ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ДУОДАРТ™
DUODART™
Препаратнинг савдо номи: Дуодарт™.
Таъсир этувчи моддалар (ХПН): дутастерид, тамсулозин гидрохлориди.
Дори шакли: капсулалар
Таркиби:
Битта капсула қуйидагиларни сақлайди:
фаол моддалар: дутастерид 0,5 мг ва тамсулозин гидрохлориди 0,4 мг;
дутастериднинг ёрдамчи моддалари: каприл/каприн кислотасининг моно- ва диглицеридлари, бутилгидрокситолуол;
дутастерид капсуласи қобиғининг таркиби: желатин, глицерол, титан диоксиди, темир (II) оксиди, тозаланган сув, ўрта занжирли триглицеридлар, лецитин;
тамсулозин гидрохлоридининг ёрдамчи моддалари: микрокристалл целлюлоза, метакрил кислотаси – этилакрилат сополимери, тальк, триэтилцитрат, тозаланган сув;
тамсулозин гидрохлориди пеллетаси қобиғининг таркиби: метакрил кислотаси – этилакрилат сополимери, тальк, триэтилцитрат, тозаланган сув;
капсула қобиғининг таркиби: каррагенин, калий хлориди, титан диоксиди, темир (III) оксиди, кимё ва озиқ-овқат саноати учун 6-сон сариқ бўёғи, тозаланган сув, гипромеллоза, карнауб муми, маккажўхори крахмали;
босма учун сиёҳ таркиби: шеллак, пропиленгликоль, темир (II+III) оксиди бўёғи, калий гидроксиди.
Таърифи: қаттиқ қобиқли, жигарранг корпусли ва тўқ сариқ ранг қопқоқли чўзинчоқ капсулалар, қопқоқнинг устида қора сиёҳ билан «GS 7CZ» коди ёзилган, ҳар бир капсула битта чўзинчоқ, тиниқ бўлмаган, оч-сариқ рангли юмшоқ желатин капсулани (0,5 мг дутастерид) ва тамсулозиннинг оқ ёки деярли оқ рангли пеллеталарини (0,4 мг тамсулозин гидрохлориди) сақлайди.
Фармакотерапевтик гуруҳи: простата безининг хавсиз гиперплазиясини даволаш ва назорат қилиш учун препарат. 5α-редуктаза ингибиторини альфа1-адреноблокатор билан мажмуаси.
АТХ коди: G04C A52.
Фармакологик хусусиятлари
Таъсир механизми
Дутастерид-тамсулозин простата безининг хавсиз гиперплазияси (ПБХГ) бўлган пациентларда симптомларни камайтириш учун ўзаро бир-бирини тўлдирувчи таъсир механизмли иккита препаратнинг: 5α-редуктазанинг қўш ингибитори (5АРИ) бўлган дутастеридни ва α1a-адренорецепторларнинг антагонисти бўлган тамсулозин гидрохлоридини мажмуаси бўлиб ҳисобланади.
Дутастерид тестостеронни 5-α-дигидротестостеронга (ДГТ) айланишига масъул бўлган 1 ва 2 типдаги 5-α-редуктаза изоферментларининг фаоллигини сусайтиради. Дигидротестостерон простата безининг без тўқимаси гиперплазиясига масъул бўлган асосий андроген бўлиб ҳисобланади.
Тамсулозид простата бези стромасининг силлиқ мушаклари ва қовуқ бўйинчасидаги α1a адренергик рецепторларини ингибиция қилади. Простата безидаги α1 рецепторларининг тахминан 75 фоизи α1a кичик типидаги рецепторлар бўлиб ҳисобланади.
Фармакодинамик хусусиятлари
Дозалари фиксацияланган мажмуавий препарат сифатида дутастерид-тамсулозиннинг фармакодинамик хусусиятлари бирга, аммо алоҳида препаратлар кўринишида қабул қилинадиган дутастерид ва тамсулозиннинг таъсирларидан фарқ қилиши кутилмайди.
Дутастерид
Дутастерид дигидротестостерон даражасини пасайтиради, простата бези ҳажмини камайтиради, қуйи сийдик чиқариш йўллари томонидан симптомларни камайтиради ва сийишни яхшилайди, шунингдек сийдикнинг ўткир тутилиб қолишининг ривожланиши ва простата бези хавфсиз гиперплазияси (ПБХГ) туфайли жарроҳлик операциялари зарурати хавфини пасайтиради.
Дутастеридни ҳар куни қабул қилишнинг ДГТ даражасини пасайтиришга максимал таъсири дозага боғлиқ ва 1-2 ҳафта давомида кузатилади. Дутастеридни 0,5 мг дозада ҳар куни қабул қилинганида бир ва икки ҳафта ўтгач зардобда ДГТ концентрацияларининг ўртача қийматлари мувофиқ равишда 85% ва 90% га пасайган.
Суткада 0,5 мг дозада дутастеридни қабул қилган ПБХГ ли пациентларда ДГТ концентрацияси даражаси пасайишининг ўртача қиймати бир йил ўтгач 94% ни ва 2 йил ўтгач 93% ни ташкил этган, қон зардобида тестостерон даражаси ошишининг ўртача қиймати бир йил ўтгач ҳам, 2 йил ўтгач ҳам 19% ни ташкил этган. Бу 5-α-редуктазани ингибиция қилишнинг кутиладиган оқибати бўлиб ҳисобланади ва ҳеч бир маълум ножўя ҳолатга олиб келмаган.
Тамсулозин
Тамсулозин простата безининг силлиқ мушаклари ва уретра таранглигини бўшаштириши ва бундан келиб чиқиб, обструкция камайиши ҳисобига сийдик оқимининг максимал тезлигини оширади. У шунингдек қовуқнинг беқарорлигидан ва қуйи сийдик чиқариши йўлларининг силлиқ мушакларини зўриқишидан келиб чиқадиган таъсирланиш ва обструкциянинг бир қатор симптомларини ҳам камайтиради. Альфа-1-адреноблокаторлар периферик қаршиликни камайтириш йўли билан артериал босимни пасайтириши мумкин.
Фармакокинетикаси
Дутастерид-тамсулозин ҳамда дутастерид ва тамсулозиннинг алоҳида капсулаларини бир вақтда қабул қилиш ўртасида биоэквивалентлик намойиш қилинган.
Препаратни бир марта қабул қилиниши биоэквивалентлигини тадқиқ қилиш оч қорин ҳолатида ва овқатдан кейинги ҳолатида ўтказилган. Оч қоринга ҳолатига нисбатан таққосланганда овқатдан кейинги ҳолатида мажмуавий (дутастерид-тамсулозин) препаратда сақланадиган тамсулозин учун Cmax 30% га пасайиши аниқланган. Овқат тамсулозиннинг AUC (эгри чизиқ остидаги майдон) қийматига таъсир кўрсатмаган.
Сўрилиши
Дутастерид
Дутастерид эритмада, юмшоқ желатинли капсулада ичга қабул қилинади. Препаратни 0,5 мг дозада бир марта қабул қилинганидан кейин қон зардобида дутастериднинг энг юқори концентрацияси 1-3 соат давомида кузатилади.
Эркакларда мутлоқ биокираолишлиги 2 соатлик вена ичига инфузияга нисбатан тахминан 60% ни ташкил этади. Дутастериднинг биокираолишлиги овқатланишга боғлиқ эмас.
