ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
МАЙБОРТЕ
MAYBORTE
Препаратнинг савдо номи: Майборте
Таъсир этувчи модда (ХПН): бортезомиб
Дори шакли: вена ичига ва тери остига юбориш учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат, 3,5 мг
Таркиби:
Бир флакон қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: 3,5 мг бортезомиб;
ёрдамчи моддалар: маннитол, трет-бутанол (ишлаб чиқариш жараёнида чиқариб юборилади), инъекция учун (ишлаб чиқариш жараёнида чиқариб юборилади).
Таърифи: оқ ёки деярли оқ рангли лиофилизация қилинган масса ёки кукун.
Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита..
АТХ коди: L01XX32
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Бортезомиб – сут эмизувчилар хужайрасининг 26S-протеасомаси химотрипсин-симон фаоллигининг қайтувчан ингибиторидир. Бу протеасома убиквитин билан конъюгацияга учраган оқсилларни парчаловчи йирик оқсил комплексларидан иборат. Убиквитин-протеасома йўли айрим оқсилларнинг хужайра ичидаги концентрациясини бошқаришда муҳим роль ўйнайди ва шу орқали хужайра ички гомеостазини тутиб туради. Протеасома фаоллигини сусайтириш бу селектив протеолизнинг олдини олади, бу хужайрада сигнални ўтказувчи кўпгина реакциялар кетма-кетлигига таъсир кўрсатиши мумкин. Гомеостазни тутиб туриш механизмини бузилиши хужайрани ўлимига олиб келиши мумкин. In vivo шароитда бортезомиб кўпгина экспериментал модделларда, шу жумладан кўплаб миеломада ўсмани ўсишини секинлашишини чақирган.
Бортезомиб экспериментларда остеобластлар дифференциацияси ва фаоллигини кучайтирган ва остеокластлар функциясини ингибиция қилган. Бу самаралар бортезомиб билан даволанаётган кўплаб остеолиз ўчоқлари билан кечувчи кўплаб миеломаси бўлган пациентларда кузатилган.
Фармакокинетикаси
Сўрилиши
Бортезомиб 1,0 мг/м2 ва 1,3 мг/м2 дозаларда креатинин клиренси минутига 50 мл дан юқори бўлган кўплаб миеломаси бўлган 11 нафар беморларга вена ичига оқим билан юборилганда препаратнинг плазмадаги ўртача максимал концентрацияси биринчи доза юборилгандан кейин мувофиқ равишда 57 ва 112 нг/мл ни ташкил қилган. Препаратни кейинги юборишларида қон плазмасидаги максимал концентрациялари 1,0 мг/м2 доза учун
67-106 нг/мл чегараларида ва 1,3 мг/м2 доза учун 89-120 нг/мл чегараларида бўлган.
Кўплаб миеломаси бўлган пациентларга (вена ичига юбориш гуруҳида n=14, тери остига юбориш гуруҳида n=17) 1,3 мг/м2 доза вена ичига оқим билан ёки тери остига юборилгандан кейин такрорий доза юборилгандан кейин умумий тизимли концентрацияси тери остига ва вена ичига юборилганда эквивалент бўлган. Вена ичига юборилгандагига (223 нг/мл) нисбатан тери остига юборилганда (20,4 нг/мл) Сmax пастроқ бўлган.
Тақсимланиши
1,0 мг/м2 ва 1,3 мг/м2 дозаларда бир марта ёки кўп марта вена ичига юборилганда кўплаб миеломаси бўлган пациентларда бортезомибнинг ўртача тақсимланиш хажми 1659-3294 л (489-1884 л/м2) ни ташкил қилади. Бу бортезомиб периферик тўқималарда жадал тақсимланишини тахмин қилиш имконини беради. Бортезомибнинг 100-1000 нг/мл концентрацияларида препаратни плазма оқсиллари билан боғланиши ўртача 83% ни ташкил қилади. Бортезомибнинг плазма оқсиллари билан боғланган фракциялари концентрациясига боғлиқ бўлмаган.
Биотрансформацияси
In vitro шароитда бортезомибнинг метаболизми асосан цитохром Р450 изоферментлари – CYP3A4, CYP2C19 ва CYP1A2 томонидан амалга оширилади. CYP2D6 ва CYP2C9 изоферментларининг бортезомиб метаболизмидаги иштироки аҳамиятсиз. Метаболизмнинг асосий йўли бўлиб иккита метаболитларини ҳосил қилиб бром атомини ажралиб чиқиши ҳисобланади, улар кейинчалик бир нечта бошқа метаболитларини ҳосил қилиб, гидроксилизацияга учрайди. Бортезомибнинг метаболитлари 26S протеасомани ингибиция қилмайди.
Чиқарилиши
Препаратнинг ярим чиқарилиш даври (Т1/2) кўп марта юборганда 40-193 соатни ташкил қилади. Бортезомиб кейинги дозаларга нисбатан биринчи дозаси юборилганда тезроқ чиқарилади. 1,0 мг/м2 ва 1,3 мг/м2 дозаларда биринчи марта юборгандан кейин умумий клиренси соатига 102 ва 112 л ни ва кейинги юборишларда 1,0 мг/м2 ва 1,3 мг/м2 дозалар учун мувофиқ равишда соатига 15 дан 32 л гача ва соатига 18 дан 32 л гачани ташкил қилади.
Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари
Жигар функциясини бузилишлари бўлган пациентлар
Жигар функциясини бузилиши бўлган онкологик беморларда бортезомибнинг фармакокинетик тадқиқотлари бортезомибнинг 0,5-1,3 мг/м2 дозаларини қўллаб жигар функциясининг турли оғирлик даражасидаги бузилишлари бўлган 61 нафар пациентларда ўтказилган. Жигар функциясини енгил бузилишлари бортезомибнинг фармакокинетикасига таъсир кўрсатмайди. Жигар функцияси нормал бўлган пациентларга нисбатан жигар функциясини ўртача ва оғир даражада бузилиши бўлган пациентларда бортезомибнинг AUC (“концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон) ни 60% га ошиши кузатилади. Жигар функциясини ўртача ва оғир даражада бузилиши бўлган пациентларга бортезомибнинг бошланғич дозасини камайтириш тавсия этилади. Бундай пациентларни синчковлик билан кузатиш талаб этилади.
Буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентлар
Буйрак функциясини енгил, ўртача ёки оғир даражада бузилиши бўлган пациентларга, шу жумладан диализда бўлган пациентларда 0,7-1,3 мг/м2 дозаларда вена ичига юборилганда бортезомибнинг фармакокинетикаси буйрак функцияси нормал бўлган беморларда препаратнинг фармакокинетикаси билан бир хил бўлган.
Қўлланилиши
- Майборте камида 1 даволаш курсини ўтган ва қон яратувчи ўзак хужайралар трансплантацияси ўтказилган ёки ўтказишга тўғри келмаган авж олувчи кўплаб миеломаси бўлган катта пациентларни даволаш учун монотерапия ёки пегилирланган липосомал доксорубицин ёки дексаметазон билан мажмуада кўрсатилган.
- Майборте аввал даволанмаган, қон яратувчи ўзак хужайралар трансплантацияси билан юқори дозаларда химиотерапия учун тўғри келмайдиган кўплаб миеломаси бўлган катта пациентларни даволаш учун мелфалан ва преднизон билан мажмуада кўрсатилган.
- Майборте аввал даволанмаган, қон яратувчи ўзак хужайралар трансплантацияси билан юқори дозаларда химиотерапия учун тўғри келадиган кўплаб миеломаси бўлган катта пациентларни индукцион даволаш учун дексаметазон билан мажмуада кўрсатилган.
Қўллаш усули ва дозалари
Даволаш химиотерапевтик воситаларни қўллашда малакаси ва тажрибаси бўлган шифокор кузатуви остида бошланиши ва ўтказилиши керак. Майборте препаратини суюлтириш ва
юбориш малакали тиббиёт ҳодими томонидан амалга оширилиши керак.
Майборте инъекция учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 3,5 г вена ичига ва тери остига юбориш учун кўрсатилган. Майборте препарати бошқа йўллар билан юборилмаслиги керак. ИНТРАТЕКАЛ ЮБОРИЛГАНДА ЎЛИМ ҲОЛАТЛАРИ ҚАЙД ЭТИЛГАН.
Майборте препаратининг вена ичига юбориш учун тайёрланган эритмасининг концентрацияси 1 мг/мл бортезомибни ташкил қилади.
Майборте препаратининг тери остига юбориш учун тайёрланган эритмасининг концентрацияси 2,5 мг/мл бортезомибни ташкил қилади.
Бортезомиб ўсмаларга қарши восита бўлиб ҳисобланади. Уни тайёрлаганда ва юборганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Препаратни тери билан контактидан сақланиш учун қўлқоплар ва бошқа ҳимоя воситаларини тақиш тавсия этилади. Майборте препарати билан ишлаганда асептика техникасига қатъий риоя қилиш тавсия этилади, чунки у корсервант сақламайди.
Эритмани тайёрлаш ва препаратни юбориш
Вена ичига юбориш
Майборте инъекция учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 3,5 г препаратининг 10 мл сиғимли ҳар бир флакони 3,5 мл 9 мг/мл (0,9% ли) натрий хлориди эритмасида эритилиши керак. Лиофилизация қилинган кукунни эриши 2 минутдан камроқ вақтда амалга ошади. Эритилгандан кейин ҳар 1 мл эритма 1 г бортезомиб сақлайди.
Тайёрланган эритма тиниқ ва рангсиз, якуний рН 4 дан 7 гача бўлиши керак. Тайёрланган эритма юборилишидан олдин қаттиқ заррачаларни сақлаши ва рангсизланиши юзасидан визуал текширилиши керак. Агар рангини бирон-бир ўзгариши ёки қаттиқ заррачаларни сақлаши кузатилса, тайёрланган эритма ишлатилмаслиги ва утилизация қилиниши керак.
