ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

МайХэп^™

MyHep^™

Препаратнинг савдо номи: МайХэп^™

Таъсир этувчи модда (ХПН): софосбувир

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби:

Бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: софосбувира – 400 мг;

ёрдамчи моддалар: маннитол, микрокристалл целлюлоза (Avicel 101), натрий кроскармеллоза, коллоид кремний диоксиди, магний стеарати;

қобиғининг таркиби: тўқ сариқ Опадрай II 85F 530025 (қисман гидролизланган поливинил спирти, титан диоксиди, тальк, макрогол, темир (II)-оксиди, темир (III)-оксиди, темир (II-III) оксиди, тозаланган сув.

Таърифи: овал, икки томонлама қавариқ, бир томонида «SF400», бошқа томонида «M» гравировкаси бўлган, шафтоли рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: вирусларга қарши препаратлар.

АТХ коди: А05ВA

Фармакологик хусусиятлари

Таъсир механизми

Софосбувир – бу С гепатити вирусига қарши тўғридан-тўғри таъсирга эга вирусларга қарши воситадир.

Софосбувир – бу вируснинг репликацияси учун ўта муҳим аҳамиятга эга бўлган ВГC NS5B РНК-га қарам РНК-полимеразанинг ингибиторидир. Софосбувир – бу, NS5B-полимераза ёрдамида ВГC РНК га кириб олиши мумкин бўлган ва занжирни узилиши бўйича агент сифатида таъсир қилувчи фармакологик фаол уридин-аналог-трифосфат (GS-461203) ни ҳосил бўлиши учун хужайра ички метаболизмини ўтувчи нуклеотидли олд дори ҳисобланади. Биокимёвий тахлил жаранида GS-461203 ВГC 1b, 2a, 3a ва 4a генотипларидан рекомбинант NS5B нинг полимераз фаоллигини ингибиция қилган; бунда ИК⁵⁰ кўрсаткичи 0,7 дан 2,6 мкМ гача ўзгариб турган. GS-461203 одам ДНК ва РНК полимеразасининг ингибитори эмас ёки митохондриал РНК нинг полимеразасини ингибитори ҳисобланмайди.

Антивирус фаоллиги

ВГC репликонларини таҳлил қилиш вақтида софосбувирнинг 1a, 1b, 2a, 3a ва 4a генотипларидан нормал узунликдаги репликонлар бўйича ЭК⁵⁰ кўрсаткичи, шунингдек 2b генотипдан NS5B ни кодловчи 1b химерик репликонларнинг ЭК⁵⁰ кўрсаткичи 0,014 дан 0,11 мкМ гача ўзгариб турган. Клиник штаммлардан NS5B кетма-кетлигини кодловчи химерик репликонлар бўйича софосбувирнинг ЭК⁵⁰ кўрсаткичини ўртача қиймати 1a генотип учун 0,062 мкМ га (диапазон: 0,029–0,128 мкМ; N=67), 1b генотип учун
0,102 мкМ га (диапазон: 0,045–0,170 мкМ; N=29), 2 генотип учун 0,029 мкМ га (диапазон: 0,014–0,081 мкМ; N=15) ва 3a генотип учун 0,081 мкМ га  (диапазон: 0,024–0,181 мкМ; N=106) тенг бўлган. Инфекцион-вирусли таҳлиллар жараёнида софосбувирнинг 1a ва 2a генотиплар бўйича ЭК⁵⁰ кўрсаткичи мувофиқ равишда 0,03 ва 0,02 мкМ га тенг бўлган. 40% одам зардобини бўлиши софосбувирнинг ВГC га қарши йўналтирилган фаоллигига таъсир қилмаган. Софосбувирни интерферон-альфа ёки рибавирин билан бирга қўлланишини баҳолаш, репликон хужайраларда ВГC РНК даражасини пасайиши билан боғлиқ антагонистик самарани кўрсатмади.

Резистентлик

Хужайралар культурасида

Хужайралар культурасида турли генотиплардан, шу жумладан 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ва 6a генотипларидан софосбувирга паст мойилликка эга ВГC репликонлари танлаб олинди. Софосбувирга пасайган мойиллик репликонларнинг генотипларидаги барча тадқиқотларда NS5B нинг бирламчи ўрин алмаштирувчиси S282T билан боғлиқ бўлган. S282T ўрин алмаштирувчиси билан бир қаторда 2a, 5 ва 6 генотипларининг репликонларида M289L ўрин алмаштирувчиси пайдо бўлди. 8 та генотипларнинг репликонларида S282T ўрин алмаштирувчисининг сайтга-йўналтирилган мутагенези софосбувирга сезувчанликни 2-18 марта пасайишини таъминлади ва вирусларнинг репликатив хусусиятини мувофиқ мутант бўлмаган типга нисбатан 89%-99% га пасайтирган. Биокимёвий тахлиллар жараёнида S282T ни ўрин алмашинишини ифодаловчи 1b, 2a, 3a ва 4a генотипларидаги рекомбинант NS5B-полимераза мувофиқ мутант бўлмаган типларга нисбатан GS-461203 нинг пасайган сезувчанлигини кўрсатди.

Клиник синовларда

Клиник синовнинг 3-фазаси доирасида Софосбувирни қабул қилган 982 нафар иштирокчининг умумий таҳлили вақтида, 224 нафар иштирокчи секвенирланган нуклеотидларнинг кейинги авлодидан NS5B дастлабкидан кейинги генотипик маълумотларга эга бўлган (таҳлилнинг  чегаравий даражаси 1%).

