ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
МАЙДЕКЛА™ 30, МАЙДЕКЛА™ 60
MYDEKLA 30, MYDEKLA 60
Препаратнинг савдо номи: МайДекла™ 30; МайДекла™ 60
Таъсир этувчи модда (ХПН): даклатасвир
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар
Таркиби:
МайДекла 30
Плёнка қобиқ билан қопланган ҳар бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда:
даклатасвир гидрохлориди 30 мг даклатасвирга эквивалент;
ёрдамчи моддалар: сувсиз лактоза, микрокристалл целлюлоза, натрий кроскармеллоза, магний стеарати, сувсиз коллоид кремний;
плёнка қобиғи: яшил Опадрай 03B510054 (гипромеллоза, темир (II) оксиди, FD&C Blue # 2 – индигокармин алюмин лаки, макроголлар, титан диоксиди & FD&C Blue # 2 – индигокармин алюмин лаки 3%-5%);
МайДекла 60
Плёнка қобиқ билан қопланган ҳар бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда:
даклатасвир гидрохлориди 60 мг даклатасвирга эквивалент;
ёрдамчи моддалар: сувсиз лактоза, микрокристалл целлюлоза, натрий кроскармеллоза, магний стеарати, сувсиз коллоид кремний;
плёнка қобиғи: яшил Опадрай 03B510052 (гипромеллоза, темир (II) оксиди, FD&C Blue # 2 – индигокармин алюмин лаки, макроголлар, титан диоксиди & FD&C Blue # 2 – индигокармин алюмин лаки 3%-5%);
Таърифи:
30 мг ли доза
Бешбурчак, икки томонлама қавариқ, бир томонида «DT», бошқа томонида «30» гравировкаси бўлган тўқ яшил рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблеталар.
60 мг ли доза
Бешбурчак, икки томонлама қавариқ, бир томонида «DT» ва бошқа томонида «60» гравировкаси бўлган яшил рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблеталар.
Фармакотерапевтик гуруҳи: бевосита таъсирга вирусларга қарши воситалар.
АТХ коди: J05AX14
Фармакологик хусусиятлари
Таъсир механизми
Даклатасвир С гепатити вирусини репликацияси учун керак бўладиган кўп функционал оқсил, структурага эга бўлмаган оқсил 5А (NS5A) нинг ингибитори ҳисобланади, ва шу орқали вируснинг ҳаёт циклини иккита босқичи – вирусдаги РНК репликацияси ва вирионларни йиғилишини бостиради.
Ҳужайралар культурасидаги антивирус фаоллиги
Даклатасвир С гепатити вирусининг 1а, lb, 2а, 3а, 4а, 5а ва 6а генотиплари репликацияси комплексининг пикомолярдан паст наномоляргача бўлган самарали концентрацияси (50% пасайиши, EC50) қийматларига эга бўлган кучли пангенотипик ингибитори ҳисобланади. Репликонларни ҳужайрадаги миқдори таҳлил қилинганида даклатасвирнинг EC50 қиймати la, 1b, 3а, 4а, 5а ва 6а генотипларида 0,001 дан 1,25 нмоль/л гача ва 2а генотипида 0,034 дан
19 нмоль/л гача ўзгариб туради. Бундан ташқари, даклатасвир EC50 қиймати 0,02 нмоль/л тенг бўлганида С гепатити вирусининг 2а генотипини (JFH-1) ингибиция қилади. Илгари даволанмаган, инфекцияланган пациентларда 1а генотипи бўлганида 60 мг даклатасвирнинг бир марталик дозаси 24 соатдан кейин вирус юкламасини ўртача 3,2 log10 ХБ/мл га пасайишига олиб келади.
Ҳужайра культурасида ўтказилган текширишлар ҳам, даклатасвир альфа-интерферон ва протеаза ингибиторлари NS3, С гепатити вирусининг нонуклеозид ингибиторлари NS5B, нуклеозид аналоглари NS5B билан бирга қўлланганида, унинг вирусларга қарши таъсири кучайишини кўрсатди. ДВ барча санаб ўтилган гуруҳлари билан қўлланганида вирусларга қарши самарасининг антагонизми кузатилмаган.
Даклатасвир С гепатити вирусига қарши бевосита таъсир қилувчи юқори специфик восита ҳисобланади ва у РНК- ва ДНК-сақловчи бошқа вируслар, шу жумладан ОИТВ га қарши яққол фаолликка эга эмас.
Ҳужайра культурасидаги резистентлиги
С гепатити вирусининг генотипларида даклатасвирга нисбатан резистентликни келтириб чиқарувчи 1-4 аминокислоталар алмашинуви, репликоннинг ҳужайра тизимида ажратиб олинган ва 100 аминокислотадан иборат бўлган қолдиқнинг N-терминал соҳасида NS5A кузатилган. L31V ва Y93H алмашинувлар 1b генотипда кўп кузатилган, M28T, L31V/M, Q30E/H/R ва У93С/H/N алмашинувлар эса 1а генотипида кўп кузатилган. Аминокислоталарни ягона алмашинувлари умуман олганда 1b генотиипи учун паст резистентлик даражасини (L31V, Y93H учун ЕС50 <1 нмоль/л) ва 1а генотипи учун янада юқорироқ резистентлик даражасини (Y93N учун 350 нмоль/л гача) келтириб чиқаради. Битта аминокислотани алмашинуви билан кечувчи энг юқори резистентлик вариантлари 2а генотипида ва 3а генотипида кузатилган, бунда мувофиқ F28S (EC50 >300 нмоль/л) ва Y93H (EC50 >1,000 нмоль/л) бўлган. 4 генотипида 30 ва 93 аминокислоталар алмашинуви (EC50 < 16 нмоль/л) кузатилган.
Кесишган резистентлик
СГВ репликонлари бошқа таъсир механизмига эга бўлган, NS3 протеаза ингибиторлари ва NS5B полимераза ингибиторлари (нуклеозид ва нонуклеозид ингибиторлари) каби бошқа анти-СГВ препаратларига ва альфа-интерферонга нисбатан сезувчанлиги бутунлай қолган даклатасвирга-чидамли ўрнини босувчиларни ишлаб чиқарадилар.
Клиник самарадорлиги ва ҳавфсизлиги
Клиник тадқиқотларда, СГВ РНК нинг плазмадаги даражалари даклатасвир энг кичик лимитга (LLOQ) 25 IU/ мл га эга бўлган, юқори тоза тизим ёрдамида ишлатиш давомида COBAS TaqMan СГВ синамаси (2,0 версия) га мувофиқ софосбувир билан мажмуада ёки пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада қўлланганида аниқланган. SVR даражаси даволанишнинг бирламчи кўрсаткичи бўлган, AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 и AI444043 тадқиқотларнинг маълумотларига кўра даволаш тугаганидан сўнг 12 ҳафтасига (SVR12) келиб СГВ РНК даражаси LLOQ га нисбатан камроқ сифатида аниқланган ва AI444010 тадқиқотларнинг маълумотларига кўра даволаш тугаганидан сўнг 24 ҳафтасига (SVR24) келиб СГВ РНК даражаси аниқланмаган.
Даклатасвир софосбувир билан мажмуада
Сурункали СГВ инфекцияси билан хасталанган пациентларни даволаш учун 60 мг даклатасвирни кунига бир марта 400 мг софосбувир билан мажмуада кунига бир марта қўллаш самарадорлиги ва ҳавфсизлиги иккита очиқ клиник тадқиқотларда (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 ва ALLY-3) баҳоланган.
AI444040 тадқиқотда СГВ нинг 1, 2 ёки 3 инфекция генотиплари бўлган ва жигар циррози бўлмаган 211 нафар катта ёшдаги пациентлар даклатасвир ва софосбувирни рибавирин билан бирга ёки усиз қабул қилганлар. СГВ нинг 1 генотипи бўлган 167 нафар пациент ўртасида 126 нафар пациент илгари даволанмаган ва 41 нафари вирусларга қарши воситалар (боцепревир ёки телапревир) даволанганлар. СГВ нинг 2 генотипи (n=26) ёки 3 генотипи (n=18) бўлган пациентнинг барча 44 нафари биринчи марта даволанганлар. Даволаш давомийлиги СГВ нинг 1 генотипи бўлган 82 нафар бирламчи пациентлар учун 12 ҳафтани, тадқиқотдаги бошқа пациентлар учун 24 ҳафтани ташкил этган. 211 нафар пациентнинг ўртача ёши 54 ёш (20-70 ёш атрофида) бўлган; 83% оқ танли; 12% қора танли / Афроамерикалик; 2% осиёлик; 20% лотинамерикалик бўлганлар.
Ўртача FibroTest даражаси (тасдиқланган парчаланмайдиган диагностик тадқиқот) 0,460 (диапазон: 0.03 – 0.89) ни ташкил этган. METAVIR шкаласига мувофиқ FibroTest шкаласини ўзгариши 35% пациентларда (PI бемор бўлган 49%пациентлар, 30% пациентлар 2 ёки 3 генотипи бўлган пациентлар) жигар фибрози ≥F3 бўлган деб тахмин қилинади. Кўпчилик пациентларда (71%, жумладан 98% PI бекор бўлган) СС генотиписиз IL-28B 12979860 бўлган.
СГВ нинг 1 генотипи бўлган пациентларнинг 99%, 2 генотипи бўлган пациентларнинг 96%, 3 генотипи бўлган пациентларнинг 89% да SVR12 эришилган (1-жадвалга қаранг). Клиник жавоб реакцияси етарлича тез бўлган (вирус юкламаси 4 ҳафтага келиб – 97% дан ортиқ пациентларда даволашга нисбатан жавоб реакцияси кузатилган), ва СГВ нинг кичик типи генотипларига (1a/1b), IL28B, ёки рибавиринни қўллашга боғлиқ бўлмаган.
СГВ нинг 1 генотипи бўлган, 12 ҳафта давомида даволанган бирламчи пациентларда, қолган пациентларда 24 ҳафтага келиб кузатиладиган жавобга ўхшаш клиник жавоб кузатилган (1 жадвал).
1-жадвал: AI444040 тадқиқотда СГВ нинг 1 типини даклатасвирни софосбувир билан мажмуада даволаш натижалари
| Бирламчи пациентларни даволаш | Илгари телапревир ёки боцепревир самарасиз қабул қилган пациентларни даволаш | |||||
| даклатасвир + софосбувир
N=70 |
даклатасвир + софосбувир + рибавирин
N=56 |
Ҳаммаси
N=126 |
даклатасвир + софосбувир
N=21 |
даклатасвир + софосбувир + рибавирин
N=20 |
Ҳаммаси
N=41 |
|
| Даволашни якунида СГВ РНК аниқлаб бўлмайдиган даражада | 70 (100%) | 56 (100%) | 126 (100%) | 19 (91%) | 19 (95%) | 38 (93%) |
| SVR12 (умумий)* | 70 (100%) | 55 (98%)* | 125 (99%)* | 21 (100%) | 20 (100%) | 41 (100%) |
| 12 ҳафта даволаш | 41/41 (100%) | 40/41 (98%) | 81/82 (99%) | — | — | — |
| 24 ҳафта даволаш | 29/29 (100%) | 15/15 (100%) | 44/44 (100%) | 21 (100%) | 20 (100%) | 41 (100%) |
| ≥ F3 жигар фибрози | — | — | 41/41 (100%) | — | — | 20/20 (100%) |
* Агар СГВ РНК нинг даражаси <LLOQ ташкил қилган бўлса, 12 ҳафтада маълумот бўлмаган пациентлар даволанган пациентлар сифатида қаралган.
1-жадвал: AI444040 тадқиқотда СГВ нинг 2 ёки 3 генотиплари бўлган бирламчи пациентларни даволаш, даклатасвирни софосбувир билан мажмуада 24 ҳафта давомида даволаш натижалари
| 2 генотип | 3 генотип | |||||
| даклатасвир + софосбувир
N=17 |
даклатасвир + софосбувир + рибавирин
N=9 |
Барча 2 генотип
N=26 |
даклатасвир + софосбувир
N=13 |
даклатасвир + софосбувир + рибавирин
N=5 |
Барча 3 генотип
N=18 |
|
| Даволаш якунида СГВ РНК аниқлаб бўлмайдиган даражада | 17 (100%) | 9 (100%) | 26 (100%) | 11 (85%) | 5 (100%) | 16 (89%) |
| SVR12* | 17 (100%) | 8 (89%)* | 25 (96%)* | 11 (85%) | 5 (100%) | 16 (89%) |
| ≥ F3 жигар фибрози | 8/8 (100%) | 5/5 (100%) | ||||
| Даволашдаги вирологик самарасизлик | ||||||
| Вирологик самарасизлик* | 0 | 0 | 0 | 1 (8%) | 0 | 1 (6%) |
| Қайталаниш-лар** | 0 | 0 | 0 | 1/11 (9%) | 0 | 1/16 (6%) |
* Агар СГВ РНК нинг даражаси <LLOQ ташкил қилган бўлса, 12 ҳафтада ахборот бўлмаган пациентлар даволанган пациентлар сифатида қаралган. 2 генотип инфекцияси бўлган бир нафар пациентда ахборот бўлмаган.
