ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ДОЦЕТАКСЕЛ–КЕЛУН–КАЗФАРМ

DOTSETAKSEL-KELUN-KAZFARM

 

Препаратнинг савдо номи: Доцетаксел-Келун-Казфарм

Таъсир этувчи модда (ХПН): доцетаксел

Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат 20 мг/1 мл ёки 80 мг/4мл Таркиби:

1 мл концентрат (бир флакон) қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: сувсиз доцетаксел 20 мг (20 мг/1 мл)

ёрдамчи моддалар: сувсиз лимон кислотаси, сувсиз этанол, полисорбат 80

4 мл концентрат (бир флакон) қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: сувсиз доцетаксел 80 мг (80 мг/4 мл)

ёрдамчи моддалар: сувсиз лимон кислотаси, сувсиз этанол, полисорбат 80

Таърифи: рангсиз ёки оч сариқ рангли суюқлик

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши воситалар.

АТХ коди: L01CD02

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Доцетаксел ўсмаларга қарши препаратдир, у тубулинни барқарор микронайчаларга бирлашишига ёрдам бериб таъсир кўрсатади, ва уларни ажралиб кетишига тўсқинлик қилади, бу эркин тубулиннинг миқдорини яққол камайишига олиб келади. Доцетакселни микронайчаларга бирлашиши протофиламентларнинг миқдорини ўзгартирмайди.

Доцетаксел ҳужайраларни фаолият кўрсатиши учун ҳаётий муҳим бўлган митоз ва интерфазада ўзгартириб бўлмайдиган микротрубуляр тўрларни парчалайди.

Доцетаксел ўсма ҳужайраларининг турли гуруҳларига нисбатан, клоногенликка ўтказилган синамаларда эса яқинда фаоллашган ўсма ҳужайраларига нисбатан ҳам цитотоксикдир. Доцетаксел билан ҳужайра ичида юқори концентрацияларга эришади ва ҳужайраларда узоқ вақт давомида сақланади. Бундан ташқари, доцетакселни дориларга полирезистентлик гени томонидан бошқариладиган, ортиқча даражада р-глюкопротеинни экспрессия қилувчи, алоҳида ҳужайралар қаторига нисбатан фаоллик намоён қилиши аниқланган. Доцетаксел одамнинг трансплантацияланган зўрайиб борувчи ўсмаларига нисбатан ўсмаларга қарши кенг фаоллик доирасига эга.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Доцетакселнинг кинетикаси дозага боғлиқ эмас ва ярим чиқарилиш даври α, β ва γ босқичли уч компартаментли фармакокинетик моделдан иборат бўлиб, улар мос равишда, 4 минут, 36 минут ва 11,1 соатга тенг. Охирги босқичи доцетакселни периферик компартаментдан нисбатан секин чиқарилиши билан боғлиқ.

Тақсимланиши

Препарат 100 мг/м² дозада бир соат давомида инфузия қилинганидан сўнг плазмада
3,7 мкг/мл га тенг бўлган ўртача максимал концентрацияга, ва шунга мос 4,6 соат.мкг/мл га тенг бўлган эгри чизиқ остидаги майдонга (AUC) эришилган. Тўйиниш босқичида умумий клиренси ва тақсимланиш ҳажмининг ўртача кўрсаткичлари, мос равишда, соатига 21 л/м² ва 113 л ни ташкил қилган. Умумий клиренс кўрсаткичи бўйича шахслар орасидаги ўзгариш тахминан 50% ни ташкил қилган. Доцетаксел 95% дан кўпроқ плазма оқсиллари билан боғланади.

 

Чиқарилиши

Цитохром Р450 таъсирида терт-бутил-эфир гуруҳига оксидланганидан сўнг доцетаксел сийдик ва ахлат массалари билан 7 кун давомида чиқарилган, уларда юборилган радиофаол доцетаксел (¹⁴С-доцетаксел) нинг мувофиқ 6% ва 75% аниқланган. Ахлат массаларида аниқланган радиоактив доцетакселнинг тахминан 80% биринчи 48 соатда ягона асосий фаол бўлмаган метаболити ва 3 иккинчи даражали фаол бўлмаган метаболитлари, шунингдек, жуда кичик миқдорларда ўзгармаган дори воситаси кўринишида чиқарилган.

Махсус популяциялар

Ёш ва жинс

Доцетакселнинг фармакокинетикаси пациентнинг ёши ва жинсига боғлиқ эмас.

Жигар фаолиятини бузилиши

Жигар фаолиятини енгил ёки ўртача оғирлик даражали бузилишини кўрсатувчи клиник лаборатор таҳлиллари (ишқорий фосфатаза норманинг юқори чегарасидан ≥ 2,5 бўлганида АЛТ, АСТ даражаси норманинг юқори чегарасидан ≥ 1,5) бўлган беморларнинг кўп бўлмаган миқдорида умумий клиренс ўртача 27% га пасайган. Организмда суюқликни енгил ёки ўртача оғирлик даражали тутилишида доцетакселнинг клиренси ўзгармаган, суюқликни оғир шаклдаги тутилиши бўлган беморлар ҳақида маълумотлар йўқ.

Доцетаксел мажмуада буюрилганида доксорубициннинг клиренсига ва доксорубицинол (доксорубициннинг метаболити) нинг плазмадаги даражасига таъсир қилмайди. Доцетаксел, доксорубицин ва циклофосфамиднинг фармакокинетик кўрсаткичлари, улар бир вақтда буюрилганида ўзгармаган.

Капецитабин доцетакселнинг фармакокинетикасига (C_max ва AUC) таъсир қилмайди ва доцетаксел капецитабиннинг муҳим метаболити 5`-ДФУР (5`-DFUR) ни фармакокинетикасига таъсир қилмайди.

Цисплатин билан мажмуада қўлланганида доцетакселнинг клиренси монотерапияда кузатиладиган клиренси билан ўхшаш. Доцетаксел инфузия қилинганидан сўнг дарҳол юборилган цисплатиннинг фармакокинетик профили цисплатин билан монотерапия ўтказилганда кузатиладиган профил билан ўхшаш.

Йирик ўсмалари бўлган беморларга доцетаксел, цисплатин ва 5-фторурацилни мажмуада буюриш,бу дори препаратларидан ҳеч бирининг фармакокинетикасига таъсир қилмайди.

Дексаметазон билан стандарт премедикацияда буюрилган доцетакселнинг фармкокинетикасига преднизоннинг таъсири аниқланмаган.

 

Қўлланилиши

• сут безининг раки

Доцетаксел-Келун-Казфарм доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада лимфа тугунлари шикастланган сут безининг операция қилиш мумкин бўлган раки бўлган беморларни адъювант даволаш учун мўлжалланган.

Лимфа тугунлари шикастланмаган сут безининг операция қилиш мумкин бўлган раки бўлган беморларни адъювант даволашни фақат сут бези ракини эрта босқичларида бирламчи даволашни халқаро мезонларига мувофиқ химиотерапия олишлари мумкин.

Доцетаксел-Келун-Казфарм доксорубицин билан мажмуада сут безининг маҳаллий тарқалган ёки метастатик раки бўлган, илгари бу ҳолат бўйича цитотоксик даволанмаган беморларни даволаш учун мўлжалланган.

Доцетаксел-Келун-Казфарм сут безининг маҳаллий тарқалган ёки метастатик раки бўлган беморларни цитотоксик даволаш самарасиз бўлгандан кейин даволаш учун мўлжалланган. Илгари ўтказилган кимёвий даволаш ўз ичига антрациклин ёки алкилловчи препаратни олиши керак.

Доцетаксел-Келун-Казфарм трастузумаб билан мажмуада HER-2 нинг экспрессияси юқори, сут безининг метастатик раки бўлган, метастазлар бўйича илгари кимёвий даволанмаган беморларни даволаш учун мўлжалланган.

Доцетаксел-Келун-Казфарм капецитабин билан мажмуада сут безининг маҳаллий тарқалган ёки метастатик раки бўлган беморларни цитотоксик даволаш самарасиз бўлгандан кейинги даволаш учун мўлжалланган. Илгари ўтказилган кимёвий даволаш ўз ичига антрациклин олиши керак.

• ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки

Доцетаксел-Келун-Казфарм ўпканинг маҳаллий тарқалган ёки метастатик майда ҳужайрали бўлмаган раки бўлган беморларни илгари ўтказилган кимёвий даволаш самарасиз бўлганидан кейинги даволаш учун мўлжалланган.

Доцетаксел-Келун-Казфарм цисплатин билан мажмуада ўпкаларни резекция қилиб бўлмайдиган, маҳаллий тарқалган ёки метастатик йирик ҳужайрали раки бўлган, бу ҳолат бўйича илгари кимёвий даволаш ўтказилмаган беморларни даволаш учун мўлжалланган.