Тамсулозин
Тамсулозин гидрохлориди ичакда сўрилади ва деярли 100% ли биокираолишлигига эга. Тамсулозин гидрохлориди бир марталик қабул қилишда ҳам, кўп марталик қабул қилишда ҳам, суткада бир марта дозалаш тартибида бешинчи кунга келиб мувозанат концентрациясига эришган ҳолда чизиқли кинетикани намоён қилади Тамсулозин гидрохлоридини сўрилиши тезлиги овқатлангандан кейин пасаяди. Агар пациент тамсулозин гидрохлоридини ҳар куни, овқатланишнинг айнан бир вақтидан кейин тахминан 30 минут ўтгач қабул қилса, бир маромда сўрилишга эришиш мумкин.
Тақсимланиши
Дутастерид
Бир марталик ёки кўп марталик дозаларни ичга қабул қилинганидан кейин олинган
фармакокинетика маълумотлари дутастерид катта (300-500 л) тақсимланиш ҳажмига эга эканлигини кўрсатади. Дутастерид сезиларли даражада (99,5% дан ортиқ) плазма оқсиллари билан боғланади.
Ҳар куни қабул қилинганида қон зардобида дутастерид концентрацияси бир ой ўтгач 65% ва уч ой ўтгач тахминан 90% мувозанат концентрациясига эришилади. Тахминан 40 нанограмм/мл ни ташкил этадиган мувозанат концентрациясига (Css) суткада бир марта 0,5 мг дан ҳар кунлик қабул қилинишида олти ойдан кейин эришилади. Қон зардобидаги каби, спермада дутастерид концентрациясига олти ой ўтгач мувозанат ҳолатига эришилади. Даволашнинг 52 ҳафтасидан кейин спермада дутастерид концентрацияси ўртача 3,4 нанограмм/мл ни (0,4-14 нанограмм/мл диапазонда) ташкил этган. Спермада дутастерид концентрацияси миқдори қон зардобидаги қийматидан ўртача 11,5% ни ташкил этган.
Тамсулозин
Ўнта соғлом эркакларга вена ичига юборилганидан кейин тамсулозин гидрохлоридининг ўртача мувозанат тахминий тақсимланиш ҳажми 16 л ни ташкил этган бўлиб, организмнинг ҳужайрадан ташқари суюқликларида тақсимланиши тахмин қилинади.
Тамсулозин гидрохлориди катта миқдорда одам қони плазмаси оқсиллари (94% дан 99% гача), кўпроқ альфа-1 кислотали гликопротеини (АКГ) билан боғланган бўлиб, боғланиш концентрацияларнинг кенг диапазонида (20-600 нг/мл) чизиқли характерга эга.
Метаболизми
Дутастерид
Дутастериднинг метаболизми in vitro шароитда одам P450 цитохроми CYP3A4 изоферменти таъсири остида иккита кичик моногидроксил метаболитларга қадар юз беради, аммо у CYP1A2, CY2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ёки CYP2D6 изоферментлари билан метаболизмга учрамайди.
Мувозанат ҳолатига эришилганидан кейин масс-спектрометрик таҳлилда одам қони зардобида ўзгармаган дутастерид, учта бош метаболит (4′-гидроксидутастерид, 1,2-дигидроксидутастерид ва 6- гидроксидутастерид) ва 2 та иккинчи даражали метаболит (6,4’-дигидроксидутастерид ва 15-гидроксидутастерид) аниқланади. Одамда аниқланган дутастериднинг бешта зардобдаги метаболитлари шунингдек каламушлар қони зардобида ҳам аниқланган, бироқ, одам ва каламушлар метаболитларида 6 ва 15 позицияларда гидроксилларнинг бириктирилиши стереохимияси номаълум.
Тамсулозин
Одамда тамсулозин гидрохлоридидан [R(-) изомердан] S(+) изомерга энантиомер биоконверсияси кузатилмаган. Тамсулозин гидрохлориди жигарда P450 цитохроми оиласига мансуб ферментлар таъсири остида жадал метаболизмга учрайди, юборилган дозанинг фақат 10% дан кам миқдори ўзгармаган кўринишда сийдик билан чиқарилади. Бироқ одамда метаболитларнинг фармакокинетик профили аниқланмаган. In vitro шароитда олинган натижалар тамсулозин метаболизмида CYP3A4 ва CYP2D6 иштирок этишини кўрсатади, шунингдек CYP цитохроми изоферментларининг жалб қилиниши аниқланган. Жигарда ушбу ферментлар метаболизмини ингибиция қилувчи препаратларнинг қўлланилиши тамсулозин даражасини ошишига олиб келиши мумкин (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг). Тамсулозин гидрохлоридининг метаболитлари буйраклар орқали чиқарилишидан олдин глюкуронидлар ёки сульфатлар билан жадал конъюгацияга учрайди.
Чиқарилиши
Дутастерид
Дутастерид жадал метаболизмга учрайди. Одам суткада 0,5 мг дозада ичга қабул қилганида мувозанат ҳолатига эришганидан кейин қабул қилинган дозанинг 1-15,4 фоизи (ўртача 5,4%) дутастерид кўринишида ахлат билан чиқарилади. Қолган қисми ҳар бири 39%, 21%, 7% ва 7% миқдорда препарат билан боғланган материални сақлайдиган тўртта бош метаболит ва олтита иккинчи даражали метаболит (ҳар бири 5% дан кам) кўринишида ахат билан чиқарилади.
Ўзгармаган дутастериднинг фақат жуда оз миқдори (дозанинг 0,1% камроғи) одам сийдигида аниқланади.
Паст зардоб концентрацияларида (3 нанограмм/л дан кам) дутастерид концентрацияга боғлиқ бўлган ва боғлиқ бўлмаган йўллар орқали тезда чиқарилади. 5 мг ёки ундан кам бир марталик дозалар жадал клиренсни ва ярим чиқарилишининг уч кундан тўққиз кунгача бўлган қисқа вақтини намоён этган.
3 нанограмм/мл дан юқори бўлган концентрацияларда дутастерид секин (0,35-0,58 л/соат), кўпроқ уч-беш ҳафтага тенг бўлган якуний даври билан чизиқли тўйинмаган чиқарилиши йўли орқали чиқарилади. Даволаш концентрацияларида ярим чиқарилишининг якуний даври уч-беш ҳафтага тенг ва суткада 0,5 мг дозалар такроран қабул қилинганидан кейин секин клиренс устун бўлади. Умумий клиренс чизиқли бўлиб, концентрацияга боғлиқ эмас. Препарат даволаш тўхтатилганидан кейин тўрт-олти ойгача қон зардобида
(0,1 нанограмм/мл дан юқори концентрацияларда) аниқланади.
Тамсулозин
Тамсулозиннинг ярим чиқарилиши даври 5-7 соатни ташкил этади. Унинг тахминан 10 фоизи ўзгармас ҳолда сийдик билан ажратилади.
Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари* (*агар қўллаш мумкин бўлса)
Пациентларнинг махсус гуруҳларида дутастерид-тамсулозин учун фармакокинетик тадқиқотлар ўтказилмаган. Қуйида келтирилган ахборот пациентларнинг махсус гуруҳлари бўйича ҳозирги кунда мавжуд бўлган маълумотларни акс эттиради.
