ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ДЖАКАВИ^®

JAKAVI^®

Препаратнинг савдо номи: Джакави^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): руксолитиниб;

Дори шакли: таблеткалар

Таркиби:

1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 5 мг, 15 мг ёки 20 мг руксолитинибга мувофиқ келувчи миқдорда руксолитиниб фосфати;

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, магний стеарати;

таблетка қобиғи: микрокристалл целлюлоза, магний стеарати, сувсиз коллоид кремний диоксиди, натрий крахмал гликоляти (А тури), гидроксипропилцеллюлоза, повидон.

Таърифи:

5 мг ли таблеткалар: думалоқ шаклли, икки томонлама қавариқ, оқдан то деярли оқ ранглигача бўлган, бир томонида “NVR” иккинчи томонида “L5” ёзуви бўлган таблеткалар.

15 мг ли таблеткалар: овал шаклли, икки томонлама қавариқ, оқдан то деярли оқ ранглигача бўлган, бир томонида “NVR” иккинчи томонида “L15” ёзуви бўлган таблеткалар.

20 мг ли таблеткалар: чўзинчоқ шаклли, икки томонлама қавариқ, оқдан то деярли оқ ранглигача бўлган, бир томонида “NVR” иккинчи томонида “L20” ёзуви бўлган таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: Антинеопластик воситалар. Протеинкиназа ингибиторлари.

АТХ коди: L01XE18.

Фармакологик хусусиятлари

Таъсир механизми

Руксолитиниб JAK1 ва JAK2 янус-киназаларнинг (JAK) селектив ингибитори ҳисобланади (JAK1 ва JAK2 ферментлар учун IC₅₀ катталиги мувофиқ 3,3 Нм ва 2,8 нМ ни ташкил қилади). Ушбу киназалар гемопоэз ва иммун тизимининг фаолиятида муҳим роль ўйновчи қатор цитокинлар ва ўсиш омилларига сигналларни ўтказилишида воситачилик қилади.

Фаолланган JAK-киназалар, цитокинли рецепторларга таъсир қилиб, STAT-оқсилларни (STATs) фаоллаштиради (сигналларни ўтказувчилар ва транскрипциянинг фаоллаштирувчилари), улар фаоллашиши натижасида кейинчалик ядронинг ичига ташилади ва генларнинг экспрессиясини модуляция қилади. JAK-STAT йўлини дисрегуляцияси хавфли ўсмаларнинг айрим турлари, пролиферацияни ошиши ва хавфли хужайраларни яшаб қолиши билан ассоциацияланган.

Миелофиброз (МФ) миелопролифератив хавфли ўсма (МПХЎ) бўлиб, у JAK1 ва JAK2 сигнал йўлининг бошқарилишини бузилиши билан ассоциацияланган деб ҳисобланади. Бошқарилишнинг бузилиши учун асос айланиб юрувчи цитокинларнинг юқори даражаси деб тахмин қилинади, улар JAK-STAT сигнал йўлини; JAK2V617F каби маълум фаолиятларни кучайиши билан мутациялар, ва салбий бошқарувчи механизмларни сусайилишини фаоллаштиради. МФ бўлган пациентларда, JAK2V617F мутация мавжудлигидан қатъий назар JAK сигнал йўлининг бошқарилишини бузилиши аниқланади.

Руксолитиниб JAK-STAT сигнал йўлини ва гематологик хавфли ўсмаларда цитокинларга боғлиқ хужайрали моделларда хужайраларнинг пролиферациясини, шунингдек JAK2V617F мутант оқсили экспрессияси оқибатида цитокинларга боғлиқ бўлмаган Ва/F3 хужайраларнинг пролиферациясини, 80 дан 320 нМ гача ўзгарувчан концентрацияларда бостиради.

JAK2V617F-мусбат МПХЎ сичқон моделида руксолитинибни перорал юбориш, спленомегалия ривожланишига тўсқинлик қилган, талоқда JAK2V617F мутант хужайралар миқдорини танлаб пасайтирган, айланиб юрувчи яллиғланиш цитокинларнинг (масалан, ФНО-α, ИЛ-6) миқдорини пасайтирган ва миелосупрессив самаралар чақирмайдиган дозалар қўлланганида сичқонлар орасида яшаб қолишни ахамиятли ошишига олиб келган.

Фармакодинамикаси

Руксолитиниб соғлом кўнгиллиларда ҳам, миелофибрози бўлган пациентларда ҳам қонда цитокин-индуция қилинган STAT3 фосфорланишини ингибиция қилади.

Руксолитиниб препарат қабул қилингандан 2 соат ўтгач STAT3 форфорланишини максимал ингибиция қилинишига олиб келган, у соғлом кўнгиллиларда ва миелофибрози бўлган пациентларда 8 соатдан кейин кейин деярли дастлабки кўрсаткичга қайтган, бу дастлабки модданинг ҳам, ва унинг метаболитларининг ҳам тўпланмаслигини кўрсатади.