• простата безининг раки

Доцетаксел-Келун-Казфарм преднизон ёки преднизолон билан мажмуада простата безининг метастатик раки бўлган, гормонал даволашга рефрактер бўлган беморларни даволаш учун мўлжалланган.

• меъданинг аденокарциномаси

Доцетаксел-Келун-Казфарм цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада меъданинг метастатик аденокарциномаси, шу жумладан гастро-эзофагеал қисмининг аденокарциномаси бўлган, метастазлари бўйича илгари кимёвий даволанмаган беморларни даволаш учун мўлжалланган.

• бош ва бўйин раки

Доцетаксел-Келун-Казфарм цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада бош ва бўйиннинг маҳаллий тарқалган ясси хужайрали раки бўлган беморларни бошланғич даволаш учун мўлжалланган.

Қўллаш усули ва дозалари

Доцетаксел-Келун-Казфарм цитотоксик кимёвий даволашга ихтисослаштирилган бўлимларда қўлланиши керак, Доцетаксел-Келун-Казфармни фақат пациентларни цитотоксик кимёвий даволашда тажрибага эга бўлган шифокор назорати остида юбориш керак.

Тавсия қилинган дозаси

Сут безининг раки, ўпканинг йирик ҳужайрали раки, меъданинг раки, бош ва бўйиннинг ракида премедикация дексаметазон каби кортикостероид препаратини кунига 16 мг дозада (яъни 8 мг дан кунига 2 марта) 3 кун давомида оғиз орқали қабул қилишдан иборат бўлиб, агар қўллашга қарши кўрсатмалар бўлмаса, Доцетаксел-Келун-Казфармни юборишдан 1 кун олдин премедикация қилишга киришилади. Олдини олиш мақсадида гематологик токсикликни минимал даражага етказиш учун гранулоцитар колонияни рағбатлантирувчи омилни (Г-КРО) қўллаш мумкин.

Простата безининг ракида преднизон ёки преднизолон бир вақтда қўлланиши туфайли тавсия қилинган премедикация тартиби Доцетаксел-Келун-Казфармни инфузия қилишдан 12 соат, 3 соат ва 1 соат олдин 8 мг дексаметазонни оғиз орқали қабул қилишдан иборат. Доцетаксел-Келун-Казфарм ҳар 3 ҳафтада бир соат давомида инфузия қилинади.

Сут безининг раки

Лимфа тугунлари шикастланган ва шикастланмаган, сут безининг операция қилиш мумкин бўлган ракини адъювант даволаш учун Доцетаксел-Келун-Казфармни тавсия қилинган дозаси 75 мг/м² ни ташкил қилади, у доксорубицин 50 мг/м² ва циклофосфамид 500 мг/м² қилинганидан сўнг 1 соатдан кейин ҳар 3 ҳафтада, 6 цикл давомида (ДДЦ тартиби) юборилади (шунингдек, “Даволаш вақтида дозага тузатиш киритиш”га қаралсин).

Сут безининг маҳаллий тарқалган ёки метастатик раки бўлган беморларни даволаш учун Доцетаксел-Тевани монотерапия сифатида тавсия қилинган дозаси 100 мг/м² ни ташкил қилади. Биринчи қатор даволашни ўтказиш учун Доцетаксел-Келун-Казфарм 75 мг/м² дозада доксорубицин (50 мг/м²) билан бирга юборилади.

Трастузумаб билан мажмуада Доцетаксел-Келун-Казфармни тавсия қилинган дозаси ҳар 3 ҳафтада 100 мг/м² ни ташкил қилади, бунда трастузумаб ҳар ҳафтада юборилади. Доцетаксел-Келун-Казфармнинг биринчи инфузияси трастузумабнинг биринчи дозаси юборилгандан сўнг эртасига буюрилади. Агар трастузумабнинг олдин қилинган дозаси яхши ўзлаштирилган бўлса, Доцетаксел-Келун-Казфармнинг навбатдаги дозалари бевосита трастузумабнинг инфузияси тугаганидан сўнг юборилади. Трастузумабнинг дозалари ва юбориш усулларини трастузумабни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.

Капецитабин билан мажмуада қўлланганида Доцетаксел-Келун-Казфармни тавсия қилинган дозаси ҳар 3 ҳафтада 75 мг/м² ни ташкил қилади, 1250 мг/м² дан капецитабин билан мажмуада кунига 2 марта (овқат қабул қилгандан сўнг 30 минут давомида) 2 ҳафта давомида навбатдаги бир ҳафталик танаффус билан буюрилади. Капецитабиннинг дозасини тана юзасига қараб ҳисоблашни капецитабиннинг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.

Ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки

Ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки бўйича илгари кимёвий даволанмаган ёки даволанаётган беморлар учун Доцетаксел-Келун-Казфармни тавсия қилинган дозалаш тартиби 75 мг/м² ни ташкил қилади, шундан сўнг бевосита цисплатин 75 мг/м² дозада 30-60 минут давомида юбориш керак. Дастлабки, самарасиз, платина ёрдамида ўтказилган химиотерапиядан кейин даволаш учун монотерапия сифатида тавсия қилинган дозаси
75 мг/м² га тенг.

Простата безининг раки

Доцетаксел-Келун-Казфармни тавсия қилинган дозаси ҳар 3 хафтада бир соатли вена ичи инфузияси 75 мг/м² ни ташкил қилади. Преднизон ёки преднизолон 5 мг дан кунига 2 марта оғиз орқали узлуксиз қабул қилишга буюрилади.

Меъданинг аденокарциномаси

Доцетаксел-Келун-Казфармнинг тавсия қилинган дозаси 75 мг/м² ни ташкил қилади, бир соатлик инфузия қилинганидан кейин 75 мг/м² цисплатинни 1-3 соатлик инфузияси билан (иккала инфузия фақат биринчи куни), сўнгра цисплатиннинг инфузияси тугагач, 5-фторурацил кунига 750 мг/м² дозада 5 кун давомида 24 соат узлуксиз инфузия қилинади. Даволаш ҳар 3 ҳафтада такрорланади. Цисплатин юборилиши туфайли антиэметик воситалар билан премедикация ва тегишли гидратация ўтказиш керак. Гематологик токсиклик ривожланиш хавфини камайтириш учун профилактика мақсадида Г-КСФ қўллаш керак (шунингдек “Даволаш вақтида дозага тузатиш киритиш” бўлимига қаралсин).

Бош ва бўйиннинг раки

Антиэметик препаратлар билан премедикация ва тегишли гидратация (цисплатинни юборишдан олдин ва кейин) ўтказиш керак. Профилактик Г-КСФ ни гематологик токсикликни камайтириш учун ишлатиш мумкин.

• Кейинги нур терапия билан бошланғич химиотерапия:

Бош ва бўйиннинг операция қилиб бўлмайдиган, маҳаллий тарқалган ясси ҳужайрали ракини (ББЯҲР) бошланғич даволаш учун Доцетаксел-Келун-Казфармнинг тавсия қилинган дозаси 75 мг/м² ни ташкил қилади, бир соат давомида инфузия қилинади, шундан кейин биринчи куни цисплатин 75 мг/м² дозада 1 соат давомида юборилади, сўнгра 5-фторурацил кунига 750 мг/м² дозада 5 кун давомида узлуксиз инфузия қилинади. Бу схема ҳар 3 ҳафтада 4 цикллар давомида такрорланади. Кимёвий даволаш кетидан нур билан даволашни ўтказиш керак.

• Кейинги кимё-нур терапия билан бошланғич химиотерапия:

Бош ва бўйиннинг маҳаллий тарқалган (техник жиҳатдан резекция қилиб бўлмайдиган, жарроҳлик йўли билан тузалишнинг эҳтимоли ва аъзони сақлаб қолиш ишончи кам) ясси ҳужайрали раки (ББЯҲР) бўлган беморларни бошланғич даволаш учун Доцетаксел-Келун-Казфармнинг тавсия қилинган дозаси 75 мг/м² ни ташкил қилади, биринчи куни бир соат давомида вена ичига инфузия қилинади, унинг кетидан цисплатин 100 мг/м² дозада 30 минутдан 3 соатгача вақт давомида юборилади, сўнгра 5-фторурацил кунига 1000 мг/м² дозада биринчи кундан тўртинчи кунгача узлуксиз инфузия қилинади. Бу схема ҳар 3 ҳафтада 3 цикллар давомида такрорланади. Кимётерапия кетидан химиорадиотерапия буюрилиши керак.