- Кекса ёшдаги пациентлар
Дутастерид
Дутастериднинг фармакокинетикаси ва фармакодинамикаси дутастериднинг 5 мг бир марталик дозаси қабул қилинганидан кейин 24 ёшдан 87 ёшгача бўлган 36 та соғлом эркакларда ўрганилган. Турли ёш гуруҳларида AUC ва Cmax қийматларида статистик жиҳатдан сезиларли фарқлар бўлмаган. 50-69 ёшдаги пациентлар гуруҳини ПБХГ бўлган кўпчилик эркаклар ёшини ифодаловчи 70 ёшдан катта пациентлар гуруҳи билан таққосланганда ярим чиқарилиши даврининг қийматлари статистик жиҳатдан фарқланмаган. Препаратнинг ДГТ даражасини пасайишига таъсири юзасидан ёш гуруҳлари ўртасида фарқлар кузатилмаган. Тадқиқотлар натижалари ёшга боғлиқ ҳолда препарат дозасига тузатиш киритиш зарурати мавжуд эмаслигини кўрсатади.
Тамсулозин
AUC кўрсаткичи ва ярим чиқарилиши даврини таққослаш бўйича кесишган тадқиқотларда тамсулозин гидрохлоридининг фармакокинетик тақсимланиши ёш, соғлом эркаклар-кўнгиллиларга нисбатан кекса эркакларда узайиши мумкин. Клиренс умуман олганда тамсулозин гидрохлоридини АКГ билан боғланишига боғлиқ бўлмайди, аммо ёш ўтган сари камаяди, бу 20-32 ёшдаги пациентлар билан таққосланганда 55-75 ёшдаги пациентларда AUC кўрсаткичини 40% га ошишига олиб келади.
- Буйрак функциясини бузилиши
Дутастерид
Буйрак функциясини бузилишининг дутастерид фармакокинетикасига таъсири ўрганилмаган. Бироқ, одамда дутастериднинг суткада 0,5 мг ли дозасида мувозанат концентрациясининг 0,1% дан кам бўлган миқдори сийдик билан чиқарилади, демак буйрак функциясини бузилиши бўлганида дозага тузатиш киритиш зарурати йўқ.
Тамсулозин
Тамсулозин гидрохлоридининг фармакокинетикаси буйрак функциясини енгил ва ўртача даражада (30≤CLcr<70 мл/мин/1,73м2) ёки ўртача-оғир даражада (10≤CLcr<30 мл/мин/ 1,73м2) бузилиши бўлган 6 пациентда ва 6 соғлом шахсда (CLcr>90мл/мин/1,73м2) таққосланган. АКГ билан боғланиши бузилиши натижасида қон плазмасида тамсулозин гидрохлоридининг умумий концентрацияси ўзгариши кузатилган бир вақтда, тамсулозин гидрохлоридининг боғланмаган (фаол) концентрацияси, шунингдек ўз клиренси нисбатан доимий бўлиб қолган. Демак, буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентларда капсулалардаги тамсулозин гидрохлориди дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Буйрак етишмовчилигининг терминал босқичида (CLcr< 10 мл/мин/1,73м2) бўлган пациентлар бўйича маълумотлар йўқ.
- Жигар функциясини бузилиши
Дутастерид
Жигар функциясини бузилишининг дутастериднинг фармакокинетикасига таъсири ўрганилмаган. Дутастерид жадал метаболизмга учраши туфайли, жигар функциясини бузилиши бўлган пациентларда унинг экспозицияси юқори бўлиши мумкин.
Тамсулозин
Тамсулозин гидрохлоридининг фармакокинетикаси жигар функциясини ўртача даражада (Чайлд-Пью таснифи бўйича A ва B синфлари) бузилиши бўлган 8 пациентда ва 8 соғлом шахсда таққосланган. АКГ билан боғланиши бузилиши натижасида қон плазмасида тамсулозин гидрохлоридининг умумий концентрацияси ўзгариши кузатилган бир вақтда, тамсулозин гидрохлоридининг боғланмаган (фаол) концентрацияси жиддий ўзгармаган, фақат тамсулозин гидрохлориди клиренсининг ўртача ўзгариши (32%) мавжуд бўлган. Демак, жигар функциясини бузилиши бўлган пациентларда тамсулозин гидрохлориди дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Бироқ оғир даражада жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар ўрганилмаган.
Қўлланилиши
Дуодарт™ простата бези ўлчамини камайтириш, симптомларини енгиллаштириш, сийишни яхшилаш ва сийдикни ўткир тутилиши (СЎТ) хавфи омилларини камайтириш йўли билан простата бези хавфсиз гиперплазиясини (ПБХГ) даволаш ва унинг ривожланишини олдини олиш учун, шунингдек простата бези хавфсиз гиперплазиясидан келиб чиқадиган жарроҳлик операцияларига зарурат бўлганида қўлланилади.
Қўллаш усули ва дозалари
Мақсадли гуруҳлар
- Катта ёшдаги (шу жумладан кекса ёшдаги) эркаклар
Дуодарт™ни суткада бир марта, айнан битта овқатланишдан кейин тахминан 30 минут ўтгач ичга қабул қилинадиган битта капсуласи (0,5 мг/0,4 мг) тавсия этиладиган доза бўлиб ҳисобланади (Фармакокинетикаси бўлимининг Сўрилиши қисмига қаранг).
Капсулаларни чайнамасдан ва очмасдан бутунлигича ютиш лозим. Қаттиқ капсула ичидаги дутастерид билан таъсирлашиш оғиз-ҳалқум шиллиқ қаватларининг таъсирланишини келтириб чиқариши мумкин.
- Буйрак функциясини бузилиши
Буйрак функцияси бузилишининг Дуодарт™ фармакокинетикасига таъсири ўрганилмаган. Бироқ, буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш зарурати назарда тутилмаган (Фармакокинетикаси бўлимининг Буйрак функциясини бузилиши қисмига қаранг).
- Жигар функциясини бузилиши
Жигар функцияси бузилишининг Дуодарт™ фармакокинетикасига таъсири ўрганилмаган (См. Махсус кўрсатмалар бўлимига ва Фармакокинетикаси бўлимининг Жигар функциясининг бузилиши қисмига қаранг).
Ножўя таъсирлари
Дутастерид-тамсулозинни қўллаган ҳолда клиник тадқиқотлар ўтказилмаган, бироқ, уларнинг бирга қўлланилиши ҳақидаги ахборот CombAT (Аводарт препарати ва тамсулозин мажмуаси) тадқиқотида мавжуд бўлиб, унда дутастеридни 0,5 мг ва тамсулозинни 0,4 мг дозада суткада бир марта тўрт йил давомида бирга ва монотерапия сифатида қўлланилиши натижаларини таққослаш ўтказилган.
Қуйида алоҳида компонентларнинг (дутастерид ва тамсулозиннинг) нохуш ҳолатлари профили ҳақидаги маълумот келтирилмоқда.