** Вирус юкламасини ошиши кузатилган пациентлар, даволашнинг 8 ҳафтасида кузатилган СГВ РНК <LLOQ бўйича протоколга мувофиқ келганлар. Қайталаниш даволашнинг охирида СГВ РНК <LLOQ эришилгандан кейин таҳлил давомида СГВ РНК ≥LLOQ даражаларида аниқланган. Қайталанишлар 24 ҳафтагача оғир жигар циррози бўлган пациентларда ва жигар кўчириб ўтказилгандан кейин қайд этилган (ALLY-1).
ALLY-1 тадқиқотда, 12 ҳафта давомида қабул қилинган даклатасвир, софосбувир, рибавириннинг даволаш тартиби сурункали С гепатити бўлган ёки Чайльд-Пью шкаласи бўйича А, В ёки С жигар циррози (n=60) ёки жигар кўчириб ўтказилганидан кейин СГВ қайталаниши (n=53) бўлган 113 нафар катта ёшдаги пациентларда баҳоланган. СГВ нинг 1, 2, 3, 4, 5 ёки 6 генотиплари бўлган пациентлар тадқиқотга киритилганлар. Пациентлар кунига бир марта 60 мг даклатасвир, кунига бир марта 400 мг софосбувир ва рибавирин (бошланғич доза 600 мг) 12 ҳафта давомида қабул қилганлар ва даволаш тугаганидан сўнг 24 ҳафта давомида монитор ўтказилган. Пациентларнинг асосий ҳусусиятлари 2-жадвалда келтирилган.
2-жадвал: ALLY-1 тадқиқоти бўйича пациентларнинг демографик ва асосий ҳусусиятлари
| Жигар циррози бўлган пациентлар N = 60 | Жигар кўчириб ўтказилгандан кейин пациентлар N = 53 | |
| Ўртача ёши йилларда | 58 (19-75) | 59 (22-82) |
| Ирқ: оқ танли | 57 (95%) | 51 (96%) |
| Қора танли: афро-америкаликлар | 3 (5%) | 1 (2%) |
| Бошқалар | 0 | 1 (2%) |
| СГВ генотиплари: | ||
| 1a | 34 (57%) | 31 (58%) |
| 1b | 11 (18%) | 10 (19%) |
| 2 | 5 (8%) | 0 |
| 3 | 6 (10%) | 11 (21%) |
| 4 | 4 (7%) | 0 |
| 6 | 0 | 1 (2%) |
| Жигар фиброзининг босқичлари | ||
| F0 | 0 | 6 (11%) |
| F1 | 1 (2%) | 10 (19%) |
| F2 | 3 (5%) | 7 (13%) |
| F3 | 8 (13%) | 13 (25%) |
| F4 | 48 (80%) | 16 (30%) |
| Маълумотлар йўқ | 0 | 1 (2%) |
| CP синфлар | ND | |
| CP A | 12 (20%) | |
2–жадвал: ALLY-1 тадқиқоти бўйича пациентларнинг демографик ва асосий ҳусусиятлари
| Жигар циррози бўлган пациентлар N = 60 | Жигар кўчириб ўтказилгандан кейин пациентлар N = 53 | |
| CP B | 32 (53%) | |
| CP C | 16 (27%) | |
| MELD шкаласи | ND | |
| ўрта | 13.3 | |
| медиана | 13.0 | |
| Q1, Q3 | 10, 16 | |
| Min, Max | 8, 27 |
ND: Аниқланмайди
Чайльд-Пью шкаласи бўйича С оғирликдаги пациентлар ва жигар кўчириб ўтказилгандан кейин 94% пациентларга нисбатан Чайльд-Пью шкаласи бўйича А ёки В оғирликдаги пациентлар ўртасида кучли фарқлар бўлган (92-94%), жигар циррози бўлган 83% (50/60) пациентларда SVR12 эришилган (3-жадвал). SVR даражалари пациентнинг ёши, ирқи, жинси, IL28B аллелни борлиги, ёки СГВ РНК дастлабки даражасидан қатъий назар таққослаб бўладиган даражада бўлган. Жигар циррози бўлган пациентлар гуруҳида, гепатоҳужайрали карцинома бўлган 4 нафар пациентда 1-71 кун давомида даволангандан сўнг жигар кўчириб ўтказилган; 4 пациентдан 3 нафари жигар кўчириб ўтказилгандан сўнг 12 ҳафта давомида даволанганлар ва 1 пациент жигар кўчириб ўтказилишидан олдин 23 кун давомида даволанган, улар учун даволаш кучайтирилмаган. Барча пациентларда SVR12 даражасига эришилган.
3-жадвал: ALLY-1 тадқиқот, жигар циррози ёки жигар кўчириб ўтказилгандан кейин СГВ қайталаниши бўлган пациентлар 12 ҳафта давомида даклатасвирни софосбувир ва рибавирин билан мажмуада даволаш натижалари
| Жигар циррози бўлган пациентлар N = 60 | Жигар кўчириб ўтказилгандан кейин пациентлар N = 53 | |||
| Даволашни якуни
СГВ РНК аниқланмайди |
58/60 (97%) | 53/53 (100%) | ||
| SVR12 | Қайталаниш | SVR12 | Қайталаниш | |
| Барча пациентлар | 50/60 (83%) | 9/58* (16%) | 50/53 (94%) | 3/53 (6%) |
| Жигар циррози бўлган пациентлар | ND | ND | ||
| CP A | 11/12 (92%) | 1/12 (8%) | ||
| CP B | 30/32 (94%) | 2/32 (6%) | ||
| CP C | 9/16 (56%) | 6/14 (43%) | ||
| 1 генотип | 37/45 (82%) | 7/45 (16%) | 39/41 (97%) | 2/41 (5%) |
| 1a | 26/34 (77%) | 7/33 (21%) | 30/31 (97%) | 1/31 (3%) |
| 1b | 11/11 (100%) | 0% | 9/10 (90%) | 1/10 (10%) |
| 2 генотип | 4/5 (80%) | 1/5 (20%) | — | — |
| 3 генотип | 5/6 (83%) | 1/6 (17%) | 10/11 (91%) | 1/11 (9%) |
| 4 генотип | 4/4 (100%) | 0% | — | — |
| 6 генотип | — | — | 1/1 (100%) | 0% |
ND: Аниқланмайди
* Даволашни якунида давомида 2 пациентда СГВ РНК даражаси аниқланадиган даражада бўлган; бу пациентларнинг 1 нафарида SVR бўлган.
СГВ/ОИТВ ко-инфекцияси (ALLY-2)
ALLY-2 тадқиқотда, 12 ҳафта давомида қабул қилинган даклатасвир ва софосбувирнинг мажмуаси сурункали С гепатити ва ОИТВ-инфекцияси бўлган 153 нафар катта ёшдаги пациентларда баҳоланган; 101 нафар пациент олдиндан даволанган, ва 52 нафар пациент даволаш олганлар, аммо клиник жавоб реакцияси кузатилмаган. Тадқиқотга СГВ-инфекцияси 1, 2, 3, 4, 5, ёки 6 генотиплари бўлган пациентлар, шунингдек компенсацияланган жигар циррози (Чайльд-Пью шкаласи бўйича А градация) бўлган пациентлар киритилган. Мажмуавий антиретровирус даволаш давомида даклатасвирнинг дозасига тузатиш киритилган. Пациентларнинг демографик ҳусусиятлари ва касалликнинг асосий таърифлари 4-жадвалда келтирилган.
4-жадвал: ALLY-2 тадқиқоти бўйича пациентларнинг демографик ва асосий ҳусусиятлари
| Пациентнинг ҳусуситлари | даклатасвир + софосбувир
12 ҳафта N = 153 |
| Ўртача ёши (йилларда) | 53 (24-71) |
| Ирқи:
Оқ танли |
97 (63%) |
| Қора танли/афроамерикаликлар | 50 (33%) |
| Бошқалар | 6 (4%) |
| СГВ генотиплари:
1a |
104 (68%) |
| 1b | 23 (15%) |
| 2 | 13 (8%) |
| 3 | 10 (7%) |
| 4 | 3 (2%) |
| Компенсацияланган жигар циррози бўлган | 24 (16%) |
| Мажмуавий анти-ОИТВ терапия, PI га асосланган | 70 (46%) |
| NNRTI-асос | 40 (26%) |
| Бошқалар | 41 (27%) |
| Йўқ | 2 (1%) |
Умуман олганда, ALLY-2 тадқиқотда даклатасвир ва софосбувир препаратларини 12 ҳафта давомида қабул қилган 97% пациентларда (149/153) SVR12 даражасига эришилган. SVR даражаси мажмуавий антиретровирус даволаш (cART), шу жумладан -PI-, NNRTI-, ва интеграза ингибиторлари (INSTI) га асосланган даволаш тартиблари бўйича 94% дан ортиқ қийматни ташкил этган.
SVR даражалари ОИТВни даволаш тартиби, пациентнинг ёши, ирқи, жинси, IL28B аллелни борлиги ва СГВ РНК дастлабки даражасидан қатъий назар таққослаб бўладиган даражада бўлган. Даволаш натижалари 5-жадвалда келтирилган.
ALLY-2 тадқиқотдаги учинчи даволаш гуруҳига ОИТВ ко-инфекцияланган, илгари С гепатитидан даволаш олмаган, 8 ҳафта давомида даклатасвир ва софосбувир қабул қилган 50 нафар пациент киритилган. Ушбу 50 нафар пациентнинг демографик ва асосий ҳусусиятлари умуман олганда, 12 ҳафталик даволаш курсини олган пациентларнинг ҳусусиятлари билан таққослаб бўладиган даражада бўлган. 8 ҳафта давомида даволанган пациентларда SVR даражаси стандарт даволаш курсидан кейинги кўрсаткичларга нисбатан паст бўлган, натижалари 5-жадвалда умумлаштирилган.
5-жадвал: ALLY-2 тадқиқотда С гепатити ва ОИТВ-инфекцияси бўлган пациентлар учун даклатасвирни софосбувир билан қўллаш натижалари
| 8 ҳафталик даволаш | 12 ҳафталик даволаш | ||
| СГВ билан хасталан-ган илгари даволан-маган пациентлар N=50 | СГВ билан хасталан-ган илгари даволан-маган пациентлар N=101 | СГВ билан хасталанган илгари даволанган пациентлар*
N=52 |
|
| Даволашни якуни
СГВ РНК аниқланмайди |
50/50 (100%) | 100/101 (99%) | 52/52 (100%) |
| SVR12 | 38/50 (76%) | 98/101 (97%) | 51/52 (98%) |
| Жигар циррози бўлмаган** | 34/44 (77%) | 88/90 (98%) | 34/34 (100%) |
| Жигар циррози бўлган** | 3/5 (60%) | 8/9 (89%) | 14/15 (93%) |
| 1 генотип | 31/41 (76%) | 80/83 (96%) | 43/44 (98%) |
| 1a
1b |
28/35 (80%)
3/6 (50%) |
68/71 (96%)
12/12 (100%) |
32/33 (97%)
11/11 (100%) |
| 2 генотип | 5/6 (83%) | 11/11 (100%) | 2/2 (100%) |
| 3 генотип | 2/3 (67%) | 6/6 (100%) | 4/4 (100%) |
| 4 генотип | 0 | 1/1 (100%) | 2/2 (100%) |
| Вирологик юклама | |||
| Даволаш якунида аниқланадиган даража | 0 | 1/101 (1%) | 0 |
| Қайталаниш | 10/50 (20%) | 1/100 (1%) | 1/52 (2%) |
| Даволашдан кейин ахборотни йўқлиги | 2/50 (4%) | 1/101 (1%) | 0 |
* Асосан интерферон билан даволаш тартиби +/-NS3/4 PI.
** Цирроз жигар биопсиясидан кейин аниқланган, FibroScan >14.6 kPa, ёки FibroTest шкала ≥0.75 ва аспартат аминотрансфераза (AST): тромбоцитлар нисбати индекси (APRI) >2. Жигар циррози бўлган 5 нафар пациентнинг ҳолати учун аниқлаб бўлмайдиган даражада бўлган.
СГВ нинг 3 генотипи (ALLY-3)
ALLY-3 тадқиқотда, 12 ҳафта давомида буюрилган даклатасвир ва софосбувирнинг мажмуаси СГВ нинг 3 генотипи бўлган 152 нафар катта ёшдаги пациентларда баҳоланган, 101 нафар пациентдан иборат бўлган гуруҳ илгари даволанмаган, 51 нафар пациентдан иборат бўлган гуруҳ илгари антиретровирус даволаш олган. Пациентларнинг ўртача ёши 55 ёшни (диапазон: 24-73 ёш) ташкил этган; 90% пациентлар оқ танли, 4% қора танли/ афроамерикаликлар; 5% осиёлик; 16% испан ёки лотинамерикалик бўлган. Вирус юкламасининг ўртача даражаси 6.42 log10 IU/ml ташкил этган, 21% пациентларда компенсацияланган цирроз бўлган. Пациентларнинг кўпчилиги (61%) СС генотипсиз IL-28B rs12979860 га эга бўлган.
Илгари даволанмаган 90% пациентларда ва илгари даволанмаган 86% пациентларда SVR12 даражасига эришилган. Клиник жавоб реакцияси тез кузатилган (4 ҳафтада вирус юкламасининг даражаси минимал бўлган, яъни 95% пациентларда даволашга нисбатан жавоб реакцияси кузатилган), IL28B генотип клиник жавоб реакциясига таъсир қилмаган. Жигар циррози бўлган пациентларда SVR12 даражаси паст бўлган (6-жадвалга қаранг).