Майборте 3,5 г препаратининг тайёрланган эритмаси вена ичига оқим билан 3-5 секунд давомида периферик ёки марказий веноз катетер орқали юборилади, у кейинчалик 9 мг/мл (0,9% ли) инъекция учун натрий хлоридининг эритмасида ювилади. Майборте препаратини кетма-кет юборишлар орасидаги интервал камида 72 соатни ташкил қилиши керак.
Тери остига юбориш
Майборте инъекция учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 3,5 г препаратининг 10 мл сиғимли ҳар бир флакони 1,4 мл 9 мг/мл (0,9% ли) натрий хлориди эритмасида эритилиши керак. Лиофилизация қилинган кукунни эриши 2 минутдан камроқ вақтда амалга ошади. Эритилгандан кейин ҳар 1 мл эритма 2,5 г бортезомиб сақлайди. Тайёрланган эритма тиниқ ва рангсиз, якуний рН 4 дан 7 гача бўлиши керак. Тайёрланган эритма юборилишидан олдин қаттиқ заррачаларни сақлаши ва рангсизланиши юзасидан визуал текширилиши керак. Агар рангини бирон-бир ўзгариши ёки қаттиқ заррачаларни сақлаши кузатилса, тайёрланган эритма ишлатилмаслиги ва утилизация қилиниши керак. Тери остига юборилганда Майборте 3,5 г препаратининг тайёрланган эритмаси тери остига сон (ўнг ёки чап) ёки қорин олд деворига (ўнг ёки чап томонда) юборилади. Кейинги инъекцияларда инъекция жойини ўзгартириш керак. Майборте препаратини тери остига юборгандан кейин маҳаллий реакция ривожланганда Майборте препаратининг концентрацияси пастроқ бўлган эритмасига (Майборте 3,5 г препарати 2,5 мг/мл ўрнига 1,0 мг/мл гача суюлтирилиши керак) ёки Майборте препаратини вена ичига юборишга ўтиш керак. Майборте препаратини кетма-кет юборишлар орасидаги интервал камида 72 соатни ташкил қилиши керак.
Авж олувчи кўплаб миеломада (камида 1 аввалги даволанган пациентлар) дозалаш тартиби
Монотерапия
Майборте инъекция учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 3,5 г препаратининг тавсия этилган дозаси тана юзасининг майдонига 1,3 мг/м2 ни ташкил қилади, у вена ичига ёки тери остига инъекция кўринишида хафтада икки марта 2 хафта давомида 21-кунлик даволаш цикли давомида 1, 4, 8 ва 11 кунлари юборилади. Ушбу 3-хафталик давр даволаш цикли деб ҳисобланади. Тўлиқ клиник жавобга эришгандан кейин Майборте препарати билан 2 даволаш циклларини ўтказиш тавсия этилади. Клиник жавобга эришилган, лекин тўлиқ ремиссияга эришилмаган пациентларда умумий Майборте препарати билан 8 даволаш циклларини ўтказиш тавсия этилади. Майборте препаратини кетма-кет юборишлар орасидаги интервал камида 72 соатни ташкил қилиши керак.
Майборте препарати билан даволаш вақтида ва монотерапияда такроран даволашни бошлаш вақтида дозага тузатиш киритиш бўйича тавсиялар
4-чи даражадаги гематологик токсиклик ёки нейропатиядан ташқари 3-чи даражадаги ҳар қандай ногематологик токсиклик ривожланганда, Майборте препарати билан даволашни тўхтатиш керак. Токсиклик симптомлари бартараф этилгандан кейин Майборте препарати билан даволашни 25% га пасайтирилган дозадан (1,3 мг/м2 доза 1,0 мг/м2 гача пасайтирилади; 1,0 мг/м2 доза 0,7 мг/м2 гача пасайтирилади). Агар токсиклик сипмтомлари бартараф этилмаса ёки улар пасайтирилган дозада такроран юзага келса, Майборте препарати билан даволашни давом эттириш зарурлиги кўриб чиқиш керак, даволашни фақат агар даволаш афзалликлари потенциал хавфдан аҳамиятли даражада юқори бўлгандагина давом эттириш мумкин.
Нейропатик оғриқ ва/ёки периферик нейропатия
Майборте препаратини қўллаш билан боғлиқ нейропатик оғриқ ва/ёки периферик сенсор нейропатия юзага келганида препаратнинг дозаси 1 жадвалга мувофиқ ўзгартирилади. Анамнезида оғир нейропатия бўлган беморларда Майбортени фақат хавф/фойда нисбатини синчковлик билан баҳолагандан кейингина қўллаш мумкин.
1 жадвал. Бортезомиб чақирган нейропатик оғриқ ва/ёки периферик сенсор ёки ҳаракат нейропатияси ривожланганда дозани ўзгартириш юзасидан тавсиялар
| Периферик нейропатиянинг оғирлик даражаси* | Доза ва юбориш тартибини ўзгартириш |
| оғриқ ёки функцияни йўқотишсиз кечувчи 1-чи даража (симптомсиз, чуқур пай рефлексини йўқолиши ёки парестезия) | Доза ва юбориш тартибига тузатиш киритиш талаб этилмайди |
| Оғриқ билан кечувчи 1-чи даража ёки 2-чи даража (ўртача яққолликдаги симптомлар, кундалик ҳаётда инструментал фаоллик шкаласи бўйича пасайиш)** | Майборте препаратининг дозасини 1,0 мг/м2 гача пасайтириш ёки юбориш схемасини хафтада бир марта 1,3 мг/м2 гача ўзгартириш. |
| Оғриқ билан кечувчи 2-чи даража ёки 3-чи даража (оғир симптомлар, ўз-ўзига хизмат кўрсатиш бўйича элементар ҳаракатларни чекланиши)*** | Токсиклик симптомлари бартараф этилмагунча Майборте препаратини қўллашни тўхтатиш. Бундан кейин Майборте препаратининг дозасини 0,7 мг/м2 гача пасайтириб, даволашни такроран бошлаш. |
| 4-чи даража (ҳаёт учун хавфли асоратлар, дарҳол аралашувни талаб этади) | Майборте препаратини қўллашни тўхтатиш. |
* – Тасниф NCI (Ракнинг Миллий институти) СТСАЕ v.4 (Нохуш кўринишларни белгилаш терминологиясининг умумий мезонлари) токсикликнинг умумий мезонларига асосланган.
** Кундалик ҳаётдаги инструментал фаоллик: овқат тайёрлаш, маҳсулот ва кийим-кечак харид қилиш, телефондан фойдаланиш, пуллардан фойдаланиш ва бошқа қобилиятлар;
*** Кундалик ўз-ўзига хизмат қилиш фаоллик: мутақил чўмилиш, кийимни кийиш ва ечиш, овқатланиш, туалетдан фойдаланиш, дори препаратларини қабул қилиш қобилияти ва тўшакка бойланиб қолмаслик.
Пегилирланган липосомал доксорубицин билан мажмуавий даволаш
Майборте инъекция учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 3,5 г препаратининг тавсия этилган дозаси тана юзасининг майдонига 1,3 мг/м2 ни ташкил қилади, у вена ичига ёки тери остига инъекция кўринишида хафтада икки марта 2 хафта давомида 21-кунлик даволаш цикли давомида 1, 4, 8 ва 11 кунлари юборилади. Ушбу 3-хафталик давр даволаш цикли деб ҳисобланади. Майборте препаратини кетма-кет юборишлар орасидаги интервал камида 72 соатни ташкил қилиши керак.
Пегилирланган липосомал доксорубициннинг дозаси 30 мг/м2 ни ташкил қилади, у Майборте препарати билан 21-кунлик даволаш циклининг 4 куни 1 соатлик вена ичига инфузия кўринишида, Майборте препарати инъекциясидан кейин юборилади.
Касаллик авж олиши тўхтагунча ва пациентлар даволашни яхши ўзлаштиргунигача ушбу мажмуавий даволашнинг 8 циклларигача қўллаш мумкин. Тўлиқ терапевтик жавобга эришган пациентлар даволашни давом эттиришлари ва тўлиқ жавоб биринчи марта тасдиқлангандан кейин яра камида 2 цикллар қабул қилишлари мумкин, ҳатто бу 8 дан ортиқ даволаш циклларини талаб этса ҳам. 8 циклдан кейин парапротеин даражасини пасайиши давом этаётган пациентлар ҳам пациент томонидан даволаш ўзлаштирилгунча ва клиник жавоб кузатилса, даволашни давом эттиришлари мумкин.
Пегилирланган липосомал доксорубицин юзасидан қўшимча маълумот олиш учун ушбу препаратни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига мурожаат этиш керак.
Дексаметазон билан мажмуавий даволаш
Майборте инъекция учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 3,5 г препаратининг тавсия этилган дозаси тана юзасининг майдонига 1,3 мг/м2 ни ташкил қилади, у вена ичига ёки тери остига инъекция кўринишида хафтада икки марта 2 хафта давомида 21-кунлик даволаш цикли давомида 1, 4, 8 ва 11 кунлари юборилади. Ушбу 3-хафталик давр даволаш цикли деб ҳисобланади. Майборте препаратини кетма-кет юборишлар орасидаги интервал камида 72 соатни ташкил қилиши керак.
Дексаметазоннинг дозаси 20 мг ни ташкил қилади, у Майборте препарати билан 21-кунлик даволаш циклининг 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ва 12 кунлари перорал қабул қилинади.
Жавобга эришилган ёки ушбу мажмуавий даволашнинг 4 циклидан кейин касалликни барқарорлашишига эришган пациентлар худди шу мажмуавий даволашни максимум 4 қўшимча циклларини олишлари мумкин.
Дексаметазон юзасидан қўшимча маълумот олиш учун ушбу препаратни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига мурожаат этиш керак.
