ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ГЛИВЕК®
GLIVEC®
Препаратнинг савдо номи: ГЛИВЕК®
Таъсир этувчи модда (ХПН): иматиниб
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Таркиби:
1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: иматинибга қайта ҳисобланганда 100 мг ёки 400 мг иматиниб мезилати сақлайди;
ёрдамчи моддалар: микрокристалл целлюлоза, кросповидон, гипромеллоза, магний стеарати, сувсиз коллоид кремний диоксиди;
қопламаси: гипромеллоза, макрогол, тальк, темир (III) оксиди (Е 172), темир (II) оксиди (Е 172).
Таърифи:
Плёнка қобиқ билан қопланган 100 мг ли таблеткалар: жуда ҳам тўқ сариқ рангдан то жигар ранг-тўқ сариқ ранггача бўлган, думалоқ шаклли, икки томонлама қавариқ, чеккалари қия, бир томонида «NVR» ёзуви ва иккинчи томонида «SA» ёзуви ва рискаси бўлган таблеткалар.
Плёнка қобиқ билан қопланган 400 мг ли таблеткалар: жуда ҳам тўқ сариқ рангдан то жигар ранг-тўқ сариқ ранггача бўлган, овалсимон узунчоқ шаклли, икки томонлама қавариқ, чеккалари қия, бир томонида «NVR» ёзуви ва иккинчи томонида «SL» ёзуви бўлган таблеткалар.
Фармакотерапевтик гуруҳи: Антинеопластик воситалар. Бошқа антинеопластик воситалар. Протеинкиназа ингибиторлари. Иматиниб.
АТХ коди: L01XE01
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Иматиниб потенциал равишда Bcr-Abl-тирозинкиназани in vitro ва in vivo шароитларда сўндирадиган протеин тирозинкиназа ингибитори бўлиб ҳисобланади. Иматиниб Bcr (breakpoint cluster region) гени ва Abl (Abelson) протоонкогени участкалари билан кодланувчи Bcr-Abl-тирозинкиназа ферментига ҳужайра даражасида танланган ҳолда ингибиция қилувчи таъсир кўрсатади, пролиферацияни селектив равишда сўндиради ва Bcr-Abl-тирозинкиназани экспрессия қилувчи ҳужайра линияларининг, шу жумладан филадельфия хромосома бўйича мусбат бўлган сурункали миелолейкозли (Ph+ СМЛ) ва ўткир лимфобласт лейкозли (Ph+ ЎЛЛ) пациентларда ҳосил бўладиган етилмаган лейкоз ҳужайраларининг апоптозини келтириб чиқаради.
Иматиниб сурункали миелолейкозли беморларнинг қон ҳужайралари ва суяк кўмигидан ex vivo ҳосил қилинган Bcr-Abl-мусбат колонияларни селектив равишда ингибиция қилади.
Ҳайвонларда Bcr-Abl-мусбат ўсма ҳужайралари моделида моно-модда сифатида қўлланилганида бирикма ўсмаларга қарши фаолликни in vivo шароитда намоён қилади.
Иматиниб шунингдек тромбоцитар ўсиш омили (ТЎО) ва эмбрионал ҳужайра омили (ЭҲО) тирозинкиназаси рецепторининг, KIT нинг ингибитори бўлиб ҳисобланади ва ҳужайралар томонидан ТЎО ва ЭҲО воситасидаги ўзгаришларни сўндиради.
In vitro шароитда иматиниб Kit рецептори мутация қилинган ҳолда тирозинкиназани экспрессияловчи МИЙ нинг стромал ўсмалари ҳужайраларининг пролиферациясини ингибиция қилади ва апоптозини индукция қилади.
ТЎО ёки Bcr-Abl-тирозинкиназа рецепторини конститутив фаоллаштириш патогенезда иштирок этадиган ва МДС/МПЗ (миелодиспластик/миелопролифератив касалликлар), ГЭС/СЭЛ (гиперэозинофил синдроми/сурункали эозинофилияли лейкемия) ва операция қилиб бўлмайдиган, қайталанувчи ва/ёки метастатик бўртиб чиқувчи дерматофибросаркомалар (DFSP) ривожланиши сабаби бўлиши мумкин бўлган турли оқсиллар билан интеграция қилиш ёки ТЎО синтезини рағбатлантириш натижаси бўлиб ҳисобланади. Қўшимча равишда Kit ёки ТЎО рецепторини конститутив фаоллаштириш ТМ патогенези асосида бўлиши мумкин. Иматиниб ТЎО, Kit ва Abl киназа фаоллигининг дисрегуляциясидан келиб чиқадиган сигнал йўлларини ва ҳужайралар пролиферациясини сўндиради.
Фармакокинетикаси
Гливек® препаратининг фармакокинетик кўрсаткичлари 25 мг дан 1000 мг гача бўлган дозалар диапазонида баҳоланган. Фармакокинетик профиллар қўлланилишининг 1-куни, шунингдек иматинибнинг плазмада мувозанат концентрацияларига эришилганида 7 ёки 28-куни таҳлил қилинган.
Сўрилиши
Препаратнинг биокираолишлиги ўртача 98% ни ташкил этади. Қон плазмасида иматиниб AUC даражасининг ўзгарувчанлиги коэффициенти препаратни перорал қабул қилинганидан кейин 40–60% чегарасида бўлган. Агар препарат юқори миқдорда ёғли овқат билан биргаликда қабул қилинган бўлса, оч қоринга бўлган ҳолат билан таққосланганда AUC даражаси сезиларсиз миқдорда (7,4%) камайган ҳолда иматинибнинг сўрилиши даражаси минимал даражада камайган (Cmax 11% га камайган ва tmax 1,5 соатга узайган).
Тақсимланиши
In vitro шароитдаги маълумотлари бўйича иматинибнинг клиник жиҳатдан аҳамиятли концентрацияларида унинг қон плазмаси оқсиллари (энг аввало, альбумин ва кислотали α-гликопротеин ва сезиларсиз даражада липопротеин) билан боғланиши 95% ни ташкил этади.
Метаболизми
Дастлабки модданинг фаоллигига яқин бўлган in vitro шароитда фаолликни намоён қилувчи N-деметилизация қилинган пиперазин ҳосиласи одамларда асосий айланиб юрувчи метаболити бўлиб ҳисобланади. Ушбу метаболитнинг плазмадаги AUC қиймати иматиниб AUC қийматининг фақат 16 % ташкил этади. Қон плазмасидаги оқсиллар билан N- деметилизация қилинган метаболитнинг боғланиши дастлабки бирикманинг боғланишига яқин бўлади.
Чиқарилиши
[14С] радиофаол изотопи билан нишонланган иматиниб перорал қўлланилганидан кейин дозанинг тахминан 81 фоизи 7 кун ичида ахлатда (дозанинг 68 %) ва сийдикда (дозанинг 13 %) аниқланади. Дозанинг тахминан 25 % (20 % ахлатда ва 5 % сийдик билан) ўзгармаган кўринишда чиқарилади. Препаратининг қолган қисми метаболитлар кўринишида чиқарилади.
Плазмада фармакокинетикаси
Соғлом кўнгиллилар томонидан перорал қабул қилинганидан кейин ярим чиқарилиши даври t1/2 тахминан 18 соатни ташкил этади, бу препаратни суткада бир марта қабул қилиш кераклигидан далолат беради. Доза оширилганида AUC ўртача қийматини ошиши пропорционал боғлиқликка эга ва ичга қабул қилинганидан кейин иматинибнинг 25 мг дан 1000 мг гача диапазондаги дозасига пропорционалдир. Такрорий юборилганидан кейин иматиниб кинетикасида ўзгаришлар кузатилмаган, тўпланиши эса препаратни суткада бир марта юборилганида мувозанат ҳолатида 1,5–2,5 марта кўп бўлган.
Популяцияларда фармакокинетикаси
Популяцияларда фармакокинетикасига доир маълумотлар таҳлили натижалари тақсимланиш ҳажмига ёшнинг сезиларли бўлмаган таъсирини (> 65 ёшдан катта бўлган пациентларда 12% га ошишини) кўрсатди. Бундай ўзгариш клиник жиҳатдан аҳамиятли ҳисобланмайди. Тана вазнини иматиниб клиренсига таъсири: тана вазни 50 кг бўлган пациентлар учун ўртача клиренс 8,5 л/соат бўлиши кутилади, айни вақтда тана вазни 100 кг бўлган пациентлар учун клиренс 11,8 л/соат гача ортади. Бундай ўзгаришлар дозага тана вазни килограммлар асосида тузатиш киритишни талаб қилиш учун етарлича бўлиб ҳисобланмайди. Жинсни иматиниб кинетикасига таъсири аниқланмаган.
Болаларда фармакокинетикаси
Катта ёшдаги пациентлардаги каби иматиниб I фаза ва II фаза тадқиқотларида педиатрик пациентлар томонидан перорал қабул қилинганидан кейин тезда сўрилган. Болаларга суткада 260 ва 340 мг/м2 доза юборилганида катта ёшдаги пациентларда мувофиқ равишда 400 мг ва 600 мг дозалардаги каби экспозицияга эришилган. Суткада 340 мг/м2 доза қўлланилганида AUC(0-24) ни 8-кун ва 1-кунда таққосланиши суткада бир марта такрорий қабул қилинишидан кейин 1,7 марталик тўпланишини кўрсатди.