6-жадвал: ALLY-3 тадқиқотда СГВ нинг 3 генотипи бўлган пациентларни даклатасвирни софосбувир билан мажмуада қўллаш натижалари
| Илгари даволанмаган пациентлар N=101 | Илгари даволанган пациентлар*
N=51 |
Умумий сони
N=152 |
|
| Даволашни якуни
СГВ РНК аниқланмайди |
100 (99%) | 51 (100%) | 151 (99%) |
| SVR12 | 91 (90%) | 44 (86%) | 135 (89%) |
| Жигар циррозисиз* | 73/75 (97%) | 32/34 (94%) | 105/109 (96%) |
| Жигар циррози билан** | 11/19 (58%) | 9/13 (69%) | 20/32 (63%) |
| Вирологик юклама | |||
| Вирологик самарасизлик | 0 | 0 | 0 |
| Даволаш якунида даражаси аниқланмайди | 1 (1%) | 0 | 1 (0.7%) |
| Қайталаниш | 9/100 (9%) | 7/51 (14%) | 16/151 (11%) |
* Асосан интерферон билан даволаш тартиби, 7 нафар пациент софосбувир + рибавирин қабул қилган ва 2 нафар пациент циклофиллин ингибиторларини қабул қилганлар.
** Жигар циррози 14 нафар пациент учун жигар биопсия (METAVIR F4) қилингандан кейин аниқланган, 11 нафар пациент учун FibroScan >14.6 kPa ёки 7 нафар пациент учун FibroTest шкала ≥0.75 ва АСТ ва тромбоцитлар нисбати индекси (APRI) >2 бўлган. 11 нафар пациент учун циррознинг оғирлик даражаси хақида маълумот бўлмаган ёки у киритилмаган (FibroTest шкала >0.48 – <0.75 ёки APRI >1 – ≤2).
Препаратни ҳайрия-тадқиқот мақсадида қўллаш
Даволанмаслик оқибатида 12 ой давомида декомпенсация ёки ўлим ҳавфи юқори бўлган СГВ инфекцияси (турли генотиплар) бўлган пациентлар препаратларни ҳайрия-тадқиқот дастурлари доирасида қабул қилганлар. 3 генотип инфекцияси бўлган пациентлар даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин препаратларини 12 ёки 24 ҳафта давомида қабул қилганлар, узоқ муддат даволаниш бирламчи маълумотлар таҳлил қилинганида қайталанишлар ҳавфини паст (тахминан 5%) бўлишини таъминлаган. Рибавиринни 24-ҳафталик даволаш тартибининг бир қисми сифатида киритиш нисбати аниқ эмас. Пациентлар гуруҳида кўпчилик даклатасвир + софосбувир + рибавирин препаратларини 12 ҳафта давомида қабул қилганлар. Қайталанишлар даражаси тахминан 15% ташкил этган ва Чайльд-Пью шкаласи бўйича жигар циррозининг оғирлик даражаси A, B ва C бўлган пациентлар учун бир хил бўлган. Дастурлар 12 ва 24 ҳафталик даволаш ўртасида самарадорликни бевосита қиёслаш имконини бермаган.
Даклатасвир пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада
AI444042 ва AI444010 тадқиқотлар жигарни компенсацияланган касалликлари (шу жумладан) жигар циррози бўлган катта ёшдаги пациентларда сурункали СГВ инфекциясини даволашда даклатасвирни пегинтерферон альфа ва рибавирин (pegIFN/RBV) билан мажмуада қўллаш самарадорлиги ва ҳавфсизлиги баҳоланган рандомизация қилинган, икки томонлама яширин тадқиқотлар бўлган. AI444042 тадқиқотга СГВ нинг 4 генотипи бўлган пациентлар киритилган ва СГВ 1 ёки 4 генотиплари бўлган пациентлар киритилган. AI444043 илгари даволанмаган, ОИТВ билан инфекцияланган, СГВ нинг 1 генотипи бўлган катта ёшдаги пациентларда даклатасвирни pegIFN/RBV билан мажмуада қўллаш тартибини ўрганиш бўйича очиқ бир томонга қаратилган тадқиқот бўлган.
AI444042 тадқиқот: пациентлар 60 мг даклатасвирни кунига бир марта (n=82) ёки плацебо (n=42) + pegIFN/RBV билан мажмуада 24 ҳафта давомида қабул қилганлар. Даволашнинг 4 ва 12 ҳафталарида СГВ РНК аниқланмайдиган даражаси кузатилмаган даклатасвир гуруҳидаги пациентлар ва плацебо гуруҳидаги барча пациентлар қўшимча 24 ҳафта давомида pegIFN/RBV билан даволашни давом эттирганлар. Пациентларнинг ўртача ёши 49 ёш (20 дан 71 ёшгача) ни ташкил этган; 77% пациентлар оқ танли; 19% қора танли/афроамерикаликлар; 4% испан ёки лотинамерикаликлар бўлган. 10% пациентларда декомпенсацияланган жигар циррози, ва 75% пациентларда СС генотиписиз IL-28B rs12979860 бўлган. AI444042 тадқиқот маълумотлар бўйича даволаш натижалари 13-жадвалда келтирилган. Клиник жавоб реакцияси тез бўлган (4 ҳафтада даклатасвир қабул қилган пациентларнинг 91% да СГВ РНК даражаси <LLOQ кўрсатган). SVR12 даражаси L-28B CC генотип бўлган пациентларда СС генотипи бўлмаган пациентларга ва СГВ РНК дастлабки даражаси 800,000 IU/мл дан кам бўлган пациентларга нисбатан юқори бўлган, аммо плацебо гуруҳидаги пациентларга (иккита тадқиқот учун) нисбатан анча юқори бўлган.
AI444010 тадкикот: пациентлар 60 мг даклатасвирни кунига бир марта (n=158) ёки плацебони (n=78) + pegIFN/RBV билан мажмуада 12 ҳафта давомида қабул қилганлар. Пациентлар гуруҳи даклатасвирни 60 мг дан кунига бир марта қабул қилганлар, 4 ҳафтада СГВ РНК даражаси <LLOQ қийматни, 10 ҳафтада аниқлаб бўлмайдиган даражани кўрсатган, сўнгра улар қўшимча 12 ҳафта давомида даклатасвирни 60 мг дозада + pegIFN/RBV ёки плацебо + pegIFN/RBV қабул қилиш учун рандомизация қилинган, умумий давомийлиги 24 ҳафтани ташкил этган. Плацебо қабул қилган пациентлар, шунингдек 4 ҳафтада СГВ РНК даражаси <LLOQ эришмаган ва 10 ҳафтада аниқлаб бўлмайдиган даражага эришган, даклатасвир гуруҳидаги пациентлар pegIFN/RBV тўлиқ 48 ҳафта давомида қабул қилишни давом эттиришган. Пациентларнинг ўртача ёши тахминан 50 ёш (18 дан 67 ёшгача) ташкил этган; 79% пациентлар оқ танли; 13% қора танли/афроамерикаликлар; 1% осиёликлар, 9% испан ёки лотинамерикаликлар бўлган. 7% пациентларда декомпенсацияланган жигар циррози; 92% пациентларда СГВ нинг 1 генотипи (72% 1a ва 20% 1b) ва 8% пациентларда СГВ нинг 4 генотипи; 65% пациентларда СС генотиписиз IL-28B rs12979860 бўлган.
СГВ нинг 4 генотипи бўлган пациентлар учун AI444010 тадқиқот бўйича даволаш натижалари 13-жадвалда келтирилган. СГВ нинг 1 генотипи учун, SVR12 даражаси даклатасвир + pegIFN/RBV қабул қилган пациентлар гуруҳида 64% (1a учун 54%; 1b учун 84%) плацебо + pegIFN/RBV қабул қилган пациентлар гуруҳида 36% ташкил этган.
Даклатасвир гуруҳидаги пациентлар учун SVR12 ва SVR24 га мувофиқ 12 ва 14 ҳафталарда СГВ РНК даражаси СГВ нинг 1 генотипи учун 97% ва СГВ нинг 4 генотипи учун 100% ни ташкил этган.
7-жадвал: Илгари даволанмаган, СГВ нинг 4 генотипи бўлган пациентлар, даклатасвирни пегинтерферон альфа ва рибавирин (pegIFN/RBV) билан мажмуада даволаш натижалари
| AI444042 тадқиқот | AI444010 тадқиқот | |||
| даклатасвир + pegIFN/RBV
N=82 |
pegIFN/RBV
N=42 |
даклатасвир + pegIFN/RBV
N=12 |
pegIFN/RBV
N=6 |
|
| Даволашни якунида СГВ РНК аниқлаб бўлмайди | 74 (90%) | 27 (64%) | 12 (100%) | 4 (67%) |
| SVR12* | 67 (82%) | 18 (43%) | 12 (100%) | 3 (50%) |
| Жигар циррози бўлмаган
Жигар циррози бўлган |
56/69 (81%)**
7/9 (78%)** |
17/38 (45%)
1/4 (25%) |
12/12 (100%)
0 |
3/6 (50%)
0 |
| Вирологик юклама | ||||
| Вирологическая неудача терапии | 8 (10%) | 15 (36%) | 0 | 0 |
| Рецидив | 2/74 (3%) | 8/27 (30%) | 0 | 1/4 (25%) |
* Агар СГВ РНК даражаси <LLOQ ташкил қилган бўлса, 12 ҳафтада ахборот бўлмаган пациентлар самарали даволанган пациентлар сифатида қаралган.
** Даклатасвир + pegIFN/RBV қабул қилган гуруҳдаги 4 нафар пациент учун жигар циррозининг оғирлик даражаси кўрсатилмаган.
AI444043 тадқиқот: СГВ нинг 1 генотипи ва ОИТВ ко-инфекцияси бўлган 301 нафар пациент (10% компенсацияланган жигар циррози) даклатасвирни pegIFN/RBV билан мажмуада даволанганлар. Даклатасвирнинг дозаси кунига 1 марта 60 мг ни ташкил этган, кейинги антиретровирус даволашда дозага тузатиш киритилган. Клиник жавоб реакциясига эришган пациентлар (4 ва 12 ҳафталарда СГВ РНК аниқланмайдиган даражада) даволашни 24 ҳафтадан кейин тугатишган, клиник жавоб реакциясига эришмаган пациентлар қўшимча 24 ҳафта давомида pegIFN/RBV қабул қилганлар, умумий 48 ҳафта давомида қабул қилганлар. SVR12 даражаси тадқиқотдаги пациентларнинг 74% да эришилган (1a генотип: 70%, 1b генотип: 79%).
Узоқ муддатли самарадорлик бўйича маълумотлар
Даклатасвир билан даволанишдан кейин 3 йилгача клиник жавоб реакциясининг давомийлигини баҳолаш бўйича чекланган маълумотлар мавжуд. Даклатасвир ва софосбувир (± рибавирин) даволаш тартибида SVR12 даражага эришилган пациентлар ўртасида, SVR12 эришилгандан кейин 12 ой давомида ўртача кузатиш даврида қайталанишлар кузатилмаган. Даклатасвир ва pegIFN/RBV даволаш тартибида SVR12 даражага эришилган пациентлар ўртасида, SVR12 эришилгандан кейин 22 ой давомида ўртача кузатиш даврида қайталанишлар 1% пациентларда кузатилган.
Клиник тадқиқотларда вирусларнинг чидамлилиги
Даклатасвир софосбувир билан мажмуада
Чидамлиликни учраш тезлиги NS5A (RAVs)
NS5A RAVs кўпроқ даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин препаратлари мажмуада қабул қилиш билан ўтказилган клиник тадқиқотларда, 1 генотипида тахминан 11% (GT1a: 28, 30, 31, ёки 93; GT1b: 31 ёки 93), 2 генотипда 50% (L31M), 3 генотипда 8% (Y93H) ва 4 генотипда 71% пациентда (L28M ёки L30R) кузатилган.
NS5A RAVs асосий кўрсаткичларини даволаниш даражасига таъсири
NS5A RAVs асосий кўрсаткичлари софосбувир + даклатасвир +/- рибавирин препаратлар мажмуасини қабул қилган пациентларнинг даволаниш даражасига катта таъсир кўрсатмаган, 3 генотипда Y93H RAV бундан мустасно (16/192 (8%) пациентларга қаранг). Шундай RAV эга бўлган 3 генотипда SVR12 даражаси, айниқса жигар циррози бўлган пациентларда пасайган (одатда қайталаниш сифатида).
Софосбувир + даклатасвир (рибавиринсиз) билан 12 ҳафта давомида даволанган пациентларда 3 генотип инфекцияси учун умумий даволаниш даражаси Y93H RAV бўлганида ёки бўлмаганида мувофиқ равишда 7/13 (54%) ва 134/145 (92%) ташкил этган. Софосбувир + даклатасвир + рибавирин препаратлар мажмуаси билан 12 ҳафта давомида даволанган пациентларда 3 генотипи учун асосий қаторда Y93H RAV мавжудлигида кузатилмаган, ва демак SVR даражаси баҳоланмаган.