Цисплатин ва 5-фторурацилнинг дозаларини ўзгартиришни – препаратларни тиббиётда қўллаш бўйича тегишли йўриқномаларга қаранг.

Даволаш вақтида дозага тузатиш киритиш:

Доцетаксел-Келун-Казфармни нейтрофилларнинг сони ≥ 1500 ҳужайра/мм³ бўлганда қўллаш керак.

Доцетаксел-Келун-Казфарм билан даволаш вақтида 1 ҳафтадан ортиқ вақт давомида нейтрофилларнинг сони < 500 ҳужайра/мм³ бўлган фебрил нейтропения, оғир ёки кумулятив тери реакциялар ёки оғир периферик невропатия ривожланган ҳолда, препаратнинг дозасини 100 мг/м² дан 75 мг/м² гача ва/ёки 75 мг/м² дан 60 мг/м² гача камайтириш керак. Агар 60 мг/м² дозада қўлланганида юқорида санаб ўтилган реакциялар йўқолмаса, даволашни тўхтатиш керак.

Сут безининг ракини адъювант даволаш

Сут безининг раки бўйича Доцетаксел-Келун-Казфарм, доксорубицин ва циклофосфамид (ДДЦ) билан адъювант даволанган беморларда Г-КСФ ёрдамида бирламчи профилактика ўтказиш заруратини баҳолаш керак. Фебрил нейтропения ва/ёки нейтропеник инфекцияси бўлган беморлар учун барча навбатдаги циклларда Доцетаксел-Келун-Казфармнинг дозасини 60 мг/м² гача пасайтириш керак. 3 ёки 4 даражали стоматит бўлган ҳолда дозасини 60 мг/м² гача пасайтириш керак.

Цисплатин билан мажмуада

Олдинги даволаш курси вақтида Доцетаксел-Келун-Казфармни бошланғич дозаси 75 мг/м² га тенг бўлган, цисплатин билан мажмуада қўлланган, тромбоцитларнинг сони мм³ да 25000 дан кам ҳужайрани ташкил қилган беморлар учун, шунингдек фебрил нейтропенияси ёки гематологик бўлмаган токсиклиги бўлган беморлар учун навбатдаги циклларда препаратнинг дозасини 65 мг/м² гача камайтириш керак. Цисплатиннинг дозасига тузатиш киритиш – препаратни тиббиётда қўллаш бўйича тегишли йўриқномага қаранг.

Капецитабин билан мажмуада

• капецитабиннинг дозасини ўзгартиришни – капецитабинни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.
• Доцетаксел-Келун-Казфарм препаратини капецитабин билан мажмуада навбатдаги даволаш вақтида доимий давом этувчи, 2 даражали токсикликнинг биринчи белгиларида, токсиклик 0-1 даражагача пасаймагунича даволашни кечиктириш керак; даволаш 100% дастлабки дозани қўллаш билан бошланади.
• даволаш циклининг ҳар қандай босқичида 2 даражали токсиклик такроран ривожланганида ёки 3 даражали токсиклик биринчи марта пайдо бўлганида, токсиклик 0-1 даражагача пасаймагунича даволашни кечиктириш, сўнгра Доцетаксел-Келун-Казфарм билан даволашни 55 мг/м² дозани қўллаш билан бошлаш керак.
• токсикликни кейинги ҳар қандай кўринишларида ёки 4 даражали токсикликда Доцетаксел-Келун-Казфармни юборишни тўхтатиш керак.

Трастузумабнинг дозасини ўзгартиришни – препаратни қўллаш бўйича йўриқномага қаранг.

Цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада

Агар Г-КСФ қўлланишига қарамасдан, фебрил нейтропения, узоқ давом этувчи нейтропения ёки нейтропения билан боғлиқ бўлган инфекциянинг эпизодлари кузатилса, Доцетаксел-Келун-Казфармнинг дозасини 75 мг/м² дан 60 мг/м² пасайтириш керак. Агар уни кетидан асоратланган нейтропениянинг эпизодлари кузатилса, Доцетаксел-Келун-Казфармнинг дозасини 60 мг/м² дан 45 мг/м² гача пасайтириш керак. Доцетаксел-Келун-Казфарм билан даволашнинг навбатдаги циклларини фақат нейтрофилларнинг сони
> 1.500 ҳужайра/мм³ даражагача тикланганидан, тромбоцитларнинг сони эса
> 100.000 ҳужайра/мм³ даражагача тикланганидан сўнг давом эттириш керак. Агар токсикликнинг бу симптомлари сақланиб турса, даволашни тўхтатиш керак.

Доцетаксел-Келун-Казфармни цисплатин ва 5-фторурацил (5-ФУ) билан мажмуада қабул қилаётган беморларда токсиклик кузатилган ҳолда тавсия қилинган дозаларни ўзгартириш:

Токсиклик	Дозага тузатиш кириритиш
3 даражали диарея	Биринчи эпизод: 5-ФУ нинг дозасини 20% га камайтириш. Иккинчи эпизод: сўнгра доцетакселнинг дозасини 20% га камайтириш.
4 даражали диарея	Биринчи эпизод: Доцетаксел-Келун-Казфарм ва 5-ФУ нинг дозаларини 20% га камайтириш. Иккинчи эпизод: даволашни тўхтатиш.
3 даражали стоматит (мукозит)	Биринчи эпизод: 5-ФУ нинг дозасини 20% га камайтириш. Иккинчи эпизод: навбатдаги барча цикллардан фақат 5-ФУ ни олиб ташлаш. Учинчи эпизод: Доцетаксел-Келун-Казфармнинг дозасини 20% га камайтириш.
4 даражали стоматит (мукозит)	Биринчи эпизод: навбатдаги барча цикллардан фақат 5-ФУ ни олиб ташлаш. Иккинчи эпизод: Доцетаксел-Келун-Казфармнинг дозасини 20% га камайтириш.

Цисплатин ва 5-фторурацилнинг дозаларига тузатиш киритиш – препаратларни тиббиётда қўллаш бўйича тегишли йўриқномаларига қаранг.

ББЯҲР ва асоратланган нейтропенияси (шу жумладан, узоқ давом этувчи нейтропения, фебрил нейтропения ёки инфекция) бўлган беморларга навбатдаги барча даволаш циклларида профилактик ҳимояни таъминлаш учун (масалан, 6-15 кунларда) Г-КСФни қўллаш тавсия қилинган.

Алоҳида беморлар гуруҳи:

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган беморлар

Трансаминазалар (АСТ ва/ёки АЛТ) фаоллиги норманинг юқори чегараси (НЮЧ) дан 1,5 марта ва ишқорий фосфатазанинг фаоллиги НЮЧ дан 2,5 марта ошган беморлар учун Доцетаксел-Келун-Казфарм ягона препарат сифатида 100 мг/м² дозада қўлланганида олинган фармакокинетик маълумотларга асосланиб, Доцетаксел-Келун-Казфармни тавсия қилинган дозаси 75 мг/м² ни ташкил қилади. Зардобда билирубиннинг даражаси НЮЧ дан юқори ва/ёки АСТ ва АЛТ даражалари НЮЧ дан 3,5 марта юқори бўлганида, ишқорий фосфатазанинг даражаси билан бирга НЮЧ дан 6 марта ортиқ бўлганида, дозани пасайтириш тавсия қилинмаган – жиддий кўрсатмалар бўлмаган ҳолда, Доцетакселни қўллаш мумкин эмас.

АЛТ ва АСТ ларнинг даражалари НЮЧ дан 1,5 марта ортиқ, ишқорий фосфатазанинг даражаси билан бирга НЮЧ дан 2,5 марта ортиқ ва билирубиннинг даражаси НЮЧ дан юқори бўлган беморларда меъданинг аденокарциномасини даволаш учун цисплатин ва 5-фторурацил мажмуада қўлланганида, дозасини пасайтириш тавсия қилинмаган – агар жиддий кўрсатмалар бўлмаса, Доцетаксел-Келун-Казфарм қўллаш мумкин эмас. Бошқа кўрсатмалар бўйича доцетаксел билан мажмуавий даволанаётган жигар фаолиятини бузилиши бўлган беморларни даволаш бўйича маълумотлар мавжуд эмас.

Педиатрия популяцияси

1 ойликдан <18 ёшгача бўлган назофаренгиал карциномали болаларда Доцетаксел-Келун-Казфармни қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган.

Сут бези раки, ўпканинг майда бўлмаган хужайрали раки, простата раки, меъда карциномаси ва бош ва бўйин раки, кам дифференциацияланган назофарингиал карциноманинг II ва III  туридан ташқари кўрсатмаларида Доцетаксел-Келун-Казфармни педиатрия популяциясида қўлланилиши асосланмаган.

