ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ГЕМЦИТАБИН
GEMCITABINЕ
Препаратнинг савдо номи: Гемцитабин
Таъсир этувчи модда (ХПН): гемцитабин
Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун лиофилизация қилинган кукун.
Таркиби:
10 мл ҳажмли ҳар бир флакон қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: гемцитабин (гемцитабин гидрохлориди кўринишида) -200 мг;
ёрдамчи моддалар: маннит, натрий ацетати (натрий ацетат тригидрати кўринишида).
50 мл ҳажмли ҳар бир флакон қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: гемцитабин (гемцитабин гидрохлориди кўринишида) -1000 мг;
ёрдамчи моддалар: маннит, натрий ацетати (натрий ацетат тригидрати кўринишида).
Таърифи: оқ ёки деярли оқ рангли, қаватли ёки алоҳида агрегатлар кўринишидаги кукун ёки енгил сочилувчан кукун.
Фармакотерапевтик гуруҳи: Ўсмаларга қарши воситалар. Антиметаболитлар. Пиримидин аналоги.
АТХ коди: L01BC05
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Хужайралар культураларига нисбатан цитотоксик фаоллик
Гемцитабин культурали сичқон ва одамнинг рак хужайраларига қарши яққол цитотоксик самара кўрсатаади. Гемцитабин босқичли махсус таъсир кўрсатади, биринчи навбатда ДНК синтези (S-босқич) босқичида бўлган хужайраларни нобуд қилади ва маълум шароитларда G 1/S босқичи чегараси орқали хужайраларни ўтишини тўхтатади. In vitro шароитда гемцитабиннинг цитотоксик самараси концентрацияси ва вақтга боғлиқ.
Клиника олди моделларда ўсмаларга қарши фаоллик
Ҳайвонларда рак моделида гемцитабинни ўсмаларга қарши фаоллиги унинг қўллаш тез-тезлигига боғлиқлиги аниқланган. Препаратни ҳар куни буюриш ўсмаларга қарши паст фаолликда ҳайвонлар ўртасида летал ҳолатларни юқори тез-тезлигини чақирган. Бироқ, гемцитабинни учинчи ёки тўртинчи суткада летал дозалардан паст дозаларда буюрилганида, препарат сичқонларда кенг таъсир доирасига эга ўсмаларга нисбатан аҳамиятли ўсмаларга қарши фаоллик намойиш қилган.
Таъсир механизми
Хужайра ичи метаболизми ва таъсир механизми: гемцитабин (dFdC) пиримидиннинг антиметаболити ҳисобланиб, нуклеозидкиназа орқали хужайра ичида фаол дифосфат (dFdCDP) ва трифосфат (dFdCTP) нуклеозидларни ҳосил қилиб, метаболизмга учрайди. Препаратнинг цитотоксик самарасига иккита механизм бўйича: dFdCDP ва dFdCTP ёрдамида ДНК синтезини сусайтириши орқали эришилади.
Биринчи ҳолатда dFdCDP рибонуклеотидредуктазани ингибиция қилади, бу ДНК синтези учун зарур бўлган дезоксинуклеозидтрифосфат (dCTP) шаклланишида реакцияларнинг ягона катализатори ҳисобланади. Бу умуман дезоксинуклеозидларни, хусусан dCTP ни камайишига олиб келади. Иккинчи ҳолатда ДНК ни шаклланишида (ўз-ўзини потенция қилиш) dFdCTP билан dCTP рақобатлашади.
Шунингдек, гемцитабинни кўп бўлмаган миқдори РНК да ҳам киради. Шундай қилиб, dCTP нинг хужайра ичида пасайган концентрацияси ДНК да dFdCTP киришини кучайтиради. ДНК – полимераза эпсилон гемцитабинни чиқариб ташлаш ва ўсувчи ДНК ипини узиш қобилиятига эга эмас. ДНК га гемцитабин кирганидан кейин, ўсувчи занжирга яна бир нуклеотид келиб қўшилади, бу кейинчалик ДНК синтезини тўлиқ ингибиция қилинишига (занжирни экранли узилиши) ва хужайрани программаланган ўлимига (апоптоз) олиб келади.
Клиник маълумотлар
Қовуқ раки
Тарқалган ёки метастатик уротелиал ўтувчан хужайра раки бўлган пациентларда гемцитабин/цисплатинга таълуқли метотрексат/винбластин/адриамицин/цисплатин билан даволашни (MVAC) яшаш медианаси муддатларида (12,8 ва 14,8 ойлар мувофиқ, р=0,547), касалликни жадаллашувигача бўлган вақт (7,4 ва 7,6 ой мувофиқ, р=0,842) ва жавобни тез-тезлигига (49,4% ва 45,7% мувофиқ, р=0,512), даволаш чизиғида ҳар-хилликни йўқлигини кўрсатди. Бироқ, гемцитабин ва цисплатинни мажмуасидаги токсик самара MVAC га нисбатан яхши бўлган.
Меъда ости бези раки
Меъда ости безининг тарқалган ёки метастатик раки бўлган пациентларни рандомизация қилинган клиник тадқиқотларда гемцитабин 5-фторурацилга нисбатан кўпроқ юқори статистик аҳамиятли жавоблар тез-тезлигини кўрсатди (23,8 ва 4,8% мувофиқ, р =0,0002). Гемцитабин билан даволанган пациентларда 5-фторурацил қабул қилган пациентларга нисбатан жадалланиб боришгача бўлган вақтни 0,9 дан 2,3 ойгача ошиши (лог-ранг – р<0,0002) ва яшаб қолиш медианасини 4,4 дан 5,7 ойгача ошиши (лог-ранг – р<0,0024) статистик аҳамиятга эга бўлади.
Ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки
Ўпканинг маҳаллий тарқалган ёки метастатик майда ҳужайрали бўлмаган раки (ЎМҲБР) бўлган пациентларда рандомизация қилинган клиник тадқиқотларда гемцитабин цисплатин билан мажмуада цисплатинни монотерапиясига нисбатан юқори статистик аҳамиятли жавоблар тез-тезлигини кўрсатди (31,0% ва 12% мувофиқ, р<0,0001).
Гемцитабин/цисплатинни мажмуавий даволанган пациентларда цисплатин қабул қилган пациентларга нисбатан жадалланиб боришгача бўлган вақтни 3,7 дан 5,6 ойгача ошиши (лог-ранг – р<0,0012) ва яшаб қолиш медианасини 7,6 дан 9,1 ойгача ошиши (лог-ранг – р<0,004) статистик аҳамиятга эга бўлади.
ЎМҲБР ни III В ёки IV босқичи бўлган пациентлардаги бошқа рандомизация қилинган клиник тадқиқотларда гемцитабин цисплатин билан мажмуада цисплатин ва этопозид мажмуасига нисбатан кўпроқ юқори статистик аҳамиятли жавоблар тез-тезлигини намойиш (40,6% ва 21,2% мувофиқ, р=0,025). Гемцитабин/цисплатинни қабул қилган пациентларда этапозид/цисплатин билан даволашга нисбатан жадаллашиб боргунгача бўлган вақтни 4,3 дан 6,9 ойгача статистик аҳамиятли ошиши аниқланган. Иккала тадқиқотларда даволашни асосий ва назорат чизиқли ўзлаштирилиши бир хил бўлган.
Тухумдонлар раки
Тухумдонларни тарқалган эпителиал ракини платина билан даволаш тугаганидан сўнг камида 6 ойдан кейинги қайталаниши бўлган пациентларни рандомизация қилинган клиник тадқиқотларда гемцитабин ва карбоплатин (ГКб) ёки карбоплатин (Кб) билан даволаш рандомизация қилинган.
ГКб гуруҳи пациентларида Кб гуруҳига нисбатан жадалланиб боришгача бўлган вақтни 5,8 дан 8,6 ойгача (лог-ранг – р=0,0038) статистик аҳамиятли ошиши кузатилган.
Сут бези раки
Адъювант/ноадъювант химиотерапиядан кейин қайталанган, операция қилиб бўлмайдиган маҳаллий – тарқалган ёки метастазланувчи сут безининг раки бўлган пациентларда рандомизация қилинган клиник тадқиқотларда, гемцитабин паклитаксел билан мажмуада паклитаксел билан монотерапияга нисбатан касалликни хужжатлаштирилган жадаллашиб борилгунигача бўлган вақтни 3,98 дан 6,14 ойгача аҳамиятли юқори статистик ошишини намойиш қилган (лог-ранг р=0,0002).
Мутлоқ яшаб қолиш гемцитабин/паклитаксел гуруҳи пациентларида паклитаксел гуруҳи пациентларига нисбатан 15,8 ойга қарши 18,6 ойни (лог-ранг р=0,0489) ва жавобни мутлоқ тез-тезлиги 41,1% ва 26,2% (р=0,0002) мувофиқни ташкил қилади.
Фармакокинетикаси
Плазмадаги чўққи концентрацияси (инфузия тугаганидан сўнг 5 минут давомида) 3,2-
45,5 мкг/мл ни ташкил қилади. Дастлабки бирикманинг плазмадаги концентрацияси
1000 мг/м2 дозада 30 минут давомида юборилганда, инфузия тугагандан кейин 30 минут давомида 5 мкг/мл дан ортиқ бўлган ва кейинги бир соат давомида 0,4 мкг/мл ни ташкил қилади.
Тақсимланиши
Гемцитабиннинг марказий компартмент учун тақсимланиш ҳажми аёлларда 12,4 л/м2 ва эркакларда 17,5 л/м2 ташкил қилади (шахсий ўзгарувчанлик 91,9% га тенг). Периферик компартмент учун тақсимланиш ҳажми 47,41 л/м2 ташкил қилади. Периферик копартаментнинг хажми жинсга боғлиқ эмас. Гемцитабин плазма оқсиллари билан аҳамиятсиз боғланади.
Ярим чиқарилиш даври пациентнинг ёши ва жинсига қараб 42 минутдан 94 минутгача ўзгариб туради. Тавсия қилинган дозалаш учун гемцитабинни чиқарилиши инфузия бошланганидан кейин 5 дан 11 соатгачани ташкил қилиши лозим. Гемцитабин ҳафтада бир марта юборилганида организмда тўпланмайди.
Метаболизми
Организмда гемцитабин жигарда, буйракда, қонда ва бошқа тўқималарда цитидиндезаминазанинг таъсири остида тез метаболизмга учрайди. Гемцитабиннинг хужайра ичи метаболизми натижасида гемцитабин моно-, ди- ва трифосфатлар (dTdCMP, dTdCDP ва dTdCTP) ҳосил бўлади, улардан dTdCDP ва dTdCTP фаол ҳисобланади. Ушбу хужайра ичидаги метаболитлари плазмада ёки сийдикда аниқланмайди. Бирламчи метаболити, 2′-дезокси- 2′,2′-дифторуридин (dFdU) фаол ҳисобланмайди ва плазмада ва сийдикда аниқланади.
Чиқарилиши
Гемцитабиннинг тизимли клиренси, пациентнинг жинси ва ёшига қараб, соатига 29,2 л/м2 дан 92,2 л/м2 гача ўзгариб туради (шахсий ўзгарувчанлик 52,2% га тенг). Препаратнинг клиренси эркакларга қараганда аёлларда тахминан 25% га паст. Гемцитабиннинг клиренси аёлларда ҳам, эркакларда ҳам ёш ошиши билан камаяди. Гемцитабин тавсия қилинган 1000 мг/м2 дозада 30 минут ичида юборилганида клиренснинг жуда кичик кўрсаткичи аёллар ва эркакларда препаратнинг дозасини пасайтиришни талаб қилмайди.