Пайдо бўлувчи резистентлик
Клиник тадқиқотларнинг 2 ва 3 фазаларида даклатасвир ва софосбувирни рибавирин билан ёки усиз 12 ҳафта ёки 24 ҳафта давомида қабул қилган 629 нафар пациентларнинг маълумотлари умумий таҳлил қилинганида, 36 нафар пациентда клиник жавоб реакцияси етарли бўлмаганлиги оқибатида резистентликка (вирологик самарасизлик) таҳлил ўтказилган ёки СГВ РНК даражаси 1,000 IU/мл дан юқори даражаси билан тадқиқотнинг эрта босқичида тўхтатилган. NS5A учун кузатиладиган резистентлик вариантлари 8-жадвалда келтирилган.
8-жадвал: СГВ нинг 1-3 генотиплари бўлган, SVR12 даражасига эришилмаган пациентларни даволашда ёки кейинчалик назорат қилишда СГВ NS5A алмашинган резистентлик бўйича умумий маълумотлар
| Мезонлар/Алмашиниш, n (%) | 1a генотип
N=301 |
1b генотип
N=79 |
2 генотип
N=44 |
3 генотип
N=197 |
| Даволашга нисбатан жавоб реакцияси кузатилмаган (SVR12 даражага эришилмаган) | 14* | 1 | 2* | 21** |
| Асосий қатор бўлган | 12 | 1 | 1 | 20 |
| с NS5A RAVs*** | 10 (83%) | 1 (100%) | 0 | 16 (80%) |
| M28: T | 2 (17%) | — | — | 0 |
| Q30: H, K, R | 9 (75%) | — | — | — |
| L31: I, M, V | 2 (17%) | 0 | 0 | 1 (5%) |
| P32-deletion | 0 | 1 (100%) | 0 | 0 |
| H58: D, P | 2 (17%) | — | — | — |
| S62: L | — | — | — | 2 (10%) |
| Y93: C, H, N | 2 (17%) | 0 | 0 | 11 (55%) |
* 1 нафар пациент ҳақида маълумот бўлмаган
** 1 нафар пациентда протоколга мувофиқ клиник жавоб реакциясини йўқлиги кузатилган (SVR даражасига эришилмаган)
*** NS5A RAVs 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, ва 93 ҳолатларда мониторинг қилинган
Софосбувирга чидамли алмашиниш S282T, генотип 3 бўлган SVR12 даражасига эришилмаган фақат 1 нафар пациентда кузатилган.
Даклатасвир ва софосбувирни рибавирин билан бирга ёки усиз қабул қилган пациентларда даволашдан кейин 6 ой давомида алмашинишлар билан боғлиқ бўлган, даклатасвирга чидамли резистентлик хақида маълумотлар йўқ. Тез алмашинишлар ва даклатасвирга чидамлиликни пайдо бўлиши даклатасвирга асосланган бошқа даволаш тартиблари билан даволанган пациентларда даволангандан кейин 2 йил ва ундан ортиқ вақт давомида кузатилган.
Даклатасвир пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада
NS5A RAVs асосий даражалари илгари даволанмаган, 1 генотипига GT1a: 28, 30, 31, ёки 93; GT1b: 31 ёки 93 эга бўлган тахминан 10% пациентларда ва 4 генотипи (28, 30, 31) бўлган 61% пациентларда кузатилган.
NS5A RAVs эга бўлган кўпчилик пациентлар (1a генотип 5/9 [56%], 1b генотип 6/8 [75%] ва 4 генотип 52/57 [91%]) SVR етарли даражасига эришган.
NS5A RAVs етишмовчиликларда (1a генотип 139/153 ва 1b генотип 49/57) кузатилади. Энг кўп NS5A RAVs, шу жумладан Q30E ёки Q30R L31M билан мажмуада аниқланади. Кўпчилик резистентлик ҳолатлари 1а генотипида Q30 (127/139 [91%]) да NS5A вариант даражасида, ва 1b генотипида L31 (37/49 [76%]) ва/ёки Y93H (34/49 [69%]) да NS5A вариант даражасида кузатилади.
Фармакокинетикаси
Даклатасвирнинг фармакокинетик ҳусусиятлари катта ёшдаги соғлом кўнгиллиларда ва сурункали С гепатити вируси инфекцияси бўлган пациентларда баҳоланган. Даклатасвир 60 мг дан суткада бир марта пэгинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада кўп марта перорал қабул қилинганидан кейин даклатасвирнинг ўртача қиймати (ўзгарувчанлик коэффициенти, %) Cmax 1534 (58%) нг/мл, AUC0–24 – 14122 (70%) нг·соат/мл ва Cmin – 232 (83%) нг/мл ни ташкил этган.
Сўрилиши
Сўрилиши тез. Даклатасвирнинг Cmax қабул қилингандан сўнг 1-2 соат ўтгач кузатилади. Қондаги AUC, Cmax ва Cmin дозага боғлиқ бўлади, даклатасвирнинг қон плазмасидаги барқарор даражаси ичга суткада 1 марта қабул қилинганида 4-кунда кузатилади. В гепатити билан хасталанган беморларда ва соғлом кўнгиллиларда даклатасвирнинг фармакокинетикасида фарқлар аниқланмаган. Одам ҳужайралари Caco-2 билан ўтказилган in vitro тадқиқотлари, даклатасвир P-gp нинг субстрати эканлигини кўрсатди. Даклатасвирнинг мутлоқ биокираолишлиги 67% ни ташкил этади.
Сўрилишига овқатни таъсири
Соғлом кўнгиллиларда ўтказилган тадқиқотларда, ёғнинг миқдори юқори (ёғнинг миқдори тахминан 50% бўлган 1000 ккал ли овқат) бўлган овқат истеъмол қилинганидан сўнг 30 минут ўтгач 60 мг даклатасвирни бир марта қабул қилиш даклатасвирнинг қондаги Сmax ни 28% га ва AUC 23% га пасайтириши аниқланган. Енгил (ёғнинг миқдори тахминан 15% бўлган 275 ккал ли овқат) овқатлангандан кейин даклатасвирни қабул қилиш унинг қондаги концентрациясини ўзгартирмаган.
Тақсимланиши
СГВ-инфекцияланган пациентларда барқарор ҳолатда даклатасвирни оқсиллар билан боғланиши, дозасидан қатъий назар 99% ни ташкил этган (1 мг – 100 мг дозалари текширилган). 60 мг даклатасвирни оғиз орқали қабул қилган ва сўнгра 100 μg [13C,15N]-даклатасвир вена ичига юборилган пациентларда баҳоланган тақсимланиш ҳажми 47 л ни ташкил этган. In vitro шароитларида ўтказилган тадқиқотлар, даклатасвир гепатоцитларга фаол ва пассив йўл билан ташилишини кўрсатди. Фаол транспорт OCT1 ва бошқа идентификация қилинмаган ташувчилар орқали таъминланади, аммо органик анион ташувчи (OAT) 2, натрий таурохолат транспорт полипептиди (NTCP), ёки OATPs ташувчилари билан эмас.
Даклатасвир – P-gp, OATP 1B1 ва BCRP ларнинг ингибиторидир. In vitro шароитларида даклатасвир – OAT1 ва 3, ва OCT2 транспортерларнинг қайта қамраб олинишини ингибиторидир, аммо ушбу транспортерлар субстратларининг фармакокинетикасига таъсири кутилмайди.
Биотрансформацияси
Метаболизми. In vitro шароитларида ўтказилган тадқиқотларда, даклатасвир CYP3A изоферментининг субстрати ҳисобланиши, бунда CYP3A даклатасвирнинг метаболизми учун жавобгар бўлган CYP нинг асосий изошакли эканлиги аниқланган. Дастлабки модданинг концентрациясидан 5% дан ортиқ миқдори сақланган метаболитлар йўқ.
In vitro шароитларида даклатасвир CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, ёки 2D6 энзимларини ингибиция қилмайди (IC50 >40 μM).
Чиқарилиши
Радиоактив углерод билан нишонланган даклатасвир (14C-даклатасвир) нинг бир марталик дозалари соғлом кўнгиллилар томонидан перорал қабул қилингандан сўнг, барча радиоактивликнинг 88% ахлат билан (53% ўзгармаган ҳолда) чиқарилган.
С гепатити вируси билан инфекцияланган пациентлар даклатасвирни кўп марта қабул қилганларидан сўнг, даклатасвирнинг T1/2 12 дан 15 соатгача тебраниб турган. Даклатасвирни 60 мг таблеткалар кўринишида қабул қилиб, кейин вена ичига 100 мкг 13C, 15N-даклатасвир юборилган пациентларда умумий клиренси 4,24 л/соатни ташкил этган.
Ўзига хос пациентлар гуруҳи
Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар
С гепатити вируси инфекцияси бўлган ва буйрак фаолияти нормал (креатинин Cl минутига 90 мл) бўлган пациентларда ва С гепатити вируси инфекцияси билан буйрак фаолиятини бузилишлари (креатинин Cl минутига 60, 30 ва 15 мл) бўлган пациентларда AUC катталикни қиёслаш AUC мувофиқ равишда 26, 60 ва 80% (боғланмаган AUC – 18, 39 ва 51%) га ошишини кўрсатди. Буйрак касалликларини терминал босқичи бўлган, гемодиализ ўтказиш талаб этилган пациентларда AUC буйрак фаолияти нормал бўлган пациентларга нисбатан 27% (боғланган – 20%) га ошиши кузатилган. С гепатити инфекцияси бўлган пациентлардан олинган маълумотларни статистик популяцион таҳлили, енгил ва ўртача даражада буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда AUC ошишини кўрсатди, бироқ бундай ошиши катталиги даклатасвирнинг фармакокинетикаси учун клиник аҳамиятли ҳисобланмайди. Даклатасвирни плазма оқсиллари билан боғланиш даражаси юқори бўлганлиги туфайли, гемодиализ ўтказиш, унинг қондаги концентрациясига таъсир қилмайди. Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда даклатасвирнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.
Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар
30 мг дозадаги даклатасвирнинг фармакокинетикасини ўрганиш бўйича тадқиқот енгил, ўртача ва оғир даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайльд-Пью шкаласи бўйича А-С синфлар) бўлган С гепатити билан хасталанган пациентлар иштирокида жигар фаолиятини бузилишлари бўлмаган пациентлар билан қиёслаб ўтказилган. Даклатасвирнинг (эркин ва плазма билан боғланган) Cmax ва AUC қийматлари жигар етишмовчилиги бўлганида соғлом кўнгиллилардаги кўрсаткичларга нисбатан паст бўлган, бироқ концентрацияни бундай пасайиши клиник аҳамиятли бўлмаган.
Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда препаратнинг дозасини ўзгартириш зарурати йўқ.
Махсус пациентлар гуруҳи
Кекса пациентлар
Клиник тадқиқотларда кекса ёшдаги пациентлар иштирок этганлар. Кекса ёшдаги пациентларда препаратнинг фармакокинетикаси, шунингдек самарадорлиги ва ҳавфсизлиги профилини ўзгариши кузатилмаган. 65 ёшдан ошган пациентлар бўйича маълумотлар чекланган.
Жинс
Жинсини ҳисобга олиб ўтказилган фармакокинетик таҳлил маълумотлари бўйича даклатасвирнинг умумий клиренсида (Cl/F) фарқлар кузатилади, бунда аёлларда Cl/F пастроқ, бироқ ушбу фарқ клиник аҳамиятли ҳисобланмайди.
Болалар
Болаларда даклатасвирнинг фармакокинетикаси ўрганилмаган.
Ирқ
Клиник тадқиқотлардан олинган ирқи (бошқа мезонлар – пациентлар оқ танли эмас, қора танли эмас, осиёликмас, ёки қора танли) бўйича фармакокинетик таҳлил ўтказиш даклатасвирнинг перорал клиренсида (CL/F) ва тахминий тақсимланиш ҳажмида клиник аҳамиятли фарқларни кўрсатди, бу оқ танли пациентларга нисбатан концентрациясини янада ошишига олиб келади, бироқ клиник самараси даражасидаги фарқлар клиник аҳамиятга эга бўлмаган.
Қўлланилиши
Даклатасвир катталарда сурункали С гепатити вируси (СГВ) инфекциясини даволаш учун бошқа препаратлар билан мажмуада қўллаш кўрсатилган.
Қўллаш усули ва дозалари
Препаратни қабул қилиш усули
Дори воситасини қабул қилиш овқатланиш вақтига боғлиқ эмас ва шунинг учун овқат вақтида ҳам, овқатдан кейин ҳам амалга ошириш мумкин. Пациентлар таблеткани бутун ҳолида қабул қилишлари керак. Фаол субстанциянинг таъми ёқимсиз бўлганлиги туфайли, таблеткани чайнаш ёки майдалаш мумкин эмас.
Даклатасвир билан даволашни сурункали С гепатитини даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор ўтказиши ва назорат қилиши керак.
Позология
Даклатасвирнинг тавсия этилган дозаси – 60 мг кунига бир марта, перорал, овқатланишдан қатъий назар қабул қилинади.
Даклатасвир бошқа дори воситалари билан мажмуада қабул қилиниши керак. Даклатасвир билан даволашни бошлашдан олдин бошқа дори воситасининг умумий ҳусусиятлари билан танишиб чиқиш, уни қабул қилиш тартибини аниқлаштириш керак.