 

Кекса ёшдаги беморлар

Кекса ёшдаги беморлар популяциясини фармакокинетик таҳлил қилиш бўйича олинган маълумотлардан келиб чиқиб, кекса ёшдаги беморларда препаратни қўллаш бўйича махсус кўрсатмалар йўқ.

60 ёш ва ундан катта ёшдаги беморларни даволаш учун капецитабин билан мажмуада қўлланган ҳолда, капецитабиннинг бошланғич дозасини 75% гача пасайтириш тавсия қилинади (капецитабинни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг).

Қўллашдаги махсус эҳтиёткорликлар

Доцетаксел-Келун-Казфарм ўсмаларга қарши воситадир, шунинг учун бошқа потенциал заҳарли воситалар билан бўлган ҳоллардаги каби, у билан ишлашда ва Доцетаксел-Келун-Казфармнинг эритмаларини тайёрлаш вақтида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Қўлқоплардан фойдаланиш тавсия қилинади.

Тери Доцетаксел-Келун-Казфармнинг концентрати, олдиндан суюлтирилган эритмаси ёки инфузион эритмаси билан контактда бўлганида, терини совун ва сув билан дарҳол яхшилаб ювиш керак. Доцетаксел-Келун-Казфармнинг концентрати, олдиндан суюлтирилган эритмаси ёки инфузион эритмаси шиллиқ қаватларга тушганида, уларни сув билан дарҳол яхшилаб ювиш керак.

Вена ичига юборишга тайёргарлик

а) Доцетаксел-Келун-Казфармнинг дастлабки аралашмасидан эритма тайёрлаш (1 мл да 10 мг доцетаксел)

Агар флаконлар совутгичда сақланаётган бўлса, Доцетаксел-Келун-Казфармнинг керакли миқдордаги қутиларини хона ҳароратида (25^о дан паст) 5 минутга қолдиринг.

Игна билан таъминланган шприцдан фойдаланиб, флаконни охиригача тўнтармасдан, асептика қоидаларига риоя қилиб, Доцетаксел-Келун-Казфармни эритиш учун флакондан эритувчининг барча миқдори шприцга тортиб олинади.

Шприцнинг барча ичидагисини Доцетаксел-Келун-Казфармнинг тегишли флаконига юборинг.

Шприцни суғуриб олинг ва флаконнинг ичидагисини 45 секунд давомида қўл билан кўп марта тўнтариб аралаштиринг. Силкитманг.

Олдиндан аралаштирилган эритмали флаконни 5 минут давомида хона хароратида (25^оС дан паст) қолдиринг, сўнгра эритмани гомогенлиги ва тиниқлигини текширинг (5 минут ўтгач кўпикни бўлиши – нормал ҳолат бўлиб, таркибида полисорбат-80 ни борлиги билан боғлиқ).

Олдиндан аралаштирилган эритмада 10 мг/мл доцетаксел сақланади, тайёрланганидан кейин дарҳол ишлатиш керак. Бироқ, олдиндан аралаштирилган эритманинг кимёвий ва физик барқарорлиги 2^оС дан 8^оС гача ҳароратда ёки хона ҳароратида (25^оС дан паст) 8 соат давомида сақланади.

б) Инфузион эритмани тайёрлаш

Бемор учун керакли дозани олиш учун олдиндан тайёрланган эритмали бир флакондан кўпроқ талаб қилиниши мумкин. Бемор учун керакли мг ларда ифодаланувчи дозадан келиб чиқиб, асептика қоидаларига риоя қилиб, игнали, ўлчамларга бўлинган шприц ёрдамида олдиндан тайёрланган эритманинг керакли миқдордаги флаконларидан,
10 мг/мл доцетаксел сақловчи, олдиндан тайёрланган эритманинг тегишли ҳажми олинади. Масалан, 140 мг доцетаксел 14 мл олдиндан аралаштирилган доцетаксел эритмасида сақланади.

Олдиндан аралаштирилган эритманинг керакли ҳажмини 250 мл ли 5% ли глюкоза эритмаси, ёки 9 мг/мл (0,9% ли) натрий хлоридининг эритмасини сақловчи инфузион қопча ёки инфузион бутилкага юборинг.

Агар 200 мг дан кўпроқ доцетаксел талаб қилинса, эритувчининг шундай ҳажмини олингки, доцетакселнинг концентрацияси 0,74 мг/мл дан ошмасин.

Инфузион қопча ёки бутилканинг ичидагисини қўлда тебратиб аралаштиринг.

Доцетаксел-Келун-Казфармнинг инфузион эритмаси 4 соат давомида ишлатилиши керак, уни асептика қоидаларига риоя қилиб, хона ҳарорати (25^оС дан паст) ва нормал ёритилган шароитларда 1 соат давомида инфузия қилиш керак.

Парентерал қўллаш учун мўлжалланган барча препаратлар каби, Доцетаксел-Келун-Казфармнинг олдиндан аралаштирилган эритмаси ва инфузион эритмасини ишлатишдан олдин визуал назорат қилиш керак. Чўкмали эритмаларни бракка чиқариш керак.

Ҳар қандай ишлатилмаган препарат ёки ортиқча материал маҳаллий талабларга мувофиқ равишда йўқотилиши керак.

Ножўя таъсирлари

Монотерапия сифатида буюрилган доцетакселга кўпроқ тез-тез учрайдиган ножўя реакциялар бўлиб нейтропения [(қайтувчан ва тўпланмайдиган) 7 куни ўртача камроқ сонли хужайралар оғир нейтропенияни ўртача давомийлиги 7 куни нейтрофиллиар сони <500 хужайра/м³ ни ташкил қилади], анемия, алопеция, кўнгил айниши, қусиш, стоматит, диарея ва астения ҳисобланади.

Трастузумаб билан мажмуада уни буюрилганида қайд этилган  нохуш реакциялар (барча даражадаги) ≥ 10% келиб чиққан. Доцетакселни монотерапияси билан уни тарстузумаб билан мажмуада буюрилганига нисбатан солиштирилганда жиддий ножўя реакцияларни (31% га нисбатан 40%) ва 4 даражали ноҳуш реакциялар (23% га нисбатан 34%) тез-тезлигини ошиши кузатилган. Капецитабинга келсак сут бези ракини антрациклин билан муваффақиятсиз даволаганда (≥5%) тез-тез кузатилган нохуш реакцияларни даволаш билан боғлиқ бўлган.

Қуйидаги ножўя реакциялар доцетаксел қўлланганда тез-тез кузатилади:

Тез-тез

• юқори сезувчанлик реакциялари, одатда доцетакселни инфузиясини бошлагандан кейин бошланади ва одатда енгил ёки ўрта даражали оғирликда бўлади. Тез-тез учрайдиган симптомлардан гиперемия, қичишиш билан ёки усиз тошма, кўкрак қафасида қисилиш ҳисси, белда оғриқ, хансираш, юқори ҳарорат ёки қалтираш ҳисобланади. Оғир реакциялар гипотензия ва/ёки бронхоспазм ёки тарқалган тошма (эритема) билан бирга кечган.
• парестезия, дизестезия ва оғриқлар, шу жумладан ачишувчи оғриқлар билан характерланадиган енгил ва ўрта даражали оғирликдаги нерв сезувчанлигининг бузилиши белгилари. Нейромоторикани бузилиши асосан ҳолсизлик билан намоён бўлади. Оғир периферик нейротоксиклик ривожланганда, дозани камайтириш талаб этилади. 100 мг/м² Доцетаксел-Келун-Казфармни монотерапия сифатида даволангандан кейин симптомларни қайтиши ҳақидаги маълумотлар 35,3% нейротоксик беморларга тааллуқлидир. Симптомлар 3 ой давомида спонтан ўтиб кетади.
• одатда енгил ёки кучсиз намоён бўлувчи ҳисобланган қайтувчан тери реакциялари. Реакциялар тошма, шу жумладан маҳаллий тошмалар, асосан қўл ва оёқларда (шу жумладан кафт-товон эритродизестезия синдромининг оғир шакли), шунингдек елкада, юз ва кўкрак қафасида қичишиш билан кечадиган реакциялар характерланган. Одатда тошмалар доцетакселни инфузиясидан кейин бир хафта давомида пайдо бўлган. Оғир симптомлар кам холларда қайд этилган: кейинчалик десквамация билан тошмалар, кам ҳолларда доцетаксел билан даволашни тўхтатиш ёки бекор қилишни талаб этган ҳолатлар бўлган. Тирноқларни оғир ўзгаришлари гипопигментация ёки гиперпигментация ва баъзи ҳоллларда оғриқлар ва онихолизис билан характерланган.
• инфузияни юбориш жойида реакциялар, одатда енгил шаклда бўлган ва гиперпигментация, яллиғланиш, қизариш ёки терини қуриши, флебит ёки венадан қон оқиши ва шишларда иборат бўлган.