Авж олувчи кўплаб миеломаси бўлган пациентларда мажмуавий даволашда дозага тузатиш киритиш
Мажмуавий даволашда дозага тузатиш киритиш учун монотерапия учун таърифланган дозага тузатиш киритиш бўйича йўриқномага риоя қилиш керак.
Аввал даволанмаган ва қон яратувчи ўзак хужайралар трансплантацияси учун тўғри келмайдиган кўплаб миеломаси бўлган пациентлар учун дозалаш тартиби
Мелфалан ва преднизон билан мажмуада тавсия этиладиган дозалаш
Майборте инъекция учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 3,5 г препарати перорал мелфалан ва перорал преднизон билан мажмуада вена ичига ва тери остига 2 жадвалда таърифланган тавсияларга мувофиқ юборилади. Ушбу 6-хафталик давр даволаш цикли деб ҳисобланади. 1-4 циклларда Майборте препарати хафтада 2 марта 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ва 32 кунлари қўлланади. 5-9 циклларда Майборте препарати хафтада 1 марта 1, 8, 22 ва 29 кунлари қўлланади. Майборте препаратини кетма-кет юборишлар орасидаги интервал камида 72 соатни ташкил қилиши керак.
Мелфалан ва преднизон Майборте препарати билан даволаш циклининг 1, 2, 3 ва 4 кунлари перорал қабул қилинади.
Ушбу мажмуавий даволашнинг тўққизта даволаш цикллари ўтказилади.
2 жадвал. Мелфалан ва преднизон билан мажмуада қўлланадиган Майборте препаратининг тавсия этилган дозалаш схемаси
| Майборте хафтада 2 марта (1-4 цикллар) | ||||||||||||
| Хафта | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| Майборте
(1,3 мг/м2) |
1 кун | — | — | 4 кун | 8 кун | 11 кун | Дам олиш даври | 22 кун | 25 кун | 29 кун | 32 кун | Дам олиш даври |
| Мелфалан (9 мг/м2) +
Пpеднизон (60 мг/м2) |
1 кун |
2 кун |
3 кун |
4 кун |
— |
— |
Дам олиш даври
|
— |
— |
— |
— |
Дам олиш даври |
| Майборте хафтада 1 марта (5-9 цикллар) | |||||||||
| Хафта | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||
| Майборте
(1,3 мг/м2) |
1 кун | — | — | — | 8 кун | Дам олиш даври | 22 кун | 29 кун | Дам олиш даври |
| Мелфалан (9 мг/м2) +
Пpеднизон (60 мг/м2) |
1 кун |
2 кун |
3 кун |
4 кун |
— |
Дам олиш даври |
— |
— |
Дам олиш даври |
Мелфалан ва преднизон билан мажмуавий даволаш вақтида ва такроран даволашни бошлашдан олдин дозага тузатиш киритиш бўйича тавсиялар
Даволашнинг янги циклни бошлашдан олдин:
- Тромбоцитлар миқдори >70000/мкл бўлиши керак
- Нейтрофилларнинг мутлоқ сони (НМС) >1000/мкл бўлиши керак
- Ногематологик токсик 1 даражагача ёки дастлабки даражагача пасайиши керак.
3 жадвал. Мелфалан ва преднизон билан мажмуада Майборте препарати билан даволашнинг кейинги циклларида дозага тузатиш киритиш
| Токсиклик | Дозага тузатиш киритиш ёки кечиктириш |
| Цикл давомида гематологик токсиклик | |
| Давомли нейтропения ёки 4 даражадаги тромбоцитопения, ёки аввалги циклда қон кетиши билан кечувчи тромбоцитопения | Кейинги циклда мелфаланнинг дозасини 25% га пасайтириш керак |
| Майборте препаратини юбориш куни (1 кундан ташқари) тромбоцитлар миқдори £ 30000/мкл ёки НМС £ 750/мкл | Майборте препаратини юборишни кечиктириш
|
| Агар Майборте препарати билан даволаш циклида дозалар бир неча марта (препаратни хафтада 2 марта қўллаш даврида ≥ 3 дозалар ёки препаратни хафтада 1 марта қўллаш даврида ≥2 дозалар) қолдирилган бўлса | Майборте препаратининг дозаси 1 даражага (1,3 мг/м2 дан 1,0 мг/м2 гача; 1,0 мг/м2 дан 0,7 мг/м2 гача) пайсатирилиши керак. |
| ≥ 3 даражадаги ногематологик токсиклик | Ногематологик токсиклик 1 даражагача ёки дастлабки даражагача пасаймагунча Майборте препаратини қўллаш кечиктирилади. Бундан кейин Майборте препарати билан даволашни 1 даражага (1,3 мг/м2 дан 1,0 мг/м2 гача; 1,0 мг/м2 дан 0,7 мг/м2 гача) пасайтирилган дозада такроран бошлаш мумкин. Майборте препаратини қўллаш билан боғлиқ нейропатик оғриқ ва/ёки периферик нейропатия ривожланганида, навбатдаги дозани 1 жадвалда таърифланганидек кечиктирилади ва/ёки тузатиш киритилади. |
Мелфалан ва преднизон юзасидан қўшимча маълумот олиш учун ушбу препаратларни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаларига мурожаат этиш керак.
Ўзак хужайралар трансплантацияси имкони бор, аввал даволанмаган кўплаб миеломаси бўлган пациентлар учун Майборте препаратининг тавсия этилган дозалаш схемаси
Дексаметазон билан мажмуавий даволаш
Майборте инъекция учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 3,5 г препаратининг тавсия этилган дозаси тана юзасининг майдонига 1,3 мг/м2 ни ташкил қилади, у вена ичига ёки тери остига инъекция кўринишида хафтада икки марта 2 хафта давомида 21-кунлик даволаш цикли давомида 1, 4, 8 ва 11 кунлари юборилади. Ушбу 3-хафталик давр даволаш цикли деб ҳисобланади. Майборте препаратини кетма-кет юборишлар орасидаги интервал камида 72 соатни ташкил қилиши керак.
Дексаметазоннинг дозаси 40 мг ни ташкил қилади, у Майборте препарати билан 21-кунлик даволаш циклининг 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, ва 11 кунлари перорал қабул қилинади.
Ушбу мажмуавий даволашнинг 4 цикли ўтказилади.
4 жадвал. Аввал даволанмаган кўплаб миеломаси бўлган ва қон яратувчи ўзак хужайралар трансплантацияси ўтказилишига тўғри келувчи пациентларда Майборте препарати билан мажмуавий даволашда дозалаш тартиби
| 1-4 цикллар | ||||
| Мб + Дкс | Хафта | 1 | 2 | 3 |
| Мб (1,3 мг/м2) | 1, 4 кунлар | 8, 11 кунлар | Дам олиш даври | |
| Дкс 40 мг | 1, 2, 3, 4 кунлар | 8, 9, 10, 11 кунлар | – | |
| Мб = Майборте; Дкс = дексаметазон | ||||
Трансплантация ўтказиш имкони бўлган пациентлар учун дозага тузатиш киритиш
Нейтропатияси бўлган пациентларда Майборте препаратининг дозасига тузатиш киритиш 1 жадвалда таърифланган тавсияларга мувофиқ амалга оширилади.
Бошқа химиотерапевтик дори препаратлари билан мажмуада Майборте препарати билан даволаганда токсик реакциялар ривожланган ҳолларда тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаларидаги тавсияларга мувофиқ бу препаратларнинг дозасини тегишли пасайтиришни кўриб чиқиш керак.
Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари
Кекса пациентларда қўлланиши
65 ёшдан ошган пациентлар учун дозага тузатиш киритиш зарурлиги ҳақида тахмин қилиш учун асос йўқ.
Аввал даволанмаган кўплаб миеломаси бўлган ва қон яратувчи ўзак хужайралар трансплантацияси билан юқори дозаларда химиотерапия учун тўғри келувчи кекса ёшдаги пациентларда Майборте препаратини қўллаш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Шунинг учун ушбу гуруҳ пациентлари учун дозалаш юзасидан тавсиялар йўқ.
Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар
Буйрак функциясини енгил ва ўртача даражада бузилиши бўлган пациентларда бортезомибнинг фармакокинетикаси ўзгармайди (креатинин клиренси > 20 мл/мин/1,73 м2); шунинг учун ушбу гуруҳ пациентлари учун дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Диализ ўтказилмайдиган буйрак функциясини оғир даражада бузилиши (креатинин клиренси < 20 мл/мин/1,73 м2) бўлган пациентларда бортезомибнинг фармакокинетикасини ўзгариши юзасидан ишончли маълумотлар йўқ. Диализ бортезомибнинг концентрациясини пасайишига олиб келиши мумкинлиги туфайли, Майборте препаратини диализ муолажасидан кейин юбориш керак (“Фармакокинетикаси” бўлимига қаранг).
Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар
Жигар етишмовчилигининг енгил даражаси бўлган беморларда бошланғич дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди; уларга Майборте препаратини тавсия этилган дозаларда буюриш керак. Жигар функциясини ўртача ёки оғир даражада бузилишлари бўлган пациентларда, даволашнинг биринчи цикли вақтида битта инъекцияга 0,7 мг/м2 га мос келувчи Майборте препаратининг пасайтирилган дозасидан даволашни бошлаш керак, кейинчалик пациент препаратни ўзлаштираолишига қараб дозани 1,0 мг/м2 гача ошириш ёки 0,5 мг/м2 гача пасайтириш имкониятини эътиборга олиш керак (қуйида 5 жадвалга, шунингдек “Махсус кўрсатмалар” ва “Фармакокинетикаси” бўлимларига қаранг).