Вена ичига юборилган дозанинг 10% дан камроқ дозаси сийдикда ўзгармаган кўринишда аниқланади. Буйрак клиренси 2 л/соат/м2 дан 7 л/соат/м2 гачани ташкил қилади. Гемцитабин юборилганидан кейин бир ҳафта давомида препарат дозасининг 92% дан 98% гачаси организмдан чиқарилади: 99% сийдик билан (асосан dFdCTU шаклида) ва 1% аҳлат билан чиқарилади.
dFdCTP кинетикаси
Ушбу метаболит периферик қоннинг мононуклеарларида аниқланади ва қуйида келтирилган маълумотлар кўрсатилган хужайраларга таалуқли. Хужайра ичи концентрацияси гемцитабинни юборилган дозасига пропорционал ошади.
30 минутда 35 дан 350 мг/м2 гача юборилганида барқарор концентрацияси 0,45 мкг/мг ни ташкил қилади. Гемцитабиннинг плазмадаги 5 мкг/мл дан ортиқ концентрациясида dFdCTP нинг хужайра ичи даражаси ўсишдан тўхтайди, бу ушбу хужайраларда унинг тўйиниши тўғрисида далолат беради. Ярим чиқарилиш даври 0,7-12 соатга тенг.
dFdU кинетикаси
Плазмадаги чўққи концентрацияси (1000 мг/м2 дозада 30 минутли инфузия тугаганидан кейин 3-5 минут): 28–52 мкг/мл. Ҳафтада 1 марта препарат юборилганидан кейин минимал концентрацияси: тўпланиш белгиларисиз 0,07–1,12 мкг/мл.
Плазмадаги концентрация-вақт эгри чизиғига уч босқичлик характерлидир, охирги босқичида ўртача ярим чиқарилиш даври – 65 соатни (33-84 соат диапазонида) ташкил қилади.
Дастлабки моддадан dFdU ҳосил бўлиши: 91-98%.
Марказий компартментнинг ўртача тақсимланиш ҳажми: 18 л/м2 (11-22 л/м2 диапазонида).
Мувозанатли ҳолатда ўртача аҳамиятдаги тақсимланиш ҳажми (Vss): 150 л/м2 (11-22 л/м2 диапазонида).
Тўқималарда тақсимланиши: юқори.
Ўртача клиренси: соатига 2,5 л/м2 (соатига 1-4 л/м2 диапазонида). Барча метаболитлари сийдик билан чиқарилади.
Гемцитабин ва паклитаксел билан мажмуавий даволаш
Мажмуавий даволаш гемцитабин ва паклитакселнинг фармакокинетикасига таъсир кўрсатмайди.
Гемцитабин ва карбоплатин билан мажмуавий даволаш
Карбоплатин билан мажмуавий даволаш гемцитабинни фармакокинетикасига таъсир кўрсатмайди.
Буйрак етишмовчилиги
Енгил ёки ўртача даражадаги буйрак етишмовчилиги (GFR минутига 30 мл дан 80 мл гача) гемцитабиннинг фармакокинетикасига жиддий таъсир кўрсатмайди.
Қўлланилиши
- цисплатин билан мажмуада маҳаллий – тарқалган ёки метастазланувчи қовуқ ракини даволаш.
- маҳаллий – тарқалган ёки метастазланувчи меъда ости бези аденокарциномасини даволаш.
- цисплатин билан мажмуада маҳаллий – тарқалган ёки метастазланувчи ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган ракини (ЎМХБР) биринчи қатор даволаш. Гемцитабин монотерапия сифатида кекса пациентларда ёки функционал ҳолати 2 балл бўлган пациентларда қўлланилиши мумкин.
- платинанинг биринчи қатор препаратлари билан даволашдан кейин камида 6 ой давомида касалликни қайталаниши бўлган пациентларда карбоплатин билан мажмуада тухумдоннинг маҳаллий – тарқалган ёки метастазланувчи эпителиал ракини даволаш учун.
- паклитаксел билан мажмуада, адъювант/ноадъювант химиотерапиядан кейин қайталанган, операция қилиб бўлмайдиган маҳаллий – тарқалган ёки метастазланувчи сут безининг ракини даволашда қўлланади. Бирламчи даволаш қарши кўрсатмалар бўлмаганида антрациклинларни ўз ичига олиши лозим.
Қўллаш усули ва дозалари
Гемцитабин фақат ракка қарши даволашда тажрибаси эга, химиотерапия бўлими шифокори томонидан буюрилиши мумкин.
Гемцитабин вена ичига 30 минут давомида томчилаб юборилади.
Қовуқ раки
Мажмуавий даволаш
Тавсия қилинган дозаси 1000 мг/м2 томчилаб 30 минут давомида. Препарат ҳар 28 кунлик циклнинг 1, 8 ва 15- нчи кунлари цисплатин билан мажмуада юборилади. Цисплатиннинг тавсия қилинган дозаси 70 мг/м2 гемцитабин юборилгандан кейин 1–нчи куни ёки ҳар 28-кунлик циклнинг 2-куни. Сўнгра ушбу 4 ҳафталик цикл такрорланади. Ҳар бир янги циклда ёки пациентда препаратнинг токсиклик даражасига қараб цикл вақтида дозани пасайтириш мумкин.
Меъда ости безининг раки
Тавсия қилинган дозаси 1000 мг/м2 30 минут давомида. Препарат 7 ҳафта давомида ҳафтада бир марта юборилади, шундан сўнг бир ҳафталик танаффус қилинади. Кейинги цикллар 4-ҳафтадан ташкил топиши керак, бунда препарат циклнинг кетма-кет биринчи уч ҳафтаси давомида ҳар ҳафтада юборилади. Ҳар бир янги циклда ёки пациентда препаратнинг токсиклик даражасига қараб цикл вақтида дозани пасайтириш мумкин. Ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки
Монотерапия
Тавсия қилинган дозаси 1000 мг/м2 30 минут давомида. Препарат ҳафтада бир марта 3 ҳафта давомида, кейинчалик бир ҳафта танаффуз билан юборилади. Сўнгра ушбу 4 ҳафталик цикл такрорланади. Ҳар бир янги циклда ёки пациентда препаратнинг токсиклик даражасига қараб цикл вақтида дозани пасайтириш мумкин.
