ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ФУЛВЕДЖЕКТ

FULVEJECT

Препаратнинг савдо номи: Фулведжект

Таъсир этувчи модда (ХПН): фулвестрант

Дори шакли: мушак ичига юбориш учун эритма

Таркиби:

Олдиндан тўлдирилган бир шприц қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: фулвестрант – 250,0 мг;

ёрдамчи моддалар: 96% ли этанол  – 500,0 мг, бензил спирти – 500,0 мг, бензилбензоат – 750,0 мг, канакунжут мойи – 5,0 мл гача.

Таърифи: тиниқ, рангсиздан то сариқ ранглигача бўлган қовушқоқ суюқлик.

Фармакотерапевтик гурухи: ўсмаларга қарши восита.

АТХ коди: L02BA03.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Фулвестрант эстроген рецепторларининг рақобатли антагонисти ҳисобланади. Рецепторларга аффинлик даражаси бўйича эстрадиол билан бир хил. Фулвестрант ўзининг эстрогенсимон фаоллигини намоён қилмасдан, эстрогенларнинг трофик таъсирини блоклайди. Таъсир механизми эстроген-рецепторларнинг фаоллигини сусайтириши ва деградацияси билан боғлиқ. Сут безининг бирламчи раки бўлган постменопаузали аёллардаги клиник тадқиқотлар, фулвестрантни плацебо билан солиштирганда эстрогенларни мусбат рецепторлари бўлган ўсмаларда эстроген-рецепторларнинг фаоллигини аҳамиятли пасайтиришини кўрсатади. Шунингдек фулвестрант прогестерон рецепторларининг экспрессиясини ҳам аҳамиятли пасайтиради. Шунингдек ноадъювант даволаш таркибида фулвестрант 500 мг дозада эстроген рецепторлари фаоллигини ва Ki67 хужайра пролиферацияси маркерини, 250 мг дозада постменопаузали аёллардаги сут безининг ракидагига қараганда кўпроқ даражада сусайтиради. 

Фулвестрант постменопаузадаги аёлларда эндометрийга рағбатлантирувчи самара кўрсатмайди. Постменопаузада фулвестрант билан давомли даволашни эндометрийга нисбатан самаралари аниқланмаган. Шунингдек эндометрийнинг морфологияси бўйича маълумотлар ҳам йўқ. Фулветрант билан 16 ҳафтагача вақт давомида 500 ва 250 мг дозаларда ноадъювант даволаш, эндометрийнинг қалинлигини клиник аҳамиятли ўзгаришларига олиб келмаган.

Фулвестрантни давомли қўллашни суяк тўқимасига таъсири хақида маълумотлар йўқ. Фулвестрант билан 16 ҳафтагача вақт давомида 500 ва 250 мг дозаларда ноадъювант даволаш, қондаги суяк алмашинувининг маркерларини клиник аҳамиятли ўзгаришларига олиб келмаган.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Мушак ичига инъекциядан кейин фулвестрант қон плазмасидаги максимал концентрациясига (Сmax) тахминан 5 кун ўтгач эришиб, аста-секин сўрилади. Фулвестрант 500 мг дозада қўлланганида мувозанат холатига даволашнинг 1-нчи ойи давомида эришилади (“концентрация-вақт” эгри чизиғи ости майдони (AUC) – 475 нг · кун/мл, Cmax – 25,1 нг/мл, минимал концентрация (Cmin) – 16,3 нг/мл). Мувозанат ҳолатида фулвестрантнинг қон плазмасидаги миқдори нисбатан тор чегараларда ўзгаради – максимал ва минимал кўрсатгичлари тахминан 3 марта фарқ қилади. Мушак ичига инъекциядан кейин экспозицияси тахминан юборилган дозага прапорционал (50 дан
500 мг гача дозалар интервалида).

