ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ

CALCIUM FOLINATE

Препаратнинг савдо номи: Кальция фолинат

Таъсир этувчи модда (ХПН): кальций фолинати

Дори шакли: вена ичига ва мушак ичига юбориш учун эритма тайёрлаш учун лиофилизация қилинган кукун.

Таркиби:

Ҳар бир флакон қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: кальций фолинати (фолин кислотасига қайта ҳисобланганда) – 50 мг ёки
100 мг;

ёрдамчи моддалар: метилпарагидроксибензоат – 0,50 мг ёки 1,00 мг.

Таърифи: оч-сариқдан сариқ ранглигача нотекис рангли ғовак масса, гигроскопик.

Фармакотерапевтик гуруҳи: Бошқа турли дори воситалари. Цитостатик даволашнинг токсиклигини камайтириш учун воситалар.

АТХ коди: V03AF03.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Кальций фолинати фолат кислотасининг қайтарилган шакли ҳисобланади ва фолат кислотасининг антагонистлари сифатида таъсир этувчи дори воситаларининг антидоти сифатида қўлланади. Бу бирикма шунингдек фолин кислотаси сифатида ҳам маълум. Метотрексат каби фолат кислотасининг антагонистлари дигидрофолатредуктазани ингибиция қилади ва шу орқали фолат кислотасидан нуклеин кислоталарининг биосинтезида бир углеродли қолдиқларни ташилишининг муҳим кофактори бўлиб хизмат қиладиган тетрагидрофолатга айланишига тўсқинлик қилади. Натижада нуклеин кислоталари синтезини ва хужайраларни бўлинишини блокланиши юз беради. Фолат кислотасидан фарқ қилиб кальций фолинати тетрагидрофолатга айланиш учун дигидрофолатредуктаза томонидан қайтарилишни талаб этмайди, бу уни қўллаганда ДНК, РНК ва оқсиллар биосинтезини издан чиққан жараёнларини тиклаш имконини беради. Кальций фолинатининг ҳимояловчи таъсири фақат соғлом хужайралар юзасидан намоён бўлади. Метотрексатнинг суяк кўмиги ва меъда-ичак йўлларининг хужайраларига токсик таъсирини олдини олиб, у метотрексатнинг юзага келган нефротоксик самарасига аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Организмда фолат кислотасининг танқислигини тўлдиришга ёрдам беради.

Кальций фолинати шунингдек фторурацилнинг ўсмаларга қарши таъсирини кучайтириши мумкин. Бу иккала препаратларнинг ўзаро таъсирида ДНК синтезини ингибиция қилувчи ёки сусайтирувчи тимидилат синтетазани сақловчи барқарор комплекс ҳосил бўлади.

Препаратнинг таъсирини бошланиши: мушак ичига юборилганда – 10-20 минутдан кейин, вена ичига юборилганда – 5 минутдан камроқ. Таъсир давомийлиги – юбориш усулидан қатъий назар тахминан 3-6 соат.

Фармакокинетикаси

Қайтарилган фолатнинг қон зардобидаги максимал концентрациясига мушак ичига юборилганда ўртача 40 минутда, вена ичига юборилганда – 10 минутдан кейин эришилади. Ўртача миқдорда гематоэнцефалик тўсиқ орқали киради; кўп миқдорда жигарда тўпланади. Жигарда ва ичакнинг шиллиқ қаватида фаол метаболити 5-метилтетрагидрофолатгача метаболизмга учрайди. Ярим чиқарилиш даври – юбориш усулидан қатъий назар 6,2 соат. 80-90% буйраклар орқали, 5-8% – ахлат массалари билан чиқарилади.

Қўлланилиши

• фолат кислотасининг антагонистлари (метотрексат, триметоприм ва пириметамин) билан интоксикация;
• метотрексатни ошган ва юқори дозаларда қўлланилганда унинг токсик таъсирини олдини олиш;
• колоректал рак (5-фторурацил билан мажмуавий даволаш таркибида);
• фолат кислотасининг танқислиги фонидаги (шу жумладан мальабсорбция синдроми, озиқланишни етишмовчилиги, ҳомиладорлик, спру фонида, дигидрофолатредуктазани туғма етишмовчилигида эрта болалик ёшида) мегалобласт анемияда қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Эритма мушак ичига ёки вена ичига юборилади. Кальций фолинатини интратекал юбориш мумкин эмас.

Инъекция учун эритмани тайёрлаш учун 50 мг ёки 100 мг массали флакон ичидагиси мувофиқ равишда 5 ёки 10 мл инъекция учун стерил сувда 10 мг/мл концентрациягача эритилади. Тайёрланган эритма +25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда 12 соат давомида қўллаш учун яроқли.

