ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ДОМИРИН

DOMIRIN

Препаратнинг савдо номи: Домирин

Таъсир этувчи модда (ХПН): доксорубицин

Дори шакли: инфузия учун эритма

Таркиби:

Ҳар бир стерил флакон қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 10 мг ёки 50 мг доксорубицин гидрохлориди

ёрдамчи моддалар: лактоза, метилпарабен, инъекция учун сув.

Таърифи: тиниқ I тур шаклли 5/30 мл ли шиша флаконга тўлдирилган тўқ-сариқ-қизил лиофилизация қилинган кукун.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита.

АТХ коди: L01DB01

Фармакологик хусусиятлари

Streptomyces peucetius var. caesius культурасидан ажратиб олинган антрациклин қатори ўсмаларга қарши антибиотик.

Антимитотик ва антипролифератив таъсир кўрсатади. Таъсир механизми ДНК билан ўзаро таъсири, эркин радикалларни ҳосил бўлиши ва ҳужайраларнинг мембраналарига бевосита таъсири орқали нуклеин кислоталарининг синтезини сусайиши билан боғлиқ. Ҳужайралар препаратга митознинг S- ва G2-фазаларида сезгирдир.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши – юқори, тақсимланиши – нисбатан бир текис. Гематоэнцефалик тўсиқ орқали ўтмайди. Плазма оқсиллари билан боғланиши тахминан 75%.

Жигарда фаол метаболити доксорубицинол ҳосил бўлиши билан метаболизмга учрайди. Оксидазалар, редуктазалар ва дегидрогеназалар таъсири остида доксорубициннинг ферментатив тикланиши эркин радикаллар ҳосил бўлишига олиб келади, бу кардиотоксик таъсирининг пайдо бўлишига олиб келиши мумкин. Вена ичига юборилганидан сўнг жигар, буйраклар, миокард, талоқ, ўпкада йиғилиб, қондан тез йўқолади. Доксорубицин ва доксорубицинол учун ярим чиқарилиш даври – 20-48 соатни ташкил қилади.

Чиқарилиши: сафро билан – 40% ўзгармаган ҳолда 7 кун давомида, сийдик билан – 5-12% доксорубицин ва унинг метаболитлари 5 кун давомида.

Қўлланилиши

Сут безининг раки, ўпка раки (майда ҳужайрали), мезотелиома, қизилўнгач раки, меъда раки, бирламчи гепатоцеллюляр рак, меъда ости безининг раки, инсулинома, карциноид, бош ва бўйин раки, қалқонсимон безининг раки, хавфли тимома, тухумдонлар раки, моякнинг герминоген ўсмаси, трофобласт ўсмалар, простата безининг раки, қовуқ раки (оператив аралашувлардан кейинги қайталанишларни даволаш ва олдини олиш), эндометрий раки, бачадон бўйни раки, бачадон саркомаси, Юинг саркомаси, рабдомиосаркома, нейробластома, Вильмс ўсмаси, остеоген саркома, юмшоқ тўқималарнинг саркомаси, Капоши саркомаси, ўткир лимфобласт лейкоз, ўткир миелобласт лейкоз, сурункали лимфолейкоз, Ходжкин касаллиги ва ноходжкин лимфомалари, кўпсонли миеломада қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Доксорубицин монотерапия сифатида ҳам, бошқа цитостатиклар билан мажмуада ҳам, даволашнинг схемасига қараб турли дозаларда қўлланиши мумкин.

Дозани шахсий равишда танлашда махсус адабиётдаги маълумотларга амал қилиш керак.

Вена ичига юбориш

• монотерапия сифатида даволаш циклига тавсия этиладиган доза ҳар уч ҳафтада
  60-75 мг/м² ни ташкил қилади. Одатда препарат цикл давомида бир марта юборилади; цикл дозасини бир неча юборишларга бўлиш мумкин (масалан, биринчи уч кун давомида кетма-кет ёки циклнинг биринчи ва саккизинчи куни юбориш). Цикллар ҳар 3-4 ҳафтада такрорланади.
• доксорубициннинг заҳарли таъсирини камайтириш учун, айниқса кардиотоксиклигини, препаратни 10-20 мг/м² дан ҳар ҳафталик юбориш тартиби қўлланади
• бошқа ўсмаларга қарши препаратлар билан мажмуада доксорубицин 30-60 мг/м² цикл дозасида ҳар 3-4 ҳафтада буюрилади.