Дутастерид ва тамсулозинни бирга қўлланилиши
Клиник тадқиқотлар маълумотлари
CombAT тадқиқотида тадқиқотчиларнинг фикрига кўра дори препаратлари билан боғлиқ қуйидаги (кумулятив тез-тезлиги 1% га тенг ёки ундан катта бўлган) нохуш ҳолатлар аниқланган.
| Нохуш реакция | Даволаш даврида тез-тезлиги | |||
| 1-йил | 2-йил | 3-йил | 4-йил | |
| Мажмуаa (n)
Дутастерид Тамсулозин |
(n-1610)
(n-1623) (n-1611) |
(n-1428)
(n-1464) (n-1468) |
(n-1283)
(n-1325) (n-1281) |
(n-1200)
(n-1200) (n-1112) |
| Импотенцияb
Мажмуа Дутастерид Тамсулозин |
6% 5% 3% |
2% 2% 1% |
<1% <1% <1% |
<1% <1% 1% |
| Либидонинг ўзгариши (пасайиши)b
Мажмуа Дутастерид Тамсулозин |
5% 4% 2% |
<1% 1% <1% |
<1% <1% <1% |
<0% <0% <1% |
| Эякуляциянинг бузилишиb
Мажмуа Дутастерид Тамсулозин |
9% 1% 3% |
1% <1% <1% |
<1% <1% <1% |
<1% <1% <1% |
| Кўкрак бези томонидан бузилишларс
Мажмуа Дутастерид Тамсулозин |
2% 2% <1% |
<1% 1% <1% |
<1% <1% <1% |
<1% <1% 0% |
| Бош айланиши
Мажмуа Дутастерид Тамсулозин |
1% <1% 1% |
<1% <1% <1% |
<1% <1% <1% |
<1% <1% 0%
|
a Мажмуа = суткада бир марта 0,5 мг дутастерид плюс суткада бир марта 0,4 мг тамсулозин
b Жинсий фаолият томонидан ушбу нохуш ҳолатлар дутастерид билан даволашга (шу жумладан монотерапия сифатида ва тамсулозин билан мажмуада қўллашга) боғлиқ. Ушбу нохуш ҳолатлар даволаш тўхтатилганидан кейин сақланиши мумкин. Уларнинг барқарор бўлишида дутастериднинг роли номаълум.
с Шу жумладан пальпацияда оғриқ сезиш ва кўкрак безини катталашиши.
Дутастерид билан монотерапия
Клиник тадқиқотларнинг маълумотлари
Учта плацебо-назорат қилинадиган тадқиқотларда III фазада дутастерид (n=2167) ва плацебо (n=2158) қўлланилган гуруҳлардаги маълумотлар таққосланганда, тадқиқотчиларнинг фикрига кўра дори препаратлари билан боғлиқ нохуш ҳолатлар бир ёки икки йил даволашдан кейин типи ва тез-тезлиги бўйича CombAT тадқиқотида дутастерид билан монотерапияда кузатиладиган нохуш ҳолатлар билан яқин бўлган (юқорида келтирилган жадвалга қаранг).
Қўлланилишига кўрсатмаларни кенгайтириш бўйича қўшимча тадқиқотларнинг кейинги 2 йили давомида нохуш реакциялар профилида ўзгаришлар кузатилмаган.
Постмаркетинг маълумотлар
Нохуш дори реакциялари аъзолар тизими синфлари ва тез-тезлиги бўйича қуйида санаб ўтилган. Тез-тезлиги қуйидагича аниқланади: жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥ 1/100 дан <1/10 гача), тез-тез эмас (≥ 1/1000 дан <1/100 гача), кам ҳолларда (≥ 1/10 000 дан <1/1000 гача) ва жуда кам ҳолларда (< 1/10 000), жумладан алоҳида айрим хабарлар. Постмаркетинг маълумотлар бўйича аниқланган тез-тезлик тоифалари ҳақиқий юзага келиш тез-тезлигидан кўра, кўпроқ хабар беришлар тез-тезлигини акс эттиради.
Иммун тизими томонидан бузилишлар
Жуда кам ҳолларда: аллергик реакциялар, шу жумладан тошма, қичишиш, эшакеми, маҳаллий шиш ва ангионевротик шиш.
Руҳиятни бузилиши
Жуда кам ҳолларда: депрессив кайфият.
Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар
Кам ҳолларда: алопеция (танада сочларнинг бирламчи тўкилиши), гипертрихоз.
Жинсий аъзолар ва кўкрак бези томонидан бузилишлар
Жуда кам ҳолларда: моякда оғриқ ва моякни шиши.
Тамсулозин билан монотерапия
Клиник тадқиқотларнинг маълумотлари ва постмаркетинг маълумотлар
ГСК компанияси тамсулозин учун хавфсизлик бўйича алоҳида маълумотлар базасини юритмайди, шу сабабли қуйида келтирилган нохуш реакциялар ва уларнинг тез-тезлиги тоифалари ҳамма фойдалана оладиган манбалардан олинган. Қуйида келтирилган жадвалда тез-тез учрайдиган ва тез-тез учрамайдиган реакциялар клиник тадқиқотларда аниқланган реакцияларга мос келади, учраш тез-тезлиги тоифалари эса одатда, плацебо қабул қилинганидаги тез-тезликни акс эттиради. Кам ва жуда кам ҳолларда учрайдиган реакциялар постмаркетинг хабарлардан олинган реакцияларга мос келади, учраш тез-тезлиги тоифалари эса хабарларнинг келиши тез-тезлигини акс эттиради.
|
Тизим аъзолар синфи |
Учраш тез-тезлигининг тоифаси | |||
| Тез-тез
(≥1/100 <1/10) |
Тез-тез эмас
(≥1/1000 <1/100) |
Кам ҳолларда
(≥1/10,000 <1/1000) |
Жуда кам ҳолларда
(<1/10,000) шу жумладан якка ҳоллар |
|
| Юрак томонидан бузилишлар | Юрак уриб кетиши ҳисси | |||
| Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар | Қабзият
Диарея Қусиш |
|||
| Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар | Астения | |||
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Бош айланиши | Ҳушдан кетиш | ||
| Жинсий аъзолар ва кўкрак бези томонидан бузилишлар | Эякуляцияни бузилиши | Приапизм | ||
| Нафас олиш тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар | Ринит | |||
| Иммун тизими томонидан бузилишлар | Тошма
Қичишиш Эшакеми |
Ангио-невротик шиш | Стивенс-Джонсон синдроми | |
| Қон-томирлар томонидан бузилишлар | Постурал гипотензия | |||
Постмаркетинг даврда кўзнинг қуришган рангдор пардаси интраоперацион синдроми (КҚРПИС), катаракта юзасидан ўтказилган операция вақтида юзага келадиган тор қорачиқ синдроми варианти ҳақидаги хабарлар альфа-1 блокаторлар, шу жумладан тамсулозин билан даволашга боғланган (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Постмаркетинг кузатув
Шунингдек тамсулозинни қўллаш билан боғлиқ юрак олди бўлмачаларининг фибрилляцияси, аритмия, тахикардия, ҳансираш, бурундан қон кетиши (эпистаксис), кўришнинг хиралашиши, кўришга оид бузилишлар, кўп шаклли эритема, эксфолиатив дерматит ва ксеростомия (оғизнинг қуриши) ҳоллари ҳақидаги хабарлар олинган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Дуодарт™ни анамнезда дутастеридга, 5-альфа-редуктазанинг бошқа ингибиторларига, тамсулозин гидрохлоридига ёки препаратнинг ҳар қандай компонентига юқори сезувчанлиги бўлган пациентларга қўллаш мумкин эмас.
Дуодарт™ни аёллар ва болаларда қўллаш мумкин эмас (Ҳомиладорлик ва эмизиш даври бўлимига қаранг).
Дориларнинг ўзаро таъсири
Дуодарт™ учун дориларнинг ўзаро таъсири бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Қуйида келтирилган қоидалар алоҳида компонентлар учун мавжуд ахборотни акс эттиради.