Препаратни инфузия кўринишида вена ичига юборишдан олдин тайёрланган эритма 5% ли декстроза эритмаси ёки 0,9% ли инъекция учун натрий хлориди эритмасида суюлтирилади. Инфузион эритмани тайёрлангандан кейин дарҳол ишлатиш керак. Агар эритма дарҳол юборилмаган ҳолатда, уни асептик шароитда 12 соат давомида +25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақланади.

Препарат юқори концентрацияда кальций сақлаганлиги туфайли, препаратни вена ичига юбориш тезлиги минутига 160 мг ёки 10 мг/мл концентрацияли тайёрланган эритманинг 16 мл дан ошмаслиги керак.

Аниқ дозани танлашда шифокор махсус тиббий адабиётлардан фойдаланиши керак.

Кальций фолинати 500 мг/м² дан юқори дозада метотрексат билан даволаганда буюрилиши ва 100-500 мг/м² дозада режалаштирилиши керак. Мальабсорбция синдроми ёки сўрилишни бузилиши кузатиладиган меъда-ичак йўлларининг бошқа бузилишлари (қусиш, ич кетиши, нотўлиқ ичак тутилиши) бўлган пациентларда кальций фолинати билан даволаш фақат парентерал амалга оширилиши керак. Одатда препаратни метотрексатнинг юқори дозалари (12-15 г/м²) билан бирга буюрилганда, юборишни 72 соат давомида ҳар 6 соатда 10 мг/м² дозада метотрексат билан даволаш якунлангандан 24 соатдан кейин бошланади.

Сийдик реакцияси кислотали бўлган, экссудатив суюқликлар тўпланиши, буйрак фаолиятини бузилиши, ичак тутилиши бўлган беморларда кальций фолинатининг юқорироқ дозаси ва/ёки узоқроқ даволаш талаб этилиши мумкин, чунки бу гуруҳ пациентларда метотрексатни чиқарилиши секинлашиши мумкин. Бундай ҳолатларда кальций фолинатини қўллаш қон плазмасида метотрексатнинг концентрациясини аниқлашга асосланиши керак. Сурункали буйрак етишмовчилиги ривожланишини олдини олиш учун гидратация (суткада 3 л) ўтказилади ва сийдикнинг рН 7 ва ундан юқори даражада тутиб туриш учун натрий гидрокарбонати юборилади. Буйрак фаолияти ҳам зардобда креатинин даражасини ўлчаш орқали назорат қилиниши керак.

Қонда метотрексатнинг қолдиқ даражаси метотрексат инфузияси бошлангандан кейин 48 соат давомида аниқланиши керак. Агар метотрексатнинг қолдиқ даражаси >0,5 мкмоль/л бўлса, кальций фолинатининг дозаси қуйидаги жадвалга мос равишда мувофиқлаштирилиши керак:

Метотрексатнинг дозаси тўсатдан ошириб юборилганда кальций фолинати юборилган метотрексатнинг дозасига тенг ёки ундан юқори дозада инъекциядан 1 соатдан кечиктирмасдан юборилади, кейинчалик препарат интоксикация белгилари йўқолмагунча ҳар 3 соатда 10 мг/м² дан юборилади.

Мажмуада

5-фторурацил билан бирга кальций фолинати 5-фторурацилни юборишдан олдин юборилади.

Кальций фолинатини 5-фторурацил билан бирга болаларда қўллаш бўйича маълумотлар йўқ.

Қуйидаги схемалар катталарда чамбар ичак ва тўғри ичакнинг тарқалган ёки метастатик ракини даволашда қўлланилган.

Икки ойда бир марта тартиби: 200 мг/м² кальций фолинати вена ичига инфузия кўринишида икки соат давомида, кейинчалик 400 мг/м² 5-фторурацил вена ичига оқим билан ва 2 кун кетма-кет 22 соатлик 5-фторурацилнинг (600 мг/м²) вена ичига инфузияси, ҳар 2 ҳафтада 1 ва 2 кунлари.

Ҳар ҳафталик тартиб: 20 мг/м² оқим билан ёки 2 соатлик вена ичига инфузия кўринишида 200 мг/м² плюс кальций фолинати инфузиясининг ўртасида ёки охирида
500 мг/м² 5-фторурацил юборилади.