Тавсия этилган даволаш тартиблари ва даволаш давомийлиги 9-жадвалда келтирилган.
9-жадвал: Даклатасвирни бошқа дори воситалари билан мажмуада даволаш давомийлиги ва тавсия этилган даволаш тартиблари
| Пациентлар гуруҳи* | Даволаш тартиби ва давомийлиги |
| ВГС GT 1 ёки 4 | |
| Жигар циррози бўлмаган пациентлар | Даклатасвир + софосбувир 12 ҳафта давомида |
| Пациенты с циррозом
CP A ёки B |
Даклатасвир + софосбувир + рибавирин 12 ҳафта давомида
ёки Даклатасвир + софосбувир (рибавиринсиз) 24 ҳафта давомида |
| CP C | Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин 24 ҳафта давомида |
| ВГС GT 3 | |
| Жигар циррози бўлмаган пациентлар | Даклатасвир + софосбувир 12 ҳафта давомида |
| Жигар циррози бўлган пациентлар | Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин 24 ҳафта давомида |
| Жигар кўчириб ўтказилганидан кейин С гепатити инфекциясини қайталаниши
(GT 1, 3 ёки 4) |
|
| Жигар циррози бўлмаган пациентлар | Даклатасвир + софосбувир + рибавирин 12 ҳафта давомида |
| СP A ёки B жигар циррози бўлган пациентлар
GT 1 ёки 4 GT 3 |
Даклатасвир + софосбувир + рибавирин 12 ҳафта давомида
Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин 24 ҳафта давомида |
| CP C жигар циррози бўлган пациентлар | Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин 24 ҳафта давомида |
GT: Гетотип; CP: Чайльд-Пью
* Шу жумладан одам иммунтанқислиги вируси (ОИТВ) билан инфекцияланган пациентлар. Вирусларга қарши препаратлар билан бирга қўлланганида дозалаш бўйича тавсиялар учун (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).
Даклатасвир + пегинтерферон альфа + рибавирин
Ушбу даволаш тартиби – 4 генотипига эга бўлган, жигар циррози бўлмаган ёки компенсацияланган жигар циррози бўлган пациентлар учун муқобил тавсия этилган тартибдир. Даклатасвир 24 ҳафта давомида, пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада 24-48 соат давомида берилади:
- Агар 4 ва 12 хафта даволанганда СГВ РНК аниқланмаса, барча 3 компонентини қўллашни умумий ҳисобда 24 ҳафта давомида давом эттириш керак.
- Агар СГВ РНК аниқланмайдиган даражасига эришилса, аммо икки ҳафтада эмас – 4 ва 12, Даклатасвирни қўллашни 24 ҳафтада тўхтатиш керак, пегинтерферон альфа ва рибавирин билан даволашни умумий ҳисобда 48 ҳафтагача давом эттириш керак.
Рибавиринни дозалаш
Рибавирин даклатасвир билан мажмуада қўлланганида уни дозалаш, пациентнинг тана вазнига асосланган (тана вазни <75 кг ёки ≥75 кг пациентлар учун мувофиқ равишда 1,000 ёки 1,200 мг) бўлади. Рибавиринга нисбатан препаратнинг умумий ҳусусиятларига қаранг.
А, В, ёки С даражадаги (Чайльд-Пью шкаласи бўйича) жигар циррози ёки жигар кўчириб ўтказилганидан кейин СГВ инфекциясини қайталаниши бўлган пациентлар учун рибавириннинг тавсия этилган бошланғич дозаси овқатланиш билан бирга кунига 600 мг ни ташкил этади. Агар бошланғич дозаси пациентлар томонидан яхши ўзлаштирилса, уни кунига 1,000-1,200 мг гача (тана вазни 75 кг бўлган пациент учун) ошириш мумкин. Агар бошланғич дозаси унчалик яхши ўзлаштирилмаса, клиник кўрсатмаларга мувофиқ, гемоглобиннинг даражаси ва креатинин клиренсига асосланиб, дозани камайтириш керак (10-жадвалга қаранг).
10-жадвал: жигар циррози бўлган ёки жигар кўчириб ўтказилгандан кейин пациентлар учун Даклатасвир билан бирга қабул қилиш давомида Рибавиринни дозалаш
| Лаборатор кўрсаткичлар/клиник мезонлар | Рибавиринни дозалаш тартиби |
| Гемоглобин | |
| >12 г/дл | кунига 600 мг |
| > 10 – ≤12 г/дл | кунига 400 мг |
| > 8,5 – ≤10 г/дл | кунига 200 мг |
| ≤8,5 г/дл | рибавирин қабул қилишни тўхтатиш |
| Креатинин клиренси | |
| >50 мл/мин | гемоглобин бўйича даволаш тартиби каби |
| >30 – ≤50 мл/мин | 200 мг кунора |
| ≤30 мл/мин ёки гемодиализ | рибавирин қабул қилишни тўхтатиш |
Дозани модификация қилиш, дозалаш тартибини тўхтатиш, даволашни тўхтатиш
Ножўя реакцияларни назорат қилиш учун даклатасвирнинг дозасини модификация қилиш тавсия этилмайди. Агар ножўя реакцияларни пайдо бўлиши оқибатида дозалаш тартибини тўхтатиш талаб этилса, даклатасвирни монотерапия кўринишида бериш мумкин эмас.
Даклатасвир ва софосбувир мажмуада қўлланган вирологик даволашни тўхтатиш тартиблари мавжуд эмас.
Даклатасвир, пегинтерферон альфа ва рибавирин билан даволаниш вақтида ноадекват вирологик жавоб реакцияси бўлган пациентларда даволашни тўхтатиш
Ноадекват вирологик жавоб реакцияси бўлган пациентларни унга эришиш эҳтимоли кам, бундай пациентлар учун даволашни тўхтатиш тавсия этилади. Даволашни тўхтатиш заруриятини кўрсатадиган СГВ РНК кийматлари 11-жадвалда келтирилган.
11-жадвал: Ноадекват вирологик жавоб реакцияси бўлган даклатасвирни пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада қабул қилаётган пациентларда даволашни тўхтатиш қоидаси
| СГВ РНК | Таъсири |
| Даволашнинг 4 ҳафтаси: >1000 IU/ml | Даклатасвир, пегинтерферон альфа ва рибавирин қабул қилишни тўхтатиш |
| Даволашнинг 12 ҳафтаси 12: 25 IU/ml | Даклатасвир, пегинтерферон альфа ва рибавирин қабул қилишни тўхтатиш |
| Даволашнинг 24 ҳафтаси: 25 IU/ml | Пегинтерферон альфа ва рибавирин қабул қилишни (даклатавсир билан даволаш 24 ҳафтада тўхтатилсин) |
Препаратлар мажмуада қўлланганида дозалаш бўйича тавсиялар
Цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) ферментининг кучли ингибиторлари
Даклатасвир цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) нинг кучли ингибиторлари билан бирга қўлланганида унинг дозасини кунига 30 мг гача камайтириш керак.
CYP3A4 ферментининг ўртача ингибиторлари
Даклатасвир CYP3А4 изоферментининг ўртача индукторлари билан бирга қўлланганида унинг дозасини суткада бир марта 90 мг гача ошириш керак (“Бошқа препаратлар билан ўзаро таъсири ва ўзаро таъсирнинг бошқа шакллари” бўлимига қаранг).
Дозани ўтказиб юбориш
Даклатасвирнинг навбатдаги дозасини қабул қилиш ўтказиб юборилганида пациентга 20 соатгача муддатга препаратни имкон қадар тезроқ қабул қилиш ва кейинчалик дастлабки даволаш схемасида қабул қилишга риоя қилиш керак. Агар дозани қабул қилиш ўтказиб юборилганига препаратни режалаштирилган қабул қилиш вақтидан 20 соатдан ортиқ вақт ўтган бўлса, пациент ушбу дозани қабул қилишни ўтказиб юбориши керак, препаратнинг навбатдаги дозаси дастлабки даволаш схемасига мувофиқ қабул қилиниши керак.
Махсус пациентлар гуруҳи
Кекса ёшдагилар
65 ёш ва ундан ошган пациентлар учун даклатасвирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар
Ҳар қандай даражадаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди.
Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар
Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратнинг дозасини ўзгартириш талаб этилмайди. Клиник тадқиқотларда енгил (Чайльд-Пью шкаласи бўйича 5-6 А синф) ўртача (Чайльд-Пью шкаласи бўйича 7-9 В синф) ва оғир (Чайльд-Пью шкаласи бўйича ≥ 10 С синф) даражадаги жигар етишмовчилигида препаратнинг фармакокинетикасида аҳамиятли ўзгаришлар аниқланмаган. Декомпенсацияланган жигар циррозида препаратни қўллаш самарадорлиги ва ҳавфсизлиги аниқланмаган.
Болалар
Болалар ва 18 ёшдан кичик бўлган ўсмирларда даклатасвирни қўллаш самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган.
Ножўя таъсирлари
Препаратни умумий ҳавфсизлик профили
Даклатасвирнинг умумий ҳавфсизлик профили умумий 14 клиник тадқиқотларда олинган даклатасвир препаратини кунига бир марта ёки софосбувир билан мажмуада, рибавирин билан бирга ёки усиз қабул қилган (n=679, тўпланган маълумот) ёки пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада (n=1536, тўпланган маълумот) қабул қилган сурункали С гепатити инфекцияси билан хасталанган 2215 нафар пациентлардаги маълумотларга асосланган.
Даклатасвир софосбувир билан мажмуада
Энг кўп намоён бўлувчи ножўя реакциялар: толиқиш, бош оғриғи, кўнгил айниши. 3 оғирлик даражасидаги ножўя реакциялар 1% пациентларда кузатилган, ва ҳеч бир пациентда 4 даражадаги реакция кузатилмаган. Ножўя самаралар намоён бўлиши оқибатида тўртта пациент даклатасвир қабул қилишни тўхтатишган, фақат бир пациентда ножўя самараларни ўтказилган даволаш билан боғлиқлиги тасдиқланган.
Даклатасвир пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада
Хабар берилган энг кўп кузатилган нохуш реакциялар толиқиш, бош оғриғи, қичишиш, анемия, гриппсимон ҳолат, кўнгил айниши, уйқусизлик, нейтропения, астения, тошма, иштаҳани пасайиши, терини қуриши, алопеция, гипертермия, миалгия, таъсирчанлик, йўтал, диарея, ҳансираш ва артралгия бўлган. Энг кўп кузатилган, хабар берилган, камида 3-оғирлик даражасидаги нохуш реакциялар (учраш тезлиги 1% ёки ундан ортиқ): нейтропения, анемия, лимфопения ва тромбоцитопения бўлган. Даклатасвирни пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада қўллаш ҳавфсизлиги, пегинтерферон альфа ва рибавирин алоҳида қўлланганида, шу жумладан жигар циррози бўлган пациентларда кузатиладиган қўллаш ҳавфсизлиги билан бир хил бўлган.
Нохуш реакциялар жадвали
Дозалаш тартиби/даволаш схемаси, аъзолар тизими ва учраш тезлиги томонидан нохуш реакциялар 12-жадвалда санаб ўтилган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 <1/10 гача), тез-тез эмас (≥1/1000 <1/100 гача), кам ҳолларда (≥1/10000 <1/1000 гача) ва жуда кам ҳолларда (<1/10000). Ҳар бир учраш тезлиги гуруҳида, нохуш реакциялар жиддийлиги/оғирлигини камайиши тартибида келтирилган.
12-жадвал: клиник тадқиқотлардаги нохуш реакциялар
| Аъзолар тизими синфи | Нохуш реакциялар | ||
| Учраш тезлиги | даклатасвир+софосбувир + рибавирин,
n = 203 |
даклатасвир+софосбувир
n = 476 |
|
| Қон ва лимфа тизими томонидан бузилишлар | |||
| Жуда тез-тез | анемия | ||
| Моддалар алмашинуви ва овқатланиш томонидан бузилишлар | |||
| Тез-тез | Иштаҳани паст бўлиши | ||
| Психиатрик бузилишлар | |||
| Тез-тез | Уйқучанлик, таъсирчанлик | Уйқусизлик | |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | |||
| Жуда тез-тез | Бош оғриғи | Бош оғриғи | |
| Тез-тез | Бош айланиши, мигрень | Бош айланиши, мигрень | |
| Қон томирлар томонидан бузилишлар | |||
| Тез-тез | Юзни қизиб кетиши ҳисси | ||
| Нафас, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар | |||
| Тез-тез | Ҳансираш, жисмоний ҳаракатда ҳансираш, йўтал, бурунни битиши | ||
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар | |||
| Жуда тез-тез | Кўнгил айниши | ||
| Тез-тез | Диарея, қусиш, қоринда оғриқ, гастроэзофагеал рефлюкс касаллиги, қабзият, оғизни қуриши, метеоризм | Кўнгил айниши, диарея, қоринда оғриқ | |
| Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар | |||
| Тез-тез | Тошма, соч тўкилиши, қичишиш, терини қуриши | ||
| Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар | |||
| Тез-тез | Артралгия, миалгия | Артралгия, миалгия | |
| Умумий характердаги асоратлар ва юборилган жойдаги реакциялар | |||
| Жуда тез-тез | Толиқиш | Толиқиш | |
Лаборатор кўрсаткичларни нормадан силжиши
Клиник тадқиқотларда даклатасвир софосбувир билан, рибавирин билан бирга ёки усиз қўлланганида, 2% пациентларда гемоглобинни 3-даражада пасайиши бўлган; бу пациентларнинг барчаси даклатасвир + софосбувир + рибавирин қабул қилганлар. Билирубинни 3/4 ошиши 5% беморларда (бир вақтда атазанавир қабул қилган ОИТВ-инфекцияси бўлган, Чайльд-Пью шкаласи бўйича А, В, С даражадаги жигар циррози бўлган пациентларда ёки жигар кўчириб ўтказилганидан кейин) кузатилган.