Мажмуавий даволаш
Тавсия қилинган дозаси 1250 мг/м2 30 минут давомида. препарат ҳар 21-кунлик циклнинг 1 ва 8– нчи кунлари юборилади. Ҳар бир янги циклда ёки пациентда препаратнинг токсиклик даражасига қараб цикл вақтида дозани пасайтириш мумкин. Цисплатиннинг дозаси 75-100 мг/м2 3 ҳафта давомида 1 марта.
Сут безининг раки
Мажмуавий даволаш
Тавсия қилинган дозаси 1250 мг/м2 1 ва 8 кунлари (21 кунлик цикл) паклитаксел билан мажмуада, бунда гемцитабингача 175 мг/м2 дозада 21 кунлик циклнинг 1- нчи куни вена ичига тахминан 3 соат давомида томчилаб юборилади. Ҳар бир янги циклда ёки пациентда препаратнинг токсиклик даражасига қараб цикл вақтида дозани пасайтириш мумкин. Гемцитабин/паклитаксел билан даволашни бошлашдан олдин гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори камида 1500 х 106 /л ни ташкил қилиши лозим.
Тухумдон раки
Мажмуавий даволаш
Тавсия қилинган дозаси – 1000 мг/м2 1 ва 8 кунлари (21 кунлик цикл) карбаплатин билан мажмуада, AUC минутига 4,0 мг/мл мувофиқ келадиган, бунда ҳар 21 кунлик циклнинг 1-куни гемцитабиннинг инфузиясидан кейин юборилади.
Токсик ҳолатларни мониторинги ва токсикликнинг сабаби бўйича дозани ўзгартириш
Ногематологик токсиклик билан боғлиқ препаратнинг дозасига тузатиш киритиш
Ногематологик токсикликни аниқлаш учун мунтазам тиббий кўрикни ўтказиш, ҳамда жигар ва буйрак фаолиятини назорат қилиш лозим. Ҳар бир янги циклда ёки пациентда препаратнинг токсиклик даражасига қараб цикл вақтида дозани пасайтириш мумкин. Ногематологик токсикликнинг оғир (3 ёки 4 даража) ҳолатлари ривожланганида, кўнгил айниши/қусишдан ташқари, даволовчи шифокор даволашни тўхтатиб туриш ёки препаратнинг дозасини пасайтириши лозим.
Цисплатин, карбоплатин ва паклитакселни дозасига тузатиш киритиш кўрсатилган препаратларнинг қўллаш бўйича йўриқномасига мувофиқ амалга оширилиши лозим. Гематологик токсиклик билан боғлиқ дозага тузатиш киритиш
Даволаш циклининг бошида
Кўрсатмалардан қатъий назар, гемцитабинни ҳар бир юборишдан олдин пациентларда тромбоцитлар ва гранулоцитларнинг миқдорининг назоратини ўтказиш лозим.
Даволаш циклини бошлашдан аввал гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори камида 1500 х 106 /л ва тромбоцитларнинг – 100000 х 106 /л ни ташкил қилиши лозим.
Циклни кечиши
Цикл давомида гемцитабинии дозасига тузатиш киритишни қуйидаги жадвалга мувофиқ ўтказиш лозим:
| Қовуқ раки, ЎМХБР ва меъда ости бези ракида цикл давомида гемцитабиннинг дозасига тузатиш киритиш, монотерапия ёки цисплатин билан мажмуада | |||
| Гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори (×106/л) | Тромбоцитларнинг миқдори (×106/л) | Гемцитабиннинг стандарт дозасидан фоизи (%) | |
| > 1000 | ва | > 100000 | 100 |
| 500-1000 | ёки | 50000-100000 | 75 |
| <500 | ёки | < 50000 | юборишни тўхтатиб туриш* |
* Бекор қилинган доза цикл давомида то гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори камида 500х106/л ва тромбоцитларнинг эса 50000х106/л га эришмагунигача юборилмаслиги лозим.
| Сут бези ракида цикл давомида гемцитабиннинг дозасига тузатиш киритиш, монотерапия ёки паклитаксел билан мажмуада | |||
| Гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори (×106/л) | Тромбоцитларнинг миқдори (×106/л) | Гемцитабиннинг стандарт дозасидан фоизи (%) | |
| ≥ 1200 | ва | > 75000 | 100 |
| 1000-<1200 | ёки | 50000-75000 | 75 |
| 700-<1000 | ва | ≥50000 | 50 |
| <700 | ёки | < 50000 | юборишни тўхтатиб туриш* |
* Бекор қилинган доза цикл давомида то гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори камида 1500х106/л ва тромбоцитларнинг эса 100000х106/л га эришмагунигача юборилмаслиги лозим.
| Тухумдонлар ракида цикл давомида гемцитабиннинг дозасига тузатиш киритиш, монотерапия ёки карбоплатин билан мажмуада | |||
| Гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори (×106/л) | Тромбоцитларнинг миқдори (×106/л) | Гемцитабиннинг стандарт дозасидан фоизи (%) | |
| > 1500 | ва | ≥ 100000 | 100 |
| 1000-1500 | ёки | 75000-100000 | 50 |
| <1000 | ёки | < 75000 | юборишни тўхтатиб туриш* |
* Бекор қилинган доза цикл давомида то гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори камида 1500х106/л ва тромбоцитларнинг эса 100000х106/л га эришмагунигача юборилмаслиги лозим.
Барча кўрсатмалар учун кейинги циклларда гематологик токсиклик сабабли дозага тузатиш киритиш.