Гематологик касалликлари бўлган (СМЛ, Ph+ ЎЛЛ ёки бошқа касалликларда иматиниб қўлланилган) педиатрик пациентларда маълумотларнинг популяциядаги фармакокинетик таҳлили натижалари тана юзаси майдони (ТЮМ) ошиши билан иматиниб клиренси ортиб боришини кўрсатади. ТЮМ га нисбатан тузатишлар киритилганидан кейин ёш, тана вазни ва тана вазни индекси каби бошқа демографик тавсиф кўрсаткичлари иматиниб экспозициясига клиник жиҳатдан аҳамиятли таъсирни кўрсатмаган.
Аъзолар функциясини бузилиши
Иматиниб ва унинг метаболитлари буйраклар орқали сезиларли ҳажмда чиқарилмайди. Буйрак функцияси енгил ва ўртача даражада бузилиши бўлган пациентлар буйрак функцияси нормал бўлган пациентларга қараганда юқорироқ плазма экспозициясига эга. Экспозициянинг ошиши тахминан 1,5-2 мартани ташкил этади, бу плазмада иматиниб сезиларли даражада боғланадиган альфа-гликопротеини даражасини 1,5 марта ошишига мос келади. Иматиниб учун эркин препарат клиренси буйрак етишмовчилиги бўлган ва буйрак функцияси нормал бўлган пациентларда қиймати бўйича эҳтимол яқин бўлади, чунки буйрак экскрецияси иматиниб чиқарилиши йўли билан иккинчи даражали бўлиб ҳисобланади.
Гарчи фармакокинетика таҳлили натижалари сезиларли шахслараро ўзгарувчанлик мавжудлигини кўрсатган бўлса ҳам, иматинибнинг ўртача экспозицияси жигар функцияси нормал бўлган пациентларга нисбатан жигар функциясининг турли даражадаги бузилишлари бўлган пациентларда юқори бўлмаган.
Қўлланилиши
- Филадельфия хромосомаси (Ph+) бўйича биринчи бор мусбат ташҳисланган сурункали миелолейкозли (СМЛ) катталар ва болаларни даволаш.
- Бласт кризи фазасида, акселерация фазасида, шунингдек илгари интерферон альфа билан даволаш самарасизлиги туфайли сурункали фазада бўлган сурункали миелолейкозли катталар ва болаларни даволаш.
- Филадельфия хромосомаси (Ph+) бўйича биринчи бор мусбат ташҳисланган ўткир лимфобласт лейкозли (Ph+ ЎЛЛ) катталар ва болаларни химиотерапия билан мажмуада даволаш.
- Қайталанувчи ёки рефрактер Ph+ ЎЛЛ (ўткир лимфобласт лейкозли) катта ёшдаги пациентларни монотерапия сифатида даволаш.
- Тромбоцитар ўсиш омили рецепторини генетик жиҳатдан қайта тузилиши билан боғлиқ миелодиспластик/миелопролифератив касалликлари (МДС/МПК) бўлган катта ёшдаги пациентларни даволаш.
- D816Vc-Kit мутация ёки номаълум c-Kit мутацион статуси мавжуд бўлмаган ҳолда тизимли мастоцитозли (ТМ) катта ёшдаги пациентларни даволаш.
- Гиперэозинофил синдроми (ГЭС) ва/ёки сурункали эозинофил лейкемияли (СЭЛ) катта ёшдаги пациентларни даволаш.
- Операция қилиб бўлмайдиган ва/ёки c-Kit (CD 117) бўйича мусбат МИЙ метастатик хавфли стромал ўсмалари бўлган катта ёшдаги пациентларни даволаш.
- Катта ёшдаги пациентларда c-Kit бўйича мусбат МИЙ стромал ўсмалар резекциясидан кейинги адьювант даволаш.
- Операция қилиб бўлмайдиган, қайталанувчи ва/ёки метастатик бўртиб чиқувчи дерматофибросаркомали (Dermatofibrosarcoma protuberans – DFSP) катта ёшдаги пациентларни даволашда қўлланади.
Қўллаш усули ва дозалари
Даволашни қон хавфли ўсмалари ва хавфли саркомалари бўлган пациентларни даволаш тажрибасига эга шифокор нозологияга боғлиқ равишда олиб бориши керак.
Буюрилган дозаларни меъда-ичак йўлларининг таъсирланиши хавфини энг кам даражага келтириш учун овқатланиш вақтида кўп миқдордаги сув билан перорал қабул қилиш лозим. Препарат 400 мг ёки 600 мг дозаларда суткада бир марта буюрилади, 800 мг ли дозани эса суткада 2 марта, эрталаб ва кечқурун 400 мг дан буюриш лозим.
Қобиқ билан қопланган таблеткани ютолмайдиган пациентлар учун таблеткани бир стакан сув ёки олма шарбатида эритиш мумкин. Таблеткаларнинг зарур миқдорини суюқликнинг тегишли ҳажмига (100 мг ли таблетка учун тахминан 50 мл ва 400 мг ли таблетка учун тахминан 200 мл) солиш ва қошиқ билан аралаштириш лозим. Суспензияни таблетка (таблеткалар) тўлиқ эриганидан кейин дарҳол ичиш лозим.
Даволашни пациентда клиник самара кузатилишига қадар давом эттириш лозим.
Ph+ СМЛ ли пациентларда субоптимал жавобни аниқлаш учун Гливек® препарати билан даволашга, шу жумладан даволаш ўзгартирилганида унга жавоб, даволашга жавобни йўқотилиши, пациент томонидан даволаш дозаларини қабул қилиш тартибига етарлича риоя қилинмаслиги ёки бошқа препаратлар билан ўзаро таъсирлар эҳтимоли юзасидан мунтазам кузатувни олиб бориш лозим. СМЛ ни тўғри даволаш кузатув натижалари билан олиб борилиши керак.
Сурункали миелолейкозда (СМЛ) дозалари
Сурункали фазадаги СМЛ ли пациентлар учун Гливек® препаратининг тавсия этилган дозаси суткада 400 мг ни ташкил этади, акселерация ёки бласт кризи фазасидаги пациентлар учун эса препарат дозаси суткада 600 мг ни ташкил этади.
Касалликнинг сурункали фазасидаги пациентларда дозани 400 мг дан 600 мг ёки 800 мг гача ёки акселерация ёки бласт кризи фазасидаги пациентларда дозани 600 мг дан кўпи билан 800 мг гача ошириш масаласи препаратга нисбатан оғир ножўя реакциялар мавжуд бўлмаганда ва қуйидаги:
касалликнинг авж олиши (исталган вақтда), энг камида 3 ойлик даволашдан кейин қониқарли гематологик жавобнинг йўқлиги, 12 ойлик даволашдан кейин цитогенетик жавобнинг йўқлиги ёки аввал эришилган гематологик ва/ёки цитогенетик жавобни йўқотилиши вазиятларида лейкемия билан боғлиқ бўлмаган оғир нейтропения ёки тромбоцитопения мавжуд бўлмаганда кўриб чиқилиши мумкин.
Болаларда СМЛ да дозалари
Болаларда дозалари тана юзаси майдонига (мг/м2) боғлиқ ҳолда ҳисобланиши керак. Сурункали ва ривожланишдаги фазасидаги СМЛ ли болалар учун тавсия этиладиган доза суткада 340 мг/м2 ни (максимал суткалик доза 600 мг дан ошмаган ҳолда) ташкил этади. Препаратни суткада бир марта буюриш ёки муқобил дозани 2 марта – эрталаб ва кечқурун қабул қилиш учун ажратиш мумкин.
Мусбат филадельфия хромосомали (Ph+ ЎЛЛ) ўткир лимфобластли лейкозда дозалари
Ph+ ЎЛЛ бўлган катта ёшдаги пациентларни даволаш учун Гливек® препаратининг тавсия этиладиган дозаси суткада 600 мг ни ташкил этади.
Болаларда мусбат филадельфия хромосомали (Ph+ ЎЛЛ) ўткир лимфобластли лейкозда дозалари
Болаларда дозалари тана юзаси майдонига боғлиқ ҳолда (мг/м2) ҳисобланиши керак. Ph+ ЎЛЛ бўлган болаларда тавсия этиладиган дозаси суткада 340 мг/м2 ни (максимал суткалик доза 600 мг дан ошмаган ҳолда) ташкил этади. Препаратни суткада бир марта буюриш ёки муқобил дозани 2 марта – эрталаб ва кечқурун қабул қилиш учун ажратиш мумкин.
Миелодиспластик/миелопролифератив касалликларда (МДС/МПК) дозалари
МДС/МПК бўлган катта ёшдаги пациентларни даволаш учун Гливек® препаратининг тавсия этиладиган дозаси суткада 400 мг ни ташкил этади.
Тизимли мастоцитоз (ТМ)
D816V KIT мутациясиз ТМ ли катта ёшдаги пациентларни даволаш учун Гливек® препаратининг тавсия этиладиган дозаси суткада 400 мг ни ташкил этади. Агар KIT мутациянинг мақоми номаълум бўлса ёки маълумот олиш мумкин бўлмаса, бошқа дори воситалари билан даволаш самарасиз бўлган ТМ ли пациентларга Гливек® препаратини суткада 400 мг дозада буюриш ҳақидаги масалани кўриб чиқиш мумкин.