Суюқликни тутилиши периферик шишлар ҳолида ва кам ҳоллларда плеврал шиш, перикардиал шиш, асцит ва тана вазнини ошиши кўринишида намоён бўлган. Периферик шишлар одатда оёқ ва қўллардан бошланган, тана вазнини 3 кг ва ундан ортиқ ошиши билан, тарқалган шаклга эга. Суюқликни тутилишининг тез-тезлиги ва оғирлик даражаси кумулятив характерга эга. Даволашни тўхтатган вақтда ўртача кумулятив доза 1000 мг/м² дан ошган, суюқликни тутилишини қайтишининг ўртача вақти 16,4 хафтани (0 дан 42 хафтагача) ташкил қилади. Премедикация қилинган беморларда суюқликни тутилишини ўртача ва оғир даражаси (ўртача кумулятив доза: 818,9 мг/м²) премедикация қилинмаган беморлага нисбатан кеч бошланган (ўртача кумулятив доза: 489,7 мг/м²); бироқ айрим беморларда у даволашни эрта курсларида аниқланган.

Доцетаксел-Келун-Казфарм 100 мг/м² дозада монотерапия сифатида

Жуда тез-тез (≥1/10)

• инфекциялар (шу жумладан, сепсис ва пневмония, 1,7% ҳолларда ўлим кузатилади);
• нейтропения, шу жумладан фебрил, анемия;
• юқори сезувчанлик;
• анорексия;
• периферик сенсор ва периферик мотор нейропатия, дисгевзия;
• ҳансираш;
• стоматит, диарея, кўнгил айниши, қусиш;
• алопеция, тери реакциялари, тирноқлар томонидан бузилишлар;
• миалгия;
• суюқликни тутилиши, астения, оғриқ.

Тез-тез (≥1/100- <1/10)

• нейтропения билан боғлиқ бўлган инфекциялар
• тромбоцитопения
• аритмия
• гипотензия, гипертензия, геморрагия
• қабзият, қорин оғриғи, меъда-ичакдан қон кетишлар
• артралгия
• инфузия қилинган жойдаги реакциялар, юракка боғлиқ бўлмаган кўкрак оғриқлари
• қонда билирубинни юқори бўлиши, қонда ишқорий фосфатазанинг даражасини ошиши, АСТ ва АЛТ ларни ошиши

Тез-тез эмас (≥1/1.000- <1/100)

• юрак етишмовчилиги;
• эзофагит

Кам ҳолларда (≥1/1.0000- <1/1.000)

• тромбоцитопения билан кечувчи қон кетишининг эпизодлари

Жуда кам ҳолларда ( <1/10000)

• қайтмас алопеция

73% тери реакциялари 21 кун давомида йўқолади.

75 мг/м² доза Доцетаксел-Келун-Казфарм монотерапия сифатида

Жуда тез-тез (≥1/10)

• инфекциялар;
• нейтропения, анемия, тромбоцитопения
• анорексия
• периферик сенсор нейропатия
• кўнгил айниши, стоматит, қусиш, диарея
• алопеция, тери реакциялари
• астения
• суюқликни тутилиши, оғриқлар

Тез-тез (≥1/100- <1/10)

• фебрил нейтропения
• юқори сезувчанлик (оғир бўлмаган)
• периферик мотор нейропатия
• аритмия (оғир бўлмаган)
• гипотензия
• қабзият
• тирноқлар томонидан бузилишлар
• миалгия
• қонда билирубинни ошиши

75 мг/м² Доцетаксел-Келун-Казфарм доксорубицин билан мажмуада

Жуда тез-тез (≥1/10)

• инфекциялар
• нейтропения, шу жумладан, фебрил, анемия, тромбоцитопения
• периферик сенсор нейропатия
• кўнгил айниши, стоматит, диарея, қабзият
• алопеция, тирноқлар томонидан бузилишлар, тери реакциялари (оғир бўлмаган).
• астения, суюқликнинг тутилиши, оғриқ

Тез-тез (≥1/100- <1/10)

• юқори сезувчанлик
• анорексия
• периферик мотор нейропатия
• юрак етишмовчилиги, аритмия (оғир бўлмаган)
• миалгия
• юборилган жойда реакциялар
• қонда билирубин, ишқорий фосфатазани ошиши

Тез-тез эмас (≥1/1.000- <1/100)

• гипотензия
• АСТ ва АЛТ ларни ошиши

75 мг/м² Доцетаксел-Келун-Казфарм цисплатин билан мажмуада

Жуда тез-тез (≥1/10)

• инфекциялар
• нейтропения, анемия, тромбоцитопения
• юқори сезувчанлик
• анорексия
• периферик сенсор ва периферик мотор невропатия
• кўнгил айниши, қусиш, диарея, стоматит
• алопеция, тирноқларни бузилиши, тери реакциялари
• миалгия
• астения, суюқликни тутилиши, иситма.

Тез-тез (≥1/100- <1/10)

• фебрил нейтропения
• аритмия
• гипотензия
• қабзият
• юборилган жойда реакциялар, оғриқ
• қонда билирубинни ошиши, АЛТ ни ошиши.

Тез-тез эмас (≥1/1.000- <1/100)

• юрак етишмовчилиги
• қонда АСТ ва ишқорий фосфатазани ошиши.

100 мг/м² Доцетаксел-Келун-Казфарм трастузумаб билан мажмуада

Жуда тез-тез (≥1/10)

• гемотологик токсиклик; нейтропения, фебрил нейтропения (шу жумладан, антибиотиклар фонидаги иситма билан кечувчи нейтропения) ёки нейтропеник сепсис
• анорексия
• уйқусизлик
• парестезия, бош оғриғи, дисгевзия, гипоестезия
• кўз ёши ажралишини кучайиши
• лимфатик шишлар
• эпистаксис, фаринголарингеал оғриқ, назофарингит, ҳансираш, йўтал, ринорея
• кўнгил айниши, диарея, қусиш, қабзият, стоматит, диспепсия, қорин оғриқлари
• алопеция, эритема, тошма, тирноқлар томонидан бузилишлар
• миалгия, артралгия, қўл-оёқларда оғриқ, белда оғриқ
• астения, периферик шиш, пирексия, чарчоқлик, шиллиқ қаватларни яллиғланиши, оғриқ, гриппга ўхшаш ҳолат, кўкрак қафасида оғриқ, этни увишиши
• тана вазнини ошиши

Тез-тез (≥1/100- <1/10)

• юрак етишмовчилиги
• летаргия

75 мг/м² Доцетаксел-Келун-Казфарм капецитабин билан мажмуада

Жуда тез-тез (≥1/10)

• нейтропения, анемия
• анорексия, иштаҳани пасайиши
• дисгевзия, парестезия
• кўз ёши ажралишини кучайиши
• фаринголарингеал оғриқ
• кўнгил айниши, қусиш, стоматит, диарея, қабзият, қорин оғриғи, диспепсия
• кафт-товон эритродизестезия синдроми, алопеция, тирноқлар томонидан бузилишлар
• миалгия, артралгия
• астения, пирексия, чарчоқлик/ҳолсизлик, периферик шишлар

Тез-тез (≥1/100- <1/10)

• оғиз бўшлиғининг кандидози
• тромбоцитопения
• дегидратация
• бош айланиши, бош оғриғи, периферик нейропатия
• ҳансираш, йўтал, эпистаксис
• қориннинг юқори қисмида оғриқ, оғизни қуриши;
• дерматит, эритематоз тошма, тирноқларнинг рангсизланиши, онихолизис
• қўл-оёқларда оғриқ, белда оғриқ
• летаргия, оғриқ
• тана вазнини пасайиши, қонда билирубинни ошиши

75 мг/м² Доцетаксел-Келун-Казфарм преднизон ёки преднизолон билан мажмуада

Жуда тез-тез (≥1/10)

• инфекциялар
• нейтропения
• анемия
• анорексия
• периферик сенсор нейропатия, дисгевзия
• кўнгил айниши, қусиш, стоматит/фарингит, диарея
• алопеция, тирноқларни (оғир бўлмаган) бузилиши;
• чарчоқлик, суюқликни тутилиши

Тез-тез (≥1/100- <1/10)

• тромбоцитопения, фебрил нейтропения
• юқори сезувчанлик
• периферик мотор нейропатия
• кўз ёши ажралишини кучайиши
• чап қоринчанинг фаолиятини пасайиши
• эпистаксис, ҳансираш, йўтал
• эксфолиатив тошма
• артралгия, миалгия

Лимфа тугунлари шикастланган ва шикастланмаган сут безининг раки бўлган беморларни 75 мг/м² Доцетаксел-Келун-Казфарм доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада адъювант даволаш, йиғинди маълумотлар

Жуда тез-тез (≥1/10)

• инфекциялар, нейтропеник инфекция
• анемия, нейтропения, шу жумладан фебрил, тромбоцитопения
• анорексия
• дисгевзия, периферик сенсор нейропатия
• конъюнктивит;
• иссиқликни оқиб келиши;
• кўнгил айниши, қусиш, стоматит, диарея, қабзият
• алопеция, терини бузилишлари, тирноқлар томонидан бузилишлар
• миалгия, артралгия
• аменорея
• астения, пирексия, периферик шишлар

Тез-тез (≥1/100- <1/10)

• юқори сезувчанлик
• периферик мотор нейропатия
• кўз ёши ажралишини кучайиши
• аритмия
• гипотензия, флебит
• йўтал
• қорин оғриғи
• тана вазнини ошиши ёки пасайиши

Тез-тез эмас (≥1/1.000- <1/100)

• синкопе, нейротоксиклик, уйқучанлик
• лимфатик шишлар

Кам ҳолларда (≥1/1.0000- <1/1.000)

• димланган юрак етишмовчилиги.