Қуйидаги турдаги гематологик токсиклик келиб чиқиши ҳолатларида гемцитабин дозасини циклнинг бошланғич дозасидан 75% гача камайтириш лозим.
- гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори < 500 × 106/л 5 кундан ортиқ;
- гранулоцитларнинг мутлоқ миқдори < 100 × 106/л 3 кундан ортиқ ;
- иситмали нейтропения;
- тромбоцитлар < 25000 × 106/л;
- токсиклик туфайли циклни 1 ҳафтадан ортиқ кечиктириб туриш.
Қўллаш усули
Гемцитабин инфузия вақтида яхши ўзлаштирилади ва амбулатор шароитларда ҳам буюрилиши мумкин. Қон кетиши келиб чиқиши ҳолатларида, одатда инфузияни дарҳол тўхтатилади ва бошқа қон томирга инфузияяни давом эттирилади. Препаратни юборилганидан кейин пациентни синчковлик билан кузатилиши лозим.
Пациентларнинг махсус гуруҳи
Буйрак ёки жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар
Клиник тадқиқотлар вақтида олинган маълумотлар миқдорининг камлиги туфайли, жигар ёки буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларга эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим.
Кекса (>65 ёш) пациентлар
Гемцитабин 65 ёшдан ошган пациентлар томонидан яхши ўзлаштирилади. Кекса ёшдаги пациентларда препаратнинг дозасини ўзгартиришни зарурати бўйича маълумотлар йўқ.
Болалар (<18 ёш)
18 ёшгача бўлган болаларга қўллаш самарадорлиги ва хавфсизлиги юзасидан маълумотлар йўқлиги туфайли қўллаш тавсия этилмайди.
Эритиш бўйича йўриқнома (ва кейинчалик зарурати бўлганида суюлтириш)
Гемцитабинни стерил кукуни учун ягона эритувчи бўлиб, инъекция учун натрий хлоридининг 9 мг/мл (0,9%) ли эритмаси ҳисобланади (консервантларсиз). Эрувчанлигининг чекланганлиги туфайли, гемцитабинни эритишда максимал мувофиқ концентрация 40 мг/мл ни ташкил қилади. Гемцитабин эритмасини 40 мг/мл дан юқори концентрацияда тайёрлаш унинг тўлиқ эримаслиги туфайли мумкин эмас.
- Вена ичига юбориш учун гемцитабинни эритиш ва кейинги ҳар қандай суюлтиришни асептика шароитида ўтказиш лозим.
- 200 мг гемцитабинни эритиш учун флаконга инъекция учун натрий хлоридининг
9 мг/мл (0,9%) стерил эритмасидан 5 мл ни қўшиш лозим (консервантларсиз). 1000 мг гемцитабинни эритиш учун флаконга инъекция учун натрий хлоридининг 9 мг/мл (0,9%) стерил эритмасидан 25 мл ни қўшиш лозим (консервантларсиз). Эритишдан сўнг якуний хажми 5,26 мл (200 мг) ёки 26,3 мл (1000 мг) ни ташкил қилади. Тайёр концентрация лиофилизация қилинган кукуннинг ишчи хажмини хам ҳисобга олиб, 38 мг/мл ни ташкил қилади. Эригунгача чайқатиш лозим. Кейинчалик эритмани инъекция учун натрий хлоридининг 9 мг/мл (0.9%) ли эритмасида суюлтириш лозим (консервантларсиз). Тайёр бўлган эритма тиниқ, рангсиз ёки оч-сариқ рангли бўлиши лозим. - Юборишдан аввал эритмани қаттиқ заррачалар йўқлигини ва рангсизлигини текшириш лозим. Қаттиқ заррачалар мавжуд бўлганда қўллаш мумкин эмас.
Ножўя таъсирлари
Гемцитабин билан боғлиқ энг кўп учрайдиган ножўя реакциялар ҳақидаги хабарлар қуйидагиларни ўз ичига олади: кўнгил айниши, қусиш билан ёки усиз, жигар трансаминазалари (АСТ/АЛТ) ва ишқорий фосфатазанинг фаоллигини ошиши (60% пациентларда); протеинурия ва гематурия (тахминан 50% пациентларда); 10-40% пациентларда кузатилган ҳансираш (энг кўпи ўпка раки бўлган пациентларда); терининг аллергик тошмалари (тахминан 25% пациентларда) ва 10% пациентларда мувофиқ қичишиш.
Ножўя реакцияларнинг ривожланиш тез-тезлиги ва оғирлиги гемцитабиннинг дозасига, инфузия тезлигига ва юборишлар орасидаги интервалга боғлиқ.
Клиник тадқиқотларнинг маълумотлари
Ножўя самараларнинг ривожланиш тез-тезлиги қуйидаги градация бўйича белгиланади: жуда тез-тез (>1/10), тез-тез (>1/100, <1/10), тез-тез эмас (>1/1000, <1/100), кам ҳолларда (>1/10000, <1/1000), жуда кам ҳолларда (<1/10000), шу жумладан алоҳида хабарлар.
Қон яратиш тизими томонидан: жуда тез-тез – лейкопения (нейтропения 3 даража= 19,3%; 4 даража = 6%) – суяк кўмигини сусайиши одатда енгил ёки ўртача даражага эга ва асосан гранулоцитларнинг миқдорига таъсир қилади; тромбоцитопения; анемия;
тез-тез – иситмали нейтропения; жуда кам ҳолларда –тромбоцитоз.
Иммун тизими томонидан: жуда кам ҳолларда – анафилактоид реакция.
Моддалар алмашинуви томонидан: тез-тез – анорексия.
Нерв тизими томонидан: тез-тез – бош оғриғи, уйқусизлик, уйқучанлик.
Юрак-қон томир тизими томонидан: кам ҳолларда – миокард инфаркти, артериал босимини пасайиши.
