ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ЯНУВИЯ

JANUVIA

Препаратнинг савдо номи: ЯНУВИЯ

Таъсир этувчи модда (ХПН): ситаглиптин

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Таркиби:

Плёнка қобиқ билан қопланган 1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: ситаглиптин фосфати моногидрати шаклида 100 мг ситаглиптин;

ёрдамчи моддалар: микрокристалл целлюлоза, майдаланмаган сувсиз кальций фосфат дигидрати, натрий кроскармеллоза, магний стеарати, натрий стеарилфумарати.

таблетка қобиғи (Опадрай^® II: Тўқ сариқ 85 F 17438) поливинил спирти, титан диоксиди (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, темир II оксиди (Е172), темир III оксиди (Е172) сақлайди.

Таърифи: думалоқ, икки томони қавариқ, тўқсариқ рангли плёнка қобиқ билан қопланган, бир томонида “277” гравировкали ва бошқа томони силлиқ таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: гипогликемик восита – дипептидилпептидаза 4 ингибитори.

АТХ коди: А10ВН01.

Фармакологик хусусиятлари

Таъсир механизми

ЯНУВИЯ (ситаглиптин) дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4) ингибиторлари деб номланувчи перорал антигипергликемик воситалар синфига киради, улар 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда фаол инкретин гормонлар даражасини ошириш орқали гликемик назоратни яхшилайди. Инкретинлар оиласи гормонлари, шу жумладан глюкагонга-ўхшаш пептид-1 (ГЎП-1) ва глюкозага қарам инсулинотроп полипептид (ГИП), кун давомида ичакда ишлаб чиқарилади, уларнинг даражаси эса овқат қабул қилишга жавобан ошади. Инкретинлар глюкоза гомеостазини физиологик бошқарилишида иштирок этувчи эндоген тизимнинг бир қисми ҳисобланади. Қондаги глюкозанинг даражаси нормал ёки юқори бўлганида ГЎП-1 ва ГИП циклик АМФ билан ассоциацияланган хужайра ички сигнал механизмлари ҳисобига инсулиннинг синтезини, шунингдек уни меъда ости бези бета-хужайраларидан ажралиб чиқишини кучайтиради. Ҳайвонлардаги 2 тип қандли диабет моделларида ГЎП-1 ёки ДПП-4 ингибиторлари билан даволаш, бета-хужайраларни глюкозага сезувчанлигини яхшиланишини ва инсулиннинг биосинтезини ва секрециясини рағбатлантирилишини намойиш қилган. Инсулиннинг юқори даражаларида тўқима томонидан глюкозанинг ютилиши ошади. Бундан ташқари, ГЎП-1 меъда ости безининг альфа-хужайралари томонидан глюкагоннинг секрециясини пасайтиради. Инсулиннинг даражасини ошиши фонида глюкагоннинг концентрациясини пасайиши, жигар томонидан глюкозанинг ишлаб чиқарилишини камайишини чақиради, бу оқибатда қонда глюкозанинг даражасини пасайишига олиб келади. ГЎП-1 ва ГИП нинг санаб ўтилган самаралари глюкозага қарам ҳисобланади, яъни қонда глюкозанинг паст концентрациясида инсулиннинг ажралиб чиқишини рағбатлантирилиши ва глюкагон ГЎП-1 секрециясини пасайиши кузатилмайди. ГЎП-1 учун ҳам, ГИП учун ҳам, агарда глюкозанинг даражаси нормал концентрациядан юқори бўлса, унда инсулинни ажралиб чиқиши кучаяди. Бундан ташқари, гипогликемияга жавобан ГЎП-1 глюкагоннинг нормал ажралиб чиқишига таъсир қилмайди. ГЎП-1 ва ГИП нинг фаоллиги ДПП-4 билан чекланади, у инкретинларни фаол бўлмаган маҳсулотлар ҳосил бўлиши билан тез гидролизга учратади. Ситаглиптин ДПП-4 ферменти томонидан инкертинларнинг гидролизини олдини олади, шу билан ГЎП-1 ва ГИП нинг фаол шаклларининг плазмадаги концентрацияларини оширади. Инкретинлар даражасини ошириб ситаглиптин инсулиннинг глюкозага қарам ажралиб чиқишини кучайтиради ва глюкагоннинг секрециясини камайишига ёрдам беради. 2 тип қандли диабети бўлган гипергликемияли пациентларда инсулин ва глюкагоннинг даражаларининг бу ўзгаришлари гликолизацияланган гемоглобинни А1с (HbA1c) пасайишига ва наҳорга ва овқат қабул қилгандан кейин глюкозанинг концентрацияларини камайишига олиб келиши мумкин. Ситаглиптиннинг глюкозага қарам таъсир механизми, сульфонилмочевини ҳосилаларининг таъсир механизмидан фарқ қилади, улар хатто глюкозанинг паст даражасида ҳам инсулиннинг секрециясини кучайтирадилар ва 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда ва соғлом одамларда гипогликемияга олиб келишлари мумкин. Ситаглиптин ДПП-4 ферментнинг кучли таъсир қилувчи ва селектив ингибитори ҳисобланади ва терапевтик концентрацияларда унга яқин ДПП-8 ёки ДПП-9 ферментларини ингибиция қилмайди.