Даволаш давомида пайдо бўлган L159F (n=6) ва V321A (n=5) ни ўрин алмашинишлари клиник синовнинг 3-фазаси жараёнида GT3 билан инфекцияланган иштирокчилардан олинган дастлабкидан кейинги синамаларда аниқланган. L159F ёки V321A алмаштирилган иштирокчиларнинг изолятларида софосбувирга нисбатан фенотипик сезувчнликни сезиларли силжиши аниқланмаган. Софосбувир билан боғлиқ S282T ни резистент алмашинуви дастлабки даражада хам, 3-фазанинг муваффақиятсиз синовларининг изолятларида хам аниқланмаган. Шундай бўлсада, S282T ни алмашиниши P7977-0523 [ЭЛЕКТРОН] тадқиқотининг 2- фазаси вақтида софосбувир билан монотерапиянинг 12 ҳафтаси ўтгач, даволашинг 4-ҳафтасида қайталаниш юз берган, 2b генотипи бўлган бир иштирокчида аниқланди. Бу иштирокчидан олинган изолят софосбувирга ўртача 13,5 марта пасайган сезувчанликни кўрсатди. Бу иштирокчида даволашдан кейин 12-ҳафтасида S282T ни алмашиниши таҳлилнинг 1% ли чегаравий даражасида кейинги авлодни секвенсирлаш ёрдамида аниқлашнинг иложи бўлмади.

Гепатохужайрали карцинома билан хасталанган ва жигарни кўчириб ўтказилишини кутаётган иштирокчиларда ўтказилган клиник синовлар вақтида, улар 48 ҳафтагача софосбувир ва рибавирин қабул қилганларида, L159F ни алмашиниши даволашнинг вирусологик самарасизлигидан азият чекаётган 1a ёки 2b генотипли ВГС бўлган қатор иштирокчиларда аниқланган (ёриб ўтиш ва қайталаниш). Бундан ташқари, дастлабки даражадаги L159F ва/ёки C316N ни алмашинишини борлиги 2b генотипли ВГС билан инфекцияланган қатор иштирокчиларда кўчириб ўтказилганидан кейин софосбувир томонидан чақирилган ёриб ўтиш ва қайталаниш билан боғлиқ бўлган. Бундан ташқари, S282R ва L320F ни алмашиниши 1a генотипли ВГС билан инфекцияланган даволашга қисман жавоби бўлган иштирокчида кейинги авлодни секвенсирлаш ёрдамида даволаш фонида аниқланган.

Бу алмашинишларнинг клиник аҳамияти маълум эмас.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Софосбувир ва асосий қонда айланиб юрувчи метаболити GS-331007 нинг фармакокинетик хусусиятлари соғлом катта иштирокчиларда, шунингдек С гепатити билан хасталанган иштирокчиларда баҳоланган. Софосбувир перорал қўлланганидан кейин Софосбувирни сўрилиши юз берди, унда плазмадаги чўққи концентрацияси дозадан қатъий назар, доза қабул қилинганидан сўнг  0,5–2 соат ўтгач кузатилди. GS-331007 нинг плазмадаги чўққи концентрацияси доза қабул қилинганидан сўнг 2–4 соат ўтгач кузатилди. 1-6 генотипли ВГС билан инфекцияланган ва рибавиринни (ПЭГ қўшилган интерферон билан ёки усиз) мажмуавий равишда қабул қилган иштиокчилар ўртасида ўтказилган популяцион фармакокинетик таҳлилга биноан, эгри чизиқ остидаги майдон AUC_0-24 нинг ўртача геометрик қиймати мувозанат ҳолатида мувофиқ равишда Софосбувир учун 969 нг·соат/мл ни (N=838) ва GS-331007 учун 6790 нг·соат/мл ни (N=1695) ташкил қилди. Фақат Софосбувир қабул қилган соғлом иштирокчилар (N=272) га нисбатан, ВГС билан инфекцияланган иштирокчиларда Софосбувирнинг AUC_0-24 кўрсаткичи тахминан 60% юқори бўлган, GS-331007 нинг AUC_0-24 кўрсаткичи эса мувофиқ равишда 39% на паст бўлган. Софосбувир ва GS-331007 нинг эгри чизиғи остидаги майдони 200 мг дан 1200 мг гача бўлган дозалар диапозонида дозаларга деярли пропорционал бўлган.

Овқатнинг таъсири

Оч қоринга қабул қилишга нисбатан, Софосбувирнинг бир дозасини ёғларга бой стандарт овқат билан қабул қилиш, Софосбувирнинг C_макс ёки AUC_0-беск кўрсаткичларига аҳамиятли таъсир кўрсатмаган. Ёғларга бой овқатни қабул қилишда GS-331007 га таъсири ўзгармаган. Шундай қилиб, Софосбувир овақт қабул қилишдан қатъий назар буюрилиши мумкин.

Тақсимланиши

Софосбувир одам плазмаси оқсиллари билан тахминан 61-65% га боғланган ва бу боғланиш 1 мкг/мл дан 20 мкг/мл гача диапазондаги препаратнинг концентрациясига боғлиқ эмас. GS-331007 одам плазмаси оқсиллари билан минимал боғланади. Соғлом иштирокчилар томонидан [¹⁴C]-софосбувирнинг 400 мг ли бир марталик дозаси қабул қилингандан кейин қон ва плазмадаги ¹⁴C-радиоактивликнинг нисбати тахминан 0,7 ни ташкил қилди.

Метаболизми

Софосбувир жигарда фаол метаболизмга учрайди, шундан сўнг нуклеозидларга ўхшаш фармакологик фаол метаболит – GS-461203 трифосфати ҳосил бўлади. Метаболик фаоллашув йўли, одамдаги А катепсини (CatA) ёки карбоксилэстераза 1(CES1) томонидан катализланувчи карбон кислоталари эфирининг молекулаларини кетма-кет гидролизини ва гистидинли уч валентли нуклеотидни боғловчи оқсил 1 (HINT1) ёрдамида фосфорамидатни парчаланишини ўз ичига олади, ундан сўнг пиримидин нуклеотидларининг биосинтези йўлида фосфорланиш юз беради. Дефосфорланиш (фосфор гуруҳини йўқотилиши) самарали қайта фосфорланишга учрамайдиган ва лаборатор шароитларда ВГC га қарши йўналган фаоллик билан характерланмайдиган нуклеозидли метаболит GS-331007 ни ҳосил бўлишига олиб келади.