Ҳар ойлик тартиб: кальций фолинати 20 мг/м² оқим билан ёки 2-соатлик вена ичига инфузия кўринишида 200 дан 500 мг/м² гача, ундан кейин дарҳол 5 кун кетма-кет вена ичига оқим билан инъекция кўринишида 425 ёки 370 мг/м² 5-фторурацил юборилади.

5-фторурацилни такрорлаш циклларининг сони ва юборишлар орасидаги интервал пациентнинг ҳолати, клиник жавоб ва 5-фторурацилни қўллаш бўйича йўриқномасида кўрсатилган токсиклик хавфига боғлиқ. Кальций фолинатининг дозасини камайтириш талаб этилмайди.

Фолат кислотасининг танқислиги чақирган мегалобласт анемияни даволаганда кальций фолинати 1 мг дан мушак ичига ёки вена ичига суткада бир марта буюрилади.

Фолат кислотасининг антагонистлари қўлланилганда антидот сифатида: триметрексат, триметоприм, пириметамин

Триметрексат токсиклиги:

• профилактика: кальций фолинатини ҳар куни триметрексат билан даволаш вақтида триметрексатнинг охирги дозасидан кейин 72 соат давомида юбориш керак. Кальций фолинатини 20 мг/м² дозада мушак ичига 5-10 минут давомида ҳар 6 соатда (умумий суткалик доза 80 мг/м²) ёки ичга: 20 мг/м² дан тўртта доза куннинг тенг вақт оралиғида юбориш мумкин. Кальций фолинатининг суткалик дозаларига триметрексатнинг гематологик токсиклигига қараб тузатиш киритиш керак.
• дозани ошириб юборилиши (триметрексатни кальций фолинатини бирга буюришсиз 90 мг/м² дан юқори дозада қўлланилганда кузатилиши мумкин): препарат триметрексат билан даволаш якунлангандан кейин 3 кун давомида ҳар 6 соатда 40 мг/м² дозада вена ичига юборилади.

Триметоприм токсиклиги:

Триметоприм билан даволаш якунлангандан кейин кальций фолинати қоннинг нормал манзараси тикланган куни 3-10 мг дозада вена ичига юборилади.

Пириметамин токсиклиги:

Пириметаминнинг юқори дозалари қўлланилганда ёки паст дозада узоқ вақт даволаганда кальций фолинати периферик қон манзарасининг натижаларига қараб кунига 5 дан 50 мг гача бир марта юборилади.

Ножўя таъсирлари

Иммун тизими томонидан: жуда кам ҳолларда (<0,01%): аллергик реакциялар, шу жумладан – анафилактоид реакциялар ва эшакеми кўринишида.

Нерв тизими томонидан: кам ҳолларда (0,01%-0,1%): эшакеми, қўзғалиш ёки депрессия (юқори дозалар қўлланилганда), тутқаноқ хуружларининг тез-тезлигини ошиши.

Меъда-ичак йўллари томонидан: кам ҳолларда (0,01%-0,1%): юқори дозалар қўлланилгандан кейин меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар.

Умумий бузилишлар: тез-тез эмас (0,1%-1%): иситма.

5-фторурацил билан мажмуавий даволаш:

Одатда токсиклик даражаси даволаш схемасига ҳам боғлиқ:

Ҳар ойлик тартиб:

Меъда-ичак йўллари томонидан: жуда тез-тез (>10%): кўнгил айниши, қусиш.

Умумий бузилишлар ва қўллагандан кейинги шикоятлар: жуда тез-тез (>10%): шиллиқ қаватларни шикастланиши.

5-фторурацил-индукция қилган бошқа токсикликнинг кўринишлари (масалан нейротоксиклик) кузатилмаган.

Ҳар хафталик тартиб:

Меъда-ичак йўллари томонидан: жуда тез-тез (>10%): диарея, госпитализацияни талаб этувчи ва ҳатто ўлимга олиб келувчи сувсизланиш. Кекса пациентларда алоҳида диққат талаб этилади.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• кальций фолинати ёки препаратнинг таркибига кирувчи ҳар қандай бошқа моддага юқори сезувчанлик;
• пернициоз ва анемиянинг цианокобаламин (В₁₂ витамини) ни танқислиги билан боғлиқ бошқа турларида қўллаш мумкин эмас.

Эҳтиёткорлик билан: алкоголизм, тутқаноқ, сурункали буйрак етишмовчилиги, болалар (2 ёшгача – болаларда хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган), ҳомиладорлик ва эмизиш даври (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Дориларнинг ўзаро таъсири

Кальций фолинати билан бир вақтда қўлланилганда фолат кислотасининг самарадорлигини камайтиради.

