

Гертикад^® препарати билан даволаш вақтида ва даволаш тугаганидан кейин камида 7 ой давомида эмизиш тавсия этилмайди (шунингдек “Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг).

Транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Препаратни автомобилни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсирини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Инфузион реакциялар симптомлари юзага келган ҳолларда, симптомлар тўлиқ бартараф этилмагунча автомобилни бошқариш ёки механизмлар билан ишлаш мумкин эмас.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Клиник тадқиқотларда препаратнинг дозасини ошириб юборилиши ҳолатлари кузатилмаган. Гертикад^® препаратини 10 мг/кг дан юқорироқ бир марталик дозада юбориш ўрганилмаган. Гертикад^® ≤10 мг/кг дозаларда яхши ўзлаштирилган.

Чиқарилиш шакли

150 ёки 400 мг дозада инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат тайёрлаш учун лиофилизат.

150 ёки 440 мг дан трастузумаб резина тиқин билан беркитилган, пластмасса қалпоқчали алюмин қалпоқча билан беркитилган I гидролитик синфдаги рангсиз нейтрал шиша флаконларда. Ҳар бир флаконга ўз ёпишадиган этикетка ёпиштирилади.

20 мл дан эритувчи резина тиқин билан беркитилган, пластмасса қалпоқчали алюмин қалпоқча билан беркитилган I гидролитик синфдаги рангсиз нейтрал шиша флаконларда.

Препарат сақловчи 1 флакон (440 мг дозада) ва эритувчи сақловчи 1 флакон ПВХ плёнкали контур уяли ўрамда. 1 контур уяли ўрам қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

Препарат сақловчи 1 флакон (150 мг дозада) қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

Сақлаш  шароити

2°С дан 8°С гача ҳароратда, ёруғликдан ҳимояланган жойда. Музлатилмасин.

Яроқлилик муддати

4 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.