Айрим нохуш реакцияларни таърифи
Юрак ритмини бузилиши
Даклатасвир софосбувир билан мажмуада ва бир вақтда юбориладиган амиодарон ва/ёки юрак қисқаришлари сонини камайтирадиган бошқа препаратлар билан бирга қўлланганида оғир даражадаги брадикардия ва юрак блокадаси ҳолатлари кузатилган.
Болалар
Болалар ва 18 ёшдан кичик бўлган ўсмирларда даклатасвирни қўллаш самарадорлиги ва ҳавфсизлиги аниқланмаган.
Ножўя реакциялар хақида ҳисобот
Қайд этилгандан кейинножўя реакциялар хақида ҳисобот жуда муҳимдир. У дори воситаси учун фойда/ҳавф мувозанатини мониторингни давом эттириш имконини беради. Тиббий ходимлардан ҳар қандай ножўя реакциялар хақида миллий ҳисобот тизими орқали хабар беришлиги сўралади.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Фаол субстанцияга ёки препаратнинг бошқа компонентларига юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.
Қуйидаги (рўйхат санаб ўтилган препаратлар билан чекланмаган):
- тутқаноққа қарши воситалар (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
- антибактериал воситалар (рифампицин, рифабутин, рифапентим);
- тизимли ГКС (дексаметазон);
- ўсимликлардан олинадиган воситалар (тешик Далачой (Hypericum perforatum) асосида олинган препаратлар
каби CYP3A4 изоферментининг кучли индукторлари ёки Р-гликопротеин (Р-gp) транспортерлари билан мажмуада (қонда даклатасвирнинг концентрациясини пасайиши ва самарадорлигини пасайиши оқибатида) қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Даклатасвирни фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон каби CYP3A4 ва P-gp нинг кучли индукторлари дори воситалари ва тешак Далачой (Hypericum perforatum) препаратлари билан мажмуада қўллаш мумкин эмас. Бирга қўллаш даклатасвирнинг самарадорлигини пасайишига олиб келади.
Бошқа дори воситалари билан потенциал ўзаро таъсирлар
Даклатасвир CYP3A4, P-gp нинг субстрати ва 1 (OCT) нинг катион-транспортери ҳисобланади. CYP3A4 ва P-gp нинг кучли ёки ўртача индукторлари даклатасвирнинг плазмадаги даражасини ва терапевтик самарасини камайтириши мумкин. CYP3A4 ва P-gp нинг кучли индукторлари билан бирга қўллаш қарши кўрсатма бўлиб хизмат қилади, айни вақтда CYP3A4 ва P-gp нинг ўртача индукторлари билан бирга қўлланганида даклатасвирнинг дозасини бошқариш тавсия этилади (13-жадвалга қаранг). CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари даклатасвирнинг плазмадаги даражасини ошириши мумкин. CYP3A4 нинг кучли индукторлари билан бирга қўлланганида даклатасвирнинг дозасини бошқариш тавсия этилади (13-жадвалга қаранг). P-gp ёки OCT1 нинг фаоллигини ингибиция қиладиган препаратлар билан бирга қўллаш, даклатасвирнинг самарасига чекланган таъсир қилиш эҳтимоли бор.
Даклатасвир – P-gp нинг ингибитори, (OATP) 1B1, OCT1 нинг органик ташувчи полипептид, ва сут бези ракига қарши оқсилдир (BCRP). Даклатасвирни юбориш P-gp, OATP 1B1, OCT1 ёки BCRP учун субстратлар ҳисобланган дори воситаларига тизимли таъсирини ошириши мумкин, бунда терапевтик самаралари ва ножўя реакциялар ҳам ошиши мумкин. Агар дори воситасида терапевтик диапазони тор бўлса, эҳтиёткорликка риоя қилиш керак (13-жадвалга қаранг).
Даклатасвир CYP3A4 нинг жуда кучсиз индукторидир, мидозаламнинг тизимли таъсирини 13% га камайишини чақиради. Бироқ, бу самараси чекланган бўлганлиги сабабли, CYP3A4 субстратларининг дозасини бошқариш зарурати йўқ.
13-жадвалда келтирилган бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири, маҳсулотнинг ҳусусиятларини Резюмесига қаранг.
13-жадвал даволаш давомидаги клиник тавсиялар ёки потенциал аҳамиятли дориларнинг ўзаро таъсиридан иборат. Концентрацияни клиник жиҳатдан мувофиқ ошиши “↑” кўринишида, концентрацияни клиник жиҳатдан мувофиқ “↓” кўринишида, концентрацияни клиник жиҳатдан ҳеч қандай ўзгармаслиги “↔” кўринишида келтирилган. Нисбатлар думалоқ қавсларда 90% ишонч интервали (ИИ) билан кўрсатилган. 4-жадвалда тақдим этилган тадқиқотлар соғлом кўнгиллиларда ўтказилган. Жадвал мутлақо тўлиқ ҳисобланмайди.
13-жадвал: Ўзаро таъсирлар ва дозалаш бўйича тавсиялар
| Дори препаратлари тиббий гуруҳлар бўйича | Ўзаро таъсирлар | Бирга қўллаш бўйича тавсиялар | ||||
| ВИРУСЛАРГА ҚАРШИ ВОСИТАЛАР, СГВ | ||||||
| Полимераза ингибиторларининг нуклеотид аналоглари | ||||||
| Софосбувир 400 мг кунига бир марта
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта)
Тадқиқот сурункали С гепатити инфекцияси бўлган пациентларда ўтказилган
|
↔ Даклатасвир*
AUC: 0.95 (0.82, 1.10) Cmax: 0.88 (0.78, 0.99) Cmin: 0.91 (0.71, 1.16)
↔ GS-331007** AUC: 1.0 (0.95, 1.08) Cmax: 0.8 (0.77, 0.90) Cmin: 1.4 (1.35, 1.53)
*Адабиёт маълумотлар бўйича даклатасвир учун қиёсий (даклатасвир 60 мг дан кунига 3 марта пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада қўллаш билан ўтказилган 3 тадқиқот бўйича) **GS-331007 – софосбувирнинг қонда айланиб юрувчи асосий метаболити |
Даклатасвир ва софосбувирнинг дозаларига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| Протеаза (PIs) ингибиторлари | ||||||
| Боцепревир | Ўзаро таъсири ўрганилмаган
CYP3A4 боцепревир томонидан ингибиция бўлиши оқибатида кутиладиган самара: ↑ Даклатасвир |
Боцепревир ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли ингибиторлари билан бирга қўлланганида даклатасвирнинг дозаси кунига бир марта 30 мг гача пасайтирилиши керак. | ||||
| Симепревир 150 мг кунига бир марта
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта) |
↑ Даклатасвир
AUC: 1.96 (1.84, 2.10) Cmax: 1.50 (1.39, 1.62) Cmin: 2.68 (2.42, 2.98) ↑ Симепревир AUC: 1.44 (1.32, 1.56) Cmax: 1.39 (1.27, 1.52) Cmin: 1.49 (1.33, 1.67) |
Даклатасвир ёки симепревирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. | ||||
| Телапревир 500 мг ҳар 12 соатда
(даклатасвир 20 мг кунига бир марта)
Телапревир 750 мг ҳар 8 соатда (даклатасвир 20 мг кунига бир марта) |
↑ Даклатасвир
AUC: 2.32 (2.06, 2.62) Cmax: 1.46 (1.28, 1.66) ↔ Телапревир AUC: 0.94 (0.84, 1.04) Cmax: 1.01 (0.89, 1.14)
↑ Даклатасвир AUC: 2.15 (1.87, 2.48) Cmax: 1.22 (1.04, 1.44) ↔ Телапревир AUC: 0.99 (0.95, 1.03) Cmax: 1.02 (0.95, 1.09) CYP3A4 ни телапревир томонидан ингибиция бўлиши |
Телапревир ёки CYP3A4 нинг бошқа ингибиторлари билан бирга қўлланганида даклатасвирнинг дозасини кунига бир марта 30 мг гача пасайтириш керак. | ||||
| C гепатитига қарши қўлланадиган бошқа препаратлар | ||||||
| Пегинтерферон альфа 180 мкг ҳафтада бир марта ва рибавирин кунига 1000 мг ёки 1200 мг иккига бўлинган дозаларда
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта) Тадқиқот сурункали С гепатити инфекцияси бўлган пациентларда ўтказилган |
↔ Даклатасвир
AUC: ↔* Cmax: ↔ Cmax: ↔ ↔ Пегинтерферон альфа Cmax: ↔ ↔ Рибавирин AUC: 0.94 (0.80, 1.11) Cmax: 0.94 (0.79, 1.11) Cmin: 0.98 (0.82, 1.17) *Бу тадқиқотда даклатасвир пегинтерферон альфа ва рибавирин билан бирга қўлланганида даклатасвир учун РК кўрсаткичлар даклатасвирни 14 кун давомида қабул қилган пациентлар иштирокида ўтказилган тадқиқотда кузатилган кўрсаткичларга ўхшаш бўлган Пегинтерферон альфани рибавирин ва даклатасвир билан бирга қабул қилган пациентларда пегинтерферон альфа учун РК кўрсаткичлар пегинтерферон альфа, рибавирин, ва плацебо қабул қилган пациентларда кузатилган даражалар билан ўхшаш бўлган. |
Даклатасвир, пегинтерферон альфа, ёки рибавириннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
|
||||
| АНТИРЕТРОВИРУС ПРЕПАРАТЛАРИ | ||||||
| Протеаза ингибиторлари | ||||||
| Атаназавир 300 мг / ритонавир 100 мг кунига бир марта
(даклатасвир 20 мг кунига бир марта) |
↑ Даклатасвир
AUC*: 2.10 (1.95, 2.26) Cmax*: 1.35 (1.24, 1.47) Cmin*: 3.65 (3.25, 4.11) CYP3A4 ни ритонавир томонидан ингибиция бўлиши *60 мг дозаси учун натижалар |
Даклатасвир атаазавир / ритонавир, атаназавир /
кобицистат ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли ингибиторлари билан бирга қўлланганида даклатасвирнинг дозасини кунига бир марта 30 мг гача камайтириш керак.
|
||||
| Атаназавир/кобицистат | Ўзаро таъсири ўрганилмаган
CYP3A4 ни атазанавир / кобицистат томонидан ингибиция бўлиши оқибатида кутилган самара: ↑ Даклатасвир |
|||||
| Дарунавир 800 мг / ритонавир 100 мг кунига бир марта
(даклатасвир 30 мг кунига бир марта) |
↔ Даклатасвир
AUC: 1.41 (1.32, 1.50) Cmax: 0.77 (0.70, 0.85)
↔ Дарунавир AUC: 0.90 (0.73, 1.11) Cmax: 0.97 (0.80, 1.17) Cmin: 0.98 (0.67, 1.44) |
Даклатасвир 60 мг дан кунига бир марта дарунавир / ритонавир (800/100 мг кунига бир марта ёки 600/100 мг кунига икки марта) ёки дарунавир / кобицистат билан бирга қўлланганида унинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
|
||||
| Дарунавир/кобицистат | Ўзаро таъсири ўрганилмаган
Кутиладиган самара: ↔ Даклатасвир |
|||||
| Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг кунига икки марта
(даклатасвир 30 мг кунига бир марта) |
↔ Даклатасвир
AUC: 1.15 (1.07, 1.24) Cmax: 0.67 (0.61, 0.74) ↔ Лопинавир* AUC: 1.15 (0.77, 1.72) Cmax: 1.22 (1.06, 1.41) Cmin: 1.54 (0.46, 5.07) * 60 мг даклатасвирни лопинавирга нисбатан самараси юқорироқ бўлиши мумкин |
Не требуется коррекция доз Даклатасвира 60 мг один раз в день или лопинавира / ритонавира | ||||
| Қайтар транскриптазанинг нуклеозид/нуклеозид ингибиторлари (NRTI) | ||||||
| Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг кунига бир марта (даклатасвир 60 мг кунига бир марта)
|
↔ Даклатасвир
AUC: 1.10 (1.01, 1.21) Cmax: 1.06 (0.98, 1.15) Cmin: 1.15 (1.02, 1.30) ↔ Тенофовир AUC: 1.10 (1.05, 1.15) Cmax: 0.95 (0.89, 1.02) Cmin: 1.17 (1.10, 1.24) |
Даклатасвир ёки тенофовирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| Ламивудин
Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин |
Ўзаро таъсири ўрганилмаган
Кутиладиган самара: ↔ Даклатасвир ↔ NRTI |
Даклатасвир ёки NRTI нинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| Қайтар транскриптазанинг нонуклеозид ингибиторлар (NNRTI) | ||||||
| Эфавиренз 600 мг кунига бир марта
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта/120 мг кунига бир марта) |
↓ Даклатасвир
AUC*: 0.68 (0.60, 0.78) Cmax*: 0.83 (0.76, 0.92) Cmin*: 0.41 (0.34, 0.50) CYP3A4 эфавиренз томонидан индукция бўлиши *60 мг доза учун натижалар. |
Эфавиренз билан бирга қўлланганида даклатасвирнинг дозаси кунига бир марта 90 мг гача оширилиши керак.