5 жадвал. Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентларда Майборте препаратининг бошланғич дозасига тавсия этилган тузатиш киритиш
| Жигар функциясини бузилиш даражаси* | Билирубин даражаси | ЗГОТ (АСТ) даражалари | Бошланғич дозага тузатиш киритиш |
| Енгил
|
< 1,0 × НЮЧ | > НЮЧ | Йўқ |
| > 1,0-1,5 × НЮЧ | Ҳар қандай | Йўқ | |
| Ўртача | > 1,5-3 × НЮЧ | Ҳар қандай | Биринчи циклда Майборте препаратининг дозасини 0,7 мг/м2 гача пасайтириш. Кейинги циклларда даволашни ўзлаштирилишига қараб, дозани 1,0 мг/м2 гача ошириш ёки 0,5 мг/м2 гача пасайтиришни давом эттиришни кўриб чиқиш. |
| Оғир | > 3 × НЮЧ | Ҳар қандай |
ЗГОТ = зардобдаги глутамат-оксалоацетат-трансаминазалар даражаси;
АСТ = аспартатаминотрансфераза;
НЮЧ = норманинг юқори чегараси
* жигар томонидан бузилишларни тоифалаш бўйича NCI аъзолар дисфункцияси бўйича ишчи гуруҳнинг таснифига мувофиқ (енгил, ўртача, оғир).
Педиатрик пациентлар
18 ёшдан кичик пациентларда Майборте препаратини қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган (“Фармакодинамикаси” ва “Фармакокинетикаси” бўлимларига қаранг). Маълумотлар йўқ.
Ножўя таъсирлари
Майборте препарати билан даволаш вақтида қуйидагиларни ўз ичига олган “тез-тез эмас” тоифасидаги жиддий ножўя реакциялар кузатилган: юрак етишмовчилиги, ўсма лизиси синдроми, ўпка гипертензияси, қайтувчан орқа энцефалопатия синдроми, ўпканинг ўткир диффуз инфильтратив касалликлари; ва “кам ҳолларда” тоифасида – вегетатив нейропатия. Майборте препарати билан даволаш вақтида энг кўп учраган ножўя реакциялар бўлиб қуйидагилар бўлган: нейтропения, периферик нейропатия (шу жумладан сенсор), бош оғриғи, парестезия, иштаҳани пасайиши, ҳансираш, тошма, ўраб олувчи темиратки ва миалгия.
6 жадвалда санаб ўтилган ножўя реакциялар тадқиқотчилар томонидан Майборте препаратини қўллаш билан сабаб-оқибат боғлиқлиги мавжуд деб ҳисобланади. Бу ножўя реакциялар 5476 нафар пациентлардан олинган, уларнинг 3996 нафари 1,3 мг/м2 дозада Майборте препарати билан даволанган.
Ножўя реакциялар аъзолар тизими синфи ва уларни намоён бўлиш тез-тезлиги бўйича санаб ўтилган. Тез-тезлиги бўйича тоифалар қуйидагича белгиланган: жуда тез-тез (>1/10), тез-тез (> 1/100 дан < 1/10 гача), тез-тез эмас (> 1/1000 дан < 1/100 гача), кам ҳолларда (> 1/10 000 дан < 1/1000 гача), жуда кам ҳолларда (< 1/10 000) ва номаълум (тез-тезлигини аниқлаб бўлмайди). Ҳар бир тоифада ножўя реакциялар жиддийлик даражасини пасайиши тартибида келтирилган.
Клиник тадқиқотлар вақтида кузатилмаган постмаркетинг нохуш самаралар ҳам жадвалга киритилган.
6 жадвал. Майборте препаратини монотерапия сифатида ёки бошқа дори препаратлари билан мажмуада қабул қилган пациентларда кузатилган ножўя самаралар
| Аъзолар тизими синфи | Тез-тезлиги | Ножўя реакция |
| Инфекцион ва паразитар касалликлар | Тез-тез | герпес zoster (шу жумладан тарқалган ва офтальмологик), пневмония*, оддий герпес*, замбуруғли касалликлар |
| Тез-тез эмас | инфекциялар*, батериал инфекциялар*, вирусли инфекциялар*, сепсис (шу жумладан септик шок)*, бронхопневмония, герпес вируси инфекцияси*, герпетик менингоэнцефалит#, бактериемия (шу жумладан стафилококкли), говмичча, грипп, целлюлит, буюм билан боғлиқ инфекциялар, тери инфекциялари*, қулоқ инфекциялари*, стафилококк инфекциялар, тиш инфекциялар* | |
| Кам ҳолларда | менингит (шу жумладан бактериал), Epstein-Barr вирусли инфекцияси, генитал герпес, тонзиллит, мастоидит, вирусларга қарши толиқиш синдроми | |
| Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар (шу жумладан кисталар ва полиплар) | Кам ҳолларда | Хавфли ўсмалар, плазмо-хужайрали лейкемия, буйрак-хужайрали карцинома, ўсмалар, микоз, хавфсиз ўсмалар |
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* |
| Тез-тез | лейкопения*, лимфопения* | |
| Тез-тез эмас | панцитопения*, фебрил нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитик анемия# | |
| Кам ҳолларда | Қон томир ичида қонни тарқалган ивиши, тромбоцитоз*, юқори қовушқоқлик синдроми, тромбоцитлар томонидан бузилишлар (ҚАК), тромбоцитопеник пурпура, қон касалликлари (ҚАК), геморрагик диатез, лимфоцитар инфильтрация | |
| Иммун тизими томонидан бузилишлар | Тез-тез эмас | ангионевротический отек# (отек Квинке), гиперчувствительность* |
| Кам ҳолларда | анафилактик шок, амилоидоз, III тип иммун комплекс билан боғлиқ реакция | |
| Эндокрин тизими томонидан бузилишлар | Тез-тез эмас | Кушинг синдроми*, гипертиреоидизм*, антидиуретик гормонни ноадекват ишлаб чиқарилиши |
| Кам ҳолларда | гипотиреоидизм | |
| Моддалар алмашинуви ва озиқланиш томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Иштаҳани пасайиши |
| Тез-тез | сувсизланиш, гипокалиемия*, гипонатриемия*, қонда глюкоза концентрациясини бузилишлари*, гипокальциемия*, фермент аномалиялари | |
| Тез-тез эмас | Ўсма лизиси синдроми, жисмоний ривожланишни орқада қолиши*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия *, гипернатриемия*, сийдик кислотаси концентрациясини бузилишлари*, қандли диабет*, суюқликни тутилиши | |
| Кам ҳолларда | гипермагниемия*, ацидоз, электролит дисбаланс*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия *, моддалар алмашинувини бузилиши, В гуруҳ витаминлари танқислиги, B12 витамини танқислиги, подагра, иштаҳани ошиши, алкоголни ўзлаштираолмаслик | |
| Руҳий бузилишлар | Тез-тез | Кайфиятни бузилишлари*, хавотирли бузилишлар, уйқуни бузилишлари* |
| Тез-тез эмас | Ментал бузилишлар*, галлюцинациялар*, руҳий бузилишлар*, англашмовчилик*, безовталик | |
| Кам ҳолларда | Ўз жонига қасд қилиш фикрлари*, адаптацияни бузилиши, алаҳсираш, либидони пасайиши | |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | нейропатия*, периферик сенсор нейропатия, дизестезия*, невралгия*
|
| Тез-тез | ҳаракат нейропатияси*, ҳушдан кетиш, бош айланиши*, таъм билишни бузилиши*, летаргия, бош оғриғи | |
| Тез-тез эмас | тремор, периферик сенсомотор нейропатия, дискинезия*, церебелляр координация ва мувозанатни бузилиши*, хотирани йўқолиши (деменциядан ташқари)*, энцефалопатия*, қайтувчан орқа энцефалопатия синдроми#, нейротоксиклик, тутқаноқ*, постгерпетик невралгия, нутқни бузилишлари*, толиққан оёқлар синдроми, мигрень, ишиас, диққатни жамлашни бузилшии, аномал рефлекслар*, паросмия | |
| Кам ҳолларда | Бош мияга қон қуйилиши*, бош мия ички қон кетиши (шу жумладан субарахноидал)*, бош мия шиши, транзитор ишемик атака, кома, вегетатив нерв тизими дисбаланси, вегетатив нейропатия, бош мия нервлари фалажи*, фалаж*, парез*, ҳушдан кетишдан олдинги ҳолат, бош мия ўзани шикастланиши синдроми, бош мияда қон айланишини бузилиши, нерв илдизларини шикастланиши, психомотор гиперфаоллик, орқа мия компрессияси, когнитив бузилишлар (ҚАК), ҳаракат дисфункцияси, нерв тизими бузилишлари (ҚАК), радикулит, сўлак оқиши, гипотония | |
| Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар | Тез-тез | Кўзларни шиши*, кўришни бузилиши*, конъюнктивит* |
| Тез-тез эмас | Кўзга қон қуйилиши*, қовоқлар инфекцияси*, кўзларни яллиғланиши*, диплопия, кўзларни қуриши*, кўзларни таъсирланиши*, кўзларда оғриқ, кўз ёши оқишини кучайиши, кўзлардан ажралмалар | |
| Кам ҳолларда | Шох пардани шикастланиши*, экзофтальм, ретинит, скотома, кўз функциясини бузилиши (шу жумладан қовоқлар томонидан бузилишлар) (ҚАК), кўз ёши безини орттирилган яллиғланиши, ёруғликдан қўрқиш, фотопсия, оптик нейропатия#, турли даражадаги кўришни бузилишлари (кўрликкача)* | |
| Эшитиш аъзолари ва лабиринт томонидан бузилишлар | Тез-тез | вертиго* |
| Тез-тез эмас | дизакузия (шу жумладан қулоқларда шовқин)*, эшитишни бузилиши (шу жумладан карлик), қулоқларда дискомфорт* | |
| Кам ҳолларда | Қулоқдан қон кетиши, вестибуляр нейронит, эшитиш аъзоси томонидан бузилишлар (ҚАК) | |
| Юрак томонидан бузилишлар | Тез-тез эмас | Юрак тампонадаси#, нафат ва юрак фаолиятини тўхташи*, хилпилловчи аритмия (шу жумладан юрак бўлмачалари аритмияси), юрак етишмовчилиги (шу жумладан ўнг ва чап қоринчалари)*, аритмиялар*, тахикардия*, юрак уришини ҳис қилиш, стенокардия, перикардит (шу жумладан перикардиал экссудат)*, кардиомиопатия*, юрак қоринчалари дисфункцияси*, брадикардия |