Меъданинг аденокарциномасида 75 мг/м² Доцетаксел-Келун-Казфарм цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада

Жуда тез-тез (≥1/10)

• инфекциялар, шу жумладан нейтропеник
• анемия, нейтропения, шу жумладан, фебрил, тромбоцитопения
• юқори сезувчанлик
• анорексия
• периферик сенсор нейропатия
• диарея, кўнгил айниши, стоматит, қусиш
• алопеция
• летаргия, иситма, суюқликни тутилиши (оғир/ҳаёт учун хавфли 1%).

Тез-тез (≥1/100- <1/10)

• бош айланиши, периферик мотор нейропатия
• кўз ёши ажралишини кучайиши
• эшитишни пасайиши
• аритмия
• қабзият, меъда-ичак оғриқлари, эзофагит/дисфагия/одинофагия
• тошмали қичишишлар, тирноқларни бузилиши, терини қипиқланиши

Бош ва бўйиннинг ракида 75 мг/м² Доцетаксел-Келун-Казфарм цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада

Кейинги радиотерапия билан индукцион химиотерапия:

Жуда тез-тез (≥1/10)

• инфекциялар, шу жумладан нейтропеник
• нейтропения, анемия, тромбоцитопения
• анорексия
• дисгевзия/паросмия, периферик сенсор нейропатия
• кўнгил айниши, стоматит, диарея, қусиш
• алопеция
• летаргия, гипертермия, суюқликни тутилиши, шишлар

Тез-тез (≥1/100- <1/10)

• рак ўсмасидаги оғриқлар
• фебрил нейтропения
• юқори сезувчанлик (оғир бўлмаган)
• бош айланиши
• кўз ёши ажралишини кучайиши, конъюнктивит
• эшитишни пасайиши
• миокард ишемияси
• веноз ўзгаришлар
• қабзият, эзофагит/дисфагия/одинофагия, қорин оғриғи, диспепсия, меъда-ичак қон кетишлари
• қичишадиган тошмалар, терининг қуруқлиги, терини қипиқланиши
• миалгия
• тана вазнини ошиши

Тез-тез эмас (≥1/1.000- <1/100)

• аритмия

Кейинги радиотерапия билан бошланғич химиорадиотерапия

Жуда тез-тез (≥1/10)

• инфекциялар
• нейтропения, шу жумладан фебрил, анемия, тромбоцитопения
• анорексия
• дисгевзия/паросмия, периферик сенсор нейропатия
• эшитишни пасайиши
• кўнгил айниши, стоматит, қусиш, диарея, эзофагит/дисфагия/одинофагия, қабзият
• алопеция, қичишадиган тошмалар
• летаргия, пирексия, суюқликни тутилиши, шишлар
• тана вазнини пасайиши

Тез-тез (≥1/100- <1/10)

• нейтропеник инфекция
• рак ўсмасидаги оғриқлар
• бош айланиши, периферик мотор нейропатия
• кўз ёши ажралишини кучайиши
• аритмия
• диспепсия, меъда-ичак оғриқлари, меъда-ичак қон кетиши
• терининг қуруқлиги ва қипиқланиши
• миалгия

Тез-тез эмас (≥1/1.000- <1/100)

• юқори сезувчанлик
• конъюнктивит
• миокард ишемияси
• веноз ўзгаришлар
• тана вазнини ошиши

Постмаркетинг давридаги тажриба

• суяк кўмигининг фаолиятини бостирилиши ва бошқа нохуш гематологик реакциялар.

Диссеминацияланган томирлар ички коагуляцияси (ДТИК), кўпроқ сепсис ёки кўп аъзоларнинг етишмовчилиги билан боғлиқ бўлган.

• доцетакселни бошқа химиотерапевтик воситалар ва/ёки нур терапияси билан мажмуада қўлланилиши оқибатидаги ўткир миелоид лейкемия ва миелодиспластик синдроми
• анафилактик шок, баъзида ўлим билан тугайдиган.
• доимий давом этувчи алопеция
• буйрак етишмовчилиги; тахминан 20% маълумот ҳолатидан нефротоксик дори препаратлари ва меъда-ичак бузилишлари билан мувофиқ келувчи ўткир буйрак етишмовчилигини ривожланиш хавфи омилилари аниқланмаган.

Кам ҳолларда

• доцетакселни қўллаш билан боғлиқ бўлган хушни вақтинчалик йўқолиши ёки конвульсиялар. Баъзи ҳолларда бу реакциялар дори препаратини инфузия қилиш вақтида ривожланган
• ототоксиклик, эшитишни пасайиши ва/ёки эшитишни йўқолиши
• веноз тромбоэмболия
• миокард инфаркти
• ўткир респиратор дистресс синдром, интерстициал пневмония ва ўпкалар фибрози, нур билан даволашни бир вақтда олган беморларда радиацион пневмонит
• гастроинтестинал ўзгаришлар, перфорация, ишемик колит, колит ва нейтропеник энтероколит, ичакларни буралиб қолиши ва ичак тутилиши натижасида сувсизланиш
• нурлантиришга нисбатан ретроспектив реакция, суюқликни ўткир олигурия ёки гипотензия билан кечмайдиган тутилиши, сувсизланиш ва ўпкалар шиши

Жуда кам ҳолларда

• дори препаратини инфузия қилиш вақтида кўришни типик пайдо бўлувчи вақтинчалик бузилиши (ёруғликни бирдан ёниши, ёруғлик доғлари, скотома) юқори сезувчанлик реакциялари билан бирга. Инфузия тўхтатилиши билан улар орқага қайтадилар. Кўз ёши каналини обструкцияси, кўз ёшни ошиқча ҳосил бўлишига олиб келиши натижасида кўз ёши ажралишини кучайиши, шу жумладан конъюнктивит билан бирга кечиши ҳолатлари аниқланган.
• гепатит, асосан жигар касалликлари олдиндан мавжуд бўлган беморларда кузатилади, баъзан ўлим билан тугайди
• терининг тизимли қизил югурик ва кўп шаклли эритема, Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз каби буллёз тошмалар. Баъзи ҳолларда бу самараларни ривожланишида бошқа ёндош омиллар роль ўйнаши мумкин. Одатда олдиндан периферик лимфатик шишлари бўлган беморларда доцетакселни қўллаш билан боғлиқ склеродермасимон ўзгаришлар.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• препаратнинг таъсир этувчи моддаси ёки ёрдамчи моддаларидан бирига юқори сезувчанлик
• нейтрофилларнинг дастлабки даражаси 1 мм3 да < 1500 ҳужайра
• маълумотларнинг йўқлиги туфайли жигар фаолиятини оғир бузилишида қўллаш мумкин эмас.
• бошқа дори препаратлари билан мажмуада буюрилганида, уларни қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатларни ҳисобга олиш керак.

 

Дориларнинг ўзаро таъсири

In vitro шароитдаги тадқиқотлар Доцетаксел-Келун-Казфармни метаболизми циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин ва тролеандомицин каби цитохром Р450-3А орқали метаболизмга учрайдиган (ва шундай қилиб бу энзимни компетитив йўли билан бостиришга қодир) ёки бир вақтда қўлланаётган, Р450-3А ни индукция қилувчи, ингибиция қилувчи, бирикмаларнинг таъсирида ўзгариши мумкинлигини кўрсатди. Шунинг учун бу препаратлар билан бир вақтда даволанганда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак, чунки уларни орасида аҳамиятли ўзаро таъсир бўлиши мумкин.