Фармакокинетикаси

Ситаглиптиннинг фармакокинетикаси соғлом шахсларда ва 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда хар томонлама ўрганилган. Соғлом шахсларда 100 мг ситаглиптин перорал қўлланганидан кейин, препарат қабул қилинганидан кейин 1-4 соат ўтгач максимал плазма концентрацияларига (медиана Т_max) эришиш билан препаратнинг тез сўрилиши аниқланади. Ситаглиптиннинг қон плазмасидаги AUC қиймати дозага пропорционал равишда ошади. Препарат 100 мг дозада бир марта перорал қабул қилинганидан кейин соғлом одамларда қон плазмасида ситаглиптиннинг AUC 8,52 мкмоль х соатни ташкил қилган. Сmax 950 нмоль ни ташкил қилган, якуний ярим чиқарилиш даври (t_1/2) 12,4 ни ташкил қилган. 100 мг доза қабул қилгандан кейин мувозанат ҳолатида, биринчи доза билан солиштирганда қон плазмасидаги ситаглиптиннинг AUC тахминин 14% га ошган. Ситаглиптин AUC нинг интра- ва интерсубъект коэффициентларининг ўзгарувчанлиги аҳамиятсиз бўлган (5,8% ва 15,1%). Ситаглиптиннинг фармакокинетикаси, умуман, соғлом шахсларда ва 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда ўхшаш.

Сўрилиши

Ситаглиптиннинг мутлоқ биокираолишлиги тахминан 87% ни ташкил қилади. ЯНУВИЯ препарати ва ёғларни катта миқдорда сақловчи овқатни бир вақтда қабул қилиш, препаратнинг фармакокинетикасига таъсир қилмайди, ЯНУВИЯ препаратини овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.

Тақсимланиши

Ситаглиптин 100 мг дозада бир марта вена ичига юборилганидан кейин мувозанат ҳолатида тақсимланишининг ўртача хажми соғлом одамларда тахминан 198 л ни ташкил қилади. Қон плазмаси оқсиллари билан қайтувчан боғланган ситаглиптиннинг фракцияси озгина (38%).

Метаболизми

Ситаглиптин асосан ўзгармаган ҳолда сийдик билан чиқарилади, метаболизми эса аҳамиятли эмас. Ситаглиптиннинг тахминан 79% ўзгармаган ҳолда сийдик билан чиқарилади.

[¹⁴C] ситаглиптин перорал қабул қилинганидан кейин радиофаол препаратнинг тахминан 16% ситаглиптиннинг метаболитлари кўринишида чиқарилган. 6 метаболитларининг излари даражаси аниқланган, улар кутилишича, плазмада ситаглиптиннинг ДПП-4 ингибиторлик фаоллигига эга эмас. In vitro шароитдаги текширишларда ситаглиптиннинг чекланган метаболизмига жавоб берувчи асосий фермент CYP2C8 иштирокидаги CYP3A4 эканлиги аниқланган.

Чиқарилиши

Соғлом одамлар томонидан [¹⁴C] ситаглиптин перорал қабул қилинганидан кейин тахминан 100% қабул қилинган радиофаол препарат, препарат қабул қилинганидан кейин бир ҳафта давомида ахлат (13%) ва сийдик (87%) билан чиқарилган. Ситаглиптин 100 мг дозада перорал қўлланганидан кейин ярим чиқарилишининг якуний даври тахминан 12,4 соатни ташкил қилади; буйрак клиренси тахминан минутига 350 мл ни ташкил қилади.