Фенобарбитал, фенитоин ва примидоннинг тиришишга қарши фаоллигини камайтиради. Кальций фолинатининг инъекцион шаклларини дроперидол, метотрексат ва фоскарнет билан номутаносиблиги ҳақида хабар берилган.

Фторурацилнинг терапевтик ҳам, токсик таъсирини ҳам кучайишига олиб келиши мумкин, шунинг учун бирга қўлланилганда фторурацилнинг дозаси камайтирилиши керак.

Номутаносиблик

Кальций фолинати дроперидол, фторурацил, метотрексат ва фоскарнетнинг инъекцион шакллари билан номутаносиб.

Махсус кўрсатмалар

Кальций фолинати мушак ичига ёки вена ичига юбориш учун мўлжалланган.

Интратекал юборилмасин.

Метотрексатни интратекал юбориш чақирган дозани ошириб юборилиши оқибатида фолат кислотасини интратекал юборилганда пациентларнинг ўлими ҳолатлари ҳам аниқланган.

Метотрексат ёки 5-фторурацил билан бирга кальций фолинати билан даволаш малакали шифокор-онколог назорати остида олиб борилиши керак.

Кальций фолинати пернициоз анемия ва В₁₂ витаминининг танқислиги билан боғлиқ бошқа анемияларнинг симптомларини ниқоблаши мумкин.

ДНК синтезининг бевосита ёки билвосита ингибитори ҳисобланган кўпгина цитостатик препаратлар (хусусан гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин) макроцитоз чақириши мумкин. Бундай макроцитозни фолин кислотаси билан даволаш мумкин эмас.

Фенобарбитал, феинтоин, примидон ва сукцинамидлар қабул қилаётган тутқаноғи бўлган беморларда кальций фолинати билан даволаганда қон плазмасида тутқаноққа қарши препаратларнинг концентрациясини пасайиши оқибатида тутқаноқ хуружларининг тез-тезлиги ошиши мумкин. Шунинг учун бундай ҳолларда синчковлик билан клиник кузатиш, шунингдек зарурати бўлганида қон плазмасида тутқаноққа қарши препаратларнинг концентрациясини мониторинги ва кальций фолинати билан даволаш даврида ва у бекор қилингандан кейин уларнинг дозасига тузатиш киритиш керак.

Кальций фолинатини 5-фторурацил билан бирга қўллаш

Кальций фолинати 5-фторурацилнинг токсик таъсирини кучайтириши мумкин, айниқса кекса ёшдаги ва кучсизланган беморларда. Токсик таъсирнинг кўринишлари бўлиб лейкопения, шиллиқ қаватларни яллиғланиши, стоматит, диарея ҳисобланади. Бу ножўя самаралар дозани чекловчи бўлиши мумкин. 5-фторурацил ва кальций фолинатини мажмуавий қўлланилганда токсик самаралар оқибатида дозани камайтириш зарурати бўлганида 5-фторурацилнинг дозасини 5-фторурацил билан монотерапияга нисбатан кўпроқ камайтириш керак.

Оғирлик даражасидан қатъий назар меъда-ичак токсиклиги симптомлари тўлиқ бартараф этилмагунча 5-фторурацилни кальций фолинати билан бирга даволашни бошлаш ёки давом эттириш мумкин эмас. Диарея меъда-ичак токсиклигининг белгиси (у пациентнинг клиник ҳолатини тез ёмонлашиши, ҳатто ўлимга олиб келиши мумкин) бўлиши мумкинлиги туфайли, диареяси бўлган пациентлар тегишли симптомлар тўлиқ бартараф этилмагунча синчковлик билан кузатув остида бўлишлари керак. Агар дираея ва/ёки стоматит кузатилса, симптомлар тўлиқ бартараф этилмагунча 5-фторурацилнинг дозасини камайтириш тавсия этилади. Кучсизланган ва кекса ёшдаги беморларни даволаганда алоҳида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Кекса пациентларда ва аввал нур билан даволанган пациентларда 5-фторурацилнинг паст бошланғич дозаларини буюриш тавсия этилади.

Кальций фолинати ва 5-фторурацилни алоҳида юбориш керак.

5-фторурацил ва кальций фолинати билан мажмуавий даволаганда кальцийнинг даражасини назорат қилиш ва зарурати бўлганида кальций препаратларини буюриш керак.

Кальций фолинатини метотрексат билан бирга қўллаш

Метотрексат билан даволаганда токсик самараларни олдини олиш бўйича тавсиялар метотрексатни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасида келтирилган.