Конституционал симптомлар борлиги билан ассоциацияланган ва миелофибрози бўлган пациентларда кузатиладиган ЎНО-α, интерлейкин-6 (ИЛ-6) ва С-реактив оқсил (СРО) каби яллиғланиш маркерларини дастлабки ошиши руксолитиниб билан даволагандан кейин пасаяди. Миелофибрози бўлган пациентларда вақт ўтиши билан руксолитинибнинг фармакодинамик самараларига резистентликни шаклланиши кузатилмаган.

Соғлом кўнгиллилар иштирокидаги клиник QT тадқиқотда руксолитинибни супратерапевтик (200 мг гача) даражага етувчи бир марталик дозада қўлланилганда QT/QT_c интервални узайиши белгилари кузатилмаган, бу руксолитинибни юрак реполяризациясига таъсири йўқлигини кўрсатади.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Биофармацевтик Тасниф Тизимига мувофиқ, руксолитиниб юқори ўтувчанлик, юқори эрувчанлик ва тез парчаланувчи 1 синф молекулаларга қиради. Клиник синовларда перорал қўллангандан кейин руксолитиниб тез сўрилган, бунда плазмадаги максимал концентрацияларига (С_max) доза қабул қилинганидан кейин тахминан 1 соат ўтгач эришилган. Одамларда моддалар мувозанатининг тадқиқотларига асосланиб, руксолитинибнинг сўрилиши 95% ёки кўпроқни ташкил қилади. Руксолитинибнинг ўртача С_max ва умумий экспозицияси (AUC) 5 мг дан 200 мг дозалар доирасида бир марталик дозага пропорционал равишда ошган. Ёғларни кўп сақловчи овқат билан бир вақтда қабул қилганда, руксолитинибнинг фармакокинетикасини клиник ахамиятли ўзгаришлари кузатилмаган: ўртача С_max бироз пасайган (24%), шу вақтнинг ўзида AUC деярли ўзгармаган (4% га ошган).

Тақсимланиши

Миелофибрози бўлган пациентларда, мувозанат холатида тақсимланишнинг ўртача ҳажми тахминан 75 л ни ташкил қилади. Клиник аҳамиятли концентрацияларда руксолитиниб қон плазмаси оқсиллари, асосан альбумин билан боғланади, in vitro шароитларда тахминан 97% ни ташкил қилади. Каламушларда ўтказилган тадқиқотларнинг натижалари, уларда ҳайвоннинг бутун организми ауторадиография қилинган, руксолитинибни гематоэнцефалик тўсиқ орқали ўтмаслигини кўрсатади.

Биотрансформация/метаболизми

In vitro шароитдаги текширишлар руксолитинибнинг метаболизмига жавобгар асосий фермент CYP3A4 эканлигини кўрсатади. Одам организмида айланиб юрган препаратнинг 60% дастлабки моддадан иборат. Соғлом кўнгиллиларнинг қон плазмасида 2 асосий ва фаол метаболитлари аниқланган, улар дастлабки модда AUC ни 25% ва 11% ни ташкил қилади. Бу метаболитлар JAK га нисбатан дастлабки бирикманинг ярим ёки 1/5 фаоллигига тенг фаолликка эга. Барча фаол метаболитлар бирга руксолитинибнинг умумий фармакодинамикасини 18% ни таъминлайди. In vitro шароитдаги тадқиқотларнинг натижаларига асосланиб, руксолитиниб клиник аҳамиятли концентрацияларда CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 ёки  CYP3A4 фаоллигини ингибиция қилмаслигини, ва  CYP1A2, CYP2В6, ва CYP3A4 ларнинг кучли индуктори эмаслигини таъкидлаш мумкин.

Чиқарилиши

Катта соғлом кўнгиллилар томонидан [¹⁴C]-нишонланган руксолитиниб бир марта перорал қабул қилинганидан кейин, препаратнинг чиқарилиши асосан метаболизми орқали амалга оширилган, бунда радиофаолликнинг 74% сийдик билан ва 22% ахлат билан чиқарилган. Умумий чиқарилаётган радиофаолликдан 1% дан камроғини ўзгармаган препарат ташкил қилган. Руксолитинибнинг ярим чиқарилишини ўртача даври тахминан 3 соатни ташкил қилади.

Пропорционаллиги/тескари пропорционаллиги

Препаратни бир марта ва кўп марта қўллаш билан текширишларда дозаларнинг пропорционаллиги намойиш қилинган.

Пациентларнинг алоҳида гурухлари

Ёш, жинс ва ирқни таъсири

Соғлом шахсларда руксолитинибнинг фармакокинетикасида жинс ва ирққа боғлиқ аҳамиятли фарқлар аниқланмаган. Миелофибрози бўлган пациентлар иштирокидаги популяцион фармакокинетик тадқиқотларда, перорал клиренс ва пациентларнинг ёши ёки ирқи орасида ўзаро алоқа кузатилмаган. Шахслараро 39% ўзгарувчанлик билан аёлларда клиренси соатига 17,7 л, эркакларда эса – соатига 22,1 л ни ташқил қилган.