Доцетаксел-Келун-Казфарм оқсиллар билан жуда яхши (> 95%) боғланади. Доцетакселни in vivo шароитда бир вақтда буюриладиган дори воситалари билан ўзаро таъсири бўйича расмий тадқиқотларнинг йўқлигига қарамасдан, оқсиллар билан (эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфометоксазол ва вальпроат натрий каби) кучли боғ ҳосил қилувчи препаратлар билан in vitro шароитда ўзаро таъсири, Доцетаксел-Келун-Казфармни оқсиллар билан боғланишига таъсир қилмаган. Бундан ташқари, дексаметазон доцетакселни оқсиллар билан боғланишига таъсир қилмайди.

Доцетаксел-Келун-Казфарм доксорубицин ва циклофосфамид бир вақтда буюрилганида уларнинг фармакокинетикаси ўзгармаган. Ягона назоратсиз тадқиқотлар бўйича чекланган маълумотлар, Доцетаксел-Келун-Казфарм ва карбоплатин орасида ўзаро таъсир борлигини кўрсатди. Доцетаксел-Келун-Казфарм билан мажмуада буюрилганида карбоплатиннинг клиренси илгари карбоплатин билан монотерапия ўтказилганда қайд қилинган клиренсига нисбатан 50% юқори бўлган.

Преднизон қабул қилганда Доцетаксел-Келун-Казфармнинг фармакокинетикаси простата безининг метастатик раки бўлган беморларда ўрганилган. Доцетаксел-Келун-Казфарм CYP3A4 ёрдамида метаболизмга учрайди; маълумки, преднизон CYP3A4 ни индукция қилади. Доцетаксел-Келун-Казфармнинг фармакокинетикасига преднизоннинг статистик жиҳатдан аҳамиятли самараси кузатилмаган. CYP3A4 ни кучли ингибиторлари (яъни ритонавирга ўхшаш, протеаза ингибиторлари, кетоконазол ёки итраконазолга ўхшаш замбуруғларга қарши азол воситалар) ни бир вақтда қабул қилаётган беморларга Доцетаксел-Келун-Казфармни эҳтиёткорлик билан юбориш керак. Дориларнинг ўзаро таъсири бўйича кетоконазол ва доцетаксел қабул қилган беморлар иштирокида ўтказилган тадқиқотлар, кетоконазол доцетакселнинг клиренсини аҳамиятли ярмига пасайтиришини, ва бунга, эҳтимол, доцетакселнинг метаболизмида CYP3A4 асосий (ягона) метаболизм йўли сифатида иштирок этишини кўрсатди. Ҳаттоки кичик дозаларда ҳам доцетакселнинг толерантлиги пасайиши мумкин.

Махсус кўрсатмалар

Сут безининг раки ва ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки бўлган ҳолда, доцетакселни қўллашдан бир кун олдин (агар қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар бўлмаса) кортикостероид гормон, масалан, дексаметазонни кунига 16 мг дан (яъни 8 мг дан кунига 2 марта) 3 кун давомида оғиз орқали қабул қилишдан иборат бўлган премедикация, организмда суюқликнинг тутилиш даражаси ва ривожланиш тез-тезлигини, шунингдек юқори сезувчанлик реакцияларининг яққоллигини пасайтириши мумкин. Простата безининг раки бўлган ҳолда премедикация доцетакселини инфузия қилишдан 12 соат, 3 соат ва 1 соат олдин дексаметазонни 8 мг дан оғиз орқали қабул қилишдан иборат.

Гематология

Нейтропения энг кўп кузатиладиган нохуш реакцияси ҳисобланади. Нейтрофилларнинг сони ўртача 7 кунга келиб энг паст даражага етади, аммо бу муддат олдиндан мунтазам даволанган беморларда қисқа бўлиши мумкин. Қоннинг тўлиқ манзарасини доцетаксел қабул қилаётган барча беморларда тез-тез назорат қилиш керак. Нейтрофилларнинг сони
≥ 1500 ҳужайра/мм³ даражага етганида, Доцетаксел-Келун-Казфарм билан даволашни яна бошлаш керак.

Доцетаксел-Келун-Казфарм билан даволаш курси вақтида оғир нейтропения (7 ва ундан ортиқ кун давомида < 500 ҳужайра/мм³) бўлганида, навбатдаги даволаш курсларида дозани пасайтириш ёки тегишли симптоматик даволаш ўтказиш тавсия қилинади.

Доцетаксел-Келун-Казфармни цисплатин ва 5-фторурацил (ДЦФ) билан мажмуада даволанган беморларда, агар беморлар профилактика мақсадида Г-КСФ олган бўлсалар, фебрил нейтропения ва нейтропеник инфекциялар камроқ ривожланган. ДЦФ олаётган беморларга асоратланган нейтропенияни (фебрил нейтропения, давомли нейтропения ёки нейтропеник инфекция) ривожланиш ҳавфини пасайтириш учун Г-КСФ билан профилактика ўтказиш керак. ТЦФ билан даволанаётган беморларда жиддий мониторинг ўтказиш керак.

Доцетакселни доксорубицин ва циклофосфамид (ДДЦ) мажмуаси билан даволанган беморларда Г-КСФ ёрдамида бирламчи профилактика ўтказилганида, фебрил нейтропения ва нейтропеник инфекция кам кузатилган. Сут безининг раки бўйича ТАЦ билан адъювант даволанаётган беморларда асоратланган нейтропениянинг хавфини (фебрил нейтропения, узоқ давом этувчи нейтропения ёки нейтропеник инфекция) пасайтириш учун, Г-КСФ ёрдамида бирламчи профилактика ўтказиш кераклиги ҳақидаги масалани кўриб чиқиш керак. ДЦФ билан даволанаётган беморларни қатъий мониторингини ўтказиш лозим.

Юқори сезувчанлик реакциялари

Айниқса биринчи ва иккинчи инфузия вақтида юқори сезувчанлик реакцияларини аниқлаш учун беморларни яхшилаб кузатиш керак. Юқори сезувчанлик реакциялари доцетакселни инфузия қилишнинг биринчи минутларида ривожланиши мумкин, шунинг учун гипотензия ва бронхоспазмни даволаш учун керак бўладиган барча воситалар тайёр бўлиши керак. Юқори сезувчанлик реакциялари ривожланган ҳолда гиперемия ёки маҳаллий тери реакциялари каби яққол ривожланмаган симптомлар даволашни бекор қилишни талаб қилмайди, оғир реакциялар эса, масалан, оғир гипотензия, бронхоспазм ёки тарқоқ тошмалар (эритема) доцетаксел юборишни зудлик билан тўхтатиш ва тегишли даволаш ўтказишни талаб қилади. Оғир юқори сезувчанлик реакциялари кузатилган беморларни яна Доцетаксел-Келун-Казфарм билан даволаш мумкин эмас.

Тери реакциялари

Қўл ва оёқларда (қўллар кафти ва оёқ кафти) жойлашган, шиш ва кейинчалик десквамация бўладиган тери эритемаси кузатилган. Кейинчалик десквамация бўладиган тошма каби оғир симптомлар пайдо бўлганида доцетакселни бекор қилиш лозим.

Суюқликни тутилиши

Суюқликни тутилишини оғир шакли, масалан, плевра бўшлиғига суюқлик тўпланиши, перикардиал эксудати ва асцити бўлган беморларни жиддий кузатиш керак.

Респиратор бузилишлар

Ўткир респиратор дистресс-синдроми, интерстициал пневмонит, ўпканинг интерстициал касаллиги, ўпка фибрози ва нафас етишмовчилиги – қайд этилган ва улар ўлимга олиб келиши мумкин.

Янги ёки ўпка симптомларини ёмонлашуви ривожланиши ҳолатида, пациентлар синчков назоратдан, тез текширувлардан ўтишлари лозим ва мувофиқ даволашлари шарт. Ташҳисни аниқлангунига қадар доцетаксел билан даволашни тўхтатиш тавсия этилади. Тутиб турувчи ёрдамдан ўз вақтида фойдаланиш ҳолатни яхшилаш учун ёрдам бериши мумкин. Доцетаксел билан даволашни янгилашни афзалликларини яхшилаб таҳлил қилиб чиқиш лозим.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган беморлар

Доцетакселни монотерапия сифатида 100 мг/м² дозада қабул қилаётган ва қонда трансаминазалар (АЛТ ва/ёки АСТ) нинг даражаси норманинг юқори чегарасидан (НЮЧ) 1,5 марта ортиқ, ишқорий фосфатазанинг даражаси билан бирга НЮЧ дан 2,5 марта ортиқ бўлган беморларда токсиклик натижасидаги ўлим, шу жумладан ўлим билан тугаши мумкин бўлган сепсис ва гастроинтестинал қон кетишлар, фебрил нейтропения, инфекциялар, тромбоцитопения, стоматит ва астения каби оғир нохуш реакцияларни ривожланиш хавфи юқори бўлади. Шундай қилиб, жигар фаолиятининг кўрсаткичлари (ЖФК) юқори бўлган беморлар учун доцетакселни тавсия қилинган дозаси 75 мг/м² ни ташкил қилади. ЖФК ни дастлабки босқичда ва ҳар бир навбатдаги циклдан олдин ўлчаш керак.