Эозинофилия билан ассоциацияланган ТМ ли пациентлар учун, агар клонал гематологик патология FIP1L1-PDGFR-альфакиназалар синтези билан боғлиқ бўлса, тавсия этиладиган бошланғич доза суткада 100 мг ни ташкил этади. Пациентларнинг мазкур гуруҳи учун дозани 100 мг дан 400 мг гача оширилиши даволаш самарадорлиги етарли даражада бўлмаганида ва препаратни қабул қилишда ножўя реакциялар мавжуд бўлмаган тақдирда кўриб чиқилиши мумкин.
ГЭС/СЭЛ да дозалари
ГЭС/СЭЛ бўлган катта ёшдаги пациентларни даволаш учун Гливек® препаратининг тавсия этиладиган дозаси суткада 400 мг ни ташкил этади. FIP1L1-PDGFR-альфакиназалар фаоллиги даражаси юқори бўлган пациентлар учун тавсия этиладиган доза суткада 100 мг ни ташкил этади. Дозани 100 мг дан 400 мг гача оширилиши даволашга жавоб етарли даражада самарадор бўлмаган пациентлар учун ва ножўя реакциялар мавжуд бўлмаганда кўриб чиқилиши мумкин.
МИЙ нинг хавфли стромал ўсмаларида дозалари
МИЙ нинг операция қилиб бўлмайдиган ва/ёки метастатик хавфли стромал ўсмаси бўлган катта ёшдаги пациентларни даволаш учун Гливек® препаратининг тавсия этиладиган дозаси суткада 400 мг ни ташкил этади. Дозани 400 мг дан 600 мг ёки 800 мг гача оширилиши даволаш самарадорлиги етарли даражада бўлмаганида ва препаратга нисбатан ножўя реакциялар мавжуд бўлмаганида кўриб чиқилиши мумкин.
Меъда-ичак йўлларининг операция қилиб бўлмайдиган ва/ёки метастатик хавфли стромал ўсмалари бўлган пациентлар иштирокидаги клиник тадқиқотларда Гливек® препарати билан даволаш касаллик ривожланишига қадар ёки ўзлаштириб бўлмайдиган токсиклик пайдо бўлишига қадар давом этган.
Меъда-ичак стромал ўсмалари резекциясидан кейин адъювант даволаш буюрилганида катта ёшдаги пациентлар учун Гливек® препаратининг тавсия этиладиган дозаси суткада 400 мг ни ташкил этади. Адъювант тартибда Гливек® препарати билан даволашнинг оптимал давомийлиги ҳали аниқланмаган. Клиник тадқиқотларнинг маълумотларига кўра даволашнинг тавсия этиладиган минимал давомийлиги ушбу қўллаш ҳолатида 36 ойни ташкил этади.
Бўртиб чиқувчи дерматофибросаркомада (Dermatofibrosarcoma protuberans -DFSP) дозалари
DFSP ли пациентларни даволаш учун Гливек® препаратининг тавсия этиладиган дозаси суткада 800 мг ни ташкил этади.
Ножўя реакциялар ривожланганида дозага тузатиш киритиш
Ногематологик ножўя реакциялар
Гливек® препарати қўлланилганида оғир ногематологик ножўя реакциялар ривожланган тақдирда, вазият ҳал қилинишига қадар даволашни тўхтатиш лозим. Кейинчалик даволашни аввалги дозаларни қабул қилишда кузатилган ножўя реакциялар оғирлигини ҳисобга олган ҳолда қайтадан бошлаш мумкин.
Билирубин даражаси норманинг юқори чегарасидан (НЮЧ) 3 марта юқори бўлганида (ёки жигар трансаминазалари даражаси НЮЧ дан 5 мартадан ортиқ ошганида) билирубин НЮЧ дан 1,5 мартадан камроқ ошадиган даражагача, трансаминазалар эса НЮЧ дан 2,5 мартадан камроқ ошадиган даражагача пасайишига қадар Гливек® препарати қўлланилишини тўхтатиш лозим. Гливек® препарати билан даволаш пасайтирилган суткалик дозаларда давом эттирилиши мумкин. Катталар учун дозани суткада 400 мг дан 300 мг гача ёки суткада 600 мг дан 400 мг гача ёки суткада 800 мг дан 600 мг гача, болалар учун эса суткада 340 мг/м2 дан 260 мг/м2 гача пасайтириш лозим.
Гематологик ножўя реакциялар
Яққол ифодаланган нейтропения ва тромбоцитопения ривожланганида қуйида келтирилган жадвалда кўрсатилганидек препарат дозасини пасайтириш ёки даволашни тўхтатиш тавсия этилади.
| Эозинофилияли ва ГЭС/СЭЛ боғлиқ ТМ, FIP1L1-PDGFR – альфа киназа синтез қилинган ҳолда (бошланғич доза 100 мг). | НММ <1,0×109/л ва/ёки тромбоцитлар миқдори <50×109/л. | 1. НММ даражаси ≥1,5 x109/л га ва тромбоцитлар даражаси ≥75 x109/л га тикланишига қадар Гливек® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.
2. Гливек® препарати билан даволашни аввалги дозада (яъни оғир ножўя реакцияси ривожланишига қадар бўлган дозада) қайта бошлаш керак.
|
| СМЛ сурункали фазаси, МДС/МПК, ТМ, ГЭС/СЭЛ ва МИЙ стромал ўсмаси (бошланғич доза 400 мг). | НММ <1,0×109/л ва/ёки тромбоцитлар миқдори <50 x109/л. | 1. НММ даражаси ≥1,5 x109/л га ва тромбоцитлар даражаси ≥75 x109/л га тикланишига қадар Гливек® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.
2. Гливек® препарати билан даволашни аввалги дозада (яъни оғир ножўя реакцияси ривожланишига қадар бўлган дозада) қайта бошлаш керак. 3. НММ <1,0×109/л га ва/ёки тромбоцитлар сони <50×109/л га такроран пасайганида 1-қадамга қайтиш ва Гливек® препарати билан 300 мг редукция қилинган дозада даволашни қайта бошлаш керак. |
| Сурункали фазада СМЛ ли болалар (340 мг/м2 дозада). | НММ <1,0×109/л ва/ёки тромбоцитлар миқдори <50 x109/л. | 1. НММ даражаси ≥1,5 x109/л га ва тромбоцитлар даражаси ≥75 x109/л га тикланишига қадар Гливек® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.
2. Гливек® препарати билан даволашни аввалги дозада (яъни оғир ножўя реакцияси ривожланишига қадар бўлган дозада) қайта бошлаш керак. 3. НММ <1,0×109/л га ва/ёки тромбоцитлар сони <50×109/л га такроран пасайганида 1-қадамга қайтиш ва Гливек® препарати билан 260 мг/м2 редукция қилинган дозада даволашни қайта бошлаш керак. |
| СМЛ, Ph+ ЎЛЛ да акселерация ва бласт кризи фазаси
(бошланғич дозаси 600 мгc) |
aНММ <0,5×109/л ва/ёки тромбоцитлар миқдори <10 x109/л. | 1. Цитопенияни лейкемия билан боғлиқлиги текширилиши (суяк кўмиги пункцияси ёки биопсияси) керак.
2. Агар цитопения лейкемия билан боғлиқ бўлмаса, Гливек® дозасини 400 мгb гача пасайтириш керак. 3. Агар цитопения 2 ҳафта давомида сақланса, дозани 300 мгd гача пасайтириш керак. 4. Агар цитопения 4 ҳафта давомида сақланса ва унинг лейкемия билан боғлиқлиги тасдиқланмаса, НММ даражаси ≥ 1 x 109/л га ва тромбоцитлар даражаси ≥20 x 109/л га эришилишига қадар Гливек® препаратини қабул қилиш тўхтатилиши керак, сўнгра даволашни 300 мгd дозада қайта бошлаш керак. |
| Бўртиб чиқувчи дерматофибросаркома
(бошланғич доза 800 мг). |
НММ <1,0×109/л ва/ёки тромбоцитлар миқдори <50 x109/л. | 1. НММ даражаси ≥1,5 x109/л га ва тромбоцитлар даражаси ≥75 x109/л га тикланишига қадар Гливек® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.
2. Гливек® препарати билан даволашни 600 мг дозада қайта бошлаш керак. 3. НММ <1,0×109/л га ва/ёки тромбоцитлар сони <50×109/л га такроран пасайганида 1-қадамга қайтиш ва Гливек® препарати билан 400 мг дозада даволашни қайта бошлаш керак. |
| НММ = нейтрофилларнинг мутлоқ миқдори
a даволашдан кейин камида бир ой ўтгач кузатилади b ёки болаларда қўлланилганида 260 мг/м2 c ёки болаларда қўлланилганида 340 мг/м2 d ёки болаларда қўлланилганида 200 мг/м2 |
||
Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари
Педиатрияда қўлланилиши
Гливек® препаратини 2 ёшгача бўлган СМЛ ли болаларда ва 1 ёшгача бўлган Ph+ЎЛЛ ли болаларда қўллаш тажрибаси йўқ. Гливек® препаратини бошқа кўрсатмаларда болаларда қўллаш тажрибаси шунингдек чекланган ёки мавжуд эмас.