Дутастерид
Метаболизмни ўрганишга доир in vitro шароитдаги тадқиқотларда одамда дутастериднинг метаболизми P450 цитохроми, CYP3A4 изоферменти таъсири остида юз бериши кўрсатилган. Демак, қонда дутастериднинг концентрацияси CYP3A4 ингибиторлари иштирокида ошиб бориши мумкин.
II фаза тадқиқотларида олинган маълумотлар дутастерид CYP3A4 ингибиторлари верапамил (37%) ва дилтиазем (44%) билан бир вақтда қўлланилганида дутастериднинг клиренси пасайишини кўрсатади. Аксинча, препарат амлодипин, кальций каналларининг бошқа антагонисти билан бир вақтда қўлланилганида препаратнинг клиренси камайиши аниқланмаган. CYP3A4 ингибиторлари иштирокида дутастерид клиренсини пасайиши ва экспозициясининг мос равишда ошиши дутастерид хавфсизлигининг кенг чегаралари туфайли клиник аҳамиятга эга бўлиши қийин (пациентлар олти ойгача бўлган давр давомида тавсия этиладиган дозадан 10 мартадан ортиқ дозаларни қабул қилган), демак, дозага тузатиш киритиш зарурати йўқ.
In vitro шароитда, дутастерид одам P450 цитохроми CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ва CYP2D6 изоферментлари билан метаболизмга учрамайди.
Дутастерид одам дори препаратларининг метаболизмида in vitro шароитда иштирок этувчи P450 цитохроми ферментларини ингибиция қилмайди ва каламушлар ва итларда P450 цитохроми CYP1A, CYP2B ва CYP3A изоферментларини in vivo шароитда индукция қилмайди.
In vitro шароитдаги тадқиқотларида дутастерид плазма оқсиллари билан боғдан варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам ёки фенитоинни сиқиб чиқармаслиги, шунингдек ушбу модел бирикмалар дутастеридни сиқиб чиқармаслиги кўрсатилган. Эркакларда дориларнинг ўзаро таъсири мумкинлигини тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин ва холестирамин каби препаратлар билан текширилган, бунда клиник аҳамиятга эга фармакокинетик ёки фармакодинамик ўзаро таъсирлар аниқланмаган.
Гарчи бошқа бирикмалар билан ўзаро таъсирларни ўрганишга доир тадқиқотлар ўтказилмаган бўлса ҳам, дутастеридни III фазанинг кенг кўламли тадқиқотларида қабул қилган пациентларнинг тахминан 90 фоизи бир вақтда бошқа дори препаратларини қабул қилган. Клиник тадқиқотларда дутастеридни липидлар даражасини пасайтирувчи препаратлар, ангиотензинга айлантирувчи фермент (ААФ) блокаторлари, бета-адреноблокаторлари, кальций каналлари блокаторлари, кортикостероидлар, диуретиклар, ностероид яллиғланишга қарши препаратлар (НЯҚП), V типдаги фосфодиэстераза ингибиторлари ва хинолонли антибиотиклар билан бирга қабул қилинганида жиддий нохуш ўзаро таъсирлар кузатилмаган.
Тамсулозин
Тамсулозин гидрохлоридини артериал босимни пасайтирадиган препаратлар, шу жумладан оғриқсизлантирувчи препаратлар, PDE5 ингибиторлари ва бошқа альфа-1 адреноблокаторлар билан бирга қўлланилганида гипотензив таъсир кучайиши хавфи назарий жиҳатдан мавжуд. Дутастерид-тамсулозинни бошқа альфа-1 адреноблокаторлар билан мажмуада қўллаш мумкин эмас.
Тамсулозин гидрохлоридини кетоконазол (CYP3A4 нинг кучли ингибитори) билан бирга қўлланилиши тамсулозин гидрохлориди Cmax ва AUC қийматларини мувофиқ равишда 2,2 ва 2,8 марта ошишига олиб келган. Тамсулозин гидрохлоридини пароксетин (CYP2D6 нинг кучли ингибитори) билан бирга қўлланилиши тамсулозин гидрохлориди Cmax ва AUC қийматларини мувофиқ равишда 1,3 ва 1,6 марта ошишига олиб келган. CYP3A4 нинг кучли ингибитори бирга қўлланилганида жадаллаштирилган метаболизмли шахсларга нисбатан CYP2D6 секинлаштирилган метаболизмли шахсларда экспозициянинг шунга ўхшаш ошиши кутилади. CYP3A4 ва CYP2D6 ингибиторларини тамсулозин гидрохориди билан бирга қўлланилишининг ушбу таъсирлари клиник амалиётда баҳоланмаган, бироқ тамсулозин экспозициясининг сезиларли ошиши эҳтимоли мавжуд (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Тамсулозин гидрохлориди (0,4 мг) ва циметидинни (олти кун давомида ҳар олти соатда 400 мг) бир вақтда қўлланилиши тамсулозин гидрохлориди клиренсини (26% га) камайишини ва AUC (эгри чизиқ остидаги майдонни) (44% га ошишига) олиб келган. Дутастерид-тамсулозинни циметидин билан мажмуада қўлланилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим.
Тамсулозин гидрохлориди ва варфарин ўртасида дориларнинг ўзаро таъсирига доир тўлиқ тадқиқотлар ўтказилмаган. Чекланган in vitro ва in vivo шароитдаги тадқиқотларининг натижалари ишончли эмас. Варфарин ва тамсулозин гидрохлориди бир вақтда қўлланилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим.
Тамсулозинни (етти кун давомида 0,4 мг, сўнгра етти кун давомида 0,8 мг) атенолол, эналаприл ёки нифедипин билан бирга уч ой давомида қабул қилинган ҳолда ўтказилган учта тадқиқотда ўзаро таъсир аниқланмаган, демак, ушбу препаратларни дутастерид-тамсулозин билан бирга фойдаланилганида дозага тузатиш киритиш зарурати йўқ.
Тамсулозин гидрохлоридини (икки кун давомида суткада 0,4 мг, сўнгра 5-8 кун давомида суткада 0,8 мг) ва теофиллинни (5 мг/кг) бир марталик дозасини бир вақтда қўлланилиши теофиллин фармакокинетикаси ўзгаришига олиб келмаган, демак, дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.
Тамсулозин гидрохлоридини (суткада 0,8 мг) ва фуросемидни (20 мг) бир марталик дозасини бир вақтда қўлланилиши тамсулозин гидрохлоридининг Cmax ва AUC қийматларини 11% дан 12% гача пасайишига олиб келган, бироқ ушбу ўзгаришлар клиник жиҳатдан аҳамиятли эмаслиги кутилади ва дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.
Махсус кўрсатмалар
Дутастерид тери орқали сўрилади, шу сабабли аёллар ва болалар яхлитлиги бузилган капсулалар билан таъсирлашишдан сақланиш керак. Бундай капсулалар билан таъсирлашганда мазкур соҳа дарҳол совунли сув билан ювилиши керак (Ҳомиладорлик ва эмизиш даври бўлимига қаранг).
Тамсулозин гидрохлоридини CYP3A4 кучли ингибиторлари (масалан, кетоконазол) ёки бир мунча камроқ даражада CYP2D6 кучли ингибиторлари (масалан, пароксетин) билан бирга қўлланилганида тамсулозин экспозицияси ошиши мумкин (Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимига қаранг). Шунинг учун тамсулозин гидрохлоридини CYP3A4 кучли ингибиторини қабул қилаётган пациентларга қўллаш тавсия этилмайди. CYP3A4 ўртача ингибиторини (масалан, эритромицинни), CYP2D6 кучли ёки ўртача ингибиторини, ҳар иккала CYP3A4 ва CYP2D6 ингибиторлари мажмуасини қабул қилаётган пациентларда ёки CYP2D6 изоферментининг олдиндан маълум «секин» метаболизаторлари бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим.