| Кам ҳолларда | Юрак бўлмачалари липиллаши, миокард инфаркти*, атриовентрикуляр блокада*, юрак-қон томир бузилишлари (шу жумладан кардиоген шок), Torsade de pointes типидаги аритмиялар, ностабил стенокардия, юрак клапанларини шикастланиши*, коронар етишмовчилик, синус тугуни сусайиши | |
| Қон томир тизими томонидан бузилишлар | Тез-тез | гипотензия*, ортостатик гипотензия, гипертензия* |
| Тез-тез эмас | Бош мияда қон айланишини ўткир бузилишлари #, чуқур веналар тромбози*, қон қуйилиши*, тромбофлебит (шу жумладан юзаки), қон томир коллапси (шу жумладан гиповолемик шок), флебит, терини қизариши*, гематома (шу жумладан периренал), периферик қон айланишини етишмовчилиги*, васкулит, гиперемия (шу жумладан кўзлар)* | |
| Кам ҳолларда | периферик эмболия, лимфатик шиш, оқариш, эритромелалагия, қон томирларни кенгайиши, веналар рангини ўзгариши, веноз етишмовчилик | |
| Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар | Тез-тез | ҳансираш*, бурундан қон кетиши, юқори/қуйи нафас йўллари инфекциялари* , йўтал* |
| Тез-тез эмас | Ўпка артерияси эмболияси, плеврал суюқлик, ўпка шиши (шу жумладан ўткир), ўпка альвеоляр қон кетиши#, бронхоспазм, ўпканинг сурункали обструктив касаллиги*, гипоксемия*, нафас йўлларини битиши*, гипоксия, плеврит*, ҳиқичоқ, ринорея, дисфония, бронх-ўпка обструкцияси | |
| Кам ҳолларда | Нафас етишмовчилиги, ўткир респиратор дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ўпка ателектази, ўпка гипертензияси, қон тупуриш, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респиратор алкалоз, тахипноэ, ўпка фибрози, бронхиал бузилишлар*, гипокапния *, ўпканинг интерстициал касаллиги, ўпка инфильтрацияси, томоқда қисилиш ҳисси, томоқни қуриши, юқори нафас йўлларида секрецияни ошиши, томоқни таъсирланиши, юқори нафас йўллари туфайли йўтал синдроми | |
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | Кўнгил айниши ва қусиш*, ич кетиши*, қабзият |
| Тез-тез | Меъда-ичакдан қон кетиши (шу жумладан шиллиқ қаватдан қон кетиши)*, диспепсия, стоматит*, қоринни дам бўлиши, орофарингеал оғриқ*, қоринда оғриқ (шу жумладан меъда-ичакда оғриқ ва талоқ соҳасида оғриқ)*, оғиз бўшлиғида бузилишлар*, метеоризм | |
| Тез-тез эмас | панкреатит (шу жумладан сурункали)*, қон аралаш қусиш, лабларни шиши*, меъда-ичак обструкцияси (шу жумладан ичак тутилиши)*, қоринда дискомфорт, оғиз бўшлиғида яра*, энтерит*, гастрит*, милклардан қон кетиши, гастроэзофагеал рефлюкс касаллиги*, колит (шу жумладан Сlostridium difficile чақирган)*, ишемик колит#, меъда-ичак йўлларини яллиғланиши*, дисфагия, таъсирланган йўғон ичак синдроми, меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар (ҚАК), караш билан қопланган тил синдроми, меъда-ичак йўллари моторикасини бузилиши*, сўлак безлари функциясини бузилиши | |
| Кам ҳолларда | Ўткир панкреатит, перитонит*, тилни шиши*, асцит, эзофагит, хейлит, ахлатни тутиб тураолмаслик, анал сфинктер атонияси, фекалома*, меъда-ичак йўлларида яра пайдо бўлиши ва перфорацияси*, милклар гипертрофияси, мегаколон, тўғри ичакдан ажралмалар, оғиз-ҳалқум соҳасида пуфакларни ҳосил бўлиши*, лабларда оғриқ, периодонтит, анал тешик ёриғи, дефекация ритмини ўзгариши, прокталгия, аномал ахлат | |
| Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | Тез-тез | Жигар ферментлари томонидан бузилишлар* |
| Тез-тез эмас | гепатотоксиклик (шу жумладан жигар функциясини бузилиши), гепатит*, холестаз | |
| Кам ҳолларда | Жигар етишмовчилиги, гепатомегалия, Бадда-Киари синдроми, цитомегаловирус гепатит, жигардан қон кетиши, ўт-тош касаллиги | |
| Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар | Тез-тез | тошма*, қичишиш*, эритема, терини қуриши |
| Тез-тез эмас | Кўп шаклли эритема, эшакеми, ўткир фебрил нейтрофил дерматоз, токсик тери тошмаси, токсик эпидермал некролиз#, Стивенс-Джонсон синдроми#, дерматит*, соч томонидан бузилишлар*, петехиялар, экхимоз, терини шикастланиши, геморрагик тошма, тери ўсмалари*, псориаз, гипергидроз, тунда терлаш, ётоқ яралар#, акне*, пуфакларни ҳосил бўлиши*, пигментацияни бузилиши | |
| Кам ҳолларда | Тери томонидан реакция, Джесснер лимфоцитар инфильтрацияси, кафт-товон эритродизестезияси, тери остида қон қуйилишлар, тўрсимон мармар тери, терини зичлашиши, папулалар, ёруғликка сезувчанлик реакциялари, себорея, совуқ тер, терини шикастланиши (ҚАК) эритродермия, терида яра пайдо бўлиши, тирноқларни шикастланиши | |
| Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар | Жуда тез-тез | скелет-мушак оғриқлари* |
| Тез-тез | Мушак спазмлари*, қўл-оёқда оғриқ, мушак кучсизлиги | |
| Тез-тез эмас | Мушак тортишишлари, бўғимни шиши, артрит*, бўғимларда ҳаракатни чекланиши, миопатиялар*, оғирлик ҳисси | |
| Кам ҳолларда | рабдомиолиз, чакка-пастки жағ бўғими синдроми, оқма яралар, бўғимда суюқлик тўпланиши, жағларда оғриқ, суяк томонидан бузилишлар, скелет-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима инфекциялари ва яллиғланиши*, синовиал киста | |
| Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | Тез-тез | Буйрак томонидан бузилишлар* |
| Тез-тез эмас | Ўткир буйрак етишмовчилиги, сурункали буйрак етишмовчилиги*, сийдик чиқариш йўллари инфекциялари*, сийдик чиқариш йўллари томонидан белгилар ва симптомлар*, гематурия*, сийдикни тутилиши, сийишни бузилиши*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия | |
| Кам ҳолларда | Қовуқни таъсирланиши | |
| Жинсий аъзолар ва сут безлари томонидан бузилишлар | Тез-тез эмас | Қиндан қон кетишлар, жинсий аъзоларда оғриқ*, эректил дисфункция |
| Кам ҳолларда | Тестикуляр бузилишлар*, простатит, аёлларда сут безлари томонидан бузилишлар, моякда оғриқ, моякни яллиғланиши, чаноқда оғриқ, вульвада яра пайдо бўлиши | |
| Туғма, оилавий ва генетик касалликлар | Кам ҳолларда | аплазия, меъда-ичак йўлларини ривожланиш нуқсонлари, ихтиоз |
| Умумий характердаги асоратлар ва юбориш жойидаги реакция | Жуда тез-тез | гипертермия*, толиқиш, астения |
| Тез-тез | Шишлар (шу жумладан периферик), қалтираш, оғриқ*, лоҳаслик* | |
| Тез-тез эмас | Жисмоний соғликни умумий ёмонлашиши*, юзни шиши*, инъекция жойида реакция*, шиллиқ қаватлар томонидан бузилишлар*, кўкракда оғриқ, ҳаракатланишни бузилиши, совуқликни ҳис қилиш, экстравазация*, катетер билан боғлиқ асоратлар*, чанқоқликни ҳис қилишда ўзгаришлар *, кўкрак қафасида дискомфорт, тана ҳароратини ҳис қилишни ўзгариши*, инъекция жойида оғриқ* | |
| Кам ҳолларда | ўлим (шу жумладан тўсатдан), поли-аъзо етишмовчилиги, инъекция жойидан қон кетиши*, чурра (шу жумладан қизилўнгач тешиги чурраси)*, ярани битишини бузилиши*, яллиғланиш, инъекция жойида флебит*, оғриқ, яра, таъсирланиш, кўкракда нокардиологик оғриқ, катетерни юбориш жойида оғриқ, ёд жисм ҳисси | |
| Лаборатор текширувлар | Тез-тез | Тана вазнини камайиши |
| Тез-тез эмас | гипербилирубинемия*, нормага мувофиқ келмайдиган оқсил таҳлили*, тана вазнини ошиши, нормага мувофиқ келмайдиган қон таҳлили*, С-реактив оқсил даражасини ошиши | |
| Кам ҳолларда | нормага мувофиқ келмайдиган қондаги газ миқдори*, электрокардиограммада оғишлар (шу жумладан QT интервалини узайиши)*, ҳалқаро нормаллаштирилган нисбатни оғиши*, меъда рН пасайиши, тромбоцитлар агрегациясини ошиши, тропонин I даражасини ошиши, вирус идентификацияси ва серология*, сийдик таҳлилини оғиши | |
| Жароҳатлар, заҳарланишлар ва юбориш муолажаси билан боғлиқ асоратлар | Тез-тез эмас | йиқилишлар, контузия |
| Кам ҳолларда | Қон қуйиш реакциялари, синишлар*, ригидлик*, юз жароҳати, бўғимни шикастланиши*, куйишлар, йилтилган яралар, юбориш муолажаси билан боғлиқ оғриқ, радиацион шикастланиш | |
| Жаррохлик ва тиббий муолажалар | Кам ҳолларда | Макрофагларни фаоллашиши (жаррохлик ва тиббий муолажаларни ўтказиш билан боғлиқ) |