Жигар функциясини бузилиши
Иматиниб асосан жигарда метаболизмга учрайди. Жигар функциясини енгил, ўртача ва оғир даражада бузилиши бўлган пациентларга препаратни минимал тавсия этилган 400 мг дозада буюриш лозим. Препарат ўзлаштираолинмаганида препарат дозасини камайтириш мумкин.
Буйрак функциясини бузилиши
Буйраклар иматиниб ва унинг метаболитларини чиқарилишида муҳим аҳамият касб этмайди.
Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентларда ёки гемодиализ муолажасида бўлган пациентларда Гливек® препарати билан даволашни бошланғич доза сифатида суткада 1 марта минимал тавсия этилган 400 мг дозада бошлаш лозим.
Бироқ, мазкур тоифадаги пациентларга препаратни эҳтиёткорлик билан буюрилади. Дозани препарат ўзлаштираолинмаганида камайтириш ёки самарадорлиги етарлича бўлмаганида ошириш мумкин.
Кекса ёшдаги пациентлар
65 ёш ва ундан катта ёшдаги 20% дан ортиқ пациентларни ўз ичига олган катта ёшдаги пациентлар ўртасида ўтказилган клиник тадқиқотларда препарат фармакокинетикасида ёш билан боғлиқ бўлган алоҳида фарқлар кузатилмаган. Кекса ёшдаги пациентларда дозалаш бўйича махсус тавсиялар талаб қилинмайди.
Ножўя таъсирлари
Умумий хавфсизлик профили
Клиник амалиётда қўлланилишининг 12 йилдан ортиқ бўлган тажрибасида Гливек® препаратининг хавфсизлик профили яхши ўрганилган. Препаратнинг клиник тадқиқотлари давомида у қўлланилганида беморларнинг кўпчилиги бирор вақт давомида у ёки бошқа нохуш ҳолатларни сезганлар. Нейтропения, тромбоцитопения, анемия, бош оғриғи, диспепсия, шишлар, тана вазнининг ошиши, кўнгил айниши, қусиш, мушак тиришишлари, мушак-скелет оғриғи, диарея, тошма, холсизлик, қоринда оғриқ препаратнинг қўлланилиши билан боғлиқ энг кўп қайд этилган ножўя реакциялар (>10%) бўлган. Асосан ушбу нохуш ҳолатлар енгил ёки ўртача ифодаланган бўлган. Фақат 2-5% беморлар Гливек® препарати билан даволашни нохуш ҳолатлар ривожланиши туфайли тўхтатган. Ph+ лейкозли катта ёшдаги пациентлар ва болаларда қўлланилганида Гливек® препарати ўхшаш хавфсизлик профилига эга.
Ph+ лейкозлар ва каттагина ўсмалар ўртасида хавфсизлик профилидаги фарқланиш фақат қуйидагилардан: Ph+ лейкемияли пациентларда миелосупрессия ҳоллари юзага келишидан ва оғирлигининг анча юқори тез-тезлиги ҳамда МИЙ стромал ўсмалари бўлган пациентларда эҳтимол асосий касаллиги муносабати билан меъда-ичакда ва ўсма ичида қон кетишларнинг кўпроқ юзага келишидан иборат бўлган.
Гливек® препарати қўлланилганида миелосупрессия, МИЙ томонидан нохуш ҳолатлар, шишлар ва тошма Ph+ лейкемияларда ҳам, МИЙ хавфли стромал ўсмаларида ҳам тенг даражада юзага келади. МИЙ обструкцияси, тешилишлар ва яраланишлар каби МИЙ томонидан бошқа бузилишлар кўпроқ МИЙ стромал ўсмаларида учрайди.
Гепатотоксиклик, ўткир буйрак етишмовчилиги, гипофосфатемия, нафас олиш тизими томонидан бузилишлар, ўсма лизиси синдроми ва болаларда ўсишни тўхтаб қолиши Гливек® препарати қўлланилганида бошқа жиддий нохуш ҳолатлар бўлиб ҳисобланади. Нохуш ҳолатларнинг ифодаланганлиги даражасига боғлиқ ҳолда препарат дозасига тузатиш киритилиши, айрим ҳолларда препарат қўлланилиши бекор қилиниши ҳам мумкин.
Қуйида санаб ўтилган ножўя реакциялар энг кўп учрайдиганидан бошлаб тез-тезликда, қуйидаги шартли белгилардан фойдаланган ҳолда таснифланган: жуда тез-тез (≥ 1/10); тез-тез (≥ 1/100, <1/10); тез-тез эмас (≥ 1/1000, <1/100); кам ҳолларда (≥ 1/10000, <1/1000), жуда кам ҳолларда (<1/10 000), шу жумладан якка ҳолатлар.
СМЛ ва МИЙ стромал ўсмалари бўлган пациентларда ўтказилган
клиник тадқиқотлар базасидаги ножўя реакциялар
| Инфекциялар ва паразитар касалликлар | ||
| Тез-тез эмас | Ўраб олувчи герпес, оддий герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, тери ости тўқималарининг яллиғланиши, юқори нафас йўллари инфекцияси, грипп, сийдик чиқариш йўллари инфекцияси, гастроэнтерит, сепсис | |
| Кам ҳолларда | Замбуруғли инфекция | |
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | ||
| Жуда тез-тез | Нейтропения, тромбоцитопения, анемия | |
| Тез-тез | Панцитопения, фебрил нейтропения | |
| Тез-тез эмас | Тромбоцитопения, лимфопения, суяк кўмиги фаолиятини сўндирилиши, эозинофилия, лимфоаденопатия | |
| Кам ҳолларда | Гемолитик анемия | |
| Моддалар алмашинуви ва овқатланиш томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез | Анорексия | |
| Тез-тез эмас | Гипокалиемия, иштаҳанинг юқорилиги, гипофосфатемия, иштаҳанинг пастлиги, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия | |
| Кам ҳолларда | Гиперкалиемия, гипомагниемия | |
| Руҳият томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез | Уйқусизлик | |
| Тез-тез эмас | Депрессия, либидонинг пасайиши, хавотирлик | |
| Кам ҳолларда | Онгнинг хиралашуви
|
|
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | ||
| Жуда тез-тез | Бош оғриғи2 | |
| Тез-тез | Бош айланиши, парестезия, таъм сезиш ҳисларининг бузилиши, гипестезия | |
| Тез-тез эмас | Мигрень, уйқучанлик, ҳушдан кетиш, периферик нейропатия, хотранинг ёмонлашуви, ишиас, чарчоқ оёқлар синдроми, тремор, бош мияга қон қуйилиши | |
| Кам ҳолларда | Мия ички босимини ошиши, тиришишлар, кўрув нерви неврити | |
| Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез | Қовоқларнинг шиши, ёш ажралишининг ошиши, конъюнктивага қон қуйилиши, конъюнктивит, кўзларнинг қуруклиги, кўришнинг хиралашиши | |
| Тез-тез эмас | Кўзларнинг ачишиши, кўзларда оғриқ, орбитал шиш, кўзнинг оқ пардасига қон қуйилиши, тўр пардага қон қуйилиши, блефарит, макуляр шиш | |
| Кам ҳолларда | Катаракта, глаукома, кўрув нерви дискининг шиши | |
| Эшитиш аъзоси ва мувозанат томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез эмас | Вертиго, қулоқларда шовқин, эшитиш қобилиятини йўқотиш | |
| Юрак томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез эмас | Юракнинг уриб кетиши, тахикардия, турғун юрак етишмовчилиги3, ўпка шиши | |
| Кам ҳолларда | Аритмия, юрак бўлмачаларининг фибрилляцияси, юракнинг тўхтаб қолиши, миокард инфаркти, стенокардия, перикардиал назла | |
| Қон томир тизими томонидан бузилишлар4 | ||
| Тез-тез | Қуйилишлар, қон кетиши | |
| Тез-тез эмас | Артериал гипертензия, гематома, субдурал гематома, қўл-оёқларнинг музлаши, артериал гипотензия, Рейно синдроми | |
| Нафас олиш, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез | Ҳансираш, бурундан қон кетиши, йўтал | |
| Тез-тез эмас | Плеврада суюқлик тўпланиши5, томоқ ва ҳалқумда оғриқ, фарингит | |
| Кам ҳолларда | Плеврал оғриқ, ўпка фибрози, ўпка гипертензияси, ўпкадан қон кетиши | |
| МИЙ томонидан бузилишлар | ||
| Жуда тез-тез | Кўнгил айниши, диарея, қусиш, диспепсия, қоринда оғриқ6 | |
| Тез-тез | Метеоризм, қорин шишиши, гастроэзофагеал рефлюкс, қабзият, оғизнинг қуриши, гастрит | |
| Тез-тез эмас | Стоматит, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватининг яраланиши, меъда-ичакдан қон кетиши7, кекириш, мелена, эзофагит, асцит, меъда яраси, қон қусиш, хейлит, дисфагия, панкреатит | |
| Кам ҳолларда | Колит, ичак тутилиши, ичакнинг яллиғланиши | |
| Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез | Жигар ферментлари даражасининг ошиши | |