Тақсимланиши

Фулвестрант экстенсив ва тез тақсимланиш билан характерланади. Мувозанат концентрациясидаги катта тахминий тақсимланиш ҳажми (3 дан 5 л/кг гача), асосан экстраваскуляр тақсимланишни тахмин қилади. Қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши – 99%. Боғланишнинг асосий компонентлари жуда паст зичликдаги липопротеинлар (ЖПЗЛ), паст зичликдаги липопротеинлар (ПЗЛ) ва юқори зичликдаги липопротеинлар (ЮЗЛ) фракцияларини ўз ичига олади. Жинсий гормонларни боғловчи глобулиннинг роли аниқланмаган.

Метаболизми

Фулвестрантнинг метаболизми охиригача ўрганилмаган, лекин эндоген стероидларнинг метаболизмининг механизмларига ўхшаш биотрансформациянинг кўпсонли потенциал йўлларининг комбинацияларини ўз ичига олади (17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- ва 17-глюкуронид метаболитларни ўз ичига олади). Идентификацияланган метаболитлари камроқ фаол ёки фаоллиги бўйича фулвестрантга тенг. CYP3A4 фулвестрантнинг оксидланишида иштирок этувчи цитохром Р450 тизимига мансуб ягона изофермент ҳисобланади. Лекин in vivo шароитида биотрансформация кўпроқ Р450 иштирокисиз бўлади. In vitro шароитида тадқиқотлар фулвестрантни  цитохром Р450 изоферментларини ингибиция қилмаслигини намойиш қилган.

Чиқарилиши

Фулвестрант асосан ичак орқали чиқарилади, буйрак орқали 1% дан камроқ модда чиқарилади. Фулвестрантнинг клиренси (11±1,7) мл/мин/кг ни ташкил қилади, бу жигар орқали экстракциясини юқори даражасини тахмин қилади. Ярим чиқарилиш даври
50 кунни ташкил қилади.

Алоҳида гуруҳ пациентлардаги фармакокинетикаси

Фулвестрантнинг фармакокинетик профили ёшга (33-89 ёшлар доирасида), тана вазнига (40-127 кг) ва ирқий мансубликка боғлиқ эмас.

Буйрак фаолиятини бузилиши.

Буйрак фаолиятини енгил ва ўртача бузилишлари фулвестрантнинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Жигар фаолиятини бузилиши

Жигар фаолиятининг кучсиз ёки ўртача бузилиши (Чайлд-Пью таснифи бўйича А ва В синфлар) бўлган пациентларга фулвестрант бир марта юборилганида, соғлом кўнгиллилар билан солиштирганда AUC ни 2,5 марта ошиши аниқланган. Жигар фаолиятини оғир бузилишлари (Чайлд-Пью таснифи бўйича С синфи) бўлган пациентларда фулвестрантни фармакокинетикаси текширилмаган.

Болалардаги фармакокинетикаси

Фулвестрантнинг фармакокинетикаси МакКьюн-Олбрайт синдроми билан ассоциацияланган ўсиб борувчи муддатидан олдин жинсий етилиши бўлган 30 қиз болалардаги клиник тадқиқотларда ўрганилган. 1 ёшдан 8 ёшгача бўлган ва фулвестрантни мушак ичига 4 мг/кг дозада олган пациентлар бўлган. Мувозанат Сmin,ss ва AUCss ўртача геометрик қийматларнинг (стандарт оғиш) мувофиқ 4,2 (0,9) нг/мл ва
3680 (1020) нг*соат/мл га тенг бўлган. Олинган маълумотлар чекланган бўлганлигига қарамасдан, фулвестрантнинг болалардаги мувозанатли минимал концентрацияси катталардаги маълумотлар билан тўғри келади.

Қўлланилиши

Антиэстрогенлар билан даволашдан кейин ёки даволаш фонида кучаяётган постменопаузадаги аёлларда эстрогенларни мусбат рецепторлари бўлган сут безининг маҳаллий тарқалган ёки диссеминация қилинган ракида қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Дозалари

Катта ёшдаги аёл пациентлар (шу жумладан кексалар).

Тавсия этиладиган доза – 500 мг бир ойда 1 марта. Даволашни 1-нчи ойида: 500 мг – ойда 2 марта (иккинчи юбориш – препаратнинг 1-нчи дозасидан кейин 2 ҳафта ўтгач).