Жигар функциясини бузилишининг дутастерид фармакокинетикасига таъсири ўрганилмаган. Дутастерид уч ҳафтадан беш ҳафтагача жадал метаболизмга учраши ва ярим парчаланиш даврига эга эканлиги туфайли, Дуодарта™ни жигар касаллиги бўлган пациентларда қўллашда эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим (Қўллаш усули ва дозалари ва Фармакокинетикаси бўлимларига қаранг).
Тамсулозинни қўллаган ҳолда мажмуавий даволаш ва юрак етишмовчилиги
4 йиллик иккита клиник тадқиқотларда юрак етишмовчилиги (хабар қилинадиган ҳолатларни белгилаш учун йиғма термин, кўпинча юрак етишмовчилиги ва турғун юрак етишмовчилиги) ривожланишининг тез-тезлиги мажмуавий даволашни қабул қилмаган пациентлардагига нисбатан дутастерид ва альфа-блокатор мажмуасини, энг аввало, тамсулозинни қабул қилган пациентларда юқори бўлган. Ушбу иккита тадқиқотларда юрак етишмовчилиги ривожланишининг тез-тезлиги паст (≤ 1%) бўлиб қолган ва турли тадқиқотлар ўртасида ўзгарувчан бўлган. Умуман олганда, ҳар иккала тадқиқотда юрак-қон томир тизими томонидан нохуш ҳолатлар ривожланиши тез-тезлигида фарқлар кузатилмаган. Дутастерид (монотерапия кўринишида ёки альфа-блокатор билан мажмуада) даволаш ва юрак етишмовчилиги ўртасида сабаб-оқибат боғлиқлиги аниқланмаган (Клиник тадқиқотлар бўлимига қаранг).
Простата-специфик антигенга (ПСА) таъсири ва простата бези ракини аниқлаш
Дуодарт™ билан даволаш бошланишига қадар ва даволаш бошланганидан кейин простата безининг хавфсиз гиперплазияси бўлган пациентларда тўғри ичакни бармоқ билан текшириш ўтказилиши, шунингдек простата бези ракини тасҳислашнинг бошқа усулларидан фойдаланиш лозим.
ПСА концентрациясини аниқлаш простата бези ракини ташҳислаш жараёнининг муҳим компоненти бўлиб ҳисобланади. Дутастерид олти ойлик даволашдан кейин қон зардобида ПСА ўртача даражасини тахминан 50% га пасайишини келтириб чиқаради.
Дуодарт™ни қабул қилаётган пациентларда дутастерид билан 6 ойлик даволашдан кейин ПСА нинг янги дастлабки даражасини аниқлаш лозим. Ундан кейин ПСА даражасини мунтазам баҳолаш тавсия этилади. Дутастерид-тамсулозин билан даволаш вақтида ПСА даражасини ПСАнинг энг паст даражасидан тасдиқланган ҳар қандай ошиши простата бези раки (айниқса қуйи дифференциацияланган) мавжудлигининг ёки Дуодарт™ билан даволашга берилганлик мавжуд эмаслигининг сигнали бўлиши мумкин ва, ҳатто агар бу қийматлар 5α-редуктаза ингибиторларини қабул қилмаётган эркаклар учун нормал қийматлар чегарасида бўлса ҳам, синчковлик билан ўрганилиши керак. Дутастеридни қабул қилаётган пациентда ПСА даражасини баҳолаш учун таққослаш мақсадида ПСА даражасининг аввалги қийматини билиш зарур.
Дуодарт™ билан даволаш ПСАнинг янги дастлабки даражаси аниқланганидан кейин ПСА дан простата бези ракини ташҳислашда ёрдам берувчи восита сифатида фойдаланишга тўсқинлик қилмайди.
Қон зардобида ПСАнинг умумий даражаси даволаш тўхтатилганидан кейин 6 ой ўтгач дастлабки қийматларига қайтади.
Эркин ПСАнинг умумийга нисбатан нисбати ҳатто дутастерид таъсири остида ҳам доимий бўлиб қолади. Агар шифокорлар Дуодарт™ билан даволанаётган эркакларда простата бези ракини аниқлашда эркин ПСАнинг фоизидан фойдаланишни афзал кўрса, у ҳолда қийматларга тузатиш киритиш талаб қилинмайди.
Простата бези раки ва қуйи дифференциациялашган ўсмалар
ПСАнинг 2,5 дан 10,0 нг/мл гача бўлган дастлабки даражасида простата бези ракига нисбатан илгари биопсиянинг манфий натижасига эга бўлган 50 ёшдан 75 ёшгача бўлган 8000 нафар эркак иштирокида ўтказилган 4 йиллик тадқиқотда (REDUCE тадқиқоти) простата бези раки 1517 та эркакда ташҳисланган. Плацебо гуруҳига (n=19, 0,6%) нисбатан таққосланганда дутастерид гуруҳида Глисон шкаласи бўйича 8 дан 10 гача бўлган баллар билан простата бези раки ҳолларининг юқорироқ тез-тезлиги (n=29, 0,9%) кузатилган. Глисон шкаласи бўйича 5-6 ёки 7-10 балларга тенг простата бези раки ҳоллари тез-тезлиги ошмаган. Дутастерид қўлланилиши ва қуйи дифференциацияланган простата бези раки ўртасида сабаб-оқибат боғлиқлиги аниқланмаган. Мазкур сонлар дисбалансининг клиник аҳамияти номаълум. Дутастеридни қабул қилаётган эркаклар простата бези раки юзасидан ПСА даражасини аниқлашни ўз ичига оладиган мунтазам текширувдан ўтишлари лозим (Клиник тадқиқотлар бўлимига қаранг).
Эркакларда кўкрак бези раки
Дутастеридни қабул қилаётган эркакларда ўтказилган клиник тадқиқотларда, шунингдек қайд этилгандан кейинги давр давомида кўкрак бези раки ҳоллари ҳақида хабарлар олинган (қуйида Клиник тадқиқотлар бўлимига қаранг). Мазкур дори препаратини буюраётган шифокорлар кўкрак бези тўқималари, лимфа бўғимларидаги ҳар қандай ўзгаришлар ёки кўкрак учидан чиқаётган ажралмалар ҳақида дарҳол хабар бериш зарурлиги тўғрисида пациентларга хабар қилишлари керак. Эркакларда кўкрак бези раки ҳоллари ва дутастеридни узоқ муддат қўлланилиши ўртасида сабаб-оқибат боғлиқлиги аниқ эмас.
Гипотензия
Альфа-1 адренергик рецепторларининг ҳар қандай блокаторларини қўллагандаги каби тамсулозинни қўллашда кам холларда ҳушдан кетишларга олиб келувчи ортостатик гипотензия юзага келиши мумкин.
Дуодарт™ билан даволанишни бошловчи пациентлар ортостатик гипотензиянинг (бош айланишининг) биринчи белгиларидаёқ бош айланиши ўтиб кетишига қадар ўтириб олишлари ёки ётишлари зарурлиги ҳақида огоҳлантиришлари керак.