| Тез-тез эмас | Гипербилирубинемия, гепатит, сариқлик | |
| Кам ҳолларда | Жигар етишмовчилиги8, жигар некрози8 | |
| Тери ва тери ости тўқимаси томонидан бузилишлар | ||
| Жуда тез-тез | Периорбитал шиш, дерматит/экзема/тошма | |
| Тез-тез | Қичишиш, юзнинг шиши, тери қуриши, эритема, алопеция, тунги терлаш, фотосезувчанлик реакциялари | |
| Тез-тез эмас | Пустулёз тошма, лат ейишлар, кучли терлаш, эшакеми, экхимоз, гематомалар ҳосил бўлишига юқори мойиллик, гипотрихоз, терининг гипопигментацияси, эксфолиатив дерматит, тирноқларнинг мўртлиги, фолликулит, петехиялар, псориаз, пурпура, терининг гиперпигментацияси, буллёз тошма | |
| Кам ҳолларда | Ўткир фебрил нейтрофил дерматоз (Свит синдроми), тирноқ рангларининг ўзгариши, ангионевротик шиш, везикуляр тошмалар, кўп шаклли эритема, лейкокластик васкулит, Стивенс-Джонсон синдроми, ўткир тарқоқ экзематоз пустулёз | |
| Суяк-мушак тизими ва бириктирувчи тўқималар
томонидан бузилишлар |
||
| Жуда тез-тез | Мушак спазмлари ва тиришишлари, мушак-скелет оғриғи, шу жумладан миалгия, артралгия, суякларда оғриқ9 | |
| Тез-тез | Бўғимларнинг шиши | |
| Тез-тез эмас | Бўғимлар ва мушакларнинг танглиги | |
| Кам ҳолларда | Мушак заифлиги, артрит | |
| Буйраклар ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез эмас | Буйрак оғриғи, гематурия, ўткир буйрак етишмовчилиги, сийдик чиқарилиши тез-тезлигининг ошиши | |
| Репродуктив тизим ва сут безлари томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез эмас | Гинекомастия, эректил дисфункция, меноррагия, номунтазам ҳайз цикли, жинсий дисфункция, кўкрак учида оғриқ, сут безларининг катталашиши, моякни шиши | |
| Умумий бузилишлар ва препарат юборилиши жойидаги реакциялар | ||
| Жуда тез-тез | Суюқликнинг ушланиб қолиниши ва шиш, чарчаш | |
| Тез-тез | Холсизлик, тана ҳароратининг ошиши, анасарка, бадан увишиши, титроқ | |
| Тез-тез эмас | Кўкракда оғриқ, умумий лоҳаслик | |
| Тадқиқотлар | ||
| Жуда тез-тез | Тана вазнининг ошиши | |
| Тез-тез | Тана вазнининг камайиши | |
| Тез-тез эмас | Қон зардобида креатинин даражасини ошиши, қон зардобида креатинфосфокиназа (КФК), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), ишқорий фосфатаза (ИФ) фаоллигининг ошиши | |
| Кам ҳолларда | Қон плазмасида амилаза фаоллигининг ошиши | |
1 СМЛ ни юқори босқичларидаги пациентларда ва МИЙ стромал ўсмалари бўлган пациентларда пневмония энг кўп қайд этилган.
2 МИЙ стромал ўсмалари бўлган пациентларда бош оғриғи энг кўп қайд этилган.
3 Пациент-йил ҳисоб-китоби асосида; юрак томонидан нохуш ҳолатлар, шу жумладан турғун юрак етишмовчилиги, СМЛ ни сурункали фазасида бўлган пациентларга нисбатан СМЛ ни юқори босқичларидаги пациентларда кўпроқ кузатилган.
4 Қуйилишлар МИЙ стромал ўсмалари бўлган пациентларда энг кўп кузатилган, қон кетишлар (гематомалар, геморрагиялар) эса МИЙ стромал ўсмалари бўлган энг кўп кузатилган.
5 Плеврада суюқликни тўпланиши СМЛ ни сурункали фазасида бўлган пациентларга нисбатан МИЙ стромал ўсмалари бўлган ва СМЛ ни юқори босқичларидаги (СМЛ-ФА ва СМЛ-БК) пациентларда энг кўп учраган.
6-7 Қоринда оғриқ ва меъда-ичакдан қон кетишлар МИЙ стромал ўсмалари бўлган энг кўп учраган.
8 Жигар етишмовчилиги ривожланиши ва жигар некрозининг ўлим билан якунланадиган айрим ҳоллари ҳақида хабар қилинган.
9 Скелет-мушак оғриқлари ва шунга ўхшаш реакциялар МИЙ стромал ўсмалари бўлган пациентларга нисбатан СМЛ ли пациентларда кўпроқ кузатилган.
Ножўя реакцияларнинг қуйидаги кейинги турлари ҳақида кўпроқ постмаркетинг кузатувлар вақтида ва Гливек® препарати қўлланилган ҳолда ўтказилган бошқа қўшимча клиник тадқиқотлар давомида хабар берилган. Улар катта бўлмаган ёки давом этаётган клиник тадқиқотларда, кенг қамровли дастурларда кузатилган ҳолатлар, шунингдек препаратга нисбатан жиддий ножўя реакциялар ҳақидаги спонтан хабарларни ичига олган. Ушбу реакциялар номаълум миқдордаги одамлар гуруҳида кузатилганлиги сабабли, уларнинг тез-тезлигини ишончли аниқлаш ёки иматиниб экспозицияси билан сабаб-оқибат боғлиқлигини аниқлаш ҳар доим ҳам мумкин бўлавермайди.
Постмаркетинг кузатувлар вақтида
хабар берилган ножўя реакциялар
| Инфекциялар ва инвазиялар | ||
| Номаълум тез-тезликда | В гепатити вирусини реактивацияси | |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез эмас | Бош мия шиши | |
| Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар | ||
| Кам ҳолларда | Шишасимон танага қон қуйилиши | |
| Юрак томонидан бузилишлар | ||
| Кам ҳолларда | Перикардит, юрак тампонадаси | |
| Томир тизими томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез эмас | Тромбоз/эмболия | |
| Жуда кам ҳолларда | Анафилактик шок | |
| Нафас олиш, кўкрак қафаси
ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар |
||
| Тез-тез эмас | Ўткир нафас олиш етишмовчилиги1, ўпканинг интерстициал касаллиги | |
| Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез эмас | Ичак тутилиши/ичак обструкцияси, ўсмали қон кетиш/ўсма некрози, меъда ёки ичакда тешилишлар2
|
|
| Кам ҳолларда | Дивертикулит, меъда антрал бўлимининг томир эктазияси | |
| Тери ва тери ости тўқимаси томонидан бузилишлар | ||
| Тез-тез эмас | Кафт-оёқ кафти эритродизестезия синдроми | |
| Кам ҳолларда | Лихеноидли кератоз, ясси темиратки | |
| Жуда кам ҳолларда | Токсик эпидермал некролиз | |
| Номаълум тез-тезликда | Эозинофилия ва тизимли симптомлар билан бирга дорилар таъсиридаги тошма (DRESS синдром) | |
| Суяк-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар | ||
| Жуда тез-тез | Даволаш тўхтатилганидан кейин мушак-скелет оғриғи, шу жумладан миалгия, қўл-оёқларда оғриқ, артралгия, суякларда оғриқ, умуртқада оғриқ | |
| Кам ҳолларда | Аваскуляр некроз/сон суяги бошчаси некрози, рабдомиолиз/миопатия | |
| Номаълум тез-тезликда | Болаларда ўсишнинг тўхтаб қолиши | |
| Репродуктив тизим томонидан бузилишлар | ||
| Жуда кам ҳолларда | Сариқ тана кистасидаги/тухумдон кистасидаги геморрагиялар | |
| Хавфсиз, хавфли ўсмалар ва номаълум характерли ўсмалар
(шу жумладан кисталар ва полиплар) |
||
| Кам ҳолларда | Ўсма лизиси синдроми | |
1 Касалликнинг кечки босқичларида, оғир инфекциялари, оғир нейтропенияси ва бошқа жиддий биргаликда келувчи ҳолатлари бўлган пациентларда фатал ҳолатлар ҳақида хабар берилган.
2 МИЙ тешилишлари ривожланишининг ўлим билан якунланадиган айрим ҳоллари ҳақида хабар берилган.
Препаратга нисбатан айрим ножўя реакцияларнинг таърифи
Миелосупрессия
Миелосупрессия Гливек® препарати билан даволанаётган, хавфли ўсмалари мавжуд бўлган пациентларда тез-тез учрайдиган белги бўлиб ҳисобланади. Миелосупрессия, тромбоцитопения, нейтропения ва анемия энг кўп учрайдиган 3 ва 4-даражали лаборатория бузилишлари сифатида қайд этилган. Гливек® препаратини қабул қилган СМЛ ли пациентларда миелосупрессия асосан қайтувчан бўлган ва пациентларнинг кўпчилигида препарат қабул қилинишини вақтинча тўхтатилишига ёки дозани пасайишига олиб келмаган. Фақат бир нечта пациентларга даволашни тўхтатиш талаб қилинган. Шунингдек панцитопения, лимфопения ҳолатлари ёки суяк кўмиги билан қон ҳосил бўлишининг сўндирилиши таърифган.