400 мг ли [¹⁴C]-софосбувирнинг бир марталик дозаси қабул қилингандан кейин, препаратнинг ҳосилаларини тизимли таъсири софосбувир ва GS-331007 учун мувофиқ равишда тахминан 4% ва > 90% га (софосбувир ва унинг метаболитларининг молекуляр вазни ёрдамида мувофиқлаштирилган эгри чизиқ остидаги майдонининг йиғиндиси) тўғри келди.

Элиминацияси

400 мг ли [¹⁴C]-софосбувирнинг бир марталик дозаси перорал қабул қилинганидан кейин дозани ўртача умумий чиқарилиш даражаси 92% дан ошган; тахминан 80%, 14% ва 2,5% мувофиқ равишда сийдик, аҳлат ва чиқарилаётган ҳаво билан чиқарилган. Сийдик билан чиқарилган софосбувирнинг дозасини катта қисмини GS-331007 ташкил этди (78%), айни пайтда 3,5% софосбувир кўринишида чиқарилган. Бу маълумотлар, GS-331007 нинг асосий чиқарилиш йўли буйрак орқали чиқарилиши эканини кўрсатади. Софосбувир ва GS-331007 нинг ўртача якуний ярим чиқарилиш даври мувофиқ равишда 0,4 ва 27 соатни ташкил қилди.

Аҳолининг алоҳида гуруҳлари

Ирқ

ВГС билан инфекцияланган иштирокчилар орасидаги популяцион фармакокинетик таҳлил, одамнинг ирқи софосбувир ва GS-331007 нинг таъсирига клиник аҳамиятли таъсирга эга эмаслигини кўрсатди.

Жинс

Софосбувир ва GS-331007 учун эркаклар ва аёллар орасида клиник аҳамиятли фарқлар аниқланмаган.

Болалар

Софосбувирнинг фармакокинетикаси пациент болаларда аниқланмаган.

Кекса ёшдаги пациентлар

ВГС билан инфекцияланган иштирокчилар орасидаги популяцион фармакокинетик таҳлил, таҳлил қилинган ёш диапазонида (19 ёшдан 75 ёшгача) пациентнинг ёши софосбувир ва GS-331007 нинг таъсирига клиник аҳамиятли таъсирга эга эмаслигини кўрсатди.

Буйрак етишмовчилиги билан хасталанган пациентлар

Софосбувирнинг фармакокинетикаси енгил (рКФТ (калавалар фильтрацияси тезлиги)
≥ 50 ва < 80 мл/мин/1,73 м²), ўртача (рКФТ ≥ 30 ва < 50 мл/мин/1,73 м²), оғир (рКФТ
< 30 мл/мин/1,73 м²) буйрак етишмовчилиги билан хасталанган, ВГC-манфий иштирокчиларда, шунингдек буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган ва гемодиализга муҳтож иштирокчиларда, софосбувирнинг 400 мг бир марталик дозаси қабул қилингандан кейин текширилди. Буйраги нормал фаолият кўрсатаётган (рКФТ > 80 мл/мин/1,73 м² бўлган) иштирокчиларга нисбатан, софосбувирнинг AUC_0-беск. кўрсаткичи енгил, ўртача ва оғир буйрак етишмовчилигида мувофиқ равишда 61%, 107% ва 171% га юқори бўлган, айни пайтда GS-331007 нинг AUC_0-беск. кўрсаткичи эса 55%, 88% ва 451% га юқори бўлган. Буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган иштирокчиларда софосбувирнинг дозаси гемодиализдан 1 соат олдин қабул қилинганда софосбувир ва GS-331007 нинг AUC_0-беск. кўрсаткичи, буйраги нормал фаолият кўрсатаётган иштирокчиларга нисбатан, мувофиқ равишда 28% ва 1280% га юқори бўлган, айни пайтда софосбувирнинг дозаси қабул қилинганда гемодиализдан кейин 1 соат ўтгач бу кўрсаткичлар мувофиқ равишда 60% ва 2070% юқори бўлган. 4 соатлик гемодиализ сеанси натижасида буюрилган дозанинг 18% чиқарилган. Енгил ва ўртача буйрак етишмовчилиги билан хасталанган пациентлар дозага тузатиш киритишга муҳтож эмаслар. Оғир буйрак етишмовчилиги билан ёки буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи билан хасталанган пациентлар учун Софосбувир таблеткаларда препаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Оғир буйрак етишмовчилиги билан ёки буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи билан хасталанган пациентлар учун тавсия этилган дозани аниқлашнинг иложи йўқ.

Жигар етишмовчилиги билан хасталанган пациентлар

Софосбувирнинг фармакокинетикаси софосбувирнинг 400 мг дозаси ВГС билан инфекцияланган ўртача ва оғир жигар етишмовчилиги билан хасталанган (Чайлд-Пью бўйича B ва C синфи бўлган) пациентлар томонидан қабул қилингандан кейин 7 кун давомида ўрганилган. Жигари нормал фаолият кўрсатаётган иштирокчиларга нисбатан, ўртача ва оғир жигар етишмовчилиги билан хасталанган пациентларда софосбувирнинг AUC_0-24 кўрсаткичи мувоффиқ равишда 126% ва 143% га юқори бўлган, GS-331007 учун эса – 18% ва 9% га юқори бўлган. ВГС билан инфекцияланган иштирокчилар орасида ўтказилган популяцион фармакокинетик таҳлил, жигар циррози софосбувир ва GS-331007 нинг таъсирига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаслигини намойиш этди. Енгил, ўртача ёки оғир жигар етишмовчилиги билан хасталанган пациентлар дозага тузатиш киритишга муҳтож эмаслар.