Буйрак фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлар.

Буйрак фаолиятини енгил ёки ўртача бузилишлари (креатинин клиренси ≥30 мл/мин) ҳолларида дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Буйрак фаолиятини оғир бузилишлари (креатинин клиренси <30 мл/мин) бўлган пациентларда препаратнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган, шунинг учун препарат қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентлар

Жигар фаолиятини енгил ёки ўртача бузилишлари бўлган пациентларда препаратни қўллашда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Лекин препаратни бу гуруҳ пациентларда қўллаш эҳтиёткорликни талаб қилади. Жигар фаолиятини оғир бузилишлари бўлган пациентларда препаратнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Болалар ва ўсмирлар.

Болалар ва ўсмирларда хавфсизлиги ва самарадорлиги бўйича маълумотлар йўқ.

Қўллаш усули

Мушак ичига, секин (1-2 минут давомида) инъекция йўли билан юборилади. 2 шприц ичидагиси кетма-кет ўнг ва чап думда соҳасига юборилади.

Ножўя таъсирлари

Бўлим клиник тадқиқотларда, постмаркетинг текширишларда ва спонтан хабарлар асосида аниқланган нохуш реакциялар хақидаги маълумотни сақлайди.

Энг кўп учрайдиган нохуш реакциялар инъекция жойидаги реакциялар, астения, кўнгил айниши ва жигар трансаминазалари (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), ишқорий фосфатаза (ИФ)) фаоллигини ошиши бўлган.

Ножўя реакциялар тез-тезлигини бахолаш учун тез-тезликни қуйидаги мезонлари ишлатилган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100-<1/10), тез-тез эмас (≥1/1000-<1/100).

Инфекцион ва паразитар касалликлар: тез-тез – сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари.

Иммун тизими томонидан бузилишлар: тез-тез – ўта юқори сезувчанлик реакциялари (шишлар, эшакеми).

Моддалар алмашинуви ва озиқланиш томонидан: тез-тез – анорексия.

Нерв тизими томонидан бузилишлар: тез-тез – бош оғриғи.

Томирлар томонидан бузилишлар: тез-тез – тромбоэмболия, қизиб кетиш хисси (“қизиб кетиш ҳисси”).

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – кўнгил айниши; тез-тез – қусиш, диарея.

Жигар ва сафро чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – жигар ферментларининг (АЛТ, АСТ, ИФ) фаоллигини ошиши; тез-тез – билирубиннинг миқдорини ошиши; тез-тез эмас – жигар етишмовчилиги, гепатит, гамма-ГТ фаоллигини ошиши.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: тез-тез – тошма.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: тез-тез – белда оғриқ.

Жинсий аъзолар ва сут бези томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – қиндан қон кетишлар, қин кандидози, оқиш ажралмалар.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: жуда тез-тез – астения, юбориш жойида реакция*; тез-тез эмас – юбориш жойида қон қуйилиши ва гематома.

Қон ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – тромбоцитлар миқдорини пасайиши.

*- Юбориш жойидаги реакция атамаси юбориш жойидаги қон қуйилиши ва гематома тушунчаларини ўз ичига олмайди.

Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар

• фулвестрантга ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентига юқори сезувчанлик;
• жигар фаолиятини оғир бузилишлари;
• ҳомиладорлик ва эмизиш даври;
• 18 ёшгача бўлганлар (самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган).

Эҳтиёткорлик билан

Буйрак фаолиятини оғир бузилишларида (креатинин клиренси <30 мл/мин); жигар фаолиятини енгил ёки ўртача бузилишларида.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Мидазолам (CYP3A4 субстрати) билан ўзаро таъсирининг клиник тадқиқотларининг натижалари бўйича, фулвестрант CYP3A4 фаоллигини бостирмайди. Рифампицин (CYP3A4 индуктори) ва кетоконазол (CYP3A4 ингибитори) билан клиник ўзаро таъсирининг текширишларида, фулвестрантнинг клиренсини клиник аҳамиятли ўзгаришлари аниқланмаган. Шунинг учун фулвестрант CYP3A4 индукторлари ёки ингибиторлари билан мажмуада буюрилганида дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Махсус кўрсатмалар