Буйрак етишмовчилиги

Бир марта 25 мг дозада руксолитинибни қабул қилгандан кейин, буйрак фаолиятини турли даражали бузилишлари бўлган пациентларда ва буйрак фаолияти нормал бўлган пациентларда, фармакокинетик кўрсатгичлар бир хил бўлган. Шунга қарамасдан қон плазмасидаги руксолитинибнинг метаболитлари учун AUC кўрсатгичлар катталиги буйрак етишмовчилигининг оғирлик даражаси ошган сари ўсиш мойиллигига эга бўлган, бу гемодиализни талаб қилувчи буйрак етишмовчилигининг терминал даражаси бўлган пациентларда энг яққол ифодаланган. Руксолитиниб гемодиализ йўли билан организмдан чиқарилмайди. Буйрак фаолиятини оғир бузилиши (креатинин клиренси минутига 30 мл дан кам) бўлган пациентларда препаратнинг дозасига тузатиш киритиш тавсия этилади.

Буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган пациентларда препаратни дозалаш тартибини шахсий равишда танлаш тавсия этилади.

Жигар етишмовчилиги

Руксолитинибнинг фармакокинетик ва фармакодинамик кўрсатгичлари жигар фаолиятини турли даражадаги бузилишлари бўлган пациентлар орасида руксолитинибнинг 25 мг бир марталик дозаси қабул қилинган шароитларда бахоланган. Жигар фаолиятини енгил, ўртача ва оғир даражали бузилишлари бўлган пациентларда руксолитиниб учун AUC ни ўртача қиймати, жигар фаолияти нормал бўлган пациентлар билан солиштирганда мувофиқ 87%, 28% ва 65% га ошган, бу  Чайлд-Пью таснифи бўйича бахоланадиган жигар фаолиятини бузилиш даражаси билан аниқ ўзаро алоқа йўқлигини кўрсатади. Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда ярим чиқарилишнинг терминал даври, назорат гуруҳидаги соғлом кўнгиллилар билан солиштирганда ошган (2,8 соат билан солиштирганда 4,1-5,0 соат). Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда препаратнинг дозасини пасайтириш тавсия этилади.

Қўлланилиши

Миелофибрози, шу жумладан хақиқий полицитемия ва эссенциал тромбоцитемия оқибатида ривожланган бирламчи миелофиброз ва иккиламчи миелофибрози, бўлган пациентларни даволаш.

Джакави^® гидроксимочевинага резистент ҳақиқий полицитемия ёки уни ўзлаштираолмаслиги бўлган катта пациентларни даволаш учун кўрсатилган.

Қўллаш усули ва дозалари

Джакави^® препаратини қўллашни бошлашдан олдин қоннинг шаклли элементларини, шу жумладан лейкоцитар формуланинг кенгайтирилган таҳлилини, ҳисоблаш ўтказилган бўлиши керак.

Қоннинг кенгайтирилган умумий таҳлили, шу жумладан лейкоцитар формулани тахлилини, Джакави^® препаратининг дозасини танлаш вақтида 2-4 ҳафтада бир марта ўтказилиши керак. Кейинчалик бундай таҳлил клиник кўрсатмалар бўлганида ўтказилади.

Дозалаш

Тромбоцитлар миқдори 100 000/мм³ дан 200 000/мм³ гача бўлган пациентлар учун Джакави препаратининг бошланғич дозаси суткада 2 марта 15 мг ни ташкил қилади, тромбоцитлар миқдори >200 000/мм³ пациентлар учун эса – суткада 2 марта 20 мг. Тромбоцитлар миқдори 50 000/мм³ дан 100 000/мм³ гача бўлган пациентларда бошланғич дозага нисбатан тавсиялар учун етарли маълумотлар йўқ. Бу пациентлар гуруҳи учун максимал тавсия этилган бошланғич доза суткада 2 марта 5 мг ни ташкил қилади: бундай пациентларда дозани эҳтиёткорлик билан титрлаш керак.

Дозага тузатиш киритиш

Дозани хавфсизлиги ва самарадорлигини ҳисоби билан титрлаш мумкин. Агар тромбоцитларнинг миқдори 50 000/мм³ дан кам ёки нейтрофилларнинг мутлоқ миқдори 500/мм³ дан кам бўлса, препарат билан даволашни тўхтатиш керак. Тромбоцитлар ва нейтрофилларнинг миқдори юқорида кўрсатилган чегаралардан юқорига тикланганидан кейин, препаратни қўллашни суткада 2 марта 5 мг дозада қайта тиклаш ва қоннинг умумий клиник таҳлили натижаларига, шу жумладан лейкоцитар формула кўрсатгичларига қараб, дозани аста-секин ошириш мумкин.

Тромбоцитлар сони 100 000/мм³ дан камга камайганида, тромбоцитопения ривожланиши оқибатида даволашни тўхтатишдан сақланиш учун, препаратнинг дозасини пасайтириш имкониятини кўриб чиқиш керак.

Агар препаратнинг самарадорлиги қониқарли эмас деб  эътироф этилса, тромбоцитлар ва нейтрофилларнинг сони етарли даражада бўлса, суткада 2 марта 25 мг максимал дозани оширмасдан, препаратнинг дозасини  суткада 2 марта максимум 5 мг га ошириш мумкин.