Жигар фаолиятини бузилиши. Гипербилирубинемияли пациентларда доксорубициннинг дозаси умумий билирубин концентрациясига мувофиқ камайтирилиши керак:

• қон зардобидаги билирубиннинг концентрацияси 12-30 мг/л да 50% га;
• қон зардобидаги билирубиннинг концентрацияси 30 мг/л дан юқорилигида 75% га.

Бошқа махсус гуруҳ пациентлари. Олдин ўсмаларга қарши жадал даволаш олган пациентларда, болаларда, кекса ёшли пациентларда, семиз пациентларда (агарда тана вазни идеалдан 130% кўпроқни ташкил қилса, доксорубициннинг тизимли клиренсини пасайиши аниқланади), шунингдек суяк кўмигини ўсмали инфильтрацияси бўлган пациентларда камроқ дозаларни буюриш ёки цикллар орасидаги интервалларни ошириш тавсия қилинади.

Доксорубицинни вена ичига юборишни эҳтиёткорлик билан ўтказиш керак. Тромбоз ривожланиши ва экстравазация хавфини камайтириш учун, доксорубицинни вена ичига юбориш учун тизим найчаси орқали 0,9% натрий хлориди эритмаси ёки 5% глюкоза эритмасини инфузияси вақтида, 3-5 минут давомида юбориш тавсия қилинади.

Доксорубициннинг йиғинди дозаси 550 мг/м² дан ошмаслиги керак. Ўпка ва кўкс соҳасига олдин нурли терапия олган ёки бошқа кардиотоксик препаратлар билан даволанган беморларда доксорубициннинг йиғинди дозаси 400 мг/м² дан ошмаслиги керак.

Препарат вена ичига аста-секин оқим билан юборилади.

Қовуққа юбориш

Қовуқ ичига юбориш учун тавсия этиладиган доза – бир инстилляцияга 30-50 мг, даволашнинг мақсади – даволаш ёки олдини олишга қараб, юборишлар орасида 1 ҳафтадан то 1 ойгача бўлган интервал. Эритманинг тавсия этиладиган концентрацияси –
1 мг/1 мл инъекция учун сувда ёки 0,9% натрий хлориди эритмасини ташкил қилади. Инстилляция якунланганидан кейин қовуқнинг шиллиқ қаватига препаратни бир текис таъсир қилиши учун, пациентлар ҳар ўнбеш минутда бир ёнбошдан иккинчи ёнбошга ўгирилишлари керак. Одатда, препарат қовуқда 1-2 соат давомида бўлиши керак. Инстилляциянинг охирида пациент қовуқни бўшатиши керак.

Препаратни сийдик билан ҳаддан зиёд суюлишига йўл қўймаслик учун, пациентлар инстилляциядан олдин 12 соат давомида суюқликни қабул қилишдан сақланишлари кераклиги ҳақида огоҳлантирилишлари керак. Қовуққа инстилляция қилинганда доксорубициннинг тизимли сўрилиши жуда паст.

Маҳаллий токсик таъсирининг кўринишларида (кимёвий цистит, дизурия, полиурия, никтурия, оғриқли сийиш, гематурия, қовуқ соҳасида дискомфорт, қовуқ деворининг некрози) инстилляция учун мўлжалланган дозани 50-100 мл 0,9% натрий хлориди эритмасида эритиш керак. Катетеризация билан боғлиқ бўлган муаммоларга алоҳида эътибор қаратиш керак (масалан, қовуқнинг массив ички ўсмалари билан боғлиқ бўлган сийдик чиқариш каналининг обструкцияси).