Дори воситаларнинг ўзаро таъсирини баҳолаш

Бирга буюрилган дори воситаларнинг софосбувир ва GS-331007 нинг таъсирига таъсири 1-жадвалда кўрсатилган. Софосбувирнинг бирга буюрилаётган дори воситаларнинг самарасига таъсири 2-жадвалда кўрсатилган.

1-жадвал. Дори воситаларнинг ўзаро таъсири: Бирга буюрилган дори воситаларнинг таъсирида софосбувир ва унинг асосий айланиб юрувчи метаболити GS-331007 нинг фармакокинетик параметрларидаги ўзгаришлар *

ЙЎҚ = маълумотлар йўқ/қўллаш мумкин эмас

* Ўзаро таъсир юзасидан барча тадқиқотлар соғлом кўнгиллиларда ўтказилган

† АТРИПЛА номи остида буюрилган

‡ Қиёслаш ретроспектив назоратга асосланган

Ралтегравирнинг софосбувир ва GS-331007 нинг фармакокинетик параметрларига таъсири аниқланмаган.

2-жадвал. Дори воситаларнинг ўзаро таъсири: Софосбувир таъсирида бирга буюрилган дори воситаларнинг фармакокинетик параметрларидаги ўзгаришлар*

ЙЎҚ = маълумотлар йўқ/қўллаш мумкин эмас

* Ўзаро таъсир юзасидан барча тадқиқотлар соғлом кўнгиллиларда ўтказилган

Софосбувирнинг қуйидаги бирга буюрилган дори воситалар: циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренц, эмтрицитабин, метадон ёки рилпивириннинг фармакокинетик параметрларига таъсир  аниқланмаган.

Қўлланилиши

Софосбувир таблеткаларда препарати – бу С гепатити вируси (ВГC) га нуклеотидларига аналогик NS5B-полимераза ингибитори бўлиб, сурункали С гепатити (ССГ) ифекциясини даволашда мажмуавий антивирус даволаш схемасининг таркибий қисми сифатида қўлланилади.

• Софосбувир таблеткаларда препаратининг самарадорлиги 1, 2, 3 ёки 4 генотипли ВГC билан инфекцияланган, шу жумладан Милан таснифи мезонларига жавоб берувчи гепатохужайрали карцинома билан хасталанган (жигарни кўчириб ўтказилишини кутаётган), шунингдек ВГC/ОИТВ-1 билан инфекцияланган пациентларда аниқланган.

Софосбувир таблеткаларда препарати билан даволашни бошлаб туриб, қуйидагиларни эътиборга олиш лозим:

• ССГ ни даволаш учун Софосбувир таблеткаларда препарати билан монотерапия тавсия этилмайди. Даволашнинг схемаси ва давомийлиги хам вирус генотипига, хам пациентлар гуруҳига боғлиқ.
• Даволашнинг самарадорлиги хужайин ва вируснинг дастлабки омилларига боғлиқ.

Қўллаш усули ва дозалари

Катталар учун тавсия қилинган дозалар

Софосбувир таблеткаларда препаратининг тавсия қилинган дозаси – 400 мг ли бир таблетка перорал кунига бир марта овқат вақтида ёки овқатдан алоҳида буюрилади.

ССГ ни даволаш учун Софосбувир таблеткаларда препаратини рибавирин ёки пегинтерферон-альфа/рибавирин билан бирга қўллаш керак. Софосбувир таблеткаларда препарати билан мажмуавий даволашнинг тавсия қилиган схемаси ва давомийлиги 3-жадвалда келтирилган.

3-жадвал. ВГC билан моноинфекцияланган ва ВГC/ОИТВ-1 билан қўшинфекцияланган пациентларни Софосбувир таблеткаларда препарати билан  мажмуавий даволашнинг тавсия қилинган схемаси ва давомийлиги

* 1 ёки 4 генотипли ССГ билан хасталанган пациентларни даволаш учун пегинтерферон-альфани дозалаш бўйича тавсиялар. Препаратни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.

† Рибавириннинг дозаси тана вазнига боғлиқ (< 75 кг = 1000 мг, ≥ 75 кг = 1200 мг). Рибавириннинг кундузги дозаси овқат вақтида перорал икки марта алоҳида қабул қилинади. Буйрак етишмовчилиги билан хасталанган (CrCl ≤ 50 мл/минут бўлган) пациентларда рибавириннинг дозасини камайтириш керак; рибавириннинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.

Софосбувир таблеткаларда рибавирин билан бирга 24 ҳафта давомида қўлланиши, 1 генотипли ССГ билан инфекцияланган пациентларни интерферон асосидаги даволаш схемасини қўллаш мумкин бўлмаган ҳолларда қўллаш мумкин бўлган усул деб ҳисоблаш мумкин. Терапевтик қарорни, конкрет пациент учун потенциал афзаллик ва хавфни баҳолашга амал қилган ҳолда қабул қилиш керак.

Гепатохужайрали карцинома билан хасталанган, жигарни кўчириб ўтказилишини кутаётган пациентлар

Софосбувир таблеткаларда препаратини рибавирин билан бирга ВГC посттрансплантацион қайта инфекцияланишга йўл қўймаслик мақсадида 48 ҳафта олдин ёки жигар кўчириб ўтказилишидан олдин (қайси бири барианчи юз беришига қараб) қўллаш тавсия қилинади.

Дозани ўзгартириш

Софосбувир таблеткаларда препаратининг дозасини камайтириш тавсия этилмайди.

1 ва 4 генотипи:

Агар пациент пегинтерферон-альфа ва/ёки рибавирин билан боғлиқ кучли нохуш реакциядан азият чекса, пегинтерферон-альфа ва/ёки рибавириннинг дозасини камайтириш ёки бекор қилиш керак. Пегинтерферон-альфа ва/ёки рибавириннинг дозасини камайтириш ёки бекор қилиш тўғрисидаги қўшимча маълумотлар бўйича  пегинтерферон-альфа ва/ёки рибавириннинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.