Ситаглиптинни чиқарилиши асосан фаол найчалар секрецияси механизми орқали буйраклардан чиқарилиш йўли билан амалга оширилади. Ситаглиптин учинчи тур (hОАТ-3) одам органик анионларнинг олиб ўтувчиси учун субстрат ҳисобланади, у ситаглиптиннинг буйрак орқали чиқарилиш жараёнига жалб қилинган бўлиши мумкин. Ситаглиптинни ташилишида (hОАТ-3) нинг клиник аҳамияти аниқланмаган. Ситаглиптин, шунингдек р-гликопротеиннинг субстрати ҳисобланади, у ҳам ситаглиптиннинг буйрак орқали чиқарилиш жараёнида иштирок этиши мумкин. Лекин, р-гликопротеиннинг ингибитори бўлган циклоспорин, ситаглиптиннинг буйрак клиренсини пасайтирмаган.

Алоҳида гуруҳ пациентларидаги фармакокинетикаси

Буйрак етишмовчилиги. Бир марталик дозани қўллаш билан очиқ тадқиқот соғлом кўнгиллилар назорат гуруҳи билан солиштирганда оғирлиги турли даражали сурункали буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда, ЯНУВИЯ препаратининг (50 мг) фармакокинетикасини ўрганиш мақсадида ўтказилган. Тадқиқотга креатинин клиренси кўрсатгичи бўйича енгил (минутига 50 дан 80 мл гача), ўртача (минутига 30 дан 50 мл гача) ва оғир (минутига 30 мл дан кам) буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар, шунингдек диализ ўтказилаётган буйрак етишмовчилигининг терминал босқичидаги пациентлар киритилган. Креатинин клиренси сутка давомидаги креатининнинг буйрак клиренси кўрсатгичи бўйича ёки Кокрофт-Голт формуласи бўйича қон зардобидаги креатининнинг концентрациясининг қийматларини ишлатиш билан аниқланган.

                                 [140 – ёш (йилларда)] тана вазни (кг да) х0,85 аёллар учун

                       КК= ———————————————————————————-

                                                     [72 х қон зардобидан креатинин (мг/дл)]

Буйрак етишмовчилигининг енгил шакли бўлган пациентларда соғлом кўнгиллилар назорат гуруҳи билан солиштирганда қон плазмасида ситаглиптиннинг концентрациясини клиник аҳамиятли ошиши аниқланмаган. Соғлом кўнгиллилар назорат гуруҳи билан солиштирганда қон плазмасида ситаглиптиннинг AUC ни тахминан 2 марта ошиши ўртача оғирликдаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда кузатилган ва оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар, шунингдек гемодиализ ўтказилаётган оғир буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда қон плазмасида ситаглиптиннинг AUC ни тахминан 4 марта ошиши аниқланган. Ситаглиптин гемодиализда кучсиз даражада чиқарилади (препарат қабул қилинганидан кейин 4 соат ўтгач бошланган 3-4 соатли диализ сеансида 13,5%). Препарат буйрак фаолияти нормал бўлган пациентлар қон плазмасидаги ситаглиптиннинг ўхшаш концентрацияларига эришиш учун керакли дозада ишлаб чиқарилмаслиги туфайли, ЯНУВИЯ буйрак етишмовчилигининг ўртача ва оғир шакли бўлган пациентлар ёки гемодиализ ўтказилаётган буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган пациентлар учун тавсия этилмайди.

Жигар етишмовчилиги. Ўртача оғирликдаги (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 7-9 баллар) жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда ситаглиптиннинг AUC ва С_max ўртача қийматлари ЯНУВИЯ препарати 100 мг дозада бир марта қабул қилинганидан кейин соғлом кўнгиллилар назорат гуруҳи билан солиштирганда, мувофиқ тахминан 21% ва 13% га ошган. Бундай фарқлар клиник аҳамиятли сифатида қаралмайди. Енгил ва ўртача оғирликдаги жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратнинг дозасига тузатиш киритишнинг хожати йўқ.

Буйрак етишмовчилигининг оғир шакли (Чайлд-Пью шкаласи бўйича 9 баллдан юқори) бўлган пациентларда препаратни қўллашнинг клиник тажрибаси йўқ. Лекин, ситаглиптин асосан буйрак орқали чиқарилиши оқибатида, жигар етишмовчилигининг оғир шаклида ситаглиптиннинг фармакокинетикасига аҳамиятли таъсири кутилмайди.