Қон яратиш фаолиятининг сўндирилиши кўпчилик ҳолларда юқори дозалар буюрилганида ва СМЛ босқичига боғлиқ ҳолда, 3 ёки 4-даражали нейтропения ва тромбоцитопения сурункали фазадаги СМЛ биринчи бор ташҳисланган пациентларга (мувофиқ равишда 16,7% ва 8,9%) нисбатан таққосланганда бласт кризи фазаси ва акселерация фазасидаги СМЛ ли пациентларда (мувофиқ равишда 44% ва 63%) 4-6 марта юқори ривожланган ҳолда пайдо бўлади. Ушбу ҳолатлар одатда дозани пасайтириш билан ёхуд даволашни тўхтатиб туриш билан назорат қилинади, аммо кам ҳолларда препарат қўлланилишини тўлиқ бекор қилинишини талаб қилади. Гематологик токсиклик ривожланиши тез-тезлиги Ph+лейкемияли пациентларга нисбатан таққосланганда солид ўсмалари бўлган пациентларда камроқ бўлади, 3 ва 4-даражали нейтропения ва тромбоцитопения пайдо бўлган пациентларда мувофиқ равишда 10% ва 1% ҳолатларда бўлади.
Лаборатория кўрсаткичларининг оғиши
Гематология – умумий қон таҳлили
СМЛда цитопениялар, хусусан, нейтропения ва тромбоцитопения барча тадқиқотларда аниқланадиган тез-тез, айниқса ≥ 750 мг бўлган катта дозалар қўлланилганида тахминан юқорироқ тез-тезликда учрайдиган лаборатория белгилари бўлиб ҳисобланганган (I фаза тадқиқотлари). Бироқ шуни қайд этиш лозимки, цитопенияларнинг пайдо бўлиши касаллик босқичи билан шунингдек аниқ ўзаро боғлиқликка эга. СМЛ биринчи бор ташҳис қўйилган пациентларда цитопениялар СМЛ бўлган бошқа пациентларга нисбатан камроқ учраган. 3 ёки 4-даражадаги нейтропения (АКН <1,0х109/л) ва тромбоцитопениянинг (тромбоцитлар миқдори <50х109/л) учраши тез-тезлиги сурункали фазадаги СМЛ биринчи бор ташҳис қўйилган пациентларга (16,7% нейтропения ва 8,9% тромбоцитопения) нисбатан бласт кризида ва акселерация фазасида 4-6 марта (нейтропения ва тромбоцитопения учун мувофиқ равишда 59-64% ва 44-63%) юқори бўлган. Сурункали фазадаги СМЛ биринчи бор ташҳис қўйилган пациентларда 4-даражадаги нейтропения (АКН <0,5х109/л) ва 4-даражадаги тромбоцитопения (тромбоцитлар миқдори <10х109/л) мувофиқ равишда 3,6% ва <1% пациентларда кузатилган. Нейтропения ва тромбоцитопения эпизодларининг давомийлиги медианаси мувофиқ равишда 2 ҳафтадан 3 ҳафтагача ва 3 ҳафтадан 4 ҳафтагача атрофида ўзгариб турган. Бундай ҳолатларда одатда дозани камайтириш ёки Гливек® препарати қабул қилинишини вақтинчалик тўхтатиб туриш самарали бўлади, аммо айрим кам учрайдиган ҳолларда узоқ вақт давомида препарат қўлланилишини бекор қилишга олиб келиши мумкин. СМЛ бўлган педиатрик пациентларда 3 ёки 4-даражадаги цитопениялар, шу жумладан нейтропения, тромбоцитопения ва анемия энг тез-тез намоён бўладиган токсиклик ҳисобланади. Ушбу ҳолатлар кўп ҳолларда даволашнинг дастлабки бир неча ойлари давомида кузатилади.
МИЙ нинг операция қилиб бўлмайдиган ёки метастатик хавфли стромал ўсмалари бўлган пациентлар иштирокидаги тадқиқотда (В2222 тадқиқоти) 3 ёки 4-даражадаги анемия мувофиқ равишда 5,4% ва 0,7% пациентларда қайд этилган бўлиб, ушбу пациентларнинг айримларида у меъда-ичакда ёки ўсма ичидаги қон кетишлар билан боғлиқ бўлиши ҳам мумкин. 3 ёки 4-даражадаги нейтропения мувофиқ равишда 7,5% ва 2,7% пациентларда, 3-даражадаги тромбоцитопения эса 0,7% пациентларда кузатилган. Пациентларнинг ҳеч бирида 4-даражадаги тромбоцитопения ривожланмаган. Лейкоцитлар ва нейтрофиллар миқдорининг камайиши кўпинча даволашнинг дастлабки олти ҳафтасида мавжуд бўлган, кейинчалик эса кўрсаткичлар нисбатан барқарор бўлиб қолган.
Қоннинг биокимёвий таҳлили
Трансаминазалар (<5%) ёки билирубин (<1%) даражасининг яққол ифодаланган ошиши СМЛ бўлган пациентларда кузатилган ва кўп ҳолларда дозани камайтириш ёки даволашда танаффус қилиш йўли билан тузатиш киритилган (бундай эпизодларнинг давомийлиги медианаси тахминан бир ҳафтани ташкил этган). Даволаш жигар функциясининг лаборатория кўрсаткичларидаги оғишлар туфайли, СМЛ бўлган пациентларнинг 1% дан камида тўлиқ тўхтатилган. МИЙ нинг стромал ўсмалари бўлган пациентларда (В2222 тадқиқоти) 3 ёки 4-даражадаги аланинаминотрансфераза (АЛТ) даражасининг ошиши 6,8% ҳолларда ва 3 ёки 4-даражадаги аспартатаминотрансфераза (АСТ) даражасининг ошиши 4,8% ҳолларда кузатилган. Билирубин даражасининг ошиши 3% дан кам пациентларда қайд этилган.
Цитолитик ва холестатик гепатит ҳамда жигар етишмовчилиги ҳолатлари, айрим ҳолларда ўлим билан якунланадиган ҳолатлар ҳақида хабар берилган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Препаратнинг таъсир этувчи моддаси ёки ҳар қандай бошқа компонентига юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Қон плазмасида иматиниб концентрациясини ошириши мумкин бўлган препаратлар
P450 цитохроми тизимининг CYP3A4 изоферментлари фаоллигини ингибиция қилувчи таъсир этувчи моддалар (масалан, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) метаболизмни пасайтириши ва қон плазмасида иматиниб концентрациясини ошириши мумкин. Иматинибни кетоконазолнинг (CYP3A4 ингибитори) бир марталик дозаси билан бир вақтда буюрилганида соғлом кўнгиллиларда препарат экспозицияси кўрсаткичларининг сезиларли даражада (иматинибнинг ўртача Cmax ва AUC қийматларини мувофиқ равишда 26% ва 40% га) ошиши кузатилган. Гливек® препаратини CYP3A4 изоферменти ингибиторлари билан бир вақтда эҳтиёткорлик билан буюриш лозим.
Қон плазмасида иматиниб концентрациясини пасайтириши мумкин бўлган препаратлар
CYP3A4 изоферментлари фаоллигини индукторлари бўлган таъсир этувчи моддалар (масалан, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал ёки далачой препаратлари) метаболизмни кучайтириши ва қон плазмасида иматиниб концентрациясини сезиларли даражада пасайтириши мумкин. Дастлаб 14 нафар соғлом кўнгиллиларга рифампиннинг кўп марталик дозалари (8 сутка давомида ҳар куни 600 мг дан) ва кейинчалик Гливек® препарати 400 мг бир марталик дозада буюрилганида, Гливек® препаратининг перорал қабул қилинган дозасининг клиренси 3,8 марта (90% ИИ = 3,5–4,3 марта) ошиши кузатилган, бу Гливек® препаратини қўллашдан олдин рифампин буюрилмаган ҳолдаги тартибдаги тегишли кўрсаткичларга нисбатан Cmax, AUC0-24 ва AUC0-∞ қийматларини мувофиқ равишда ўртача 54%, 68% ва 74% га пасайишига олиб келган. Шунга ўхшаш натижалар карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидон каби тутқаноққа қарши энзим-индукция қилувчи препаратларни бир вақтда қабул қилинганида Гливек® препаратини қабул қилган хавфли ўсма – глиомали пациентларда кузатилган. Қон плазмасида иматинибнинг AUC қиймати тутқаноққа қарши энзим-индукция қилувчи препаратларни қабул қилмаган пациентларга нисбатан 73% га пасайган. Иккита эълон қилинган тадқиқотларда иматиниб ва таркибида далачой сақлайдиган препаратлар бир вақтда буюрилганида Гливек® препаратининг AUC қиймати 30–32% га камайиши кузатилган. Рифампин ёки CYP3A4 изоферментининг бошқа индукторлари буюрилган пациентларда энзим-индукция қилувчи потенциали кичикроқ бўлган муқобил даволаш воситалари қўлланилишини кўриб чиқиш лозим.
Гливек® препарати қўлланилганида концентрацияси ўзгарадиган препаратлар
Иматиниб симвастатиннинг (CYP3A4 субстрати) Cmax ва AUC ўртача қийматини мувофиқ равишда 2 ва 3,5 марта оширади, бу CYP3A4 ни иматиниб билан ингибиция қилинишини кўрсатади. Шу сабабли Гливек® препаратини ва терапевтик диапазони тор бўлган CYP3A4 субстратларини (масалан, циклоспорин ёки промозид) эҳтиёткорлик билан буюриш лозим.