Альфа-адреноблокаторларни, шу жумладан тамсулозинни PDE5 ингибиторлари билан бирга қўлланилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим. Альфа-адреноблокаторлар ҳам, PDE5 ингибиторлари ҳам қон томирларни кенгайтирувчи препаратлар бўлиб ҳисобланади ва артериал босимни пасайтириши мумкин. Назарий жиҳатдан ушбу икки синфга мансуб бўлган препаратларни бирга қўлланилиши симптоматик гипотензияни келтириб чиқариши мумкин (Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимига қаранг).
Кўзнинг қуришган рангдор пардаси интраоперацион синдроми
Кўзнинг қуришган рангдор пардаси интраоперацион синдроми (КҚРПИС, тор қорачиқ синдроми тури) альфа-1 адренергик рецепторлари блокаторларини, шу жумладан тамсулозинни қабул қилган айрим пациентларда катаракта юзасидан ўтказилган операцияларда кузатилган. КҚРПИС операция давомида ёки операциядан кейинги даврда кўриш аъзоси томонидан асоратлар ривожланиши хавфини ошириши мумкин.
Операциядан олдинги тайёргарлик вақтида катарактани олиб ташлаш бўйича операцияни ўтказувчи жарроҳ шифокор ва офтальмологлар жамоаси операция вақтида юзага келган КҚРПИС билан курашишга доир тегишли чоралар кўриш имкониятига эга бўлиш учун катаракта юзасидан операция буюрилган пациент Дуодарт™ни қабул қилганлигини аниқлаши керак.
Тажриба шуни кўрсатадики, катаракта юзасидан операцияга қадар 1-2 ҳафта олдин тамсулозин қабул қилинишининг тўхтатилиши фойдали ҳисобланади, аммо катаракта юзасидан операцияга қадар тамсулозин қабул қилиниши тўхтатилишининг фойдалилиги ва давомийлиги ҳали аниқланмаган.
Клиник тадқиқотлар
Дутастерид
Юрак етишмовчилиги
ПБХГ ли эркакларда дутастеридни тамсулозин билан бирга қўлланилиши ва дутастерид ёки тамсулозин билан монотерапия юзасидан ўтказилган 4 йиллик қиёсий тадқиқотда (CombAT тадқиқоти) юрак етишмовчилиги (мажмуавий терминни) учраши тез-тезлиги мажмуавий даволаш гуруҳида (14/1610, 0,9%) ҳар қандай монотерапия гуруҳларига: дутастеридга, 4/1623 (0,2%) ва тамсулозинга, 10/1611, (0,6%) қараганда юқори бўлган. Юрак етишмовчилигининг биринчи эпизоди юзага келишига қадар ҳисобланган нисбий хавф вақти дутастерид билан монотерапияга таққосланганда мажмуавий даволашда 3,57 [95% ДИ 1,17, 10.8] ни ва тамсулозин билан монотерапияга таққосланганда 1,36 [95% ДИ 0.61, 3.07] ни ташкил этган. Дутастерид билан даволаш (монотерапия ёки альфа-блокатор билан мажмуада) ва юрак етишмовчилиги ўртасида сабаб-оқибат боғлиқлиги аниқланмаган (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Плацебо ва дутастеридни таққослаш бўйича дастлабки ПСА концентрацияси 2,5 дан 10,0 нг/мл гача бўлган простата бези ракига нисбатан илгари биопсиянинг манфий натижаси олинган 50 ёшдан 75 ёшгача бўлган 8231 нафар эркак иштирокида ўтказилган 4 йиллик тадқиқотда (REDUCE тадқиқоти) юрак етишмовчилиги ривожланишининг биринчи эпизодига қадар нисбий вақт хавфи 1,91 (95% ИИ 1,04, 3,50) бўлганида дутастеридни қабул қилган пациентларда плацебога нисбатан (16/4126, 0,4%) юрак етишмовчилиги (мажмуавий терминни) учрашининг катта тез-тезлиги (30/4105, 0,7%) кузатилган. Альфа-блокаторни ёндош қўлланилишининг ретроспектив таҳлилида дутастерид ва альфа-блокаторни бир вақтда қабул қилмаган: дутастерид альфа-блокаторсиз (18/2953, 0,6%), плацебо ва альфа-блокатор (1/1399, <0,1%), плацебо альфа-блокаторсиз (15/2727, 0,6%) пациентларга нисбатан таққосланганда дутастерид ва альфа-блокаторни бир вақтда қабул қилган пациентларда юрак етишмовчилиги йиғма термини учрашининг юқорироқ тез-тезлиги (12/152, 1,0%) кузатилган. Дутастеридни (монотерапия ёки альфа-блокатор билан мажмуа кўринишида) қабул қилиниши ва юрак етишмовчилиги ўртасида сабаб-оқибат боғлиқлиги аниқланмаган (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Простата бези раки ва қуйи дифференциациялашган (юқори хавфли) ўсмалар
Плацебо ва дутастеридни таққослаш бўйича дастлабки ПСА концентрацияси 2,5 дан 10,0 нг/мл гача бўлган простата бези ракига нисбатан илгари биопсиянинг манфий натижаси олинган 50 ёшдан 75 ёшгача бўлган 8231 нафар эркак иштирокида ўтказилган 4 йиллик тадқиқотда (REDUCE тадқиқоти) 6706 та пациентда простата безининг пункцион биопсияси ўтказилган ҳамда Глисон шкаласи бўйича балларни аниқлаш учун маълумотлар олинган. Ўтказилган тадқиқотда 1517 нафар пациентга простата бези раки ташҳиси қўйилган. Биопсияда аниқланган простата бези рак ўсмаларининг кўпчилиги ҳар иккала даволаш гуруҳида Глисон шкаласи бўйича 5-6 баллга тенг бўлган. Глисон шкаласи бўйича 7-10 балли рак ўсмаларини аниқлаш тез-тезлигидаги фарқ аниқланмаган (p=0,81).
Глисон шкаласи бўйича 7-10 балл дифференциацияли простата бези ракининг кўп сонли ҳоллари плацебо гуруҳига нисбатан (n=19, 0,6%) дутастерид гуруҳида (n=29, 0,9%) кузатилган (p=0,15). 1-2 йилда Глисон индекси 8-10 га тенг рак ўсмалари бўлган пациентларнинг сони дутастерид гуруҳида (n=17, 0,5%) ва плацебо гуруҳида (n=18, 0,5%) ўхшаш бўлган. 3-4 йилда плацебо гуруҳига нисбатан (n=1, <0,1%) дутастерид гуруҳида (n=12, 0,5%) Глисон шкаласи бўйича 8-10 балли рак ўсмаларининг кўп сони аниқланган (p= 0,0035). Простата бези раки ривожланиши хавфи бўлган эркакларда 4 йиллик қўлланилишидан кейин дутастериднинг таъсирига доир маълумотлар йўқ. Глисон шкаласи бўйича 8-10 балли рак ўсмалари аниқланган пациентлар фоизи тадқиқотнинг барча даврларида (1-2 йиллар ва 3-4 йилларда) дутастерид гуруҳида доимий бўлгани ҳолда плацебо гуруҳида Глисон шкаласи бўйича 8-10 балли рак ўсмалари аниқланган пациентлар фоизи 1-2 йилларга нисбатан 3-4 йилларда паст (мувофиқ равишда 0,5% га нисбатан <0,1%) бўлган. ПБХГ ли пациентларнинг протокол биопсия ўтказилишини талаб қилмайдиган ва простата бези раки ташҳиси кўрсатмалар бўйича ўтказилган биопсияларга асосланган 4 йиллик тадқиқотида (CombAT) Глисон шкаласи бўйича 8-10 балли рак ўсмалари учраши тез-тезлиги дутастерид учун (n=8, 0,5%) ни, тамсулозин учун (n=11, 0,7%) ни ва мажмуавий даволаш учун (n=5, 0,3%) ни ташкил этган (Махсус кўрсатмалар бўлимига қаранг).