Даволашнинг биринчи тўрт ҳафтаси давомида препаратнинг бошланғич дозасини ошириш мумкин эмас, кейинроқ дозани 2 ҳафтада 1 мартадан кўп бўлмаган ҳолда ошириш мумкин.

Джакави^® препаратининг максимал дозаси суткада 2 марта 25 мг ни ташкил қилади.

Агар дозани қабул қилиш ўтказиб юборилган бўлса, препаратнинг қўшимча дозасини қабул қилиш мумкин эмас, кейинги сафар эса одатдаги буюрилган дозани қабул қилиш керак.

CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари ёки флуконазол ёндош қўлланганида дозага тузатиш киритиш:

Джакави^® препарати CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари ёки CYP2С9 ва CYP3A4 ферментларининг иккиланган ўртача ингибиторлари (масалан, флуконазол) билан мажмуада бир вақтда қўлланганида, Джакави^® препаратининг умумий суткалик дозаси, ёки суткада 2 марта қабул қилганда дозани мувофиқ пасайтириш йўли билан, ёки юбориш тез-тезлигини мувофиқ кунига 1 мартагача пасайтириш (қабул қилишнинг бундай тартиби мумкин бўлган холда) йўли билан, тахминан 50% га пасайтириш керак. Джакави^® препарати суткада 200 мг дан юқори дозаларда флуконазолни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди.

CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари ёки CYP2С9 ва CYP3A4 ферментларининг иккиланган ўртача ингибиторлари бир вақтда қўлланганида, гематологик кўрсатгичларни ва Джакави^® препаратини қўллаш билан боғлиқ бўлган нохуш реакцияларнинг клиник белгилари ва симптомларини кўпроқ назорат қилиш тавсия этилади.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Буйрак фаолиятини бузилиши

Буйрак фаолиятини оғир бузилиши бўлган пациентларда (креатинин клиренси минутига 30 мл дан кам), тромбоцитларнинг миқдорига қараб ҳисобланган, тавсия этилган бошланғич дозани тахминан 50% га пасайтириш керак. Джакави^® препаратини қабул қилаётган, оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар, синчиклаб кузатилишлари керак, ва зарурати бўлганида, нохуш реакциялар ривожланишидан сақланиш учун препаратнинг дозасини пасайтириш керак.

Гемодиализда бўлган, буйрак етишмовчилигининг терминал босқичидаги (БЕТБ) пациентларда дозалашни энг яхши вариантини аниқлаш учун маълумотлар чекланган. Бор бўлган маълумотларга мувофиқ, бу гуруҳ пациентлари учун бошланғич доза, самарадорлиги ва хавфсизлигини синчиков назоратида ҳар бир диализ сеанси тугаганидан кейин бир марталик дозани кейинги буюриш билан (фақат диализ бажарилган куни) бир марта қўлланади ва 15 ёки 20 мг ни ташкил қилади (тромбоцитларнинг миқдори асосида).

Жигар фаолиятини бузилиши

Оғирлиги ҳар қандай даражали жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда, тромбоцитларнинг миқдорига қараб ҳисобланган, тавсия этилган бошланғич дозани тахминан 50% га пасайтириш керак. Джакави^® препаратини қабул қилаётган, оғир жигар етишмовчилиги ташхис қилинган пациентлар, синчиклаб кузатилишлари керак, ва зарурати бўлганида нохуш реакциялар ривожланишидан сақланиш учун препаратнинг дозаси пасайтирилиши керак.

Болалар

Болаларда Джакави^®ни қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган.

Кекса пациентлар (65 ёш ва катта)

Кекса пациентларда дозага қўшимча талаб этилмайди.

Қўллаш усули

Джакави^® ичга овқат қабул қилиш вақтида ҳам, овқат қабул қилишлар орасида ҳам қабул қилинади.

Ножўя таъсирлари

Хавфсизлик профили

Клиник тадқиқотлар дастурида препаратга ножўя реакцияларнинг оғирлиги нохуш кўринишларни белгилаш учун атамаларнинг Умумий мезонлари (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) асосида баҳоланган, уларга мувофиқ 1 даража – бу оғирлиги енгил даражали, 2 даража – бу оғирлиги ўртача даражали, 3 даража – бу оғир реакция, 4 даража – ҳаётга хавф туғдирувчи ёки ногиронликка олиб келувчи реакция.

COMFORT-I ва COMFORT-II икки асосий тадқиқотларнинг рандомизацияланган даврини таҳлилида, Джакави^® препаратини қўллаш давомийлигини медианаси 10,8 ойни ташкил қилган (3 ҳафтадан 23,5 ойлар чегарасида ўзгаради). Кўпчилик пациентлар (68,4%) 9 ойдан кам бўлмаган вақт давомида даволанган. 301 пациентдан 111 пациентда (36,9%) тромбоцитларнинг дастлабки миқдори 100 000/мм³ дан 200 000/мм³ гача чегараларида бўлган, ва 190 пациентларда (63,1) тромбоцитларнинг дастлабки миқдори 200 000/мм³ дан кўпроқни ташкил қилган. Бу клиник текширишларда нохуш кўринишлар оқибатида даволашни тўхтатиш, уларни пайдо бўлишининг сабабларидан қатъий назар 11,3% пациентларда кузатилган.