Кекса ёшдаги пациентлар. Ёшга қараб препаратнинг дозасига тузатиш киритишнинг зарурати йўқ. Фаза I ва Фаза II маълумотларини популяцион фармакокинетик таҳлили асосида, ситаглиптиннинг фармакокинетикасига пациентларнинг ёши клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди. Кекса ёшдаги пациентларда (65-80) қон плазмасидаги ситаглиптиннинг концентрацияси ёшроқ пациентлардагига қараганда тахминан 19% га юқори бўлган.

Болалар. ЯНУВИЯ препаратини болаларда қўллаш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган.

Жинс. Жинсга қараб препаратнинг дозасига тузатиш киритишнинг зарурати йўқ. Фаза I маълумотларининг мажмуавий фармакокинетик таҳлили ва Фаза I ва Фаза II маълумотларини популяцион фармакокинетик таҳлили асосида жинс ситаглипниннинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Ирқ. Ирққа мансублигига қараб препаратнинг дозасига тузатиш киритишнинг зарурати йўқ.

Фаза I маълумотларининг мажмуавий фармакокинетик таҳлили ва Фаза I ва Фаза II маълумотларини популяцион фармакокинетик таҳлили асосида, шу жумладан  оқ танли, лотин америкалик, қора танли, осиё ирқи, шунингдек бошқа ирқ гуруҳлари пацентлари,  ирқи ситаглипниннинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Тана вазнининг индекси (ТВИ). ТВИ га қараб препаратнинг дозасига тузатиш киритишнинг зарурати йўқ. Фаза I маълумотларининг мажмуавий фармакокинетик таҳлили ва Фаза I ва Фаза II маълумотларини популяцион фармакокинетик таҳлили асосида тана вазнининг индекси ситаглипниннинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

2 тип қандли диабет. 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда ситаглиптиннинг фармакокинетикаси, умуман олганда, соғлом одамлар фармакокинетикасига ўхшаш.

Қўлланилиши

Монотерапия

ЯНУВИЯ препарати 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда гликемиянинг назоратини яхшилаш учун парҳез ва жисмоний юкламаларга қўшимча сифатида кўрсатилган.

Метформин билан мажмуада

ЯНУВИЯ препарати шунингдек 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда гликемиянинг назоратини яхшилаш учун метформин билан мажмуада бошланғич даволаш сифатида ёки фақат бир препарат билан парҳез ва жисмоний юклама билан бирга гликемияни адекват назорати таъминланмаганида даволаш учун кўрсатилган.

Сульфонилмочевина ҳосилалари билан мажмуада

ЯНУВИЯ препарати 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда гликемиянинг назоратини яхшилаш учун сульфонилмочевина препаратлари билан мажмуада фақат бир препарат билан парҳез ва жисмоний юклама билан бирга гликемияни адекват назорати таъминланмаганида даволаш учун кўрсатилган.

PPARγ агонистлари билан мажмуада

ЯНУВИЯ препарати 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда гликемиянинг назоратини яхшилаш учун PPARγ агонистлари (яъни тиазолидиндион) билан мажмуада бошланғич даволаш сифатида ёки фақат бир препарат билан парҳез ва жисмоний юклама билан бирга гликемияни адекват назорати таъминланмаганида даволаш учун кўрсатилган.

Метформин ва сульфонилмочевина ҳосилалари билан мажмуада

ЯНУВИЯ препарати 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда гликемиянинг назоратини яхшилаш учун метформин ва сульфонилмочевина ҳосилалари билан мажмуада бу препаратлар, парҳез ва жисмоний юклама билан икки томонлама даволаш гликемияни адекват назорати таъминланмаганида даволаш учун кўрсатилган.

Метформин ва PPARγ агонистлари билан мажмуада

ЯНУВИЯ препарати 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда гликемиянинг назоратини яхшилаш учун метформин ва PPARγ агонистлари (яъни тиазолидиндион) билан мажмуада бу иккала препаратлар, парҳез ва жисмоний юклама билан даволаш гликемияни адекват назорати таъминланмаганида даволаш учун кўрсатилган

Инсулин билан мажмуада

ЯНУВИЯ препарати 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда гликемиянинг назоратини яхшилаш учун инсулин билан мажмуада (метформин билан ёки усиз) парҳез ва жисмоний юкламага қўшимча сифатида кўрсатилган.