2 ва 3 генотипи

Агар пациент потенциал рибавирин билан боғлиқ кучли нохуш реакциядан азият чекаётган бўлса, рибавириннинг дозасини, агар бу мақсадга мувофиқ бўлса, ўзгартириш ёки нохуш реакция йўқолгунича ёки кучи камайгунича бекор қилиш керак. Пациентда гемоглобиннинг концентрациясига дозасини бекор қилиш ва унинг кардиологик статуси бўйича қўлланма 4-жадвалда келтирилган.

4-жадвал. Софосбувир таблеткаларда препарати билан мажмуада қўлланганда рибавириннинг дозасини ўзгартириш бўйича қўлланма

* Рибавириннинг кундузги дозаси овқат вақтида перорал иккита марта алоҳида қабул қилинади.

† Лаборатор кўрсаткичларни нормадан силжиши ёки касалликнинг клиник кўринишлари сабабли рибавиринни қабул қилиш бекор қилинганидан сўнг, рибавиринни кунига 600 мг дан қабул қилишни бошлашга уруниш ва кейинчалик дозани кунига 800 мг гача ошириш  мумкин. Шундай бўлса-да, рибавириннинг дозасини дастлабки тайинланган дозагача (кунига 1000 мг дан 1200 мг гача ошириш) тавсия этилмайди.

Дозани бекор қилиш

Софосбувир таблеткаларда препарати билан бирга қўлланилаётган бошқа воситаларни тамоман бекор қилинганда, Софосбувир таблеткаларда препаратини хам бекор қилиш керак.

Оғир буйрак етишмовчилиги ва буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи

Ўткир буйрак етишмовчилиги (калава фильтрациясининг тахмин қилинган тезлиги
< 30 мл/мин/1,73 м²) ёки буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи билан хасталанган пациентлар учун тавсия қилиган дозаси, софосбувирнинг асосий метаболитининг анча юқорироқ (20 марта юқори) таъсир даражаси туфайли мавжуд эмас.

Ножўя таъсирлари

Софосбувир таблеткаларда препаратини рибавирин билан ёки пегинтерферон-альфа/рибавирин билан бирга буюриш керак. Рибавиринни ёки пегинтерферон-альфа/рибавиринни қўлланиши билан боғлиқ нохуш реакцияларнинг таърифи юзасидан уларни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаларига қаранг. Клиник синовлар анча ўзгарувчан шароитларда ўтказилаётгани туфайли, дори воситасининг клиник синовлари вақтида кузатиладиган нохуш реакцияларнинг тез-тезлигини, бошқа дори воситасининг клиник синовлари вақтидаги тез-тезлиги билан қиёслаб бўлмайди ва амалиётда кузатиладиган тез-тезликка мос келмаслиги мумкин.

Софосбувирнинг хавфсизлигини баҳолаш 12 ҳафта давомида софосбувир + рибавирин билан мажмуавий даволаш қабул қилган 650 нафар иштирокчи, 16 ҳафта давомида софосбувир + рибавирин билан мажмуавий даволаш қабул қилган 98 нафар иштирокчи, 24 ҳафта давомида софосбувир + рибавирин билан мажмуавий даволаш қабул қилган 250 нафар иштирокчи, 12 ҳафта давомида софосбувир + пегинтерферон-альфа + рибавирин билан мажмуавий даволаш қабул қилган 327 нафар иштирокчи, 24 ҳафта давомида пегинтерферон-альфа + рибавирин билан мажмуавий даволаш қабул қилган 243 нафар иштирокчи ва 12 ҳафта давомида плацебо қабул қилган 71 нафар иштирокчи қатнашган клиник тадқиқотларнинг 3 фазасини умумлаштирилган маълумотларига (ҳам назорат қилинган шароитларда, ҳам назорат қилинмаган шароитлардаги натижалар) асосланган.

Нохуш самаралар туфайли даволашни умрбод бекор қилган иштирокчиларнинг пропорционал улуши, плацебо қабул қилган иштирокчилар учун 4% ни, 12 ҳафта давомида софосбувир + рибавирин қабул қилган иштирокчилар учун 1% ни, 24 ҳафта давомида софосбувир + рибавирин қабул қилган иштирокчилар учун < 1% ни, 24 ҳафта давомида пегинтерферон-альфа + рибавирин қабул қилган иштирокчилар учун 11% ни ва 12 ҳафта давомида софосбувир + пегинтерферон-альфа + рибавирин қабул қилган иштирокчилар учун 2% ни ташкил қилган.

Даволаш бошлангандан кейин юз берган ва клиник синов иштирокчиларининг ≥ 15% да кузатилган нохуш ҳолатлар 5-жадвалда кўрсатилган. Софосбувир + рибавирин мажмуавий даволаш учун энг кенг тарқалган нохуш ҳолатлар (≥ 20%) толиқиш ва бош оғриғи бўлган. Софосбувир + пегинтерферон-альфа + рибавирин мажмуавий даволаш учун энг кенг тарқалган нохуш ҳолатлар (≥ 20%) толиқиш, бош оғриғи, кўнгил айниши, уйқусизлик ва анемия бўлган.

5-жадвал. Исталган даволаш гуруҳида даволаш бошлангандан кейин юз берган ва
≥ 15% иштирокчиларда кузатилган нохуш ҳолатлар (барча даражалардаги)

* Рибавиринни тана вазнига боғлиқ дозаларда қабул қилган иштирокчилар (тана вазни < 75 кг бўлганида кунига 1000 мг ёки тана вазни ≥ 75 кг бўлганида кунига 1200 мг).

† Тана вазнидан қатъий назар рибавиринни кунига 800 мг дан қабул қилган иштирокчилар.

Анемия ва нейтропениядан ташқари, 3 жадвалда келтирилган аксарият ҳолатлар Софосбувир сақлаган схемаларда 1 оғирлик даражасида ўрин тутган.