Фулведжект препаратини жигар фаолиятини енгил ёки ўртача бузилишлари ва буйрак фаолиятини оғир бузилишлари (креатинин клиренси <30 мл/мин) бўлган пациентларда қўллашда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Қўллаш усулини ҳисобга олиб, препарат қон кетишларига мойиллиги, тромбоцитопенияси бўлган пациентларда ёки антикоагулянтларни қабул қилаётган пациентларда ишлатилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш тавсия этилади. Сут безининг тарқалган раки бўлган аёлларда тромбоэмболия тез-тез кузатилган. Тромбоэмболия хавфи бўлган пациентларга препарат буюрилганида буни эътиборга олиш керак.

Фулвестрантни давомли қўллашнинг суяк тўқимасига самараси аниқланмаган. Фулвестрантнинг таъсир механизмини хисобга олиб, остеопарознинг потенциал хавфини истисно қилиш мумкин эмас.

Болалар ва ўсмирлар

Фулведжект болалар ва ўсмирларда қўллаш учун тавсия этилмайди, чунки болалар ва ўсмирларда хавфсизлиги ва самарадорлиги бўйича маълумотлар йўқ.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Туғруқ потенциали сақланган аёллар

Препарат билан даволаниш даврида контрацепциянинг ишончли усулларини ишлатиш керак.

Ҳомиладорлик

Фулведжектни ҳомиладорликда қўллаш мумкин эмас. Фулвестрант каламушлар ва қуёнларга бир марта мушак ичига юборилганидан кейин йўлдош орқали ўтади. Ҳайвонлардаги тадқиқотлар фулвестрантнинг репродуктив токсиклигини, шу жумладан ҳомиланинг ривожланиш нуқсонлари ва ўлим ҳоллари, намойиш қилган. Агар ҳомиладорлик Фулведжект препаратини қўллаш вақтида ташхис қилинса, пациентни  ҳомила учун хавфи ва ҳомиладорликни йўқотишни потенциал хавфи хақида хабардор қилиш керак.

Эмизиш даври

Фулведжект препарати қўлланганида эмизиш тўхтатилиши керак. Фулвестрант лактация давридаги каламушларнинг сути билан чиқарилади. Фулвестрантни одам сути билан чиқарилиши номаълум. Эмизикли янги туғилган чақалоқлар учун фулвестрант билан боғлиқ бўлган потенциал жиддий нохуш реакцияларни хисобга олиб, Фулведжект препаратини қўллаш мумкин эмас.

Фертиллик

Фулвестрантни одамларда фертилликка таъсири ўрганилмаган.

Транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Фулведжект транспорт воситаларини ва механизмларни бошқариш қобилиятига аҳамиятсиз таъсир қилади. Астения симптомлари бўлган пациентлар транспорт воситаларини ёки бошқа механизмларни бошқаришда эҳтиёткорликка риоя қилишлари керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Одамда дозани ошириб юборилишининг холлари номаълум. Ҳайвонлардаги тадқиқотларда фулвестрантнинг юқори дозаларини юборишда, фақат антиэстроген фаоллик билан бевосита ёки билвосита боғлиқ бўлган самаралар кузатилган.

Даволаш: симптоматик даволаш.

Чиқарилиш шакли

Мушак ичига юбориш учун эритма 250 мг/5 мл.

5,0 мл дан препарат бошқариш учун тиқин ва фланц билан таъминланган 5 мл сиғимли олдиндан тўлдирилган I синф гидролитик тиниқ шиша бир марталик шприцларда. Ҳар бир шприцга этикетка ёпиштирилади.

1 шприцдан контур уяли ўрамга жойланади. 1 ёки 2 контур уяли ўрам тенг миқдордаги бир марталик игналар, қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

2 дан 8оС гача ҳароратда, оригинал ўрамида.

Яроқлилик муддати

4 йил. 

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича берилади.