Нафас тизими томонидан: жуда тез-тез – ҳансираш (одатда енгил, даволашсиз тез ўтади); тез-тез – йўтал, ринит, тез-тез эмас – интерстициал пневмония, бронхоспазм (одатда енгил даражага ва вақтинчалик характерга эга, лекин парентерал даволашни талаб қилиш мумкин).
Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: жуда тез-тез – кўнгил айниши, қусиш; тез-тез – диарея, стоматит ва оғиз бўшлиғини яраланиши, қабзият.
Гепатобилиар тизими томонидан: жуда тез-тез – АСТ ва АЛТ, ҳамда ишқорий фосфатазанинг миқдорини ошиши, тез-тез – билирубинни ошиши, кам ҳолларда – гамма–глутамилтрансфераза (ГГТ) нинг фаоллигини ошиши.
Тери қопламалари томонидан: жуда тез-тез – аллергик тери тошмаси, кўпинча қичишиш билан; алопеция; тез-тез – қичишиш, кўп терлаш; кам ҳолларда – яра пайдо бўлиши, везикулалар ва эрозиялар, қипиқланиш; жуда кам ҳолларда – оғир тери реакциялари, шу жумладан десквамация ва буллёз тери тошмалари.
Таянч-ҳаракат тизими томонидан: тез-тез – белда оғриқ, миалгия.
Сийдик-таносил тизими томонидан: жуда тез-тез – гематурия, енгил даражали протеинурия.
Бошқалар: жуда тез-тез – гриппсимон симптомлар (энг кўп симптомлар: тана ҳароратини ошиши, бош оғриғи, этни увишиши, миалгия, астения ва анорексия; шунингдек йўтал, ринит, ҳолсизлик, кучли терлаш ва уйқуни бузилиши тўғрисида хабар берилган), шиш/периферик шиш, шу жумладан юзни шиши (одатда даволаш тугагандан кейин шишлар ўтиб кетади); тез-тез – иситма, астения, этни увишиши; кам ҳолларда – юбориш жойида реакция (одатда енгил даражадаги).
Заҳарланиш ва даволашни асоратлари: кейинги химиотерапияда нур билан даволашни ножўя самараси.
Клиник тадқиқотдан кейинги қўллаш тажрибаси (ножўя кўринишлар ҳақида хабарлар). Тез-тезлиги аниқланмаган (мавжуд маълумотлар бўйича баҳолашни иложи йўқ).
Нерв тизими томонидан: бош мияда қон айланишини бузилиши.
Юрак-қон томир тизими томонидан: аритмия, юрак етишмовчилиги, айнан суправентрикуляр табиатли, периферик васкулит ва гангренанинг клиник симптомлари.
Нафас тизими томонидан: ўпкалар шиши, катталарда респиратор дистресс-синдроми.
Меъда-ичак йўллари томонидан: ишемик колитлар.
Гепатобилиар тизими томонидан: ўткир гепатотоксиклик, шу жумладан жигар етишмовчилиги ва ўлим.
Тери қопламалари томонидан: ўткир тери реакциялари, шу жумладан десквамация ва терининг буллёз тошмалари, Лайелл синдроми, Стивенс-Джонсон синдроми.
Сийдик-таносил тизими томонидан: буйрак етишмовчилиги, гемолитик-уремик синдром.
Заҳарланиш ва даволашни асоратлари: кейинги химиотерапияда нур билан даволашни ножўя самараси.
Сут бези ракида мажмуавий даволаш: гематологик токсикликнинг 3 ва 4 даражасини тез-тезлиги, асосан нейтропения гемцитабинни паклитаксел билан бирга буюрилганида ошади. Бундан ташқари, убу ножўя реакциялар холатларинг ошиши инфекция ва геморрагик асоратлар ҳолатининг ошиши билан боғлиқ эмас. Чарчоқлик ва иситмали нейтропения гемцитабинни паклитаксел билан бирга қўлланганида кўпроқ намоён бўлади. Анемия билан боғлиқ бўлмаган чарчоқлик, одатда биринчи циклдан сўнг ўтиб кетади.
| Гемцитабин/паклитаксел мажмуасига нисбатан палитаксел билан даволашда 3 ва 4 даражали ножўя кўринишлар | ||||
| Пациентлар сони (%) | ||||
| Паклитаксел | Гемцитабин/палкитаксел | |||
| 3-даража | 4-даража | 3-даража | 4-даража | |
| Лаборатор кўрсаткичлар | ||||
| Анемия | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Тромбоцитопения | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Нейтропения | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| Умумий симптомлар | ||||
| Иситмали нейтропения | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1(0,4) |
| Чарчоқлик | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Диарея | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| Мотор нейропатия | 2(0,8) | 0 | 6(2,3) | 1(0,4) |
| Сенсор нейропатия | 9(3,5) | 0 | 14(5,3) | 1(0,4) |
* 7 сутка давомида мажмуавий даволанган 12,6% пациентларда ва паклитаксел қабул қилган 5% пациентларда 4-даражали нейтропения.