Клиник тадқиқотлар вақтида камроқ тарқалган нохуш реакциялар (< 1%): қуйидаги нохуш реакциялар ҳар қандай тадқиқот вақтида мажмуавий схема таркибида Софосбувирни таблеткаларда қабул қилган < 1% иштирокчиларда ўрин тутган. Бу ҳолатлар ўзининг оғирлик даражаси туфайли ёки потенциал саба-оқибат боғлиқлигини баҳолаш натижасида киритилган.

Гематологик самаралар: панцитопения (хусусан, ёндош пег билан боғланган интерферон қабул қилган иштирокчиларда).

Руҳий бузилишлар: оғир депрессия (хусусан, илгари руҳий касалликларни ўтказган иштирокчиларда), шу жумладан суицидал кайфият ва суицид.

Лаборатор кўрсаткичларни нормадан силжиши:

Танлаб олинган гематологик параметрлардаги ўзгаришлар 6-жадвалда таърифланади.

6-жадвал. Танлаб олинган гематологик параметрлардаги ўзгаришлар тўғрисида хабар берган иштирокчиларнинг фоизи

* Рибавиринни тана вазнига боғлиқ дозаларда қабул қилган иштирокчилар (тана вазни < 75 кг бўлганида кунига 1000 мг ёки тана вазни ≥ 75 кг бўлганида кунига 1200 мг).

† Тана вазнидан қатъий назар рибавиринни кунига 800 мг дан қабул қилган иштирокчилар.

Билирубин даражасини ошиши

Билирубин даражасини норманинг юқори чегараси (НЮЧ) дан 2,5 марта ортиқ умумий ошиши Софосбувир + пегинтерферон-альфа + рибавирин схемасини 12 ҳафта давомида қабул қилган гуруҳда биронта хам иштирокчида кузатилмаган ва 24 ҳафта давомида пегинтерферон-альфа + рибавирин қабул қилган, 12 ҳафта давомида Софосбувир + рибавирин қабул қилган хамда 24 ҳафта давомида Софосбувир + рибавирин қабул қилган гуруҳларда иштирокчиларнинг мувофиқ равишда 1%, 3% ва 3% да кузатилган. Билирубин даражаси энг юқори чўққига даволашнинг 1 ёки 2 ҳафтаси давомида эришган, кейинчалик пасайган ва даволаш тугаганидан кейин 4-ҳафтага келиб, дастлабки қийматларига қайтган. Билирубин даражасини бу ошиши трансаминаза даражасини ошиши билан боғлиқ эмас.

Креатинкиназа даражасини ошиши

Креатинкиназа «ДЕЛЕНИЕ» ва «НЕЙТРИНО» синовлари вақтида баҳоланган. Креатинкиназа даражасини НЮЧ дан алоҳида, асимптоматик камида 10 баробар ошиши 24 ҳафта давомида пегинтерферон-альфа + рибавирин қабул қилган, 12 ҳафта давомида Софосбувир + пегинтерферон-альфа + рибавирин қабул қилган хамда 12 ҳафта давомида Софосбувир + рибавирин қабул қилган гуруҳларда иштирокчиларнинг мувофиқ равишда 1%, 1% ва 2% да кузатилган.

Липаза даражасини ошиши

Липаза даражасини НЮЧ дан алоҳида, асимптоматик камида 3 баробар ошиши 12 ҳафта давомида Софосбувир + пегинтерферон-альфа + рибавирин қабул қилган, 12 ҳафта давомида Софосбувир + рибавирин қабул қилган, 24 ҳафта давомида Софосбувир + рибавирин қабул қилган ва 24 ҳафта давомида пегинтерферон-альфа + рибавирин қабул қилган гуруҳларда иштирокчиларнинг мувофиқ равишда <1%, 2%, 2% ва 2% да кузатилган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Софосбувирни рибавирин билан ёки пегинтерферон-альфа/рибавирин билан бирга қўлланганда, бу моддаларга тарқалган қарши кўрсатмалар мажмуавий даволашга хам тааллуқлидир. Пегинтерферон-альфа ва рибавиринни қўллаш мукин бўлмаган ҳолатлар – уларни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаларига қаранг.

Софосбувир таблеткаларда препаратини пегинтерферон-альфа/рибавирин билан бирга мажмуавий даволаш ҳомиладор аёлларда ёки ҳомиладор бўлиши мумкин бўлган аёлларда, шунингдек ҳомиладор шериклари бўлган эркакларда, рибавирин билан боғлиқ ҳомилани туғма ривожланиш нуқсонларини ривожланиши ва ҳомилани нобуд бўлиши хавфини ҳисобга олиб, қўллаш мумкин эмас.

Эҳтиёткорлик билан

Ҳомиладорлик: рибавирин ёки пегинтерферон-альфа/рибавирин билан бирга қўлланиши

Рибавирин таъсирида туғма ривожланиш нуқсонларига ва/ёки ҳомилани нобуд бўлишига олиб келиши мумкинлиги тасдиқланган, ҳайвонларда ўтказилган экспериментлар эса, интерферонлар абортив самарага эга эканликларини кўрсатди. Пациент аёлларда ва эркак жинсига мансуб пациентларнинг шерикларида ҳомиладорликни юз беришидан сақланиш мақсадида ўта эҳтиёткорликка амал қилиш керак. Рибавирин билан даволашни, бевосита даволашни бошлашдан олдин олинган ҳомиладорлик юзасидан тестнинг салбий натижаси тўғрисидаги хабар олингандан кейцингина бошлаш керак.

Софосбувир таблеткаларда препаратини рибавирин ёки пегинтерферон-альфа/рибавирин билан бирга қўлланганда репродуктив ёшдаги аёллар ва уларнинг эркак жинсига мансуб шериклари, даволаниш вақтида ва даволаниш тугаганидан кейин камида 6 ой давомида самарали контрацепциянинг иккита шаклидан фойдаланишлари лозим. Бу вақтда ҳар ойда ҳомиладорликни аниқлаш юзасидан одатдаги тестлардан ўтиш лозим. Шунингдек рибавиринни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.