ҚАК = қўшимча аниқлик киритмасдан
* биттадан кўпроқ MedDRA атамаси афзал бўлган гуруҳлаш
# постмаркетинг маълумотлардар олинган маълумотлар.
Алоҳида ножўя реакцияларнинг таърифи
Ўраб олувчи герпесни қайта фаоллашиши
Майборте препарати + мелфалан + преднизон гуруҳидаги 26% пациентларда вирусларга қарши профилактика қўлланилган. Майборте препарати + мелфалан + преднизон гуруҳидаги пациентларда ўраб олувчи герпес кўринишларининг тез-тезлиги, вирусларга қарши профилактика олган пациентлардага 3% га нисбатан вирусларга қарши профилактика олмаган пациентларда 17% ни ташкил қилган.
Даволашнинг мажмуавий тартибларида периферик нейропатия
Дексаметазон (IFM-2005-01 тадқиқоти) ва дексаметазон-талидомид (MMY-3010 тадқиқоти) билан бирга индукцион даволаш кўринишида Майборте препаратини қўллаш бўйича ўтказилган тадқиқот натижалари бўйича даволашнинг мажмуавий тартибларида периферик нейропатия кўринишларининг тез-тезлиги қуйидаги жадвалдаги кўрсаткичларга мос келган:
7 жадвал. Индукцион даволаш вақтида токсиклик даражаси ва периферик нейропатия сабабли даволашни тўхтатиш бўйича периферик нейропатияни юзага келиши тез-тезлиги
| IFM-2005-01 | MMY-3010 | |||
| VDDx
(N=239) |
MbDx
(N=239) |
TDx
(N=126) |
MbTDx
(N=130) |
|
| ПН тез-тезлиги(%) | ||||
| ПН барча даражалари | 3 | 15 | 12 | 45 |
| ПН > 2 даража | 1 | 10 | 2 | 31 |
| ПН > 3 даража | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| ПН сабабли даволашни тўхтатиш (%) | < 1 | 2 | 1 | 5 |
VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; MbDx = Майборте, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; MbTDx = Майборте, талидомид, дексаметазон; ПН = периферик нейропатия.
Изоҳ: периферик нейропатия қуйидагиларни ўз ичига олади: периферик нейропатия, периферик мотор нейропатия, периферик сенсор нейропатия ва полинейропатия.
Монотерапия тартибида Майборте препаратини вена ичига юборишга нисбатан тери остига юборганда хавфсизлик профилидаги аҳамиятли фарқлар
III фаза тадқиқотларда Майборте препаратини тери остига қабул қилган пациентларда вена ичига юборилгандагига нисбатан ножўя реакциялар (токсиклик бўйича 3 синф ва ундан юқори) юзага келишининг умумий тез-тезлиги 13% га паст бўлган, шунингдек Майборте препарати билан даволашни тўхтатиш тез-тезлиги 5% га паст бўлган. Диарея, меъда-ичак ва абдоминал оғриқлар, астеник ҳолатлар, юқори нафас йўллари инфекциялари ва периферик нейропатиянинг умумий тез-тезлиги вена ичига юборилган гуруҳга нисбатан тери остига юборилган гуруҳда 12%-15% га паст бўлган. Бундан ташқари, вена ичига юборилган гуруҳга нисбатан тери остига юборилган гуруҳда 3 синф ва ундан юқори периферик нейропатия 10% га паст бўлган ва периферик нейропатия сабабли даволашни тўхтатиш даражаси 8% га паст бўлган.
6% пациентларда асосан терини қизариши кўринишида тери остига юборишга маҳаллий ножўя реакциялар намоён бўлган. Ножўя реакциялар ўртача 6 кундан кейин ўтиб кетган, 2 нафар пациентларда дозани ўзгартириш талаб этилган. Пациентлардан иккитасида (1%) жиддий реакциялар: қичишишнинг 1 ҳолати ва қизаришнинг 1 ҳолати кузатилган.
Даволаш фонида ўлим тери остига юборилган гуруҳда 5% ва вена ичига юборилган гуруҳда 7% ни ташкил қилган. “Касалликни зўрайиши” гуруҳида ўлим тез-тезлиги тери остига юборилган гуруҳда 18% ва вена ичига юборилган гуруҳда 9% ни ташкил қилган.
Қайталанувчи кўплаб миеломаси бўлган пациентларни такроран даволаш
Қайталанувчи кўплаб миеломаси бўлган 130 нафар пациентларни ўз ичига олувчи тадқиқотда Майборте препарати Майборте препаратини ўз ичига олувчи аввалги даволаш тартибига минимум қисман жавоб кузатилган пациентларда такроран даволаш сифатида қўлланилган. Камида 25% пациентларда кузатилган барча оғирлик даражасидаги энг тарқалган нохуш реакциялар бўлиб қуйидагилар бўлган: тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), қабзият (28%). Барча оғирлик даражасидаги периферик нейропатия ва 3 ва ундан юқори даражадаги периферик нейропатия мувофиқ равишда 40% ва 8,5% пациентларда кузатилган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
- бортезомиб, бор ёки препаратнинг бирон-бир ёрдамчи компонентига юқори сезувчанлик
- ҳомиладорлик ва лактация даври
- болалар ва 18 ёшгача бўлган ўсмирлар
- ўпканинг ўткир диффуз инфильтратив касалликлари ва перикадни шикастланишида қўллаш мумкин эмас.
Майборте препаратини бошқа дори воситалари билан мажмуада қўллаганда даволашни бошлашдан олдин, қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар ҳақида қўшимча маълумотлар олиш учун бу дори воситаларини тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан танишиб чиқиш керак.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Бортезомиб цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 ва 3А4 изоферментларининг кучсиз ингибитори хусусиятларини намоён қилади. Бортезомибнинг метаболизмида CYP2D6 изоферментининг бироз иштирок этиши туфайли, бу ферментнинг фаоллиги суст бўлган одамларда препаратнинг умумий тақсимланишини ўзгариши кутилади.
CYP3А4 изоферментининг фаол ингибитори кетоконазолни бортезомибнинг фармакокинетикасига (вена ичига юборилганда) таъсири юзасидан ўзаро таъсири бўйича ўтказилган тадқиқот бортезомиб АUC (“концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдон”) ўртача кўрсаткичини ўртача 35% га ошиши намойиш қилган. Шунинг учун бортезомиб ва CYP3А4 изоферментининг фаол ингибиторлари (кетоконазол, ритонавир) ни бир вақтда қабул қилаётган беморларни синчковлик билан кузатиш керак.
CYP2C19 изоферментининг фаол ингибитори омепразолни бортезомибнинг фармакокинетикасига (вена ичига юборилганда) таъсири юзасидан ўзаро таъсири бўйича ўтказилган тадқиқотда бортезомибнинг фармакокинетикасини аҳамиятли ўзгаришларини аниқламаган.
CYP3А4 изоферментининг фаол индуктори рифампицинни бортезомибнинг фармакокинетикасига (вена ичига юборилганда) таъсири юзасидан ўтказилган тадқиқотда бортезомиб АUC (“концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдон”) ўртача кўрсаткичини ўртача 45% га пасайишини намойиш этган. Шунинг учун Майборте препаратини CYP3А4 нинг кучли индукторлари билан бирга қўллаш мумкин эмас, чунки даволашнинг самарадорлиги пасайиши мумкин. CYP3А4 нинг индукторларига рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал ва далачой киради.
Худди шу тадқиқотда CYP3А4 нинг кучсизроқ индуктори дексаметазоннинг таъсири ҳам ўрганилган. Тадқиқот натижаларидан келиб чиқиб бортезомибнинг фармакокинетикасига (вена ичига юборилганда) аҳамиятли таъсири аниқланмаган.
Мелфалан-преднизон мажмуаси билан ўзаро таъсири юзасидан ўтказилган тадқиқот бортезомиб (вена ичига юборилганда) АUC (“концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдон”) ўртача кўрсаткичини 17% га ошишини намойиш қилган. Бу ўзгариш клиник аҳамиятли деб ҳисобланмайди.
Клиник тадқиқотлар ўтказилганда перорал гипогликемик препаратларни қабул қилган пациентларда гипогликемия ва гипергликемия ҳолатлари қайд этилган. Бир вақтда перорал гипогликемик препаратларни қабул қилаётган беморларда Майборте препарати қўлланилганда қонда глюкоза даражасини синчковлик билан назорат қилиш ва зарурати бўлганида гипогликемик препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш керак.
Махсус кўрсатмалар
Бортезомиб билан даволашни фақат ўсмаларга қарши химиотерапияни қўллаш тажрибасига эга шифокор кузатуви остида ўтказиш керак.
Бортезомибни бошқа дори препаратлари билан мажмуада қўлланилганда бортезомиб билан даволашни бошлашдан олдин бу препаратларни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномалари билан танишиб чиқиш керак.