Қўллаш усули ва дозалари

ЯНУВИЯ препаратининг тавсия этилган дозаси монотерапияда ёки метформин, сульфонилмочевина ҳосилалари, инсулин (метформин билан ёки усиз), PPARγ агонистлари (яъни тиазолидиндион), метформин плюс сульфонилмочевина ҳосилалари, ёки метформин плюс PPARγ агонисти билан мажмуада суткада бир марта 100 мг ни ташкил қилади. ЯНУВИЯ препаратини овқат қабул қилишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин.

ЯНУВИЯ препарати сульфонилмочевина ҳосилалари ёки инсулин билан мажмуада қўлланганида, сульфонилмочевина ҳосилалари ёки инсулиннинг дозасини пасайтириш, сульфонилмочевина ҳосилалари ёки инсулин индукциялаган гипогликемия пайдо бўлиши хавфини пасайишига олиб келиши мумкин (“Махсус кўрсатмалар, Сульфонилмочевина ҳосилалари ёки инсулин билан мажмуадаги гипогликемия” бўлимларига қаранг).

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

Буйрак етишмовчилигининг енгил шакли (креатинин клиренси (КК) ≥50 мл/мин, тахминан зардобда эркакларда креатининнинг ≤1,7 мг/дл ва аёлларда ≤1,5 мг/дл даражага тўғри келувчи) бўлган пациентлар учун ЯНУВИЯ препаратининг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

ЯНУВИЯ препарати мувофиқ дозада ишлаб чиқарилмаслиги туфайли, бу препарат буйрак етишмовчилигининг ўртача ёки оғир (КК <50 мл/мин, тахминан зардобда эркакларда креатининнинг >1,7 мг/дл ва аёлларда >1,5 мг/дл даражага тўғри келувчи) шакли бўлган пациентлар учун ёки гемодиализ ёки перитонеал диализ ўтказиш зарурати бўлган буйрак етишмовчилигининг терминал босқичидаги пациентлар учун тавсия этилмайди. ЯНУВИЯ препаратини қўллашни бошлашдан олдин ва кейинчалик вақти-вақти билан буйрак фаолиятини баҳолаш тавсия этилади.

Ножўя таъсирлари

Хавфсизлик профилини қисқача таърифи

Жиддий ножўя реакциялар, шу жумладан панкреатит ва ўта юқори сезувчанлик реакцияларини, ҳақида хабар берилган.

Препарат сульфонилмочевина (4,7%-13,8%) ва инсулин (9,6%) билан бир вақтда қўлланганида гипогликемия ҳақида хабар берилган. Давомийлиги 2 йилгача бўлган 11 катта клиник тадқиқотларда тахминан 3 200 пациентлар ЯНУВИЯ препарати билан суткада 100 мг дозада монотерапия ёки метформин, сульфонилмочевина (метформин билан/усиз), инсулин (метформин билан/усиз) ёки PPARγ агонисти (метформин билан/усиз) билан мажмуада даволанганлар. Бу тадқиқотлардан 9 тасининг бирлаштирилган таҳлилида, агар препарат суткада 100 мг қўлланган бўлса ножўя реакциялар пайдо бўлиши сабабли препаратни бекор қилиш кўрсатгичи 0,8% ни ва даволашнинг бошқа тартибларида 1,5% ни ташкил қилган.

Ножўя реакциялар рўйхати

Қуйида аъзолар тизими синфи ва тез-тезлиги бўйича ножўя реакциялар (1-жадвал) келтирилган. Тез-тезлиги қуйидагича белгиланган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача), тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача), кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача), жуда кам ҳолларда (<1/10000) ва номаълум (мавжуд бўлган маълумотлар бўйича аниқлаш мумкин эмас).

1–жадвал. Плацебо-назоратли клиник тадқиқотларда ва постмаркетинг қўллаш даврида кузатилган ножўя реакциялар тез-тезлиги.

* тез-тезлигидан келиб чиқиб, ўзаро алоқаси сабабидан қатъий назар.

† постмаркетинг кузатув давомида идентификация қилинган ножўя реакциялар.

‡ “Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг.