P-гликопротеиннинг кучли стимуляторлари билан бирга қўлланилиши

P-гликопротеиннинг ичакдаги кучли стимуляторлари ҳисобланган дори воситалари (масалан, рифампин, далачой), софосбувирнинг плазмадаги концентрациясини аҳамиятли камайтириши, шунингдек Софосбувирнинг терапевтик самарасини пасайишига олиб келиши мумкин. Рифампин ва далачойни Софосбувир таблеткаларда препарати билан ишлатиш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Софосбувир таблеткаларда перорал қабул қилингандан кейин софосбувир, препаратнинг ҳосилалари тизимли таъсирининг 90% дан ортиғини таъминловчи асосий айланиб юрувчи метаболит – GS-331007 га тез айланади, айни пайтда дастлабки софосбувир препаратнинг ҳосилалари таъсирининг тахминан 4% ни таъминлайди. Клиник-фармакологик тадқиқотларда фармакокинетик таҳлиллар мақсадида ҳам софосбувирнинг, ҳам GS-331007 нинг мониторинги ўтказилган.

Софосбувир дори воситасини ташувчиси P-гликопротеин ва сут бези ракининг резистентлиги оқсилининг субстратидир, айни пайтда GS-331007 эса ундай эмас. Ичакда P-гликопротеиннинг кучли стимуляторлари бўлган дори воситалари (масалан, рифампин ёки далачой), софосбувирнинг плазмадаги концентрациясини пасайтириши мумкин, бу Софосбувирнинг терапевтик самарасини пасайишига олиб келади ва шунинг учун уларни Софосбувир билан бирга қўллаб бўлмайди. Софосбувирни P-гликопротеин ва/ёки сут бези ракининг резистентлиги оқсилини ингибиция қилувчи дори воситалари мажмуада буюрилиши, плазмада GS-331007 нинг концентрациясини оширмай, софосбувирнинг концентрациясини мувофиқ равишда ошириши мумкин. Софосбувир P-гликопротеин ва/ёки сут бези ракининг резистентлиги оқсилининг ингибиторлари билан мажмуада буюрилиши мумкин. Софосбувир ва GS-331007 P-гликопротеин ва сут бези ракининг резистентлиги оқсилининг ингибитори эмас ва шунинг учун Софосбувир ва GS-331007 таъсирида бу ташувчиларнинг субстратлари бўлган дори воситаларининг таъсирини ошиши кузатилмайди.

Дори воситаларнинг потенциал аҳамиятли ўзаро таъсирлари

Софосбувирнинг потенциал ёндош препаратлар билан ўзаро таъсири тўғрисидаги умумлаштирилган маълумот 7-жадвалда келтирилган. Дори воситаларининг таърифланган ўзаро таъсирлари, Софосбувир билан юз бериши мумкин бўлган дориларнинг ўзаро таъсирларига асосланган. Жадвал тўлақонли ҳисобланмайди.

7-жадвал. Дори воситаларнинг потенциал аҳамиятли ўзаро таъсирлари: дори воситаларнинг ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотларга ёки ўзаро таъсирни прогнозига асосланиб, доза ёки схемани ўзгартириш тавсия этилиши мумкин *

* Ушбу жадвал тўлақонли ҳисобланмайди.

† ↓ = пасайиш.

Софосбувир таблеткаларда препарати билан клиник аҳамиятсиз ўзаро таъсирлари бўлган дори воситалар

5 жадвалга киритилган дори воситалардан ташқари, клиник синовлар вақтида Софосбувир ва дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайдиган қуйидаги дори воситалар: циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренц, эмтрицитабин, метадон, орал контрацептивлар, ралтегравир, рилпивирин, такролимус ёки тенофовир дизопроксил фумарати ўртасидаги ўзаро таъсир баҳоланган.

Махсус кўрсатмалар

Ҳомиладорлик

Ҳомиладорликда хавфсизлик тоифаси X: рибавирин ёки пегинтерферон-альфа/рибавирин билан бирга қўлланиши

Бу мажмуани қабул қилиш вақтида пациенткаларда ва эркак жинсига мансуб пациентларнинг шерикларида ҳомиладорликдан сақланиш мақсадида махсус эҳтиёткорлик чораларига амал қилиш лозим. Репродуктив ёшдаги аёллар ва уларнинг эркак жинсига мансуб шериклари рибавирин билан даволаниш вақтида ва даволаниш тугаганидан кейин камида 6 ой давомида самарали контрацепциянинг иккита шаклини қўлламасдан рибавиринни қабул қилмасликлари лозим.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларнинг маълумотлари

Рибавириннинг таъсирига дучор бўлган барча турдаги ҳайвонларда сезиларли тератоген ва/ёки эмбриоцид самаралар намоён бўлган; шунинг учун рибавиринни ҳомиладор аёлларда ва уларнинг эркак жинсига мансуб шерикларида қўллаш мумкин эмас. Интерферонлар ҳайвонларга абортив таъсир кўрсатади, ва шу боисдан улар одамга нисбатан хам абортив потенциалга эгалигини тахмин қилиш керак.

Ҳомиладорликда хавфсизлик тоифаси B: Софосбувир таблеткаларда

Софосбувирни ҳомиладор аёлларга таъсири юзасидан аниқ ва қатъий назорат қилинган тадқиқотлар мавжуд эмас.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларнинг маълумотлари

Максимал синалган дозаларда каламушлар ва қуёнларда ҳомилани ривожланишига таъсири кузатилмаган. Каламушлар ва қуёнларда қонда айланиб юрган асосий метаболит GS-331007 нинг эгри чизиқ остидаги таъсири,  одамлар учун тавсия этилган клиник дозасидан мувофиқ равишда 5 баробардан 10 баробаргача ва 12 баробардан 28 баробаргача юқори дозада ҳомилани етилиши давомида ошиб борган.