Кўкрак бези ракини учраш тез-тезлиги
Дутастеридни узоқ вақт давомида қўлланилиши ва эркакларда кўкрак бези раки ўртасидаги ўзаро боғлиқлик номаълум.
Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланилиши
Дуодарт™ни ҳомиладорликка, эмизиш даврига ва фертиллигига таъсирини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган. Қуйида келтирилган қоидалар алоҳида компонентлар учун мавжуд бўлган маълумотни акс эттиради.
Фертиллик
Дутастерид
Дутастеридни суткада 0,5 мг дозада қабул қилинишини 18 ёшдан 52 ёшгача бўлган соғлом кўнгиллиларда (дутастерид учун n=27, плацебо учун n=23) даволашнинг 52 ҳафтаси давомида ва даволаш якунланганидан кейин кузатувнинг 24 ҳафтаси давомида сперма кўрсаткичларига таъсири баҳоланган. 52 ҳафта ўтгач сперматозоидлар умумий сони, сперма ҳажми ва сперматозоидлар ҳаракатчанлигининг дастлабки қийматларидан пасайишининг ўртача фоизи, агар плацебо гуруҳидаги дастлабки қийматлардан оғишини инобатга олинса, дутастерид гуруҳида мувофиқ равишда 23%, 26% ва 18% га тенг бўлган. Сперматозоидлар концентрацияси ва морфологияси ўзгармаган. 24 ҳафталик кейинги кузатувдан кейин сперматозоидлар умумий сони оғишининг ўртача фоизи дутастерид гуруҳида дастлабки даражасидан 23% га паст бўлган. Сперманинг барча кўрсаткичлари учун ўртача қийматлар барча вақтинча нуқталарда нормал қийматлар чегарасида бўлган ва клиник аҳамиятли ўзгаришлар (30%) учун аввалдан белгиланган мезонларга мос келган бир вақтда, дутастерид гуруҳидаги иккита эркакда сперматозоидлар сони 52 ҳафта ўтгач дастлабки қийматларидан 90% дан ортиққа камайган ва 24 ҳафталик кейинги кузатувдан кейин қисман тикланган. Айрим пациентларнинг фертиллиги учун сперма кўрсаткичларига дутастерид таъсирининг клиник аҳамияти маълум эмас.
Тамсулозин
Тамсулозин гидрохлоридининг сперматозоидлар сонига ва сперманинг функционал кўрсаткичларига таъсири баҳоланмаган.
Ҳомиладорлик
Дуодарт™ни аёлларда қўллаш мумкин эмас.
Дутастерид
Дутастеридни аёлларда қўлланилиши ўрганилмаган, чунки клиника олди маълумотлари айланиб юрувчи қондаги дигидротестостерон даражасини сезиларли пасайиши дутастеридни қабул қилган аёллар кўтариб юрган эркак жинсидаги ҳомилаларда ташқи жинсий аъзолар ривожланишини сусайиши мумкинлиги ҳақида далолат беради (Клиник олди маълумотлар бўлимига қаранг)
Тамсулозин
Тамсулозин гидрохлоридини каламушлар ва қуёнларнинг ҳомиладор урғочиларига терапевтик дозаларидан юқори бўлган дозаларда юборилганида ҳомилага салбий таъсир белгилари аниқланмаган.
Лактация даври
Дуодарт™ни аёлларда қўллаш мумкин эмас.
Дутастерид ёки тамсулозин кўкрак сутига ўтиши маълум эмас.
Мушоҳада юритишни, ҳаракатланиш ёки когнитив кўникмаларни талаб қилувчи вазифаларни бажариш қодирлигига таъсири
Дуодарт™ни мушоҳада юритишни, ҳаракатланиш ёки когнитив кўникмаларни талаб қилувчи вазифаларни бажариш қодирлигига таъсирига доир тадқиқотлар ўтказилмаган. Бироқ Дуодарт™ни қабул қилиш вақтида бош айланиши каби ортостатик гипотензия билан боғлиқ симптомлар юзага келиши мумкинлиги ҳақида пациентларни хабардор қилиш лозим.
Препаратни яроқлилик муддати тугаганидан кейин қўллаш мумкин эмас ва болалар ололмайдиган жойда сақлаш лозим.
Дозани ошириб юборилиши
Дуодарт™ дозасини ошириб юборилишига оид маълумотлар мавжуд эмас. Қуйида келтирилган қоидалар алоҳида компонентлар ҳақида мавжуд ахборотни акс эттиради.
Дутастерид
Симптомлари ва белгилари
Соғлом кўнгиллилар иштирокида ўтказилган тадқиқотда дутастериднинг суткада то 40 мг гача (даволаш дозасидан 80 марта юқори) бўлган бир марталик дозалари хавфсизлик билан боғлиқ жиддий муаммоларсиз етти кун давомида юборилган. Клиник тадқиқотларда пациентлар дутастеридни 0,5 мг терапевтик дозасида кузатилган таъсирлар билан таққосланганда қўшимча нохуш самаралар пайдо бўлмаган ҳолда суткада 5 мг дозада олти ой давомида қабул қилганлар.
Даволаш
Дутастерид учун махсус антидот мавжуд эмас, демак, дозани ошириб юборилишига шубҳа бўлганида заруратга қараб симптоматик ва тутиб турувчи даволашни қўллашлари лозим.
Тамсулозин
Тамсулозин гидрохлориди дозаси ошириб юборилиши оқибатида ўткир гипотензия ривожланган тақдирда юрак-қон томири тизими фаолиятини тутиб туришни таъминлаш лозим. Агар пациентни ётқизиб қўйилса, артериал босимни тиклашга ва пульс тез-тезлигини нормал ҳолга келтиришга эришиш мумкин. Агар бу етарли бўлмаса, айланиб юрувчи суюқлик ҳажмини кўпайтириш учун воситаларни ва, зарурат бўлганида, вазопрессорларни юбориш лозим. Буйраклар функциясини назорат қилиш ва зарурат бўлганида уни тутиб туриш керак. Лаборатория таҳлилларининг натижалари тамсулозин гидрохлориди оқсиллар билан 94-99% га боғланганлигини кўрсатади, демак, организмдан тамсулозинни чиқариб ташлаш учун диализ ўтказилиши фойдали бўлиши эҳтимоли кам.
Чиқарилиш шакли
30 капсула полипропилен қопқоқли, болалар томонидан очилиши ҳимояланган, сирти полиэтилен билан қопланган, иссиқлик таъсирида ёпиладиган прокладкали юқори зичликдаги тиниқ бўлмаган оқ полиэтилен флаконларга (HDPE) ўрамланган.
30 капсула сақловчи 1 п/э (HDPE) флакондан қўллаш бўйича йўриқнома билан бирга картон қутида.
Сақлаш шароити
25°C дан паст бўлган ҳароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати
24 ой.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.