Гливек® препарати CYP3A4 изоферменти воситасида метаболизмга учрайдиган бошқа препаратларнинг (масалан, триазолобензодиазепинлар, кальций каналлари дигидропиридин блокаторлари, статинлар каби HMG-CoA редуктазанинг айрим ингибиторлари ва бошқалар) концентрациясини қон плазмасида ошириши мумкин. Иматиниб шунингдек CYP2C9 ва CYP2C19 фаоллигини in vitro шароитда ингибиция қилади. Протромбин вақтини узайиши варфарин билан биргаликда қўлланилганида кузатилган. Шу сабабли кумарин ҳосилалари билан бир вақтда буюрилганида Гливек® препарати билан даволаш бошланишида ва охирида ҳамда препарат дозалари ўзгарганида протромбин вақтини қисқа муддатли мониторингини ўтказиш лозим. Муқобил сифатида қуйи молекуляр гепариндан фойдаланиш ҳақидаги масалани кўриб чиқиш лозим.
Гливек® препарати CYP3A4 фаоллигига таъсир кўрсатадиган концентрацияларга ўхшаш концентрацияларда P450 цитохроми CYP2D6 изоферменти фаоллигини in vitro шароитда ингибиция қилади. Иматиниб суткада 2 марта 400 мг дозада метопрололнинг CYP2D6 билан боғлиқ метаболизмига метопролол Cmax ва AUC қийматлари тахминан 23% га ошгани ҳолда кучсиз ингибиция қилувчи таъсир кўрсатади. Иматинибни ва метопролол каби CYP2D6 субстратларини бир вақтда буюрилганида дозага тузатиш киритиш керак эмаслиги равшан ҳамда дори воситаларининг мазкур биргаликда қўлланилиши дориларнинг ўзаро таъсири бўлган тақдирда, эҳтимол хавф омили бўлиб ҳисобланмайди.
Махсус кўрсатмалар
Гливек® препаратини бошқа препаратлар билан бир вақтда буюрилганида дориларнинг ўзаро таъсирининг потенциал хавфи мавжуд. Гливек® препаратини рифампицин ёки CYP3A4 изоферментининг бошқа кучли индукторлари билан, шунингдек кетоконазол ёки CYP3A4 изоферментининг бошқа кучли ингибиторлари, тор терапевтик диапазонига эга CYP3A4 изоферментининг субстратлари (масалан, циклоспорин, пимозид), ёки тор терапевтик диапазонига эга CYP2C9 изоферментининг субстратлари (масалан, варфарин ва бошқа кумарин ҳосилалари) билан бир вақтда қўлланилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш лозим.
Гипотиреоз
Гливек® препарати билан даволаш вақтида тиреоидэктомиядан кейин левотироксин билан ўрнини босувчи даволаш ўтказилган пациентларда гипотиреоз ривожланишининг клиник ҳоллари ҳақида хабар берилган. Бундай пациентларда ТТГ даражасини тез-тез назорат қилиш зарур.
Гепатотоксиклик
Турли оғирлик даражасидаги (енгил, ўртача ёки оғир) жигар дисфункцияси бўлган пациентларда Гливек® препарати қўлланилганида периферик қонни мунтазам клиник тадқиқотларини ўтказиш ва жигар функциясини (жигар трансаминазаларини) назорат қилиш тавсия этилади.
Гливек® препарати юқори дозали химиотерапияси тартиблари билан мажмуада қўлланилганида трансаминазалар даражаси ошиши ва гипербилирубинемия билан тавсифланувчи транзитор жигар токсиклиги кузатилади.
Бундан ташқари, ўткир жигар етишмовчилиги ҳоллари ҳақида кам ҳолларда хабар берилган. Жигар функциясини назорат қилиш Гливек® препаратини химиотерапияси тартиблари билан биргаликда қўлланилган, улар буюрилганида жигар дисфункцияси ривожланиши билан боғлиқ ҳолларда шунингдек тавсия этилади.
Суюқликнинг ушланиб қолиниши
Гливек® препаратини қабул қилаётган, биринчи бор СМЛ ташҳиси қўйилган тахминан 2,5% пациентларда организмда суюқликни яққол ифодаланган ушланиб қолиши (плеврада суюқликни тўпланиши, шиш, ўпка шиши, асцит, периферик шишлар) ривожланиши ҳоллари ҳақида хабар берилган. Шу сабабли пациентларга тана вазнини мунтазам равишда текшириш тавсия этилади. Кутилмаган ҳолда тана вазни тезда ортиб кетган тақдирда синчковлик билан текшириш ўтказиш ва зарурат бўлганида, тегишли даволашни буюриш лозим. Клиник тадқиқотларда бундай ҳоллар кекса ёшдаги пациентларда ва анамнезда юрак-қон томир касалликлари бўлган пациентларда тез-тез кузатилган.
Юрак касалликлари ёки буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар
Юрак касалликлари, юрак етишмовчилиги ривожланиши хавф омиллари ёки анамнезда буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларнинг ҳолати юзасидан диққат билан кузатиш лозим; юрак ёки буйрак етишмовчилиги белгилари ёки симптомлари бўлган пациентларнинг ҳар бирини текшириш ва тегишли даволашни буюриш лозим.
Гиперэозинофилия синдроми ва юрак функцияси бузилиши бўлган пациентларда кардиоген шоки/юрак чап қоринчаси етишмовчилигининг алоҳида ҳоллари Гливек® препарати билан даволаш бошланиши вақтида ҳужайраларнинг эозинофилияли токсик дегрануляцияси билан боғлиқ. Тизимли стероидлар буюрилганида, қон айланиши тизимини тутиб-туришга қаратилган чоралар қабул қилинганида ва препаратни қабул қилиш вақтинча тўхтатилганида бундай ҳолатлар қайтувчан бўлиши ҳақида хабар берилган.
Миелодиспластик/миелопролифератив касалликлар ва тизимли мастоцитоз эозинофилларнинг юқори даражаси билан боғлиқ бўлиши мумкин. Шу сабабли ГЭС/СЭЛ бўлган пациентларда, шунингдек эозинофилларнинг юқори даражаси билан боғлиқ МДС/МПК ёки ТМ бўлган пациентларда ЭКГ-тадқиқотларни ўтказиш ва кардиоспецифик тропониннинг зардобдаги концентрациясини аниқлаш лозим. Нормадан оғиш бўлганида даволаш бошланишида профилактика мақсадида иматиниб билан бир вақтда 1 ёки 2 ҳафта давомида тизимли стероидларни (1 ёки 2 мг/кг) буюриш имкониятини кўриб чиқиш лозим.
Меъда-ичакда қон кетишлар
МИЙ нинг операция қилиб бўлмайдиган ёки метастатик хавфли стромал ўсмаси бўлган пациентлар иштирокида тадқиқотларнинг III фазасида 211 нафар пациентда (12,9%) турли локализациядаги оғирлиги 3/4-даражада бўлган қон кетишлар ҳақида хабар берилган. МИЙ нинг операция қилиб бўлмайдиган ёки метастатик хавфли стромал ўсмаси бўлган пациентлар иштирокида тадқиқотларнинг II фазасида (В2222 тадқиқотида) 8 нафар пациентда (5,4%) меъда-ичакда қон кетишлар, 4 пациентда эса (2,7%) ўсма ўчоқларидан қон кетишлар қайд этилган. Қон кетишлар ўсма ўчоқларининг анатомик локализациясига боғлиқ равишда қорин бўшлиғи аъзоларида ҳам, жигарда ҳам кузатилган. Мазкур тоифадаги пациентларда МИЙ чегарасида ўсмаларнинг мавжудлиги меъда-ичакда қон кетишлар юзага келиши сабаби бўлиб хизмат қилиши мумкин.
Қўшимча равишда, СМЛ, ЎЛЛ бўлган пациентларда ва бошқа касалликларда препаратни қўллашнинг постмаркетинг тажрибасида таърифланган, меъда-ичакда қон кетишларнинг кам учрайдиган сабаби бўлган меъданинг антрал бўлими томир эктазияси (МАТЭ) ҳақида хабар берилган. Демак, пациентларни Гливек® препарати билан даволаш бошланишида ва давомида меъда-ичак симптомлари мавжудлиги юзасидан кузатиш зарур. Зарурат бўлганида даволашни тўхтатиш имкониятини кўриб чиқиш мумкин.
Ўсма лизиси синдроми
Гливек® препарати билан даволанаётган пациентларда ўсма лизиси синдроми (ЎЛС) ҳоллари таърифланган. ЎЛС ривожланиши хавфи оқибатида Гливек® препаратини буюришдан олдин зарурат бўлганида клиник ифодаланган дегидратацияга тузатиш киритиш ва пациентларда сийдик кислотасининг юқори даражасини мвофиқлаштириш учун даволашни буюриш лозим.