Препаратга энг кўп хабар берилган нохуш реакциялар тромбоцитопения ва анемия бўлган.

Гематологик ножўя реакциялар (СТСАЕ таснифи бўйича ҳар қандай даражали) анемия (82,4%), тромбоцитопения (69,8%) ва нейтропенияни (16,6%) ўз ичига олган.

Анемия, тромбоцитопения  ва нейтропения дозага боғлиқ самаралар ҳисобланади.

Уч энг кўп учрайдиган ногематологик ножўя реакциялар бўлган: қонталашлар пайдо бўлиши (21,6%), бош айланиши (15,3%) ва бош оғриғи (14,0%).

Лаборатория таҳлилларида уч энг кўп учрайдиган ногематологик бузилишлар: аланинаминотрансфераза даражасини ошиши (27,2%), аспартатаминотрансферазани ошиши (19,9%) ва гиперхолестеринемия (16,9%) бўлган.

3 йиллик кузатувлар давомидаги хавфсизлик бўйича маълумотларнинг таҳлилининг натижаларига мувофиқ (COMFORT-I ва COMFORT-II тадқиқотларда дастлаб  руксолитиниб билан даволаш гуруҳига рандомизацияланган пациентларда, экспозициянинг давомийлигини медианаси 33,4 ойни ташкил қилган) руксолитиниб билан даволанган МФ ли 457 нафар пациентларда, рандомизация даврида ва 3 фазанинг икки асосий тадқиқотларнинг давом эттирилиши даврида кутилганидек, давомлироқ кузатиш муддатида, айрим нохуш кўринишларнинг кумулятив тез-тезлиги ошган.

Бу таҳлилга дастлаб  руксолитинибни қабул қилишга рандомизацияланган пациентлар (n=301), ва назорат гуруҳидан руксолитинибга ўтказилган пациентлар (n=156) ҳақидаги маълумотлар киритилган. Бу аниқлаштирилган маълумотларга мувофиқ, нохуш кўринишлар туфайли даволашни тўхтатиш, руксолитиниб қабул қилган 21,4% пациентларда кузатилган.

Клиникаларда кузатилган препаратга ножўя реакцияларнинг жамланган жадвали

Препаратга клиник тадқиқотларда кузатилган ножўя реакциялар, MedDRA тизимлар синфи ва аъзоларга мувофиқ санаб ўтилган. Ҳар бир тизим ва аъзолар синфи доирасида дори препаратига ножўя реакциялар, энг тез-тез учрайдиганидан бошлаб, уларнинг пайдо бўлиш тез-тезлиги қараб тақсимланган. Бундан ташқари, препаратга ҳар бир ножўя реакциялар учун тез-тезликнинг мувофиқ мезони қуйидаги тарзда аниқланади (CIOMS III): жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (≥1/100, <1/10); тез-тез эмас (≥1/1000, <1/100); кам ҳолларда (≥1/10000, <1/1000); жуда кам ҳолларда (<1/10000).

Клиник синовларда препаратга ножўя реакциялар кузатилган пациентларнинг фоизи¹

Препарат бекор қилинганидан кейин пациентларда чарчоқлик, суякларда оғриқ, иситма, қичишиш, сутканинг тунги вақтида терлаш, симптоматик спленомегалия ва тана вазнини пасайиши каби миелофибрознинг симптомлари қайталаниши мумкин. Клиник тадқиқотларда миелофиброз симптомларининг яққоллигини йиғинди балли, препарат бекор қилинганидан кейин 7 сутка давомида аста секин дастлабки қийматларгача тикланади.

Алоҳида ножўя реакцияларнинг таърифи

Анемия

3-фаза клиник тадқиқотларда СТСАЕ бўйича 2 даражали ва юқори анемиянинг белгилари ривожлангунича вақтининг медианаси 1,5 ойни ташкил қилган. Бир пациент (0,3%) пайдо бўлган анемия сабабли даволашни тўхтатган.

Джакави^® препаратини қабул қилган пациентларда, гемоглобиннинг пасайишини ўртача кўрсатгичлари 8-11 ҳафта даволашдан кейин минимал қийматларга етган (дастлабкидан 15-20 г/л га паст), сўнгра секин янги мувозанат қийматларга етиб тикланган, улар дастлабкидан тахминан 10 г/л га паст бўлган. Бундай холат пациентлар орасида даволаш вақтида трансфузияни қўллашдан қатъий назар кузатилган.

Рандомизацияланган плацебо-назоратланган тадқиқотларда (COMFORT-1) Джакави препаратини қабул қилган 59,4% пациентларда ва плацебо қабул қилган 37,1% пациентларда рандомизацияланган даволаш жараёнида эритроцитар массанинг трансфузияси ўтказилган. COMFORT-11 тадқиқотда Джакави^® қабул қилган пациентлар орасида эритроцитар массанинг трансфузиясининг тез-тезлиги 51,4% ни, ва энг яхши мумкин бўлган даволашни (ЭЯМД) қабул қилган пациентлар орасида 38,4% ни ташкил қилган.