Артерия ичига юбориш

Гепатоцеллюляр раки бўлган беморларда жадал маҳаллий таъсирини таъминлаш, бир вақтда умумий заҳарли таъсирини камайтириш учун доксорубицин артерия ичига, жигарнинг асосий артериясига 30-150 мг/м² дозада 1 ойдан то то 3 ойликкача интервал билан юборилиши мумкин. Юқорироқ дозаларини фақат препаратнинг экстракорпорал чиқарилиши амалга оширилаётган ҳолларда бир вақтда қўллаш керак.

Бу усул потенциал хавфли бўлгани ва у ишлатилганида тўқиманинг тарқалган некрози юз бериши мумкинлиги туфайли, артерия ичига юборишни фақат ушбу усулни мукаммал яхши эгаллаган шифокорлар амалга оширишлари мумкин.

Ножўя таъсирлари

Қон яратиш тизими томонидан: дозага боғлиқ, қайтувчан лейкопения ва нейтропения. Шунингдек, тромбоцитопения ва анемия ҳам ривожланиши мумкин. Лейкопения одатда энг паст қийматга препарат юборилганидан кейин 10-14 кун ўтгач етади, қон манзарасини тикланиши одатда 21-нчи куни кузатилади.

Юрак-қон томир тизими томонидан: Биринчи навбатда синус тахикардияси ва/ёки ЭКГ даги нуқсонлар (ST-T тўлқинларини носпецифик ўзгаришлари) доксорубициннинг кардиотоксиклигининг эрта (ўткир) кўринишларидир. Шунингдек тахиаритмиялар (қоринча тахикардиясини ҳам қўшиб), қоринча экстрасистолияси, ҳамда брадикардия, атриовентрикуляр блокада ва Гис тутамининг блокадаси кузатилиши мумкин. Бу кўринишларнинг пайдо бўлиши ҳамма вақт ҳам кейинчалик кечиктирилган кардиотоксикликнинг ривожланишини олдиндан айтаолиш (прогностик) омили бўлмайди, улар камдан-кам клиник аҳамиятли бўлади ва доксорубицин билан даволашни бекор қилишни талаб қилмайди. Миокарднинг кечки (кечиктирилган) шикастланиши чап қоринчани чиқариб ташлаш фракциясини клиник симптомларсиз ва/ёки димланган юрак етишмовчилигининг (ДЮЕ) симптомлари (хансираш, ўпка шиши, периферик шишлар, кардиомегалия ва гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудатив плеврит, галоп ритми) билан намоён бўлади. Шунингдек ним ўткир кўринишлар (перикардит/миокардит) кузатилиши мумкин. Антрациклинлар чақирган кардиомиопатиянинг энг оғир шакли ҳаёт учун хавфли ДЮЕ дир, у препаратнинг кумулятив дозасини чекловчи токсик омили ҳисобланади. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболик асоратлар, шунингдек ўпка артериясининг эмболиясини (қатор ҳолларда ўлим билан якунланадиган).

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: анорексия, кўнгил айниши, қусиш, стоматит ёки эзофагит (оғир ҳолларда меъда-ичак йўлларининг шиллиқ қаватларини яраланиши ривожланиши мумкин), оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватининг гиперпигментацияси, қорин соҳасида оғриқ, меъда-ичак йўлларидан қон кетишлар, диатез, колит. Қон зардобида умумий билирубин ва «жигар» трансаминазалари фаоллигини ошиши.

Сийдик чиқариш тизими томонидан: доксорубицин юборилганидан кейин 1-2 кун давомида сийдикни қизил рангга бўялиши.

Сезги аъзолари томонидан: конъюнктивит, кератит, кўз ёшини оқиши.

Репродуктив тизими томонидан: аменорея (даволаш тугатилгач овуляцияни тикланиши юз беради, бироқ муддатидан олдин менопауза бўлиши мумкин); олигоспермия, азооспермия (қатор ҳолларда сперматозоидларнинг сони нормал даражагача тикланади; бу даволаш тугатилганидан сўнг бир неча йил ўтгач юз бериши мумкин).