B вирусли гепатит реактивацияси
B вирусли гепатитининг сурункали ташувчиси бўлган пациентларда улар иматиниб каби BCR-ABL тирозинкиназаси ингибиторлари билан даволаш курсини ўтганидан кейин B вирусли гепатит реактивацияси бўлиши мумкин. Айрим ҳолларда, BCR-ABL тирозинкиназаси ингибиторлари гуруҳидаги препаратлар қўлланилганида B вирусли гепатит реактивацияси ўткир жигар етишмовчилигини ёки фульминант гепатитни келтириб чиқарган бўлиб, улар ўз навбатида жигар кўчириб ўтказилиши заруратига ёки ўлимга олиб келган.
Пациентлар иматиниб билан даволаш бошланишига қадар В гепатити мавжудлигига текширилиши керак. Иматиниб препаратини қабул қилишни бошлаган пациентлар сурункали вирус ташувчиси эканлигини аниқлаш учун В гепатити мавжудлигига текширилиши керак. Даволаш бошланишидан олдин В гепатитига серо-мусбат статусли пациентларга (шу жумладан касалликнинг фаол босқичида бўлган пациентлар ҳам) ва В гепатитига тест натижалари мусбат бўлган пациентларга иматиниб билан даволаш вақтида жигар касалликлари соҳасидаги ва В гепатитини даволаш тажрибасига эга мутахассис маслаҳати зарур. Иматиниб билан даволаш талаб қилинадиган В гепатити вируси ташувчиларида даволаш давомида ва даволаш тўхтатилганидан кейин бир неча ой давомида фаол В гепатити белгилари ва симптомлари пайдо бўлишини синчковлик билан назорат қилиш зарур.
Лаборатория таҳлиллари
Гливек® препарати билан даволаш вақтида қоннинг умумий таҳлилини мунтазам равишда текшириш лозим. СМЛ ли пациентларда препаратни қабул қилиш нейтропения ёки тромбоцитопения ривожланиши билан боғлиқ. Бироқ, цитопениялар ривожланиши тез-тезлиги асосий касаллик босқичига боғлиқ ва цитопения сурункали фазадаги СМЛ ли пациентларга нисбатан акселерация фазаси ёки бласт кризидаги СМЛ ли пациентларда кўпроқ кузатилади. Гливек® препарати билан даволашни таърифланган тавсияларга мувофиқ тўхтатиш ёки дозани камайтириш мумкин. Жигар функцияси кўрсаткичларини (трансаминазалар, билирубин, ишқорий фосфатазани) Гливек® препаратини қабул қилаётган пациентларда мунтазам равишда назорат қилиш лозим. Тегишли тавсияларга кўра, ногематологик ножўя реакциялар ривожланганида ёки юқорида кўрсатилган лаборатория кўрсаткичлари даражаси бузилганида, Гливек® препарати қўланилишини тўхтатиш ва/ёки дозани камайтириш лозим.
Гливек® препарати ва унинг метаболитлари сезиларли бўлмаган миқдорда буйраклар орқали чиқарилади. Маълум бўлишича, креатинин клиренси ёш ўтган сари камаяди, ёш эса Гливек® препарати кинетикасига сезиларли тарзда таъсир кўрсатмайди. Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентларда қон плазмасида иматиниб даражаси буйрак функцияси нормал бўлган пациентларга қараганда бир мунча (эҳтимол, бундай пациентларда иматиниб-боғловчи протеин бўлган альфа-кислотали гликопротеини даражаси юқори бўлганлиги сабабли) юқори бўлади.
Иматинибни қабул қилиш ва буйрак функциясини бузилиши даражаси ўртасида ўзаро боғлиқлик мавжуд эмас, бу буйрак етишмовчилиги енгил (креатинин клиренси (КК) 40 дан 59 мл/минутгача) ва оғир (КК <20 мл/минут) шакллари бўлган пациентлар ўртасида креатинин клиренсини аниқлашда қайд этилган. Бироқ, тавсияларга кўра, Гливек® препаратининг бошланғич дозаларини улар ўзлаштираолинмаганида пасайтириш мумкин.
Болалар ва ўсмирлар
Иматинибни қабул қилган болаларда ва кичик ёшдаги ўсмирларда кузатилган ўсишнинг тўхтаб қолиши ҳақидаги хабарлар мавжуд. Узоқ муддатли истиқболда болаларда иматиниб билан даволашнинг ўсишга таъсири номаълум.
Шундай қилиб, Гливек® препарати билан даволанаётган болаларда ўсишнинг синчков мониторингини олиб бориш тавсия этилади.
Ҳомиладорлик ёки лактация даврида қўлланилиши
Ҳомиладорлик даври
Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар репродуктив токсиклик мавжудлигини намоён қилган. Ҳомиладор аёлларда Гливек® препаратини қўллашга доир клиник тадқиқотлар ўтказилмаган. Постмаркетинг даврда Гливек® препаратини қабул қилган аёлларда ўзидан ўзи юз берадиган бола ташлаш ҳоллари ва янги туғилган чақалоқларда туғма ривожланиш нуқсонлари ҳақида хабар берилган.
Гливек® препаратини ҳомиладорлик даврида қўллаш мумкин эмас, она учун даволанишдан фойда ҳомила учун кутиладиган хавфдан юқори бўлган ҳоллар бундан мустасно. Агар препарат ҳомиладорлик даврида буюрилган бўлса, ҳомила учун потенциал хавф юзасидан пациентни хабардор қилиш зарур.
Туғруқ ёшидаги аёлларга даволаш даври давомида ҳомиладорликдан сақлайдиган юқори самарали воситаларни қўллашни тавсия этиш лозим.
Лактация даври
Иматиниб ҳам, унинг метаболитлари ҳам кўкрак сутига ўтиши мумкин. Плазма ва сут ўртасидаги ўрганилган нисбат иматиниб учун тенг миқдорда 0,5 ва метаболит учун 0,9 сифатида аниқланган, бу метаболитни сутда кўпроқ яққол тақсимланиши ҳақида далолат беради. Иматиниб ва унинг метаболитининг бирлашган концентрациясини, шунингдек эмизикли боланинг суткалик максимал сут истеъмол қилишини инобатга олган ҳолда умумий экспозиция паст (даволаш дозасининг тахминан 10 фоизи) бўлиши керак. Бироқ иматиниб экспозициясининг паст дозаларда эмизикли болага таъсири номаълум бўлганлиги туфайли, Гливек® препаратини қабул қилаётган аёллар эмизмасликлари керак.
Автотранспортни бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири
Гливек® препаратини қабул қилган пациентлар транспорт воситаларини бошқарган ҳолатларда автомобиль ҳалокатлари ҳақида хабарлар олинган. Гарчи кўпчилик ҳолларда препаратнинг қўлланилиши билан сабаб боғлиқлиги тахмини аниқланмаган бўлса-да, пациентлар иматиниб қўлланилганида бош айланиши, кўришнинг хиралиги ёки уйқучанлик каби ножўя таъсирлар ривожланиши эҳтимоли ҳақида билишлари керак. Шу сабабли автотранспортни бошқаришда ёки бошқа механизмлар билан ишлашда юқори даражада диққат-эътиборни намоён қилишни ва эҳтиёткорликка риоя қилишни тавсия этиш лозим.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан кейин ишлатилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Препаратни даволаш дозаларидан ортиқ бўлган дозаларда қабул қилиш ҳоллари ҳақидаги ахборот чекланган. Гливек® препарати дозасини ошириб юборилишининг якка ҳоллари ҳақида хабар берилган (спонтан хабар қилинган ёки адабиётда эслатиб ўтилган). Одатда, бундай ҳолларда хабар қилинган оқибатлар қайтувчан бўлган. Доза ошириб юборилган тақдирда пациентни текширувдан ўтказиш ва тегишли тутиб-турувчи даволашни буюриш лозим.
Катта ёшдаги пациентларда дозани ошириб юборилиши
1200 мг дан 1600 мг гача (1 кундан 10 кунгача давомида қабул қилинганида): кўнгил айниши, қусиш, диарея, тошма, эритема, шиш, чарчоқ, мушак спазмлари, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминал оғриқ, бош оғриғи, иштаҳанинг пасайиши.
1800 мг дан 3200 мг га (6 кун давомида суткада максимал 3200 мг қабул қилинганида): қувватсизлик, миалгия, креатинфосфокиназа, билирубин даражасини ошиши, гастроинтестинал оғриқ.
6400 мг (бир марталик доза қабул қилинганида) битта пациентда (адабиётдан олинган маълумотлар): кўнгил айниши, қусиш, қоринда оғриқ, иситма, юзнинг шиши, нейтрофиллар миқдорининг камайиши, трансаминазалар даражасининг ошиши кузатилган.
8 г дан 10 г гача (бир марталик доза): қусиш ва гастроинтестинал оғриқ.
Болаларда дозани ошириб юборилиши
Бир марта 400 мг дозани қабул қилган уч ёшли болада қусиш, диарея, анорексия кузатилган; бошқа уч ёшли болада препаратни 980 мг дозада бир марта қабул қилинганидан кейин лейкоцитлар миқдорининг камайиши, диарея кузатилган.
Чиқарилиш шакли
Ўрамида 60 дона 100 мг ли таблеткалар. Ўрамида 30 дона 400 мг ли таблеткалар.
Сақлаш шароитлари
30ºС дан юқори бўлмаган ҳароратда оригинал ўрамида, болалар ололмайдиган жойда сақлансин.
Яроқлилик муддати
3 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.