Клиник тадқиқотларда лейкоцитлар миқдорини нейтрофилларнинг миқдорини ошиши ҳисобига бироз ошиши кузатилган (лейкоцитлар миқдоридаги фарқ – дастлабки миқдори билан солиштирганда тахминан 200 хужайра/мкл; лейкоцитларнинг ўртача дастлабки миқдори – тахминан 6 600 хужайра/мкл). Бундай ўзгаришлар кўпчилик тадқиқотларда кузатилган, лекин хаммасида ҳам эмас.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

ЯНУВИЯ препаратини, препаратнинг таркибига кирувчи ҳар қандай компонентга юқори сезувчанлиги бўлган пациентларда қўллаш мумкин эмас (“Махсус кўрсатмалар ва Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг).

• препаратнинг бирон-бир компонентларига юқори сезувчанлик;
• ҳомиладорлик ва эмизиш даври;
• 1 тип қандли диабет;
• диабетик кетоацидоз;
• 18 ёшгача бўлган болаларда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Бошқа препаратлар билан ўзаро таъсирини тадқиқотларида ситаглиптин қуйидаги препаратларнинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир намойиш қилмаган: метформин, розиглитазон, глибурид, симвастатин, варфарин ва перорал контрацептивлар. Бу маълумотларга асосланиб, ситаглиптин CYP-изоферментларини ингибиция қилмайди: CYP3A4, 2C8 ёки 2C9. In vitro шароитда олинган маълумотлардан келиб чиқиб, ситаглиптинни CYP2D6, 1A2, 2C19 ёки 2B6 ни ингибиция қилиш ёки CYP3A4 ни индукция қилиши ҳам кутилмайди.

Кўп марта суткада 2 марта метформинни ситаглиптин билан бир вақтда қўллаш 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда ситаглиптиннинг фармакокинетикасини аҳамиятли тарзда ўзгартирмаган.

2 тип қандли диабети бўлган пациентлар иштирокида популяцион фармакокинетик таҳлиллар ўтказилган. Ёндош препаратлар ситаглиптиннинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаган. Кўпроқ 2 тип қандли диабети бўлган пациентларда қўлланадиган препаратлар бахоланган, шу жумладан: холестериннинг даражасини пасайтирувчи препаратлар (статинлар, фибратлар, эзетимиб), антиагрегант воситалар (клопидогрель), антигипертензив (ААФ ингибиторлари, ангиотензин рецепторларининг блокаторлари, бета-адреноблокаторлар, кальций каналларининг блокаторлари, гидрохлортиазид), анальгетиклар ва ностероид яллиғланишга қарши воситалар (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессантлар (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминлар (цетиризин), протон помпаси ингибиторлари (омепразол, лансопразол) ва эректил дисфункцияни даволаш учун препаратлар (силденафил).

Ситаглиптин билан бир вақтда қўлланганда дигоксиннинг “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдонини (AUC, 11%) ва максимал концентрациясининг (C_max, 18%) ўртача қийматини бироз ошиши кузатилган. Бундай ошишлар клиник аҳамиятли сифатида қаралмаган. Дигоксин қабул қилаётган пациентлар, мувофиқ кузатув остида бўлишлари керак. ЯНУВИЯ препарати ва дигоксиннинг дозасига тузатиш киритишнинг зарурати йўқ.

ЯНУВИЯ препаратининг 100 мг бир марталик перорал дозаси ва р-гликопротеиннинг кучли ингибитори циклоспориннинг 600 мг бир марталик перорал дозаси бир вақтда қўлланганида, пациентларда ситаглиптиннинг AUC ва C_max қийматларини мувофиқ тахминан 29% ва 68% га ошиши аниқланган. Ситаглиптиннинг фармакокинетикасида кузатилган ўзгаришлар клиник аҳамиятли сифатида кўрилмайди. Циклоспорин ёки р-гликопротеиннинг бошқа ингибиторлари (масалан, кетоконазол) билан бир вақтда буюрилганида, ЯНУВИЯ препаратининг дозасига тузатиш киритишни ўтказиш тавсия этилмайди.

Махсус кўрсатмалар

Умумий. ЯНУВИЯ препаратини 1 тип қандли диабети бўлган пациентларда ёки диабетик кетоацидозни даволаш учун қўллаш мумкин эмас.