|
||||
| Этравирин
Невирапин |
Ўзаро таъсири ўрганилмаган
CYP3A4 этравирин ёки невирапин томонидан индукция қилиши натижасида кутиладиган самара: ↓ Даклатасвир |
Маълумотлар етарли бўлмаганлиги сабабли, Даклатасвир и этравирин / невирапинни бирга қўллаш тавсия этилмайди
|
||||
| Рилпивирин | Ўзаро таъсири ўрганилмаган
Кутиладиган самара: ↔ Даклатасвир ↔ Рилпивирин |
Даклатасвир ёки рилпивириннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| Интеграза ингибиторлари | ||||||
| Долутегравир 50 мг кунига бир марта
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта) |
↔ Даклатасвир
AUC: 0.98 (0.83, 1.15) Cmax: 1.03 (0.84, 1.25) Cmin: 1.06 (0.88, 1.29) ↑ Долутегравир AUC: 1.33 (1.11, 1.59) Cmax: 1.29 (1.07, 1.57) Cmin: 1.45 (1.25, 1.68) P-gp ва BCRP ларни даклатасвир томонидан ингибиция бўлиши |
Даклатасвир ёки долутегравирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди
|
||||
| Ралтегравир | Ўзаро таъсири ўрганилмаган
Кутиладиган самара: ↔ Даклатасвир ↔ Ралтегравир |
Даклатасвир ёки ралтегравирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| Элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил фумарат | Ўзаро таъсири ўзгармас дозаларда мажмуавий қўллаш учун ўрганилмаган
CYP3A4 кобицистат билан ингибиция бўлиши оқибатида кутиладиган самара: ↑ Даклатасвир |
Кобицистат ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли ингибиторлари билан бирга қўлланганида даклатасвирнинг дозасини кунига бир марта 30 мг гача камайтириш керак
|
||||
| Бирикиш ингибиторлари (анти-ОИТВ препаратлар) | ||||||
| Энфувиртид | Ўзаро таъсири ўрганилмаган
Кутиладиган самара: ↔ Даклатасвир ↔ Энфувиртид |
Даклатасвир ёки энфувиртиднинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| CCR5– рецепторларининг антагонистлари | ||||||
| Маравирок | Ўзаро таъсири ўрганилмаган
Кутиладиган самара: ↔ Даклатасвир ↔ Mаравирок |
Даклатасвир ёки маравирокнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| МЕЪДАНИНГ КИСЛОТАЛИГИНИ ПАСАЙТИРУВЧИ ПРЕПАРАТЛАР | ||||||
| H2-рецепторларининг антагонистлари | ||||||
| Фамотидин 40 мг бир доза
(даклатасвир 60 мг бир доза) |
↔ Даклатасвир
AUC: 0.82 (0.70, 0.96) Cmax: 0.56 (0.46, 0.67) Cmin: 0.89 (0.75, 1.06)
Меъданинг рН даражасини ошиши |
Даклатасвирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| Протон помпа ингибиторлари | ||||||
| Омепразол 40 мг кунига бир марта
(даклатасвир 60 мг бир доза)
|
↔ Даклатасвир
AUC: 0.84 (0.73, 0.96) Cmax: 0.64 (0.54, 0.77) Cmin: 0.92 (0.80, 1.05) Меъданинг рН даражасини ошиши |
Даклатасвирнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| АНТИБАКТЕРИАЛ ВОСИТАЛАР | ||||||
| Кларитромицин
Телитромицин |
Ўзаро таъсири ўрганилмаган.
CYP3A4 ни антибактериал воситалар томонидан ингибиция бўлиши оқибатида кутиладиган самара: ↑ Даклатасвир |
Даклатасвир кларитромицин, телитромицин ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли ингибиторлари билан бирга қўлланганида унинг дозасини кунига бир марта 30 мг гача камайтириш керак | ||||
| Эритромицин | Ўзаро таъсири ўрганилмаган.
CYP3A4 ни антибактериал воситалар томонидан ингибиция бўлиши оқибатида кутиладиган самара: ↑ Даклатасвир |
Даклатасвирни эритромицин билан бирга қўллаш организмда даклатасвирнинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. Эҳтиёткорликка риоя қилиш тавсия этилади. | ||||
| Азитромицин
Ципрофлоксацин |
Ўзаро таъсири ўрганилмаган
Кутиладиган самара: ↔ Даклатасвир ↔ Азитромицин/ ципрофлоксацин |
Даклатасвир ёки азитромицин /
ципрофлоксациннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди |
||||
| АНТИКОАГУЛЯНТЛАР | ||||||
| Дабигатран этексилати | Ўзаро таъсири ўрганилмаган.
P-gp даклатасвир томонидан ингибиция бўлиши оқибатида кутиладиган самара: ↑ дабигатран этексилати |
Дабигатран этексилати ёки терапевтик диапазони тор бўлган бошқа P-gp субстрат-ларини қабул қилаётган пациентларда даклатасвир билан даволаш бошланишида ҳовфсизлик мониторингини ўтказиш тавсия этилади. | ||||
| Варфарин | Ўзаро таъсири ўрганилмаган
Кутиладиган самара: ↔ Даклатасвир ↔ Варфарин |
Даклатасвир ёки варфариннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| ТИРИШИШГА ҚАРШИ ВОСИТАЛАР | ||||||
| Карбамазепин
Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин
|
Ўзаро таъсири ўрганилмаган.
CYP3A4 ни тиришишга қарши воситалар билан индукция бўлиши оқибатида кутиладиган самара: ↓ Даклатасвир |
Даклатасвирни карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли индукторлари билан бирга қўллаш мумкин эмас | ||||
| АНТИДЕПРЕССАНТЛАР | ||||||
| Серотонинни қайта қамраб олинишини ингибиторлари | ||||||
| Эсциталопрам 10 мг кунига бир марта
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта) |
↔ Даклатасвир
AUC: 1.12 (1.01, 1.26) Cmax: 1.14 (0.98, 1.32) Cmin: 1.23 (1.09, 1.38)
↔Эсциталопрам AUC: 1.05 (1.02, 1.08) Cmax: 1.00 (0.92, 1.08) Cmin: 1.10 (1.04, 1.16) |
Даклатасвир ёки эсциталопрамнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
|
||||
| ЗАМБУРУҒЛАРГА ҚАРШИ ВОСИТАЛАР | ||||||
| Кетоконазол 400 мг кунига бир марта
(даклатасвир 10 мг бир доза) |
↑ Даклатасвир
AUC: 3.00 (2.62, 3.44) Cmax: 1.57 (1.31, 1.88)
CYP3A4 ни кетоконазол томонидан ингибиция бўлиши |
Даклатасвир кетоконазол ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли ингибиторлари билан бирга қўлланганида даклатасвирнинг дозасини кунига бир марта 30 мг гача пасайтириш керак | ||||
| Итраконазол
Позаконазол Вориконазол |
Ўзаро таъсири ўрганилмаган.
CYP3A4 замбуруғларга қарши воситалар томонидан ингибиция бўлиши оқибатида кутиладиган самараси: ↑ Даклатасвир |
|||||
| Флюконазол | Ўзаро таъсири ўрганилмаган.
CYP3A4 ни флюконазол томонидан ингибиция бўлиши оқибатида кутиладиган самара: ↑ Даклатасвир ↔ Флюконазол |
Флюконазолнинг концентра-циясини бироз ошиши кутилади, бунда даклатасвир ёки флюконазолнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| МИКРОБЛАРГА ҚАРШИ ВОСИТАЛАР | ||||||
| Рифампицин 600 мг кунига бир марта
(даклатасвир 60 мг бир доза)
|
↓ Даклатасвир
AUC: 0.21 (0.19, 0.23) Cmax: 0.44 (0.40, 0.48)
CYP3A4 ни рифампицин томонидан индукция бўлиши |
Даклатасвирни рифампицин, рифабутин, рифапентин ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли индукторлари билан бирга қўллаш мумкин эмас.
|
||||
| Рифабутин
Рифапентин |
Ўзаро таъсири ўрганилмаган.
CYP3A4 ни микробларга қарши воситалар томонидан индукция бўлиши оқибатида кутиладиган самара: ↓ Даклатасвир |
|||||
|
ЮРАК-ҚОН ТОМИР ПРЕПАРАТЛАРИ |
||||||
| Антиаритмик воситалар | ||||||
| Дигоксин 0.125 мг кунига бир марта
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта) |
↑ Дигоксин
AUC: 1.27 (1.20, 1.34) Cmax: 1.65 (1.52, 1.80) Cmin: 1.18 (1.09, 1.28)
P-gp ни даклатасвир томонидан ингибиция бўлиши |
Дигоксинни даклатасвир билан жуда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Аввал дигоксиннинг жуда кичик дозаси қўлланади. Дигоксиннинг плазмдаги концентрациясини назорат қилиш ва кутилган терапевтик самарага эришилгунича дозани танлаш учун ишлатиш керак. | ||||
| Амиодарон | Ўзаро таъсири ўрганилмаган | Бошқа муқобил воситалар бўлмаган ҳолдагина ишлатилади. Агар ушбу препарат даклатасвир ва софосбувир билан бирга ишлатилса, қатъий мониторинг тавсия этилади | ||||
| Кальций каналларининг блокаторлари | ||||||
| Дилтиазем
Нифедипин Амлодипин |
Ўзаро таъсири ўрганилмаган.
CYP3A4 ни кальций каналларининг блокаторлари томонидан ингибиция бўлиши оқибатида кутиладиган самара: ↑ Даклатасвир |
Даклатасвирни кальций каналларининг блокаторларидан бирортаси билан бирга қўллаш плазмада даклатасвирнинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. Эҳтиёткорликка риоя қилиш талаб этилади. | ||||
| Верапамил | Ўзаро таъсири ўрганилмаган.
CYP3A4 ва P–gp ни верапамил томонидан ингибиция бўлиши кутиладиган самараси: ↑ Даклатасвир |
Даклатасвирни верапамил билан бирга қўллаш плазмада даклатасвирнинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. Эҳтиёткорликка риоя қилиш талаб этилади. | ||||
| КОРТИКОСТЕРОИДЛАР | ||||||
| Тизимли дексаметазон | CYP3A4 ни дексаметазон томонидан индукция бўлиши оқибатида кутиладиган самара:
↓ Даклатасвир |
Даклатасвирни дексаметазон ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли индукторлари билан бирга қўллаш мумкин эмас. | ||||
| ЎСИМЛИКЛАРДАН ОЛИНАДИГАН ОЗУҚАВИЙ ҚЎШИМЧАЛАР | ||||||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | Ожидаемый эффект вследствие индукции CYP3A4 зверобоем:
↓ Даклатасвир |
Даклатасвирни тешик далачой қўшимчалари ёки CYP3A4 нинг бошқа кучли индукторлари билан бирга қўллаш мумкин эмас. | ||||
| ГОРМОНАЛ КОНТРАЦЕПТИВЛАР | ||||||
| Этинилэстрадиол 35 мкг кунига бир марта 21 кун давомида + норгестимат 0.180/0.215/0.250 мг кунига бир марта 7/7/7 кун давомида
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта) |
↔ Этинилэстрадиол
AUC: 1.01 (0.95, 1.07) Cmax: 1.11 (1.02, 1.20)
↔ Норэлгестромин AUC: 1.12 (1.06, 1.17) Cmax: 1.06 (0.99, 1.14)
↔ Норгестрел AUC: 1.12 (1.02, 1.23) Cmax: 1.07 (0.99, 1.16) |
35 мкг этинилэстрадиол ва
0.180/0.215/0.250 мг норгестимат сақловчи орал контрацептивлар даклатасвир билан бирга қўллаш учун тавсия этилган. Бошқа орал контрацептивларни даклатасвир билан бирга қўллаш ўрганилмаган.
|
||||
| ИММУНОСУПРЕССОРЛАР | ||||||
| Циклоспорин 400 мг бир доза
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта)
|
↔ Даклатасвир
AUC: 1.40 (1.29, 1.53) Cmax: 1.04 (0.94, 1.15) Cmin: 1.56 (1.41, 1.71) ↔ Циклоспорин AUC: 1.03 (0.97, 1.09) Cmax: 0.96 (0.91, 1.02) |
Циклоспорин, такролимус, сиролимус ёки микофенолят мофетил даклатасвир билан бирга қўлланганида уларнинг дозаларига тузатиш киритиш талаб этилмайди. | ||||
| Такролимус 5 мг бир доза
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта) |
↔ Даклатасвир
AUC: 1.05 (1.03, 1.07) Cmax: 1.07 (1.02, 1.12) Cmin: 1.10 (1.03, 1.19) ↔ Такролимус AUC: 1.00 (0.88, 1.13) Cmax: 1.05 (0.90, 1.23) |
|||||
| Сиролимус
Микофенолят мофетил |
↔ Даклатасвир
↔ Иммуносупрессант |
|||||
| ЛИПИДЛАРНИНГ ДАРАЖАСИНИ ПАСАЙТИРУВЧИ ДОРИ ВОСИТАЛАР | ||||||
| HМГ-CoA редуктаза ингибиторлари | ||||||
| Розувастатин 10 мг бир доза
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта) |
↑ Розувастатин
AUC: 1.58 (1.44, 1.74) Cmax: 2.04 (1.83, 2.26) OATP 1B1 ва BCRP даклатасвир томонидан ингибиция бўлиши |
Даклатасвир розувастатин ва OATP 1B1 ёки BCRP ларнинг бошқа субстратлари билан бирга қабул қилинганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак
|
||||
| Аторвастатин
Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин |
Ўзаро таъсири ўрганилмаган.