Тери ва тери қўшимчалари томонидан: кўпчилик ҳолларда қайтувчи тўлиқ алопеция ривожланади. Сочларнинг ўсишини қайта тикланиши одатда препаратни юбориш тўхтатилганидан сўнг 1-3 ой ўтгач бошланади. Шунингдек тери ва тирноқларнинг гиперпигментацияси, фотосезувчанлик, эшакеми, тошма, қичишиш пайдо бўлиши мумкин. Айрим беморларда, олдин нур билан даволаш ўтказилган, доксорубицин юборилганидан кейин (одатда 4-7 кундан сўнг) таъсирланган терининг ўта юқори сезувчанлиги, пуфаклар ҳосил бўлиши билан эритемани пайдо бўлиши, шиш, кучли оғриқ, нурлантирилган майдонларда нам дерматит аниқланган.

Аллергик реакциялар: тери тошмаси, дерматит, эшакеми, қўл ва оёқ кафтлари терисининг гиперемияси, бронхоспазм, анафилаксия (кам).

Маҳаллий реакциялар: баъзида инфузия ўтказилган вена бўйлаб эритематоз чизиқлар аниқланади, сўнгра маҳаллий флебит ёки тромбофлебит пайдо бўлиши мумкин. Шунингдек флебосклероз ривожланиши мумкин, айниқса, доксорубицин катта бўлмаган венага қайта юборилса. Препарат атрофдаги тўқималарга тушган ҳолда маҳаллий оғриқ, тери ости клетчаткасини оғир яллиғланиши ва тўқималар некрози пайдо бўлиши мумкин.

Артерия ичига юборилганида: тизимли заҳарлилигига қўшимча меъда ва ўн икки бармоқ ичакнинг яраси кузатилиши мумкин (эҳтимол, препаратни меъда артериясига рефлюкси ҳисобига); препаратни склерозловчи холангит чақириши оқибатида ўт йўлларининг торайишига олиб келиши мумкин.

Қовуққа юборилишида: цистит, сийдикни қизил рангга бўялиши.

Бошқалар: лоҳаслик, астения, иситма, қалтираш, юзга иссиқни қуйилиши, сийдик кислотасини кўп ҳосил бўлиши билан боғлиқ бўлган гиперурикемия ёки нефропатия, ўткир лимфоцитар ёки миелоцитар лейкозни ривожланиши.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• Доксорубицин ёки препаратнинг бошқа компонентларига, шунингдек бошқа антрациклинлар ва антраценларга юқори сезувчанлик.
• Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.

Қуйидагиларда вена ичига юбориш мумкин эмас: яққол миелосупрессияда, яққол жигар етишмовчилигида, оғир юрак етишмовчилиги ва анемияларда, яқинда ўтказилган миокард инфарктида, чегара йиғинди дозаларда бошқа антрациклинлар ёки антрацендионлар билан олдинги даволашда; сувчечакда, ўраб олувчи герпесда.

Қуйидагиларда қовуқ ичига юбориш мумкин эмас: қовуқ деворига пенетрацияли инвазив ўсмаларда, сийдик йўлларининг инфекцияларида, қовуқнинг яллиғланишида.

Эҳтиёткорлик билан – меъда ва ўникки бармоқ ичакнинг яра касаллиги, гипербилирубинемия, олдин ўтказилган нур билан даволаш ёки химиотерапия, уратли нефролитиаз (шу жумладан анамнездаги), юрак касалликлари (кардиотоксик таъсири пастроқ йиғинди дозаларда кузатилиши мумкин), жигар етишмовчилиги, ўсма ҳужайралари билан суяк кўмигининг инфильтрацияси.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Доксорубицин бошқа ўсмаларга қарши дори воситаларининг заҳарлилигини, айниқса миелотоксиклигини ва меъда-ичак йўлларига заҳарли таъсирини кучайтириши мумкин. Доксорубицин ва потенциал кардиотоксикликка эга бўлган бошқа цитотоксик препаратлар (масалан, 5-фторурацил ва/ёки циклофосфамид) бир вақтда ишлатилганида, бутун курс давомида юрак фаолиятини синчиклаб назоратини ўтказиш талаб қилинади.

Доксорубицин фонида циклофосфамид чақирган геморрагик цистит кўринишларини кучайиши ва 6-меркаптопуриннинг гепатотоксиклиги кучайиши мумкин.