Панкреатит. Постмаркетиинг кузатувлар давомида ситаглиптин қабул қилган пациентларда, ўткир панкреатит, шу жумладан фатал ва нофатал геморрагик ёки некротик панкереатит, ҳоллари ҳақида хабарлар олинган. (“Ножўя таъсирлари, Постмаркетинг тажриба” бўлимларига қаранг). Бу хабарлар ноаниқ ўлчамли популяцияга нисбатан эркин юборилганлиги туфайли, умуман олганда, тез-тезлиги ёки препаратни қўллаш билан сабаб-оқибат ўзаро алоқасини ишончли бахолаш мумкин эмас. Пациентларни ўткир панкереатитнинг характерли симптомлари: қоринда доимий жадал оғриқ ҳақида хабардор қилиш керак. Ситаглиптин бекор қилинганидан кейин панкреатитнинг йўқолиши кузатилган. Агар панкреатитга гумон бўлса, ЯНУВИЯ препаратини ва бошқа потенциал гумон қилинаётган препаратларни бекор қилиш керак.

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда қўлланиши. ЯНУВИЯ препарати буйрак орқали чиқарилади. ЯНУВИЯ препаратининг буйрак фаолияти нормал бўлган пациентлар қон плазмасидаги концентрациясига ўхшаш концентрацияларга эришиш учун, буйрак етишмовчилигининг ўртача ёки оғир шакли, шунингдек гемодиализ ёки перитонеал диализ ўтказишни талаб қилувчи буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган пациентлар учун пастроқ дозалар тавсия этилади (“Қўллаш усули ва дозалари, Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар” бўлимларига қаранг).

Сульфонилмочевина ҳосилалари ёки инсулин билан мажмуадаги гипогликемия. ЯНУВИЯ препаратининг монотерапия ёки гипогликемия ривожланишига олиб келувчи препаратлар (яъни метформин ёки PPARγ агонистлари (тиазолидиндион)) билан мажмуавий даволаш қисми сифатидаги клиник тадқиқотларда, ЯНУВИЯ препарати қўлланганидаги гипогликемия даражаси, плацебо қабул қилган пациентлардаги даражага ўхшаш бўлган. Бошқа антигипергликемик воситаларни қўллашдаги каби, ЯНУВИЯ препарати инсулин ёки сульфонилмочевина билан мажмуада қўлланганида гипогликемия кузатилган (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Шунинг учун, сульфонилмочевина ёки инсулин билан индукцияланган гипогликемия ривожланишини олдини олиш учун, бу препаратларнинг дозасини камайтириш масаласини кўриб чиқиш мумкин (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).

Ўта юқори сезувчанлик реакциялари. Постмаркетинг кузатувлар давомида ЯНУВИЯ препарати билан даволанган пациентларда ўта юқори сезувчанликнинг жиддий реакциялари ҳақида хабарлар олинган. Бу реакциялар қуйидагилар: анафилаксия, ангионевротик шиш ва терининг эксфолиатив ҳолатлари, шу жумладан Стивенс-Джонсон синдроми. Бу хабарлар ноаниқ ўлчамли популяцияга нисбатан эркин юборилганлиги туфайли, умуман олганда, тез-тезлиги ёки препаратни қўллаш билан сабаб-оқибат алоқасини ишончли бахолаш мумкин эмас. Бу реакциялар ЯНУВИЯ препарати билан даволаш бошланганидан кейинги биринчи 3 ойлар давомида, айрим ҳолларда эса – препаратнинг биринчи дозасидан кейиноқ пайдо бўлган. Агар ўта юқори сезувчанлик реакциясига гумон қилинса, ЯНУВИЯ препаратини бекор қилиш, реакциянинг мумкин бўлган сабабларини бахолаш ва диабетни даволаш учун муқобил препаратни буюриш керак (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар ва Ножўя самаралари, Постмаркетинг тажриба” бўлимларига қаранг).

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Ҳомиладорлик. Ситаглиптин органогенез вақтида 250 мг/кг дозаларгача перорал юборилганида каламушларда ёки 125 мг/кг гача дозаларда юборилганида қуёнларда препарат тератоген эмас (катталар учун тавсия этилган 100 мг суткалик дозадан келиб чиқиб, одамдаги экспозициядан мувофиқ 32 ва 22 марта юқори). Каламушларда суткалик 1000 мг/кг перорал доза (суткада 100 мг тавсия қилинган суткалик доза қабул қилганда  одамдаги экспозициядан тахминан 100 марта юқори) юборилганида ҳомилада қовурғалар мальформациясининг ривожланиш тез-тезлигини ошиши кузатилган. Суткада 1000 мг/кг перорал доза юборилган каламушларнинг авлодида иккала жинсда эмизикли даврида тана вазнини ўртача ўсишини бироз камайиши ва эмизикли давридан кейин эркакларда тана вазнини ошиши кузатилган. Лекин ҳайвонлардаги репродукциянининг тадқиқотлари ҳамма вақт ҳам одам организмининг реакциясига нисбатан прогностик ҳисобланмайди. Каламушлар авлодида препаратни функционаллик  ёки ҳатти-ҳаракатга токсик таъсири кузатилмаган.