Интратекал юбориш
БОРТЕЗОМИБНИ БЕҲОСДАН ИНТРАТЕКАЛ ЮБОРИЛГАНДА ЎЛИМ ҲОЛАТЛАРИ ҚАЙД ЭТИЛГАН. Майборте препаратини интратекал юбориш мумкин эмас. Майборте инъекция учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 1 г препарати фақат вена ичига юбориш учун мўлжалланган. Майборте инъекция учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат 3,5 г препарати вена ичига ва тери остига юбориш учун мўлжалланган.
Меъда-ичак токсиклиги
Шу жумладан кўнгил айниши, диарея, қусиш ва қабзият бортезомиб билан даволаганда одатдаги симптомлар бўлиб ҳисобланади. Ичак тутилиши ҳолатлари кам ҳолларда учрайди. Шунинг учун қабзиятдан азият чекаётган пациентлар доимий кузатув остида бўлишлари керак (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг).
Гематологик токсиклик
Бортезомиб билан даволаш кўпинча гематологик токсиклик (тромбоцитопения, нейтропения ва анемия) билан боғлиқ. Бортезомибни (вена ичига юборилганда) дексаметазон билан қиёслаш бўйича III фаза тадқиқотда гематологик токсикликнинг энг кенг тарқалган реакцияси бўлиб транзитор тромбоцитопения бўлган. II фаза тадқиқотда тромбоцитларнинг энг кам миқдори бортезомиб билан даволашнинг ҳар бир циклнинг 11-чи куни кузатилган. Кумулятив тромбоцитопения ҳолатлари, шу жумладан II фаза кенгайтирилган тадқиқотда кузатилмаган. Тромбоцитларнинг сонини ўртача аниқлаб бўладиган максимал пасайиши дастлабки кўрсаткичнинг тахминан 40% ни ташкил қилади. Тарқалган миеломаси бўлган пациентларда тромбоцитопениянинг оғирлик даражаси даволашгача бўлган тромбоцитлар сонига боғлиқ бўлган: тромбоцитларнинг дастлабки даражаси < 75000/мкл бўлганда, тадқиқот жараёнида 21 нафар пациентларнинг 90% да ≤ 25000/мкл кўрсаткич, шу жумладан 14% да < 10000/мкл кузатилган; аксинча тромбоцитларнинг дастлабки кўрсаткичи > 75000/мкл бўлганида, тадқиқот жараёнида 309 нафар пациентларнинг 14% да ≤ 25 х 109/л кўрсаткич кузатилган. Бортезомибнинг ҳар бир дозасини юборишдан олдин тромбоцитларнинг миқдорини назорат қилиш керак. Агар тромбоцитларнинг миқдори < 25000/мкл ни ташкил қилса ёки мелфалан ва преднизон билан мажмуавий даволаганда тромбоцитлар миқдори ≤ 30000/мкл ни ташкил қилса бортезомиб билан даволаш кечиктирилиши ва тромбоцитлар миқдори тиклангандан кейин пастроқ дозадан даволашни такроран бошлаш керак. Айниқса енгилдан оғир даражагача тромбоцитопения ва қон кетиши хавф омиллари бўлганида фойда/хавф нисбатини синчковлик билан баҳолаш керак.
Шунинг учун бортезомиб билан даволаш жараёнида қоннинг шаклли элементларини ҳисоблаш, шу жумладан тромбоцитлар сонини ҳисоблаш билан умумий қон таҳлилини назоратини мунтазам ўтказиш керак.
Ўраб олувчи герпес вирусини қайталаниши
Бортезомиб қабул қилган пациентларда вирусларга қарши профилактикани ўтказиш керак. Тадқиқотнинг III босқичида дастлаб даволаб бўлмайдиган кўплаб миеломаси бўлган пациентларда ўраб олувчи герпес вирусининг қайталаниши ҳолатлари фақат мелфалан + преднизон қабул қилган пациентларга нисбатан бортезомиб + мелфалан + преднизон қабул қилган пациентларда кенгроқ тарқалган (мувофиқ равишда 4% га қарши 14%). МКЛ тадқиқотида пациентларда ўраб олувчи герпес инфекциясининг учраши VcR-CAP гуруҳида 6,7% ва R-CHOP гуруҳида 1,2% ни ташкил қилган (“Ножўя реакциялар” бўлимига қаранг).
B гепатити вируси (HBV) қайталаниши ва инфекцияси
Агар ритуксимаб бортезомиб билан бирга қўлланилса, даволашдан олдин HBV инфекцияси хавфига дучор бўлган пациентларда HBV га текширув ўтказиш керак. В гепатити ташувчилари ва анамнезида В гепатити бўлган пациентларни ритуксимаб ва бортезомиб билан мажмуавий даволаш вақтида ва даволагандан кейин HBV фаол инфекциясининг клиник ва лаборатор белгилари юзасидан синчковлик билан назорат қилиш керак. Вирусларга қарши профилактикани кўриб чиқиш керак.
Авж олувчи мультифокал лейкоэнцефалопатия (АМЛ)
Майборте препаратини қабул қилган пациентларда АМЛ ва ўлимга олиб келган Джон Каннингем (JC) вируси билан инфекцияланиш билан сабаб боғлиқлиги номаълум жуда кам ҳолатлар қайд этилган. АМЛ аниқланган пациентлар дастлабки ёки рақобатли иммуносупрессив даволаш олганлар. Кўпгина ҳолатларда АМЛ бортезомибнинг биринчи дозаси қабул қилингандан кейин 12 ой давомида аниқланган. Марказий нерв тизими томонидан муаммоларни дифференциал диагностикаси доирасида АМЛ га ишора қилувчи янги неврологик симптомлар ёки белгиларни пайдо бўлиши ёки мавжуд бўлганларини ёмонлашиши юзасидан пациентларни мунтазам кузатиш керак. Агар АМЛ га шубҳа бўлса, пациентларни АМЛ соҳасидаги мутахассисга юбориш ва АМЛ бўйича тегишли диагностик чораларни бошлаш керак. АМЛ ташҳиси тасдиқланган ҳолатларда Майборте препаратини қўллашни тўхтатиш керак.
Периферик нейропатия
Бортезомибни қўллаш периферик нейропатия чақиради, у кўпинча сенсор бўлади. Шунга қарамасдан, сенсор периферик нейропатия билан ёки усиз кечувчи оғир мотор нейропатия ҳолатлари таърифланган. Периферик нейропатия тез-тезлиги даволашни бошида ошади, 5 циклда чўққига эришади.
Пациентларда ачишиш, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатик оғриқ ёки ҳолсизлик каби нейропатия симптомларини мавжудлигини назорат қилиш керак.
Бортезомибни вена ичига ва тери остига таққослаб ўтказилган 3 фаза тадқиқотлада ≥2 даражадаги периферик нейропатия тез-тезлиги тери остига юборилганда 24% ва вена ичига юборилганда 41% (р=0.0124) ни ташкил қилган. ≥3 даражадаги периферик нейропатия препаратни вена ичига юборилган гуруҳдаги 16% пациентларга нисбатан препаратни тери остига юборилган гуруҳда 6% пациентларда кузатилган. Бортезомибни вена ичига юборилганда барча даражадаги периферик нейропатия кўринишларининг тез-тезлиги MMY-3021 тадқиқотига нисбатан бортезомибнинг тарихий тадқиқотларида пастроқ бўлган.
Янги периферик нейропатия ривожланиши ёки мавжуд бўлганини ёмонлашиши кузатилган пациентларда дозани ёки препаратни юбориш схемасини ўзгартириш ёки препаратни тери остига юборишга ўтиш талаб этилиши мумкин (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг). Тутиб турувчи даволаш ёки даволашнинг бошқа турлари ёрдамила нейропатия бартараф этилган.
Бортезомибни нейропатия билан ассоциацияланган дори воситалари (масалан талидомид) билан мажмуавий даволанаётган пациентларда нейропатияни даволаш билан чақирган симптомларни мавжудлиги юзасидан неврологик баҳолаш билан эрта ва мунтазам назорат ўтказиш ва шунингдек дозани тегишли пасайтириш ёки даволашни тўхтатишни кўриб чиқиш керак.
Постурал гипотония ва ичак тутилиши билан кечувчи оғир даражадаги қабзият каби айрим ножўя реакциялар ривожланганда периферик нейропатия билан қўшимча вегетатив нейропатия кузатилиши мумкин. Вегетатив нейропатия юзасидан ва ушбу ножўя самараларни ривожланишида унинг аҳамияти юзасидан маълумотлар чекланган.
Тиришишлар
Аввал тиришиш ва тутқаноқ кузатилмаган пациентларда тиришишлар ривожланиши ҳақида хабарлар олинган. Тиришиш ривожланишининг ҳар қандай омиллари бўлган пациентларни даволаганда алоҳида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Гипотензия
Бортезомиб билан даволаш одатда ортостатик/постурал гипотензия билан ассоциацияланади. Кўпгина ножўя реакциялар енгилдан оғир даражагача бўлган ва даволашнинг бутун даври давомида кузатилган. Бортезомиб (вена ичига юборилганда) билан даволаш фонида ривожланган ортостатик гипотензияси бўлган пациентларда бортезомиб билан даволашдан олдин ортостатик гипотензия симптомлари кузатилмаган. Ортостатик гипотензияси бўлган пациентларнинг оз қисмида ҳушдан кетиш ҳолатлари кузатилган. Ортостатик/постурал гипотензия ва бортезомибни оқсим билан инфузияси ўртасини аниқ боғлиқлик мавжуд эмас. Бу симптомнинг механизми номаълум, гарчи вегетатив нейропатия билан ўзаро боғлиқлиги инкор этилмайди. Вегетатив нейропатия бортезомибни қўллаш билан боғлиқ бўлиши мумкин ёки бортезомиб диабетик ёки амилоид нейропатия каби дастлабки ҳолатларни оғирлаштириши мумкин. Анамнезида ҳушдан кетиш кузатилган ва гипотония билан ассоциацияланган дори воситаларини қабул қилаётган пациентларни; ёки қайталанувчи диарея ёки қусиш билан боғлиқ сувсизланиш бўлган пациентларни даволаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Ортостатик/постурал гипотонияни даволаш антигипертензив дори воситаларини мувофиқлаштириш, регидратация ёки минералокортикостероидлар ва/ёки симпатомиметикларни юборишни ўз ичига олади. Бош айланиши, алаҳсираш ёки ҳушдан кетишлар кузатилганда тиббий ёрдамга мурожаат этиш кераклиги ҳақида пациентларни огоҳлантириш керак.