Стрептозоцин доксорубициннинг ярим чиқарилиш даврини оширади.

Доксорубицин миокард, шиллиқ қаватлар, тери ва жигарга нурлантириш чақирган заҳарли таъсирни кучайтиради.

Урикозурик, подаграга қарши препаратлар нефропатияни ривожланиш хавфини оширади.

Гепатотоксик препаратлар жигар фаолиятини ёмонлаштириб, доксорубициннинг заҳарлилигини ошишига олиб келиши мумкин.

Доксорубицинни бошқа препаратлар билан аралаштириш мумкин эмас. Ишқорий эритмалар билан контактга йўл қўйиб бўлмайди, чунки бу доксорубицинни гидролизига олиб келиши мумкин.

Гепарин, дексаметазон, гидрокортизон, натрий сукцинати, аминофиллин, цефалотин, 5-фторурацил ва ўсмаларга қарши бошқа препаратлар билан фармацевтик номутаносиб.

Тирик вирусли вакциналар билан бир вақтда қабул қилинганида, вакцина вирусининг репликация жараёнини жадаллашиши, унинг ножўя/нохуш самараларини кучайиши ва/ёки вакцинани юборишга жавобан бемор организмида антителаларни ишлаб чиқарилишини пасайтириши мумкин.

Махсус кўрсатмалар

Доксорубицин билан даволаш ўсмаларга қарши препаратларни қўллаш тажрибасига эга бўлган шифокорлар назорати остида ўтказилиши керак.