Қонда билирубиннинг даражаси нормадан юқори ва/ёки АЛТ ва АСТ ларнинг даражаси НЮЧ дан 3,5 марта юқори ишқорий фосфатазанинг даражаси билан бирга НЮЧ дан 6 марта юқори бўлганида, дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди – агар жиддий кўрсатмалар бўлмаса, доцетакселни қўллаш мумкин эмас.

Меъданинг аденокарциномасини даволаш учун цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуаси: АЛТ ва/ёки АСТ ларнинг даражаси НЮЧ дан 1,5 марта юқори бўлган ва ишқорий фосфатазани НЮЧ дан 2,5 марта юқори ва билирубиннинг даражаси нормадан юқори бўлиб бирга ошган беморлар етакчи клиник синовларга киритилмаганлар. Бундай беморлар учун дозага тузатиш киритиш тавсия қилинмайди – жиддий кўрсатмалар бўлмаса, доцетаксел буюрилмайди. Бошқа кўрсатмалар бўйича Доцетаксел-Келун-Казфарм билан мажмуада даволанган, жигар фаолияти пасайган беморлар хақида маълумотлар йўқ.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган беморлар

Буйрак фаолиятини оғир бузилишлари бўлган беморларни Доцетаксел-Келун-Казфарм билан даволаш бўйича маълумотлар йўқ.

Нерв тизими

Оғир периферик нейротоксиклик ривожланганида дозани пасайтириш керак.

Юракка токсиклиги

Юрак етишмовчилиги Доцетаксел-Келун-Казфармни трастузумаб билан мажмуада, айниқса, антрациклин (доксорубицин ёки эпирубицин) сақловчи химиотерапиядан сўнг, олган беморларда кузатилган. Юрак етишмовчилиги ўртача ёки оғир даражали бўлиши ва ўлимга олиб келиши мумкин.

Доцетаксел-Келун-Казфармни трастузумаб билан мажмуада даволаш режалаштирилаётганида юрак фаолиятининг дастлабки ҳолатини баҳолаш керак. Кейинчалик даволаш вақтида, юрак дисфункциясининг ривожланиши мумкин бўлган беморларни аниқлаш мақсадида, юрак фаолиятини назорат қилиш керак (масалан, ҳар 3 ойда). Тафсилотларни трастузумабни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномасига қаранг.

Бошқалар

Эркаклар ҳам, аёллар ҳам даволаш вақтида контрацепциядан фойдаланишлари керак, эркаклар учун контрацепция яна даволашни тўхтатгандан сўнг камида 6 ой давомида керак бўлади.

Сут безининг раки адъювант даволанганида қўшимча эҳтиёткорликлар

Асоратланган нейтропения

Асоратланган нейтропения (давомли нейтропения, фебрил нейтропения ёки инфекция) бўлган ҳолда Г-КСФ қўллаш ва доцетакселнинг дозасини пасайтириш талаб қилиниши мумкин.

Меъда-ичак йўллари томонидан реакциялар

Қориндаги эрта оғриқлар ва босилганида сезувчанлик, юқори ҳарорат, нейтропенияли ёки нейтропениясиз диарея каби бундай симптомлар оғир меъда-ичак токсиклигининг эрта кўринишлари бўлиши мумкин, уларни текшириш ва зудлик билан даволаш керак.

Димланган юрак етишмовчилиги

Даволаш вақтида ва ундан кейинги даврда димланган юрак етишмовчилигининг симптомларини аниқлаш мақсадида кузатиш керак.

Лейкемия

Доцетаксел-Келун-Казфарм, доксорубицин ва циклофосфамид (ДДЦ) қабул қилган беморларда секинлашган миелодисплазия ёки миелоид лейкемияни ривожланиш хавфи борлиги сабабли, гематологик кўрсаткичларни кузатиш талаб қилинади.

4 ва ундан ортиқ лимфа тугунлари шикастланган беморлар

Оралиқ тахлил қилиш вақтида 4 ва ундан ортиқ лимфа тугунлари шикастланган беморларда ДДЦ схемасининг фойдаси ва хавфи аниқ аниқланмаган.

Кекса ёшдаги беморлар

70 ёшдан ошган беморларда Доцетаксел-Келун-Казфармни доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада қўллаш ҳақида маълумотлар чекланган.

ДЦФ ни қўллашда кекса ёшдаги беморларни жиддий кузатишни таъминлаш керак.

Ҳомиладорлик ва лактация

Ҳомиладор аёлларга Доцетаксел-Келун-Казфармни қўллаш бўйича маълумотлар йўқ. Бошқа цитотоксик дори препаратлари каби, доцетаксел ҳомиладор аёлларга юборилса, ҳомилага зарар етказиши мумкин. Шунинг учун аниқ кўрсатмалар бўлмаса, Доцетаксел-Келун-Казфармни ҳомиладорлик вақтида қўллаш мумкин эмас.

Туғруқ ёшидаги аёллар/контрацепция

Доцетаксел-Келун-Казфарм қабул қилаётган туғруқ ёшидаги аёллар, ҳомиладорликдан сақланиши, ҳомиладор бўлган ҳолда эса дарҳол даволовчи шифокорга маълум қилиши керак.

Даволаш вақтида контрацепциянинг самарали усулидан фойдаланиш керак.

Доцетаксел-Келун-Казфарм билан даволанаётган эркакларга даволаниш вақтида ва кейинги 6 ой давомида аёлни ҳомиладор қилишдан сақланиш ва даволанишгача сперманинг консервацияси бўйича маслаҳат олиш тавсия қилинади.

Лактация

Доцетаксел-Келун-Казфарм липофил модда ҳисобланади, аммо кўкрак сутига чиқарилиши номаълум. Демак, эмизикли болаларда нохуш реакциялар ривожланиши мумкинлиги туфайли, Доцетаксел-Келун-Казфарм билан бутун даволаш даврида эмизишни тўхтатиш керак.

Транспорт воситалари ва потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига дори воситасини таъсир қилиш хусусияти

Автомобиль ва ишлаётган механизмларни бошқариш қобилиятига таъсир қилиши бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган.

Ушбу дори препаратидаги алкоголь миқдори автомобилни ёки ишловчи механизмларни бошқариш қобилиятини пасайтириши мумкин.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

 

Дозани ошириб юборилиши

Симптомлари: дозани ошириб юборилиши ҳақида маълумотлар кўп бўлмаган. Дозаси ошириб юборилганида ножўя реакциялари кучайиши мумкин. Дозани ошириб юборилишининг мумкин бўлган биринчи асорати суяк кўмигини бостирилиши, периферик нейротоксиклик ва мукозитдан иборат.

Даволаш: Доцетаксел-Келун-Казфармнинг дозаси ошириб юборилганида антидоти йўқ. Дозаси ошириб юборилган ҳолда бемор ихтисослаштирилган бўлимларда кузатилади ва организмнинг ҳаётий муҳим фаолиятлари синчиклаб мониторинг қилинади. Дозани ошириб юборилиши аниқланганида сўнг имкони борича эртароқ Г-КСФ буюриш керак. Бошқа симптоматик чоралар зарурати бўлганида қўлланади.

Чиқарилиш шакли

1 мл (20мг/1мл дозаси учун) ёки 4 мл (80мг/4мл дозаси учун) дан концентрат кўк рангли ечиладиган пластмасса қопқоқ билан алюмин қалпоқ ёрдамида мустаҳкамланган, I c типдаги резина тиқинли, рангсиз шиша флаконда.

1 флакондан (20мг/1мл дозаси ёки 80мг/4мл дозаси учун) контур-уяли ўрамга жойланади.

1 контур-уяли ўрамлар давлат ва рус тилларидаги қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга  картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

2^оС дан 25^оС гача бўлган ҳароратда, ёруғликдан ҳимояланган жойда сақлансин.

Суюлтирилган эритмани тайёрланганидан сўнг дарҳол ишлатган маъқул, инфузия учун эритмани эса хона ҳароратида ва одатдаги ёритилган шароитларда 4 соат (шу жумладан бир соатлик инфузия) давомида ишлатиш керак.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.