Қайтувчан лейкоэнцефалопатик синдром (ҚЛЭС)
Бортезомиб қабул қилаётган пациентларда ҚЛЭС ҳолатлари кузатилган. ҚЛЭС – бу хуруж, гипертония, бош оғриғи, летаргия, онгни чалкашиши, кўрлик ва бошқа визуал ва неврологик бузилишлар билан намоён бўлувчи кам учрайдиган, қайтувчан, тез ривожланувчи неврологик касалликдир. Диагнозни тасдиқлаш учун бош мия томографияси, яхшиси МРТ (магнит-резонанс томография) қўлланади. ҚЛЭС ривожланган пациентларда бортезомибни қабул қилишни тўхтатиш керак.
Юрак фаолиятини бузилиши
Бортезомиб билан даволаганда димланган юрак етишмовчилигини ўткир ривожланиши ёки зўрайиши ва/ёки чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон фракциясини биринчи марта ривожланиши кузатилган. Суюқликни тутилиши юрак етишмовчилиги белгилари ва симптомларини ривожланишига олиб келувчи омил бўлиши мумкин. Хавф омиллари ёки юрак касалликлари бўлган пациентларни синчковлик билан кузатиш керак.
Электрокардиограммани текшириш
Клиник тадқиқотларда QT интервалини узайишининг алоҳида ҳолатлари кузатилган; сабаб оқибати аниқланмаган.
Пульмонологик касалликлар
Бортезомиб қўлланилганда кам ҳолларда пневмонит, интерстициал пневмония, ўпка инфильтрацияси ва ўткир респиратор дистресс-синдром (ЎРДС) каби номаълум этиологияли ўпканинг ўткир диффуз инфильтратив касалликлари кузатилган. Бу ҳолатнинг айримлари ўлимга олиб келган. Даволашни бошлагунча бортезомиб билан даволагандан кейин пайдо бўлиши мумкин бўлган потенциал ўпка ўзгаришларини даволаганда асос сифатида ишлатиш учун кўкрак қафаси рентгенограммасини ўтказиш тавсия этилади.
Ўпка томонидан янги симптомлар (масалан йўтал, ҳансираш) ёки мавжуд бўлганлари ёмонлашган ҳолатларда дарҳол диагностик текширув ўтказилиши ва тегишли даволаш буюрилиши керак. Бортезомиб билан даволашни давом эттиришдан олдин фойда/хавф нисбатини синчковлик билан баҳолаш керак.
Клиник тадқиқотда даунорубицин ва бортезомиб билан 24 соат давомида узлуксиз инфузия кўринишида цитарабиннинг юқори дозалари (суткада 2 г/м2) қабул қилган қайталанучи ўткир миелоид лейкози бўлган иккита пациентлар (2 тадан) ЎРДС туфайли даволашни бошида вафот этган, ундан кейин тадқиқот тугатилган. Шу сабабли 24 соат давомида узлуксиз инфузия кўринишида цитарабиннинг юқори дозаларини (суткада 2 г/м2) қабул қилиш билан специфик мажмуавий даволаш тартиби тавсия этилмайди.
Буйрак функциясини бузилиши
Кўплаб миеломаси бўлган пациентларда буйрак функцияси томонидан асоратлар тез-тез кузатилади. Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентларни синчковлик билан кузатиш керак.
Жигар функциясини бузилиши
Бортезомиб жигар ферментлари томонидан метаболизмга учрайди. Ўртача ёки оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда бортезомибнинг экспозицияси ошади; бундай пациентларда бортезомибнинг пасайтирилган дозалари билан даволашни ўтказиш ва токсиклик юзага келиши юзасидан синчковлик билан кузатув ўтказиш керак.
Жигар функцияси томонидан реакциялар
Бортезомибни бошқа дори препаратлари билан бирга қабул қилган ва дастлаб оғир клиник ҳолатда бўлган пациентларда жигар етишмовчилигининг кам ҳолатлари кузатилган. Жигар томонидан кузатилган бошқа кўринишлар жигар ферментларини фаоллигини ошиши, гипербилирубинемия ва гепатитни ўз ичига олади. Бортезомиб бекор қилинганда бундай ўзгаришлар қайтувчан бўлиши мумкин.
Ўсма лизиси синдроми
Бортезомиб цитотоксик восита бўлганлиги ва плазманинг хавфли хужайраларини тез ўлдириши туфайли, ўсма лизиси синдроми асорат сифатида юзага келиши мумкин. Ўсма лизиси синдромининг хавф гуруҳида бўлган пациентлар бўлиб даволашдан олдин оғир ўсма юкламали пациентлар ҳисобланади. Бундай пациентлар синчковлик билан назорат остида бўлишлари ва эҳтиёткорликнинг барча чоралари кўрилиши керак.
Ёшдош дори воситалари
Бортезомибни CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари билан бирга даволанаётган пациентларни синчковлик билан кузатиш керак. Бортезомибни CYP3A4 ёки CYP2C19 субстратлари билан бирга қўллаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).
Перорал гипогликемик воситаларни қабул қилаётган пациентларни даволаганда жигар функциясини нормаллашганига ишонч ҳосил қилиш ва эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Потенциал иммунокомплексга-боғлиқ реакциялар
Зардоб касаллиги типидаги реакция, тошма билан кечувчи полиартрит ва пролифератив гломерулонефрит каби потенциал иммунокомплексга-боғлиқ реакция ҳолатлари кузатилган. Жиддий реакциялар юзага келганида бортезомибни қўллашни тўхтатиш керак.
Қайтувчан орқа энцефалопатия синдроми (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES))
Бортезомиб қабул қилган пациентларда PRES ривожланиши ҳақида хабарлар мавжуд. PRES тиришишлар, гипертония, бош оғриғи, летаргия, онгни чалкашиши, кўрлик ва бошқа кўриш ва неврологик бузилишлар билан намоён бўлиши мумкин бўлган кам ҳолларда учрайдиган қайтувчан неврологик бузилиш бўлиб ҳисобланади. Диагнозни тасдиқлаш учун бош мияни визуализацияси, яхшиси – МРТ (магнит-резонанс томография) усулларини ишлатиш керак. Агар беморда PRES ривожланса, бортезомиб билан даволашни тўхтатиш керак.
Ҳомиладорлик ва лактация даври
Эркак ва аёлларда контрацепция
Туғруқ ёшидаги эркак ва аёл жинсидаги пациентлар даволаш вақтида ва даволаш якунлангандан кейин 3 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланишлари керак.
Ҳомиладорлик
Бортезомибни ҳомиладорликнинг кечишига таъсири ҳақидаги клиник маълумотлар йўқ. Бортезомибнинг тератоген потенциали охиригача ўрганилмаган.
Аёлнинг клиник ҳолати бортезомиб препарати билан даволашни талаб этган ҳолатлардан ташқари ҳомиладорлик вақтида бортезомибни қўллаш мумкин эмас. Агар бортезомиб ҳомиладорлик вақтида қўлланилса ёки препаратни қўллаш фонида аёлда ҳомиладорлик юз берса, пациент ҳомила учун потенциал хавф ҳақида огоҳлантирилган бўлиши керак.
Лактация
Бортезомиб одамда кўкрак сути билан ажралиши номаълум. Эмизикли болада оғир ножўя реакциялар юзага келиши хавфи туфайли, бортезомиб билан даволаш вақтида эмизишни тўхтатиш керак.
Дори воситасини транспорт воситалари ёки потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсирининг ўзига хослиги
Пациентларни бортезомиб билан даволаш вақтида толиқиш, бош айланиши, ҳушдан кетиш, ортостатик/постурал гипотензия, кўришни бузилиши ва транспорт воситаларини бошқариш қобилиятига таъсир кўрсатиши мумкин бўлган нохуш кўринишлар юзага келиши мумкинлиги ҳақида огоҳлантириш керак. Бу симптомлар юзага келганда пациентларга автомобилни бошқариш ва диққатни юқори жамлаш ва психомотор реакцияларнинг тезлигини талаб этувчи бошқа потенциал хавфли фаолият турлари билан шуғулланишдан сақланишни тавсия этиш керак.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати тугаганидан сўнг ишлатилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Симптомлари: тавсия этилган дозадан 2 мартадан юқорироқ дозада дозани ошириб юборилиши беморларда артериал босимни ўткир пасайиши ва ўлимга олиб келувчи тромбоцитопения билан кечган.
Даволаш: бортезомибга специфик антидот номаълум. Дозани ошириб юборганда беморнинг ҳаётий муҳим функциялари кўрсаткичларини назорат қилиш ва артериал босим (инфузион даволаш, қон томирларни торайтирувчи ва/ёки инотроп препаратлар) ва тана ҳароратини тутиб туриш учун тегишли даволашни ўтказиш керак.
Чиқарилиш шакли
Препарат инерт минерал кучайтиргичли бромбутил эластомер тиқин ва пластик қалпоқчали алюмин қопқоқ билан беркитилган боросиликатли шиша флаконларга жойланган.
Бир флакондан пластик контейнерга жойланган.
1 контейнер давлат ва рус тилларидаги қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутига жойланган.
Сақлаш шароити
Оригинал ўрамида, қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.
Тайёрланган эритма тайёрлангандан кейин дарҳол ишлатилади.
Яроқлилик муддати
2 йил
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.