Урғочи ҳомиладор каламушларда ситаглиптин суткада 1000 мг/кг перорал дозада юборилганида йўлдош орқали ўтиш кўрсатгичи доза юборилганидан кейин 2 соат ўтгач тахминан 43-46% ни ва 24 соат ўтгач 80% ни ташкил қилган. Қуёнларда ситаглиптин
125 мг/кг дозада перорал юборилганида йўлдош орқали ўтиш кўрсатгичи доза қабул қилинганидан кейин 2 соат ўтгач тахминан 66% ни ва 24 соат ўтгач 30% ни ташкил қилган.

Ҳомиладор аёлларда яхши назоратланган тадқиқотлар ўтказилмаган; шунинг учун ЯНУВИЯ препаратини ҳомиладор аёлларда қўллашнинг хавфсизлиги номаълум. ЯНУВИЯ препарати, бошқа антигипергликемик воситалар каби ҳомиладорлик даврида қўллаш учун тавсия этилмайди.

Эмизиш. Ситаглиптин лактация давридаги каламушлар сутига ўтади. Ситаглиптиннинг одам сутига чиқарилиши номаълум. Шунинг учун эмизикли аёллар ЯНУВИЯ препаратини қўлламасликлари керак.

Болаларда қўлланиши

ЯНУВИЯ препаратини 18 ёшгача бўлган болаларда қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Кекса ёшдаги пациентларда қўлланиши

Клиник тадқиқотларда ЯНУВИЯ препаратини кекса одамларда (≥65 ёш) қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ёшроқ (<65 ёш) пациентлардаги билан бир хил. Ёшга қараб дозага тузатиш киритишнинг зарурати йўқ. Кекса пациентларда буйрак фаолиятининг бузилишлари мавжудлигини эҳтимоли кўпроқ; бошқа пациентлар холидаги каби, буйрак фаолиятининг яққол бузилишида препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин (“Қўллаш усули ва дозалари, Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар” бўлимларига қаранг).

Автотранспорт ва бошқа механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

ЯНУВИЯ препаратини транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсирини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Шунга қарамасдан, ЯНУВИЯ препаратини автотранспортни ва механизмларни бошқариш қобилиятига салбий таъсири кутилмайди.

Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Назоратланган клиник тадқиқотлар вақтида соғлом иштирокчиларда ЯНУВИЯ препаратини 800 мг гача бир марталик дозалари, умуман олганда, яхши ўзлаштирилган. Клиник аҳамиятли сифатида кўрилмайдиган QT интервалини узайиши, ЯНУВИЯ 800 мг дозада қабул қилинган бир тадқиқотда кузатилган. Клиник тадқиқотларда суткада 800 мг дан юқори дозаларни қўллаш тажрибаси йўқ. Фаза I текширишларда препарат кўп марта қўлланганида ЯНУВИЯ препарати 10 кунгача давр давомида суткада 600 мг гача дозаларда ва 28 кунгача давр давомида суткада 400 мг гача дозаларда қабул қилинганида, дозага боғлиқ клиник ножўя реакциялар аниқланмаган.

Доза ошириб юборилган ҳолда, сўрилмаган препаратни меъда-ичак йўлларидан йўқотиш, клиник мониторингни амалга ошириш (шу жумладан ЭКГ), шунингдек, агар талаб қилинса, самарани бир маромда сақлаб турувчи даволашни буюриш каби стандарт чораларни ўтказиш керак.

Ситаглипти кучсиз диализ ёрдамида чиқарилади. 3-4 соатлик диализ сеанси давомида организмдан фақат дозанинг 13,5% чиқарилади. Клиник зарурат бўлган ҳолда давомли диализ ўтказиш масаласини кўриб чиқиш мумкин. Перитонеал диализ ўтказилишида ситаглиптиннинг чиқарилиши номаълум.

Чиқарилиш шакли

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, 100 мг.

14 таблеткадан ПВДХ/Ал блистерда. 1, 2, 4, 6 ёки 7 блистер қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

30^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.