Тромбоцитопения

Клиник тадқиқотларнинг 3-фазасида пациентларда ривожланган оғирлиги 3- ёки 4-даражали тромбоцитопенияни, уни пайдо бўлишигача вақт медианаси тахминан 8 ҳафтани ташкил қилган. Тромбоцитопения умуман доза пасайтирилганида ёки препаратни қабул қилиш тўхтатилганида қайтувчан характерга эга бўлган. Рандомизацияланган давр давомида тромбоцитар массани қуйиш, Джакави^® қабул қилган 4,5% пациентларда, ва даволашнинг назорат тартибини олган 5,8% пациентларда қўлланган. Тромбоцитопения ривожланиши оқибатида даволашни тўхтатиш Джакави^® қабул қилган 0,7% пациентларда, ва назорат тартибларини олган 0,9% пациентларда кузатилган. Джакави^®ни қабул қилиш бошлангунча тромбоцитлар миқдори 100 000/мм³ дан 200 000/мм³ гача бўлган пациентларда, тромбоцитлар миқдори >200 000/мм³ бўлган пациентлар билан солиштирганда, юқорироқ тез-тезликда оғирлиги 3- ёки 4-даражали тромбоцитопения кузатилган (35,4% билан солиштирганда 64,2%).

Нейтропения

Клиник тадқиқотларнинг 3-фазасида пациентларда ривожланган оғирлиги 3- ёки 4-даражали нейтропениянинг у пайдо бўлгунгача вақт медианаси тахминан 12 ҳафтани ташкил қилган. Тадқиқотларнинг рандомизацияланган даври давомида, нейтропения оқибатида вақтинча препаратни қабул қилишни бекор қилиш ёки дозани пасайтириш 1,0% пациентларда кузатилган, 0,3% пациентлар нейтропения ривожланиши оқибатида препарат билан даволашни тўхтатганлар.

Сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари

Клиник тадқиқотларнинг 3-фазасида оғирлиги сийдик чиқариш йўлларининг 3- ёки 4-даражали инфекциялари 1,0% пациентларда кузатилган. Уросепсис 1,0% пациентлар орасида, буйраклар инфекцияси эса 1 пациентда кузатилган.

Ўраб олувчи герпес (Herpes Zoster)

Клиник тадқиқотларнинг 3-фазасида оғирлиги 3- ёки 4-даражали ўраб олувчи герпес 1 пациентда кузатилган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Таъсир этувчи моддага ёки ёрдамчи моддалардан биронтасига юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Қонда руксолитинибнинг концентрациясини ўзгартириши мумкин бўлган препаратлар

CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари: CYP3A4 изоферментининг кучли ингибитори бўлган кетоконазол қабул қилган соғлом кўнгиллиларда, тўрт кун давомида суткада 2 марта
200 мг дозада Джакави^® препаратининг AUC кўрсатгичи 91% га ошган, ярим чиқарилиш даври эса 3,7 соатдан 6,0 соатгача узайган.

Джакави^® препарати CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари билан бирга қўлланганида, Джакави^®нинг суткалик дозасини тахминан 50% га пасайтириш керак.

Пациентлар цитопения ривожланиши эҳтимолига синчков кузатув остида бўлишлари керак. Препаратнинг дозасига самарадорлиги ва хавфсизлигини ҳисоби билан  тузатиш киритиш керак.

CYP3A4 изоферментининг кучсиз ёки ўртача ингибиторлари: CYP3A4 фаоллигини ўртача ингибитори бўлган эритромицин қабул қилган соғлом кўнгилликларда, 4 кун давомида суткада 2 марта 500 мг дозада, Джакави^® препаратининг AUC кўрсатгичини 27% га ошиши кузатилган. CYP3A4 фаоллигини енгил ва ўртача ингибиторлари (масалан, эритромицин) билан бир вақтда қўлланганида, Джакави^® препаратининг дозасига тузатиш киритиш зарурати йўқ. CYP3A4 фаоллигини ўртача ингибиторлари бўлган препаратлар билан даволашни бошида, пациентларни цитопения ривожланиши эҳтимолига назорат қилиш керак.

CYP2С9 ва CYP3A4 нинг ўртача ингибиторларини (масалан, флуконазол) бир вақтда қўллаш: In silico моделлашга асосланиб, 200 мг ёки 400 мг дозаларда флуконазол билан бир вақтда қўлланганида, руксолитинибнинг AUC кўрсатгичини мувофиқ 2,9 ва 4,3 марта ошиши прогноз қилинади. CYP2С9 ва CYP3A4 ферментларининг иккиланган ингибиторлари буюрилганида руксолитинибнинг дозасини 50% га пасайтиришни кўриш керак. Джакави^® препарати ва суткада 200 мг дан юқори дозада флуконазолни бир вақтда қўллашдан сақланиш керак.