Қовуқ ракида мажмуавий даволаш
| Гемцитабин/ цисплатин мажмуасига нисбатан MVAC билан даволашда 3 ва 4 даражали ножўя кўринишлар | ||||
| Пациентлар сони (%) | ||||
| MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин ва цисплатин) | Гемцитабин/цисплатин | |||
| 3 – даража | 4- даража | 3 – даража | 4- даража | |
| Лаборатор кўрсаткичлар | ||||
| Анемия | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) |
| Тромбоцитопения | 15(8) | 25(13) | 57 (29) | 57 (29) |
| Умумий симптомлар | ||||
| Кўнгил айниши ва қусиш | 37 (19) | 3(2) | 44 (22) | 0 (0) |
| Диарея | 15(8) | 1 (1) | 6 (3) | 0 (0) |
| Инфекция | 19 (10) | 10 (5) | 4(2) | 1(1) |
| Стоматит | 34(18) | 8 (4) | 2(1) | 0 (0) |
Тухумдонлар ракида мажмуавий даволаш
| Гемцитабин/ карбоплатин мажмуасига нисбатан карбоплатин билан даволашда 3 ва 4 даражали ножўя кўринишлар | ||||
| Пациентлар сони (%) | ||||
| Карбоплатин | Гемцитабин/карбоплатин | |||
| 3 – даража | 4- даража | 3 – даража | 4- даража | |
| Лаборатор кўрсаткичлар | ||||
| Анемия | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9 (5,1) |
| Нейтропения | 19 (10,9) | 2 (1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) |
| Тромбоцитопения | 18 (10,3) | 2 (1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) |
| Лейкопения | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9 (5,1) |
| Умумий симптомлар | ||||
| Қон кетиши | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 3 (1,8) | 0(0) |
| Иситмали нейтропения | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,1) | 0 (0) |
| Нейтропениясиз инфекция | 0 (0) | 0 (0,0) | (0,0) | 1(0,6) |
Карбоплатин билан даволашга нисбатан, мажмуавий даволашда сенсор нейропатия ҳолатлари кўпроқ бўлган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
- гемцитабинга ёки препаратнинг бошқа компонентига юқори сезувчанлик
- ҳомиладорлик ва лактация даврида қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Нур билан даволаш
Ёндош (гемцитабинни бир вақтда юбориш ёки ≤ 7 кунлик танаффус билан) – токсиклик; мультимодал даволаш билан боғлиқ бўлган қуйидаги омилларга боғлиқ: гемцитабиннинг дозасига, гемцитабинни буюриш тез-тезлигига, нурланиш дозасига, нур билан даволашни режалаштириш техникаси, аъзо – нишон ва нурланишнинг умумий хажми. Клиника олди ва клиник тадқиқотлар гемцитабинни радиосенсибилизация қилувчи фаолликка эгалигини кўрсатди. Ўпканинг майдо хужайрали бўлмаган раки бўлган, гемцитабинни кетма-кет 6 ҳафта давомида кўкрак қафаси соҳасига терапевтик нурлантириш билан бирга олган пациентларда ўтказилган клиник тадқиқотларда, асосан нурлантиришнинг юқори дозасини (нурланиш олаётган тўқиманинг ҳажмини медианаси 4795 см2) олган пациентларда мукозитларни оғир ва ҳаёт учун потенциал хавф солувчи шаклда, айниқса эзофагитлар ва пневмонитлар шаклида намоён бўлувчи даволашнинг жиддий токсиклиги аниқланган. ЎМХБР нинг кейинги тадқиқотларда гемцитабиннинг пастроқ дозалари ва нур билан даволашни қўшилишини мумкинлиги аниқланган. Кўкрак қафасининг 6 ҳафта давомида 66 Грей дозада нур билан даволаш гемцитабин (600 мг/м2 4 марта) ва цисплатинни (80 мг/м2 2 марта) юбориш билан бирга ўтказилган. Нур билан даволаш ва гемцитабинни терапевтик дозаларда бирга хавфсиз қўшиб қўллашнинг оптимал тартиби барча турдаги ўсмалар учун хозиргача аниқланмаган.
Алоҳида даволаш (танаффус >7 кун) – гемцитабинни нур билан даволашдан кўпи билан 7 кун олдин ёки уни тугатилганидан кейин кўпи билан 7 кундан кейин, нурланиш самарасидан ташқари, юқори токсиклиги аниқланмаган. Гемцитабинни қўллашни нур билан даволашнинг ўткир ножўя реакциялари бартараф бўлганидан кейин, ёки нур билан даволашдан камида бир ҳафта ўтиб бошлаш мумкин.
Гемцитабинни ва нур билан даволашни ҳам мувофиқ, ҳам кетма-кет қўлланишида аъзо -нишонни нур билан шикастланиши юз бериши мумкин (масалан, эзофагитлар, колитлар ва пневмония).
Бошқалар
Гемцитабин билан даволанаётган пациентларга сариқ иситмага қарши вакцинация ёки бошқа тирик кучсизлантирилган вакциналарни юбориш тизимли, ўлимга олиб келувчи ҳолатлар, касалликлар (асосан, иммуносупрессив пациентларда) хавфи туфайли тавсия этилмайди.
Махсус кўрсатмалар
Инфузия вақтини ва юбориш тез-тезлиги ошишида гемцитабинни токсиклиги ошади.
Гематологик токсиклик
Гемцитабин суяк кўмигининг фаолиятини сусайтириш қобилиятига эга, бу лейкопения, тромбоцитопения, анемия билан намоён бўлиши мумкин.
Гемцитабин билан даволанаётган пациентларда, препаратни ҳар бир буюришдан олдин тромбоцитлар, лейкоцитлар ва гранулоцитларнинг миқдорини аниқлаш керак. Даволаш билан боғлиқ бўлган суяк кўмиги фаолиятини сусайиши аниқланганида даволашни тўхтатиб туриш ёки препаратнинг дозасига тузатиш киритиш керак. Бироқ миелосупрессия одатда катта бўлмаган давомийликка эга ва одатда препаратнинг дозасини пасайтиришни талаб қилмайди ёки даволашни бекор қилишни кам ҳолларда чақиради.
Периферик қоннинг миқдорини камайиши гемцитабинни бекор қилинганидан кейин ҳам давом этиши мумкин. Препаратни суяк кўмигининг фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Гемцитабинни бошқа химиотерапиялар билан бир вақтда суяк кўмигига кумулятив сусайтирувчи таъсири хавфини бўлишини ҳисобга олиш зарур.
Жигар етишмовчилиги
Гемцитабинни жигарда метастазлари ёки аввал гепатити бўлган, алкоголизм ёки жигар циррози бўлган пациентларда қўллаш жигар етишмовчилигини ёмонлашишига олиб келиши мумкин.
Буйрак ва жигар фаолиятини баҳолашни вақти-вақти билан ўтказиш лозим (шу жумладан вирусологик тестлар).