Эмизикли оналар

Софосбувир ва унинг метаболитларини одам кўкрак сутида бўлиши ёки бўлмаслиги номаълум. Қонда айланиб юрган асосий метаболит GS-331007 лактация давридаги каламушларнинг қонида кузатилган, уларнинг болаларига таъсир қилмаган асосий компонентдир. Эмизикли болаларда препаратга нохуш реакцияларни юз беришини назарда тутиб, она учун даволашнинг муҳимлигини ҳисобга олиб, эмизишни тўхтатиш ёки рибавирин сақловчи схемалар бўйича даволашни тўхтатиш тўғрисидаги қарорни қабул қилиш лозим.

Болалар

18 ёшгачяа бўлган болаларда Софосбувирнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Кекса ёшдаги пациентлар

Софосбувир 65 ёшдан ошган 90 нафар иштирокчиларга буюрилган. 65 ёшдан ошган иштирокчиларда кузатилган реакциялар даражаси, анча ёш иштирокчилардаги худди шундай кўрсаткичлар билан бир хил бўлган. Кекса ёшдаги пациентларда Софосбувирнинг дозасига тузатиш киритиш кафолатланмайди.

Буйрак етишмовчилиги

Енгил ва ўртача буйрак етишмовчилиги билан хасталанган пациентлар дозага тузатиш киритишга муҳтож эмаслар. Оғир буйрак етишмовчилиги (рКФТ < 30 мл/мин/1,73 м²) билан ёки буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи билан хасталанган пациентлар учун Софосбувир таблеткаларда препаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Оғир буйрак етишмовчилиги билан ёки буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи билан хасталанган пациентлар учун тавсия этилган дозани аниқлашнинг иложи йўқ. Шунингдек рибавирин ва пегинтерферон-альфани CrCl
< 50 мл/минут бўлган пауиентларни даволашда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.

Жигар етишмовчилиги

Енгил, ўртача ёки оғир жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью бўйича A, B ёки C синф) билан хасталанган пациентлар Софосбувирнинг дозасига тузатиш киритилишига муҳтож эмаслар. Декомпенсацияланган цирроз билан хасталанган пациентлар учун Софосбувирнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Жигар етишмовчилигида қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар юзасидан пегинтерферон-альфани қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.

ВГC/ОИТВ-1 билан қўш инфекцияланган пациентлар

Софосбувирнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ВГC/ОИТВ-1 билан қўш инфекцияланган 223 нафар иштирокчиларда ўрганилган. ВГC/ОИТВ-1 билан қўш инфекцияланган пациентлар учун тавсия қилинган дозалар, “Қўллаш усули ва дозалар” бўлимига қаранг. ВГC/ОИТВ-1 билан қўш инфекцияланган пациентлар хавфсизлик профили, ВГC билан моно инфекцияланган пациентларда кузатилгани билан бир хил. Умумий билирубиннинг юқори даражаси (3 ёки 4 даража) атазанавирни антиретровирус даволаш схемаси доирасида қабул қилган 32 нафар пациентдан 30 нафарида (94%) кузатилган. Трансаминазалар даражасини параллел ошиши биронта иштирокчида кузатилмаган. Атанавир қабул қилмаган иштирокчилар орасида билирубинни 3 ёки 4 даражали ошиши 2 (1,5%) нафар иштирокчида кузатилган, бу ВСГ моноинфекцияси билан хасталанган ва синовларнинг 3 фазаси вақтида Софосбувир + рибавирин қабул қилган пациентлар орасида кузатилган кўрсаткичлар билан бир хил бўлган.

Жигарни кўчириб ўтказилишини ўтказган пациентлар

Жигарни кўчириб ўтказилишини ўтказган пациентларда Софосбувирнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

ССГ билан хасталанган ва 5 ёки 6 генотипли ВСГ билан инфекцияланган пациентлар

5 ёки 6 генотипли ВСГ билан инфекцияланган иштирокчилар учун дозалаш бўйича тавсиялар тўғрисида етарли маълумотлар йўқ.

Дозани ошириб юборилиши

Софосбувирнинг максимал хужжатлаштирилган дозаси исновларнинг соғлом иштирокчиларига берилган бир марталик 1200 мг ли юқори терапевтик дозаси бўлган. Бу синов вақтида дозанинг бу даражасида нохуш самаралар кузатилмаган, нохуш кўринишларнинг тез-тезлиги ва оғирлиги эса, плацебо ва 400 мг софосбувир қабул қилган гуруҳлар бўйича қайд этилган ҳолатларга ўхшаш бўлган. Юқорироқ дозаларнинг таъсири тўғрисидаги маълумотлар йўқ.

Софосбувир таблеткаларда препаратининг дозасини ошириб юборилишини даволаш учун конкрет антидотлар мавжуд эмас. Доза ошириб юборилган ҳолларда токсик ҳолатларнинг белгилари юзасидан пациентни текшириш керак. Софосбувирнинг дозасини ошириб юборилишини даволаш ҳаёт фаолиятининг асосий кўрсаткичларини назоратини, шунингдек пациентнинг клиник ҳолатини кузатишни ўз ичига олган умумий тутиб турувчи чоралардан иборатдир. 4 соатлик гемодиализ сеанси натижасида буюрилган дозанинг 18% чиқарилган.

Чиқарилиш шакли

Плёнка қобиқ билан қопланган таблетка 400 мг. 28 таблеткадан юқори зичликдаги полиэтилен контейнерга жойланган. 1 контейнердан давлат ва рус тилларидаги тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномалари билан бирга картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

30°С дан юқори бўлмаган ҳароратд0а сақлансин. Оригинал ўрамида сақлансин.

Болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.