OATP 1B1 ва/ёки BCRP ларни даклатасвир томонидан ингибиция бўлиши оқибатида кутиладиган самара: ↑ концентрации статина |
|||||
| НАРКОТИК АНАЛЬГЕТИКЛАР | ||||||
| Бупренорфин/налоксон, 8/2 мг – 24/6 мг кунига бир марта бир дозада*
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта) *бупренорфин / налоксон билан барқарор даволашга қарам бўлган пациентларни баҳолаш |
↔ Даклатасвир
AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔*
↔ Бупренорфин AUC: 1.31 (1.15, 1.48) Cmax: 1.30 (1.03, 1.64) Cmin: 1.20 (1.15, 1.48)
↔ Норбупренорфин AUC: 1.62 (1.33, 1.96) Cmax: 1.65 (1.38, 1.99) Cmin: 1.46 (1.16, 1.83)
*адабий маълумотларга нисбатан. |
Даклатасвир ёки бупренорфиннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| Метадон, 40-120 мг кунига бир марта бир дозада*
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта)
*метадон билан барқарор даволашга опиоид-қарам пациентларни баҳолаш |
↔ Даклатасвир
AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔*
↔ R-метадон AUC: 1,08 (0.94, 1.24) Cmax: 1,07 (0.97, 1.18) Cmin: 1,08 (0.93, 1.26) *адабий маълумотларга нисбатан. |
Даклатасвир ёки метадоннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| СЕДАТИВ ВОСИТАЛАР | ||||||
| Бензодиазепинлар | ||||||
| Мидазолам 5 мг бир доза
(даклатасвир 60 мг кунига бир марта) |
↔ Мидазолам
AUC: 0,87 (0,83, 0,92) Cmax: 0,95 (0,88, 1,04) |
Даклатасвир билан бирга қўлланганида мидазолам, бошқа бензодиазепинлар ёки CYP3A4 нинг бошқа субстратларнинг дозаларига тузатиш киритиш талаб этилмайди | ||||
| Триазолам
Aлпразолам |
Ўзаро таъсири ўрганилмаган.
Кутиладиган самара: ↔ Триазолам ↔ Алпразолам |
|||||
Даклатасвир билан бирга қўлланганида қуйидаги дори воситалар: PDE-5 ингибиторлари, ACE ингибиторлари (масалан, эналаприл), ангиотензин II нинг антагонистлари (масалан, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин, анатацидларнинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли самаралари кутилмайди.
Болалар
Ўзаро таъсирларини ўрганиш бўйича тадқиқотлар катта ёшдаги пациентларда ўтказилган.
Махсус кўрсатмалар
Препаратни қўллашдаги махсус огоҳлантиришлар ва эҳтиёткорлик чоралари
Даклатасвирни монотерапия кўринишида қўллаш мумкин эмас. Препарат сурункали С гепатитини даволаш учун бошқа дори воситалари билан мажмуада қўлланиши керак.
Оғир даражадаги брадикардия ва юрак блокадаси
Оғир даражадаги брадикардия ва юрак блокадаси даклатасвир софосбувир ва амиодарон билан юрак ритмини пасайтирувчи бошқа дори воситалари билан бирга ёки уларсиз қабул қилинганида кузатилган. Ушбу реакцияларнинг механизми аниқланмаган.
Амиодаронни ёндош қўллаш софосбувир ва бевосита вирусларга қарши воситаларни клиник қўллаш билан чекланган. Бундай ҳолатлар ҳаёт учун потенциал ҳавфли, шунинг учун амиодарон даклатасвир ва софосбувир қабул қилаётган пациентлар томонидан, бошқа муқобил антиаритмик препаратларни қабул қилиш мумкин бўлмаган ҳолатлардагина ишлатилиши керак.
Агар амиодаронни ёндош қўллаш зарур деб топилса, пациентлар даклатасвирни софосбувир билан мажмуада қабул қилишларидан бошлаб, доимий кузатувда бўлишлари керак. Брадиаритмияни ривожланиш ҳавфи юқори бўлган пациентлар мувофиқ клиник бўлимда 48 соат давомида кузатувда бўлишлари керак. Амиодароннинг ярим чиқарилиш даври давомли бўлганлиги сабабли, мониторинг уни қабул қилишни тўхтатган ва бир неча ойдан кейин даклатасвирни софосбувир билан мажмуада қабул қилишни бошлаган пациентлар учун ҳам ўтказилиши керак.
Даклатасвир ва софосбувирни амиодарон ёки юрак ритмини пасайтирувчи бошқа препаратлар билан мажмуада қабул қилаётган барча пациентлар брадикардия ва юрак блокадасининг симптомлари бўлиши мумкинлигига нисбатан огоҳлантирилган бўлишлари ва улар пайдо бўлганида зудлик билан шифокорга мурожаат қилиш кераклиги юзасидан огоҳлантирилган бўлишлари керак.
Генотип-специфик фаоллик
2 генотип инфекциясини Даклатасвир ва софосбувир билан даволаш бўйича маълумотлар чекланган.
ALLY-3 (AI444218) тадқиқотлардан олинган маълумотлар, жигар циррозисиз 3 генотип инфекцияси бўлган пациентларни даволашда даклатасвир + софосбувирни мажмуавий қўллаш давомийлиги 12 ҳафта эканлигини тасдиқлайди. SVR паст даражаси жигар циррози бўлган пациентларни даволашда кузатилган. 3 генотип ва жигар циррози бўлган пациентлар киритилган умумлаштирилган дастурлардан олинган маълумотлар, бундай пациентларни даволаш учун даклатасвир + софосбувир мажмуаси 24 ҳафта давомида ишлатилиши тасдиқланган. Ушбу даволаш тартибига рибавиринни қўшиш етарли даражада ўрганилмаган.
СГВ 4 ва 6 генотиплари бўлган пациентларни даволаш учун даклатасвир + софосбувирни мажмуавий қўллашни тасдиқлайдиган чекланган клиник маълумотлар мавжуд. 5 генотип бўлган пациентлар бўйича клиник маълумотлар йўқ.
Жигар касалликлари бўлган пациентлар (Чайльд-Пью шкаласи бўйича С)
Жигар фаолиятини бузилиши (Чайльд-Пью шкаласи бўйича С) бўлган пациентларда СГВ инфекциясини даволашда даклатасвирни қўллаш самарадорлиги ва ҳавфсизлиги ALLY-1 (AI444215, Даклатасвир + софосбувир + рибавирин 12 ҳафта давомида) клиник тадқиқотда аниқланган; бироқ, SVR даражалари Чайльд-Пью шкаласи бўйича А ва В градациялари бўлган пациентларга нисбатан пастроқ бўлган. Шунинг учун бундай пациентларни Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин мажмуаси билан 24 ҳафта давомида консерватив даволаш кўрсатилган. Рибавирин пациентнинг клиник ҳолатига қараб даволаш режимига қўшилиши мумкин.
Даклатасвир билан такроран даволаш
NS5A ингибиторларини қабул қилаётган пациентлар учун Даклатасвирнинг самарадорлиги аниқланмаган.
Ҳомиладорлик ва контрацепцияни зарурияти
Даклатасвир ҳомиладорлик вақтида ёки контрацепциядан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларда ишлатилиши мумкин эмас. Даклатасвир билан даволаш тугаганидан сўнг 5 ҳафта давомида контрацепциянинг жуда самарали усулларидан фойдаланиш керак. Даклатасвир рибавирин билан мажмуада қўлланганида, қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар ва огоҳлантиришлар ҳар бир дори воситасига тааллуқли бўлган қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар ва огоҳлантиришлар билан бир хилдир. Аҳамиятли тератоген ва/ёки эмбриоцид самаралар рибавирин юборилган барча турдаги ҳайвонларда намойиш этилган, шунинг учун пациент-аёллар, шунингдек пациет-эркакларнинг жинсий шериклари ҳомиладор бўлишдан сақланишлари керак (рибавирин учун препаратнинг ҳусусиятлари Резюмига қаранг).
СГВ/ВГВ (В гепатити вируси) ко-инфекцияси
В гепатити ко-инфекцияси бўлган пациентларда СГВ инфекциясини даволашда даклатасвирнинг ҳавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.
Болалар
Даклатасвирни болалар ва 18 ёшдан кичик бўлган ўсмирлар учун қўллаш тавсия этилмайди, шунинг учун бундай ҳолатда унинг ҳавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.
Препаратнинг айрим компонентлари ҳақида муҳим маълумот
Даклатасвир таблеткалари таркибида лактоза сақлайди. Галактозани алмашинувини бузилишлари, глюкоза мальабсорбцияси ва лактаза етишмовчилиги каби кам учрайдиган наслий касалликлари бўлган пациентлар ушбу препаратни қабул қилишлари мумкин эмас.
Фертиллик, ҳомиладорлик ва лактацияга таъсири
Ҳомидорлик
Ҳомиладорликда даклатасвирни қўллаш юзасидан маълумотлар йўқ.
Даклатасвирни ўрганиш юзасидан ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар унинг эмбриотоксик ва тератоген самараларини кўрсатди. Одам учун потенциал ҳавфи номаълум.
Ҳомиладорликда даклатасвирни қўллаш мумкин эмас, шунингдек уни контрацепциядан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларга қўллаш мумкин эмас. Туғруқ ёшидаги аёллар даклатасвир билан даволаниш вақтида ва даволаш тугаганидан сўнг 5 ҳафта давомида самарали контрацепция усулларидан фойдаланишлари керак.
Агар даклатасвир бошқа препаратлар билан мажмуада ишлатилса, ушбу препаратларни қабул қилиш вақтида қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар ва эҳтиёткорлик чораларини ҳам инобатга олиш керак.
Ҳомиладорликда қўллаш ва даволаниш даврида контрацепция бўйича батафсил маълумотлар олиш мақсадида рибавирин ва пегинтерферон альфа учун маҳсулотнинг умумий ҳусусиятларига қаранг.
Эмизиш даври
Даклатасвирни кўкрак сутига ўтиши номаълум. Ҳайвонларда ўтказилган экспериментлар бўйича мавжуд фармакокинетик ва токсикологик маълумотлар даклатасвир ва унинг метаболитларини сутга ўтиши кўрсатилган. Шунинг учун янги туғилган чақалоқ учун ҳавфни истисно қилиш мумкин эмас. Даклатасвирни қабул қилиш вақтида эмизишни тўхтатиш керак.
Фертиллик
Одамда даклатасвирни фертилликка таъсири юзасидан маълумотлар йўқ.
Механизмларни ҳайдаш ва бошқариш қобилиятига таъсири
Даклатасвир софосбувир билан мажмуада даволаниш вақтида бош айланиши кузатилган, пегинтерферон альфа ва рибавирин билан мажмуада қўлланганида диққатни бузилиши, кўришни хиралашиши, кўриш фаоллигини пасайиши кузатилган.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати тугаганидан сўнг ишлатилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Симптомлари: дозани ошириб юборилиш симптомлари таърифланмаган. Клиник тадқиқотларнинг I фазасида даклатасвир соғлом кўнгиллиларга 100 мг гача бўлган дозаларда 10 кунгача бўлган вақт давомида ёки 200 мг гача бўлган бир марталик дозаларда қўлланганида кутилмаган ножўя реакциялар кузатилмаган.
Даволаш: даклатасвир препаратига қарши специфик антидоти маълум эмас. Дозаси ошириб юборилганида беморнинг ҳаётий муҳим аъзоларнинг кўрсаткичларини назорат қилиш ва беморнинг ҳаёт фаолиятини тутиб туриш учун мувофиқ даволаш ўтказиш керак. Плазма оқсиллари билан боғланиши юқори (>99%) ва молекуляр массаси >500 бўлганлиги туфайли, диализни даклатасвирнинг плазмадаги концентрациясини аҳамиятли камайтириш эҳтимоли кам.
Чиқарилиш шакли
Майдекла 30: 7 таблетка жойланган блистер ва 28 таблетка жойланган HDPE флакон.
Майдекла 60: 7 таблетка жойланган блистер ва 28 таблетка жойланган HDPE флакон.
Утилизация бўйича махсус кўрсатмалар
Ишлатилмаган дори воситаси миллий талабларга мувофиқ утилизация қилиниши керак.
Сақлаш шароити
30оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин. Оригинал ўрамда сақлансин.
Яроқлилик муддати
2 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.