Гемцитабинни буйрак ва жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан буюриш керак, чунки ушбу тоифадаги пациентларда махсус дозани танлаш учун клиник тадқиқотлар вақтида етарли маълумотлар олинмаган.
Ёндош нур билан даволаш
Нур билан даволашни гемцитабинни билан бир вақтда ёки ≤ 7 кун интервал билан қўлланганда токсикликни келиб чиқиши ҳақида хабар берилган
Тирик вакциналар
Гемцитабин билан даволашни қабул қилаётган пациентларга сариқ иситмага қарши вакцинация ёки бошқа кучсизлантирилган вакциналарни юбориш тавсия қилинмайди.
Юрак-қон томир касалликлари
Анамнезида юрак-қон томир касалликлари бўлган пациентларга гемцитабин билан даволашда юрак ва/ёки қон томирлар томонидан бузилишлар хавфи туфайли, эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим.
Нафас тизими
Гемцитабин билан даволашда нафас тизими томонидан, айрим ҳолларда оғир даражадаги ножўя реакциялар (ўпка шиши, интерстициал пневмонит ёки катталарда респиратор дистресс-синдроми (КРДС)) хақида хабар берилган. Юқорида кўрсатилган реакциялар келиб чиққанида даволашни тўхтатиш хақидаги саволни қайта кўриб чиқиш лозим. Бундай самараларини этиологияси аниқланмаган. Шунга ўхшаш кўринишлар ривожланганида гемцитабин билан даволашни тўхтатиш керак. Тутиб турувчи даволашни эрта бошлаш пациентнинг ҳолатини яхшилаш имконини беради.
Сийдик–чиқариш тизими
Клиник тадқиқотларда гемцитабин қабул қилаётган пациентларда гемолитик уремик синдромининг (ГУС) келиб чиқишининг бир неча ҳолатлари қайд этилган.
Микроангиопатик гемолитик анемиянинг (ёндош тромбоцитопения билан кечувчи гемоглобиннинг концентрациясини тез камайиши, билирубин, креатинин, мочевина азотининг зардобдаги концентрациясини ошиши ёки ЛДГ фаоллигини ошиши) биринчи белгилари пайдо бўлганида, гемцитабин билан даволашни дарҳол тўхтатиш лозим. Даволашни бекор қилгандан сўнг буйрак етишмовчилиги сақланса, диализ талаб этилиши мумкин.
Натрий
Гемцитабин 200 мг бир флаконда 3,5 мг (<1 ммоль) натрий сақлайди. Буни натрийнинг миқдорини назорат қилинадиган парҳезга риоя қилаётган пациентларга препаратни буюришда ҳисобга олиш лозим.
Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланилиши
Ҳомиладорлик
Ҳомиладор аёлларда гемцитабинни қўллаш ҳақидаги маълумотлар йўқ. Ҳайвонлардаги ўтказилган тадқиқотларда репродуктив токсиклик аниқланган. Клиник олди тадқиқотлар ва гемцитабинни таъсир механизмига таяниб, препаратни махсус заруратидан ташқари, ҳомиладорлик вақтида қўллаш тавсия этилмайди. Туғруқ ёшидаги аёллар гемцитабин билан даволаниш вақтида контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланишлари лозим ва ҳомиладорлик бошланиш ҳолатларида даволовчи шифокорини огоҳлантиришлари лозим.
Лактация даври
Гемцитабинни кўкрак сутига ўтиши ҳақида маълумотлар йўқ. Шунингдек, она сути билан бола организмига тушишида, препарат қандай ножўя реакциялар чақириши ҳам номаълум. Гемцитабин билан даволаниш вақтида эмизишни тўхтатиш лозим.
Репродуктивликка таъсири
Сичқонлардаги ўтказилган тадқиқотларда гемцитабинни юбориш гипосперматогенез чақирган. Ушбу сабабларга кўра, гемцитабин билан даволанаётган эркаклар даволаниш вақтида ва даволаниш тўхтатилганидан 6 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланишлари лозим. Шунингдек, даволашни бошлашдан аввал пациентларга спермани криоконсервацияси ҳақида қўшимча консультация учун мурожаат қилишлари тавсия этилади, чунки гемцитабин билан даволанишда бепуштликни келиб чиқиши эҳтимоли мавжуд.
Транспорт воситаларини ёки потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири. Гемцитабинни транспорт воситаларини ёки потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири аниқланмаган. Бироқ, гемцитабинни бироз уйқучанликни чақириш қобилияти ҳақидаги маълумотларга асосланиб (айниқса алкоголь билан қабул қилганда), пациентлар гемцитабин билан даволаниш даврида транспорт воситаларини ёки потенциал хавфли механизмларни бошқаришдан сақланишлари лозим.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан сўнг қўлланмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Гемцитабин учун антидот йўқ. Гемцитабин 5700 мг/м2 дозадан ошувчи вена ичига томчилаб 30 минут ичида ҳар икки ҳафтада юборилганида, клиник хос токсиклик намоён бўлган. Гемцитабиннинг дозаси ошириб юборилганига шубҳа туғилганда пациент қоннинг формуласини ҳисоблашни ўз ичига олган, доимий шифокор назорати остида бўлиши лозим. Зарурати бўлганида тутиб турувчи даволашни ўтказиш лозим
Чиқарилиш шакли
Резина тиқин билан беркитилган ва алюминли ёки алюмопластик қалпоқ билан мустаҳкамланган, 200 мг дан 10 мл флаконларда ёки 1000 мг дан 50 мл шиша флаконларда (ёрқин шиша). Ҳар бир флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланган.
Стационар учун ўрами: 200 мг дозаси учун – 40 флакондан ва 1000 мг дозаси учун 20 флакондан мувофиқ миқдордаги қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга гуруҳли тараларга жойланган.
Сақлаш шароити
Ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25оС дан юқори бўлмаган ҳароратда.
Яроқлилик муддати
2 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Шифокор рецепти бўйича.