Кальций фолинати метотрексат билан даволаш вақтида ногематологик характерга эга токсик самаралардан (масалан буйрак каналчаларида метотрексат ва/ёки унинг метаболитларини чўкмага тушиши оқибатида нефротик таъсири) ҳимоя қилмайди. Эрта фазада метотрексатни чиқарилиши секинлашган пациентларда қайтувчан буйрак етишмовчилиги ва метотрексатни қўллаш билан боғлиқ бошқа токсик самараларнинг эҳтимоли юқори. Буйрак етишмовчилиги (метотрексат билан даволаш жараёнида ривожланган ёки даволашни болашдан олдин мавжуд бўлган) метотрексатни чиқарилишини секинлашиши билан потенциал ассоциацияланади, шунинг учун бундай ҳолларда кальций фолинатини юқори дозаларда ёки узоқ вақт қўллаш зарур бўлиши мумкин.

Кальций фолинатининг ҳаддан ташқари юқори дозаларини қўллашдан сақланиш керак, чунки бу метотрексатнинг ўсмаларга қарши фаоллигини пасайишига олиб келиши мумкин, айниқса бир неча даволаш курсидан кейин кальций фолинатини тўпланиши кузатиладиган марказий нерв тизимининг ўсмалари ҳолатларида.

Мембрана орқа ташишни ёмонлашиши оқибатида метотрексатга резистентлик ривожланганда кальций фолинатига ҳам резистентлик ривожланади, чунки иккала моддалар бир тизим орқали ташилади.

Фолат кислотасининг антагонистлари (масалан метотрексат) дозаси ошириб юборилганда иложи борича тезроқ кальций фолинатини юборишни бошлаш керак. Метотрексат ва кальций фолинатини юборишлари орасидаги вақт интервалиши ошиб борган сари кальций фолинатининг антитод сифатида самарадорлиги пасаяди.

Лаборатор кўрсаткичларда оғишлар ёки токсик таъсирнинг клиник симптомлари аниқланганда пациент метотрексат билан ўзаро таъсирлашадиган бошқа препаратларни (масалан метотрексатни чиқарилиши ёки уни қон плазмасидаги оқсиллар билан боғланишига таъсир кўрсатувчи) қабул қилмаётганлигини ҳар доим текшириш керак.

Препаратни 0,9% ли натрий хлориди ёки 5% ли глюкоза эритмасида суюлтириш орқали тайёрланган инфузия учун эритмалар 25°С дан юқори бўлмаган ҳарорат шароитда сақланганда 12 соат давомида физик ва кимёвий жиҳатдан барқарор.

Микробиологик нуқтаи назардан инфузия учун эритмани тайёрлагандан кейин дарҳол юбориш керак. Агар эритма дарҳол ишлатилмаган бўлса, сақлаш давомийлиги ва шароитларини тиббиёт ходими назорат қилиши керак. Одатда сақлаш вақти 2-8°С ҳароратда 12 соатдан ошмаслиги керак, фақат агар эритма назоратланмаган ва аттестациядан ўтмаган асептик шароитларда тайёрланмаган бўлса.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши. Кальций фолинатининг ҳайвонларда ва одамларда репродуктив фаолиятга текшириш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Агар кальций фолинати ҳомиладор аёлларга буюрилса, ҳомилага зарарли таъсир кўрсатиши ва репродуктив фаолиятга таъсир кўрсатиши номаълум. Кальций фолинати кўкрак сутига кириши номаълум.

Дори воситасини ҳомиладорлик ва лактация даврида фақат она учун кутилаётган фойда ҳомила учун потенциал хавфдан юқори бўлгандагина қўллаш мумкин.

Автотранспорт ва бошқа потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири. Таъсир кўрсатмайди.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Кальций фолинати токсик эмас. Ҳатто жуда юқори дозаларда қўлланилганда ҳам дозани ошириб юборилиши белгилари кузатилмайди. Шунга қарамасдан, кальций фолинатининг ҳаддан ташқари юқори дозалари фолат кислотаси антагонистларининг (метотрексат) химиотерапевтик самарасини ошкор этиши мумкин.

5-фторурацил билан мажмуада кальций фолинатининг дозаси ошириб юборилганда 5-фторурацил дозасини ошириб юборилишидаги кўрсатмаларга мурожаат этиш керак.

Чиқарилиш шакли

50 мг ёки 100 мг дан флаконларда. Ҳар бир флакон қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутига жойланади.

Стационарлар учун ўрам: 40 флаконда мувофиқ миқдордаги қўллаш бўйича йўриқномаси билан гуруҳ қутиларида.

Сақлаш шароити

Ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.