CYP3A4 индукторлари: CYP3A4 индукторини қўллашни бошлашда, дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Агар CYP3A4 индукторини қўллаш фонида даволашнинг самарадорлигини пасайиши кузатилса, Джакави^® препаратининг дозасини аста-секин ошириш мумкин.

CYP3A4 фаоллигини кучли индуктори бўлган рифампицинни 10 кун давомида суткада 1 марта 600 мг дозада қабул қилган соғлом кўнгиллиларда, Джакави^® препаратининг AUC кўрсатгичи, у бир марта қабул қилинганидан кейин тахминан 71% га пасайган, ярим чиқарилиш даври эса тахминан 3,3 дан 1,7 соатгача камайган  Фаол метаболитларининг нисбий миқдори дастлабки модда билан солиштирганда ошган.

Р-гликопротеин ва бошқа ташувчилар: Джакави^® препарати Р-гликопротеин ва бошқа ташувчилар билан ўзаро таъсир қилиш қобилиятига эга бўлган моддалар билан бир вақтда қўлланганида, Джакави^® препаратининг дозасига тузатиш киритиш зарурати йўқ.

Ўзаро таъсирнинг бошқа турлари

CYP3A4 субстратлари

Соғлом кўнгиллиларда ўтказилган тадқиқотлар, Джакави^® препаратини CYP3A4 субстрати бўлган мидазолам билан клиник ахамиятли ўзаро таъсирга эга эмаслигини кўрсанган.

Перорал контрацептивлар

Соғлом кўнгиллиларда ўтказилган тадқиқотлар, Джакави^® препаратини этинилэстрадиол ва левоноргестрел сақловчи преорал контрацептивларнинг фармакокинетикасини издан чиқармаслигини кўрсатган. Шунинг учун, рукосолитиниб билан бир вақтда қўлланганида бу препаратларнинг контрацептив самарадорлиги бузилмайди деб тахмин қилинади.

Махсус кўрсатмалар

Қоннинг шаклли элементлари миқдорини камайиши

Джакави^® препарати гематологик ножўя реакциялар, шу жумладан тромбоцитопения, анемия ва нейтропения, чақириши мумкин. Джакави^® препарати билан даволашни бошлашгача, қоннинг умумий кенг таҳлилини ўтказиш керак.

Даволашни бошлашгача тромбоцитларнинг миқдори паст (<200 000/мм³) бўлган пациентларда, даволаш вақтида тромбоцитопения ривожланишини эҳтимоли кўпроқлиги аниқланган. Кўпчилик ҳолларда тромбоцитопения қайтувчан бўлган ва одатда дозани пасайтириш ёки Джакави^® препаратини вақтинча бекор қилиш йўли билан назоратланган. Шунга қарамасдан, клиник кўрсатмалар бўйича тромбоцитар массани қуйиш зарурати пайдо бўлиши мумкин.

Анемия ривожланган пациентларга, қон қуйиш талаб қилиниши мумкин. Бу гуруҳ пациентларида хам, препаратнинг дозасига тузатиш киритиш имкониятини кўриш керак. Нейтропения (нейтрофилларнинг мутлоқ миқдори (НММ) <500/мм³) умуман қайтувчан характерга эга бўлган ва препаратни қабул қилишни вақтинча тўхтатиш билан назоратланган.

Клиник кўрсатмалар бўлганида қоннинг кенг таҳлили ўтказилиши керак ва унинг натижалари бўйича, зарурати бўлганда, препаратнинг дозасига тузатиш киритиш керак.

Инфекциялар

Джакави препаратини  қабул қилаётган пациентларда жиддий бактериал, микобактериал,

замбуруғли ва вирусли инфекциялар ривожланиши хавфини бахолаш керак. Миелофиброзни даволашда Джакави^® препаратини қабул қилган пациентларда туберкулёз ҳоллари хақида хабарлар бор. Яширин ёки фаол туберкулёз кўринишлари имкониятини эътиборга олиш керак. Джакави^® препарати билан даволашни оғир фаол инфекцион жараён ўтмагунича бошлаш мумкин эмас.

Шифокор Джакави^® қабул қилаётган пациентларни инфекциянинг симптомлари ривожланиши мумкинлигига синчиклаб кузатиши, зарурати бўлган ҳолда дарҳол мувофиқ даволашни бошлаши керак.

Джакави^® препаратини қабул қилаётган, сурункали вирусли В гепатити бўлган пациентларда аланинаминотрансфераза ва аспартатаминотрансфераза фаоллигини ошиши билан ҳам, ва ошишисиз билан ҳам ассоциацияланган вирусли юкламани (титр HBV-ДНК) ҳоллари ҳақида хабар берилган. Сурункали В гепатити бўлган пациентларда вируснинг репликациясига Джакави^® препаратининг самараси номаълум. Сурункали В гепатити бўлган пациентларни даволаш ва мониторингини клиник тавсияларга мувофиқ ўтказиш керак.

Ўраб олувчи герпес

Шифокор пациентларни ўраб олувчи герпеснинг эрта симптомларини ўз вақтида аниқлашга, даволашни эрта бошлаш кераклиги ҳақида хабар бериб ўргатиши керак.