• Юракни заҳарли шикастланишининг хавфини пасайтириш учун доксорубицин билан даволаш бошлангунича, даволаш вақтида унинг фаолиятини мунтазам назоратини, шу жумладан эхокардиография ёки кўп каналли радиоизотоп ангиография маълумотлари бўйича чап қоринчани қонни чиқариб ташлаш фракциясини баҳолаш, шунингдек ЭКГ-назоратини ўтказиш керак. Препаратни қўллаш билан боғлиқ бўлган юрак етишмовчилигининг эрта клиник ташхиси, уни муваффақиятли даволаш учун жуда муҳимдир. Сурункали кардиотоксиклик белгилари аниқланганида доксорубицин билан даволаш дарҳол тўхтатилади.
• Ўткир кардиотоксиклик кўпчилик ҳолларда транзитор (ўткинчи) характерга эга, ва одатда у доксорубицин билан даволашни бекор қилишга кўрсатма сифатида қаралмайди. Кечки (кечиктирилган) кардиотоксиклик (кардиомиопатия) йиғинди дозага боғлиқ. 300 мг/м² га тенг йиғинди дозада миокард фаолиятини бузилиши ривожланишини эҳтимоли тахминан 1-2%; 450-550 мг/м² йиғинди дозада бунинг эҳтимоли аста-секин ошади. Сўнгра димланган юрак етишмовчилигини ривожланиш хавфи кескин ошади, шунинг учун 550 мг/м² умумий йиғинди дозани ошириш тавсия қилинмайди. Агарда пациентда кардиотоксиклик пайдо бўлишини қандай бўлмасин қўшимча хавфи бўлса (масалан, анамнезда юрак касалликларига ишора, антрациклинлар ёки антрацендионлар билан олдинги даволаш, кўкс соҳасини олдинги нур билан даволаш, циклофосфамид ва 5-фторурацил каби бошқа потенциал кардиотоксик препаратлар билан бир вақтда қўллаш), унда заҳарли таъсири пастроқ кумулятив дозаларда ҳам намоён бўлиши мумкин, ва юрак фаолиятини назорати жуда жиддий бўлиши керак. Доксорубицин чақирган кардиотоксиклик кўпроқ даволаш курси давомида ривожланади ёки у тугатилганидан кейинги икки ой давомида, бироқ, кечиктирилган (даволаш тугатилганидан сўнг бир неча ой ёки ҳатто йил ўтгач) ножўя самаралари пайдо бўлиши мумкин.
• Доксорубицин билан даволаш жараёнида гематологик кўрсатгичларни даволашнинг ҳар цикли олдидан ва даволаш вақтида баҳолашни ўтказиш керак, шу жумладан лейкоцитлар, тромбоцитлар, гемоглобин, қоннинг шаклли элементларининг миқдорини ва жигарнинг функционал синамаларини аниқлаш.
• Доксорубициннинг экстравазациясини биринчи белгилари (инъекция жойида ачишиш ёки оғриқ) пайдо бўлганида инфузияни дарҳол тўхтатиш, сўнгра бошқа венага доза тўлиқ юборилгунича инфузияни қайта қилиш керак. Экстравазациянинг кейинги таъсирини йўқотиш бўйича маҳаллий тадбирлар ўтказиш лозим. Муз солинган пакетларни ишлатиш мақсадга мувофиқдир.
• Иложи борича бўғимлар устидаги веналарга ёки веноз ёки лимфатик оқими бузилган қўл ва оёқларнинг веналарига юборишдан сақланиш керак.
• Доксорубицин қўлланганида ўсма ҳужайраларининг тез лизиси оқибатида гиперурекемия кузатилиши мумкин, шунинг муносабати билан даволаш вақтида пациентларда сийдик кислотаси, калий, кальций ва креатининни аниқлаш тавсия қилинади. Юқори гидратация, сийдикни ишқорлаштириш ва аллопуринолни профилактик буюриш, гиперурикемияни олдини олиш учун, ўсманинг лизиси синдроми билан боғлиқ бўлган асоратлар хавфини минимумга етказиш имкониятини беради. Гиперурекемия ва подаграни даволашда, препарат билан даволаш фонида сийдик кислотасининг концентрациясини ошиши натижасида подаграга қарши воситаларнинг дозаларига тузатиш киритиш талаб қилиниши мумкин.
• Нейтропения/лейкопения ривожланган беморларда инфекция пайдо бўлиши белгиларини аниқлаш учун уларни синчиклаб кузатиш керак.
• Препарат қабул қилганидан кейин 3 ойдан то 1 йил оралиқда иммунизациядан воз кечиш керак, агарда у шифокор томонидан маъқулланмаган бўлса; бемор билан бирга яшайдиган бошқа оила аъзолари полимиелитга қарши перорал вакцина билан иммунизацияланишдан воз кечишлари керак; полиомиелитга қарши вакцинасини олган одамлар билан мутлоқ сақланиш ёки бурун ва оғизни ёпувчи ҳимоя ниқобини тақиш керак.
• Эркаклар ва бола туғиш ёшидаги аёллар доксорубицин билан даволаниш вақтида ва кейин энг камида 3 ой давомида контрацепциянинг ишончли усулларини қўллашлари керак.
• Доксорубицин билан ишлашда цитотоксик моддалар билан муомала қилиш тартибига риоя қилиш керак. Препарат билан ифлосланган юзага гипохлорит натрийнинг суюлтирилган эритмаси (1% хлор сақловчи) билан ишлов бериш тавсия қилинади Препарат терига тушганида – дарҳол терини совунли сув билан ёки натрий гидрокарбонатининг эритмаси билан яхшилаб ювиш керак; кўзга тушганида – қовоқларни тортиб туриб ва кўзни (кўзларни) кўп миқдордаги сув билан 15 минут давомида ювиш керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Доксорубициннинг дозасини ўткир ошириб юборилиши оғир миелосупрессияга (кўпроқ лейкопения ва тромбоцитопенияга), меъда-ичак йўллари томонидан заҳарли самараларга олиб келиши, юракнинг ўткир шикастланишини чақириши мумкин.

Доксорубицинга антидот маълум эмас. Доза ошириб юборилган ҳолда симптоматик даволаш тавсия қилинади.

Чиқарилиш шакли

5 мл ёки 30 мл дан номинал ҳажмли (I тур шишали) рангсиз шиша флаконлар. ETFE қатламли хлорбутилкаучук тиқин.

1 ёки 5 флакон (лар) 5 мл/30 мл (ҳар бири) сақловчи дастлабки пакет.

Сақлаш шароити

Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°C дан юқори бўлмаган ҳароратда. Музлатилмасин!

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.