Прогрессив мультифокал лейкоэнцефалопатия

Руксолитиниб билан миелофиброзни даволашда прогрессив мультифокал лейкоэнцефалопатия (ПМЭ) ҳақида хабарлар бор. Шифокорлар ПМЭ га ишора қилиши мумкин бўлган нейропсихиатрик симптомларга нисбатан хушёр бўлишлари керак.

Терининг номиелоид раки

Джакави^® препарати билан даволанган пациентларда терининг номиелоид раки (ТНМР), шу жумладан базал-хужайрали карцинома, ясси хужайрали рак ва Меркел хужайраларидан карциномани, ҳоллари ҳақида хабар берилган. Бундай пациентларнинг кўпчилигида анамнезда гидроксимочевина буюрилган, ва ТНМР ёки раколди тери ҳосилалари ташхиси қўйилган. Руксолитнибни қўллаш билан сабаб алоқаси аниқланмаган. Тери раки ривожланишини юқори хавфи бўлган пациентлар терисини вақти-вақти билан кўрикини ўтказиш тасия этилади.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Буйрак фаолиятини бузилиши

Буйрак фаолиятини оғир бузилиши бўлган пациентларда Джакави^®нинг бошланғич дозасини пасайтириш керак. Гемодиализдаги буйрак етишмовчилигининг терминал босқичидаги пациентларда, тромбоцитлар сонига қараб бошланғич дозани ҳисоблаш керак, бунда кейинги бир марталик дозалари фақат ҳар бир диализ сеансидан кейин юборилади. Дозага кейинги тузатиш киритиш препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлигига асосланиши керак.

Жигар фаолиятини бузилиши

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда Джакави^® препаратининг бошланғич дозасини пасайтириш керак. Дозага кейинги тузатиш киритиш препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлигига асосланиши керак.

Ўзаро таъсирлар

Агар Джакави^® препаратини CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари ёки CYP2C9 ва CYP3A4 ферментларининг иккиланган ўртача ингибиторлари (масалан, флуконазол) билан бирга буюришнинг зарурати бўлса, препаратнинг дозасини тахминан 50% га пасайтириш керак.

Препаратни бекор қилиш самаралари

Препарат бекор қилинганидан кейин миелофибрознинг симптомлари қайталаниши мумкин.

Ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида қўлланиши

Туғруқ ёшидаги аёллар

Туғруқ ёшидаги аёллар ҳомиладорлик юз беришидан сақланиш учун, препарат билан даволаниш даврида мувофиқ эҳтиёткорлик чораларига риоя қилишлари керак.

Ҳомиладорлик юз берганида, ҳомила учун потенциал хавф бўйича маълум бўлган энг янги маълумотларни ҳисоби билан, хавф/фойда нисбатини синчиклаб шахсий равишда бахолаш керак.

Ҳомиладорлик

Ҳомиладорлик даврида Джакави^®ни қўллаш бўйича етарли маълумотлар йўқ. Хайвонларда ўтказилган тадқиқотларда руксолитинибни каламушлар ва қуёнларда эмбрион ва хомиланинг ривожланишига тератоген таъсири аниқланмаган. Руксолитиниб каламушларда хомилага эмбриотоксик ва фетотоксик таъсир кўрсатган (постимплантацион ўлимни ошиши ва ҳомила вазнини пасайиши).

Одам учун потенциал хавфи аниқланмаган. Джакави^® препаратини ҳомиладорлик вақтида қўллаш тавсия этилмайди.

Эмизиш

Руксолитинибни кўкрак сутига ўтиши номаълум, лекин ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда руксолитиниб ва/ёки унинг метаболитларини каламушлар сутига яхши ўтиши аниқланган. Шунинг учун, руксолитиниб билан даволаниш вақтида эмизишни тўхтатиш керак.

Фертиллик

Руксолитинибни одамда фертилликка таъсири хақида маълумотлар йўқ.

Автотранспорт ёки бошқа механизмларни бошқаришда реакция тезлигига таъсир қилиш қобилияти

Джакави^® препарати седатив самара кўрсатмайди ёки ахамиятсиз таъсир кўрсатади.

Лекин Джакави^® препаратини қўллашдан кейин бош айланишини сезаётган пациентлар, автотранспортни бошқариш ёки механизмлар билан ишлашдан сақланишлари керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва ўрамда кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Джакави^® препаратининг дозаси ошириб юборилганида қўлланадиган маълум антидотлар йўқ. 200 мг гача бўлган бир марталик дозалари қониқарли ўзлаштирилган. Тавсия этилгандан юқори кўп марталик дозалар қўлланганида кучлироқ миелосупрессия, шу жумладан лейкопения, анемия ва тромбоцитопения кузатилади. Бунда тегишли тутиб турувчи даволаш керак.

Гемодиализ Джакави^® препратининг чиқарилишини кучайтирмайди деб ҳисобланади.

Чиқарилиш шакли

14 таблеткадан блистерда, 4 блистердан картон қутида.

Сақлаш шароити

30^оС дан юқори бўлмаган хароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

24 ой.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.